Topik : Pembuatan sediaan injeksi vitamin B1 dengan konsentrasi 1% sebanyak 5 ampul (@2 ml) Tujuan : 1. Mempelajari pembuatan sediaan injeksi (ampul) volume kecil 2. Mempelajari cara perhitungan isotonis 3. Melakukan sterilisasi alat dengan pemanasan basah (otoklaf) da pemanasan kering (oven)
I. PRAFORMULASI
1. Tinjauan farmakologi bahan obat
Indikasi Pencegahan dan pengobatan defisiensi tiamin dengan dosis 2-5 mg/hari dan 5-10 mg tiga kali sehari untuk pengobatan defisiensi. Dosis lebih besar parenteral dianjurkan untuk kasus berat akan tetapi respon tidak meningkat dengan dosis lebih dari 30 mg/hari. Tindakan pencegahan dilakukan pada pasien dengan gangguan absorpsi misalnya pada diare kronik atau pada keadaan dengan kecepatan metabolisme yang meningkat. Tiamin berguna untuk pengobatan berbagai neuritis yang disebabkan oleh defisiensi tiamin, misalnya pada (1) neuritis alkoholik yang terjadi karena sumber kalori hanya alcohol saja; (2) wanita hamil yang kurang gizi; atau (3) pasien emesis gravidarum pada trigeminal neuralgia, neuritis yang menyertai anemia, penyakit infeksi dan pemakaian obat tertentu. Pemberian tiamin kadang-kadang dapat memberikan perbaikan. Tiamin juga digunakan untuk pengobatan penyakit jantung dan gangguan saluran cerna yang dasarnya defisiensi tiamin (Farmakologi dan terapi, Ed. 5, hal. 773).
Kontra indikasi Reaksi hipersensitivitas (Martindale, Ed. 38, hal. 2109). Kontra indikasi terhadap wanita hamil dan bayi (Martindale, Ed. 36, hal. 1977).
Efek samping Pemberian iv dosis besar pada pasien yang sensitive dapat menimbulkan reaksi anafilaktoid dan beberapa diantaranya bersifat fatal (Farmakologi dan terapi, Ed. 5, hal. 773).
1
2. Tinjauan sifat fisikokimia bahan obat a) Kelarutan Mudah larut dalam air; larut dalam gliserin; sukar larut dalam etanol; tidak larut dalam eter dan dalam benzene (Farmakope Indonesia, Ed. IV, hal. 784). b) Stabilitas
terhadap cahaya: harus terlindungi dari cahaya (AHFS, hal. 2818).
terhadap suhu: melebur pada suhu ± 248oC disertai peruraian (Farmakope Indonesia, Ed. IV, hal. 784), saat penyimpanan tiamin hidroklorida injeksi stabil pada suhu kurang dari 40oC (15-30oC) dan harus terhindar dari pembekuan (AHFS, hal. 2818)
terhadap pH: tiamin hiroklorida injeksi stabil pada pH 4 (Martindale, Ed. 36, hal. 1976).
terhadap oksigen: harus terlindung dari udara (AHFS, hal. 2818).
c) OTT (Inkompaktibilitas) Tiamin inkompektibel dengan riboflavin dalam larutan aqueous dan benzil penisilin (Martindale, Ed. 28, hal. 1639). Injeksi tiamin inkompektibel dengan injeksi dextrose atau zat aditif yang mengandung metabisulfit (Martindale, Ed. 28, hal. 1639). d) Cara penggunaan dan dosis Pada pengobatan defisiensi tiamin kronis dosis oral 10-25 mg sehari dapat sekali atau dibagi. Pada pengobatan defisiensi tiamin parah dosis 300 mg sehari, dan dosis harian yang lebih tinggi dapat iguakan pada sindrom Wernicke-Korsakoff dengan rute intravena (Maerrindale, Ed. 36, hal. 1639). e) Cara sterilisasi bahan Tiamin HCl dalam bentuk serbuk disterilisasi dengan menggunakan radiasi (Fabad J. 2010), aqua pro injection disterilisasi dengan menggunakan otoklaf
suhu 121oC
selama 15 menit (The International Pharmacopoeia, hal. 132), NaCl yang disediakan saat praktikum sudah steril.
2
II. FORMULASI
a. Permasalahan dan penyelesaian 1. Permasalahan: Tiamin HCl tidak stabil terhadap cahaya Penyelesaian: Sediaan dikemas dalam wadah coklat (ampu coklat) 2. Permasalahan: Sediaan steril tiamin HCl stabil pada pH 4 yang tidak sesuai dengan pH cairan tubuh yaitu 7,4. Penyelesaian: ditambahkan NaCl agar pH isotonis dengan pH cairan tubuh. 3. Permasalahan: Tiamin HCl tidak stabil terhadap udara Penyelesaian: disimpan dalam wadah tertutup dan kedap udara, pembuatannya dialiri gas inert (N2O2) atau ditambah chelating agent seperti EDTA atau senyawa sitrat.
b. Formula yang akan dibuat 1. Formularium Indonesia hal. 122-123
Thiamin HCl NaCl
2. Drug Formulary Manual hal. 312
2,5 % q.s
Thiamin HCl
50 mg
Phenol
0,5 %
EDTA
0,01 %
Thioglycerol
Aqua ad
20 ml
( untuk tiap ml)
0,35 %
4. The Art of Compounding Scolvites hal. 3. Formularium Indonesia hal. 122-123
Thiamin HCl NaCl
219
1% 0,65 %
Aqua pro injection ad 100 ml
Thiamin HCl
11,0 g
Methyl Paraben
1,8 g
Prophyl Paraben
0,2 g
Water pro injection ad 1000 ml
yang digunakan adalah formula nomor 3 tetapi Thiamin HCl 1% dan NaCl yang digunakan menyesuaikan dengan yang dibutuhkan
3
c. Perhitungan bobot dan dosis V = ( n + 2) v’ = ( 5 + 2) x 2,15 = 15,05 ~ 20 ml Kebutuhan NaCl agar isotonis = 0,9 / 100 x 20 ml = 0,18 g = 180 mg Dosis Thiamin HCl 1% = 1 / 100 x 20 ml = 0,2 g = 200 mg Ekivalensi Thiamin HCl 1% dengan NaCl = 0,25 Maka, NaCl yang diperlukan : 0,18 g – (0,2 x 0,25) = 0,13 g = 130 mg
d. Tabel bahan No. Komponen bahan
Bobot/volume
Fungsi
Cara sterilisasi
1.
Thiamin HCl
200 mg
Bahan aktif
Radiasi
2.
NaCl
130 mg
Pengisotonis
Oven 1800C, 30’
3.
Aqua pro injeksi
ad 20 ml
Pelarut
Autoclave 1210C, 15’
e. Cara sterilisai sediaan yang dipilih Autoclave 1150C selama 30 menit (Farmakope Indonesia, Ed. III, hal. 190).
III. PELAKSANAAN
a. Penyiapan Alat No.
Nama Alat
Cara sterilisasi
Ukuran
Jumlah
1. Kaca arloji
Ø 5 cm
3
Oven 1800C
30 menit
2. Kaca arloji
Ø 8 cm
1
Oven 1800C
30 menit
3. Beaker glass
50 ml
2
Oven 1800C
30 menit
4. Beaker glass
100 ml
2
Oven 1800C
30 menit
5. Erlenmeyer
50 ml
1
Oven 1800C
30 menit
6. Erlenmeyer
100 ml
1
Oven 1800C
30 menit
7. Pengaduk kaca
Standard
2
Oven 1800C
30 menit
8. Pinset
Standard
4
Oven 1800C
30 menit
dan suhu
Waktu
4
Oven 1800C
30 menit
Standard
1 set Oven 1800C
30 menit
Standard
1 / 2 Oven 1800C
30 menit 30 menit
9. Tara dan wadah
Standard
10. Anak timbangan 11. Sendok porselen / logam 12. Ampul 13. Kantong alat 14. Kantong sampah
1
2 ml
7
Oven 1800C
-
-
-
1
Oven 1800C
30 menit
2 x Kertas A4
-
15. Corong dan kertas saring
Ø 5 ml
2
Autoclave 1150C
30 menit
16. Pipet tetes
Panjang
4
Autoclave 1150C
30 menit
17. Pipet tetes
Pendek
4
Autoclave 1150C
30 menit
18. Gelas ukur
5 ml
2
Autoclave 1150C
30 menit
19. Gelas ukur
10 ml
2
Autoclave 1150C
30 menit
20. Gelas ukur
25 ml
1
Autoclave 1150C
30 menit
50 ml
1
Autoclave 1210C
15 menit
3 ml
1
21.
Aqua pro injection dalam botol tertutup karet
22. Spuit injeksi
Sudah steril dengan radiasi
-
b. Pencucian, Pengeringan, dan Pembungkusan Alat
Pencucian wadah gelas/alat gelas dengan cara Huizinga 1. Sikat dengan larutan tepol 2. Bilas dengan air kran 3. Semprot dengan uap dan tiriskan 4. Bilas dengan aquadem 5. Bilas dengan air suling yang baru dibuat (steril dan bebas pirogen) 6. Keringkan dengan posisi terbalik dalam oven
Pencucian wadah gelas/alat gelas dengan cara Cooper & Gunn’s 1. Alat/wadah direndam dalam larutan tepol panas, sebaiknya semalam 2. Disikat dengan sikat yang keras 3. Dibilas dengan air kran (panas/dingin) bagian luar dan dalam 4. Dibilas dengan aquadest bebas pirogen yang baru dibuat (3 kali) 5
Pengeringan 1. Keringkan dalam oven dalam keadaan terbalik pada suhu 1000C, tidak boleh terlalu lama kira-kira 15 menit (terutama gelas ukur, bahan yang terbuat dari karet dan plastic) 2. Untuk menghindari debu dapat ditutup dengan kertas yang tembus uap air 3. Wadah kecil harus benar-benar kering
Pencucian Karet 1. Rendam dalam larutan HCl 2% selama 2 hari 2. Rendam dalam larutan tepol 1% dan Natrium Karbonat 0,5% selama 1 hari 3. Didihkan dalam larutan tersebut selama 15 menit, kemudian bilas dengan aquadest 4. Ulangi dengan larutan yang baru 5. Ulangi sampai larutan jernih 6. Rendam dalam aquadest (dalam beaker glass yang ditutup kertas perkamen) dan dicuci dengan autoclave pada suhu 1100C selama 20 menit (1 atau 2 kali) sampai air rendaman jernih
Tahap-tahap pencucian karet dengan autoklaf pada suhu 1100C selama 20 menit adalah
Waktu pemanasan
: Pukul 07.27-07.34
(7 menit)
Waktu pengeluaran udara
: Pukul 07.34-07.44
(10 menit)
Waktu menaik
: Pukul 07.44-07.46
(2 menit)
Waktu suhu dipertahankan
: Pukul 07.46-08.06
(20 menit)
Waktu menurun
: Pukul 08.06-08.09
(3 menit)
Waktu pendinginan
: Pukul 08.09-08.24
(15 menit)
: Pukul 07.27-08.24
(57 menit)
Proses sterilisasi berlangsung dari
7. Bilas dengan spiritus ( etanol 70% ) – air aa sampai jernih 8. Masukkan kantong-kantong perkamen dan disterilkan dalam autoclave Catatan : Untuk karet dengan kualitas baik, tahap 1 dan 2 tidak perlu dilakukan
6
Pembungkusan Masing – masing alat dibungkus dalam kantong yang terbuat dari kertas perkamen dan ditulis alat & kelompok
c. Sterilisasi Alat C-1. Sterilisasi alat dengan oven pada suhu 180⁰C selama 30 menit (Kaca Arloji, Beaker Glass, Erlenmeyer, Pengaduk Kaca, Pinset, Tara & Wadah, Anak Timbangan, Sendok Logam, Ampul, Kantong Sampah) Tahap-tahap Sterilisasi :
Waktu pemanasan
: Pukul 08.05-08.54
(49 menit)
Waktu kesetimbangan
: Pukul 08.54-08.54
(0 menit)
Waktu pembinasaan
: Pukul 08.54-09.24
(20 menit)
Waktu tambahan jaminan sterilitas : Pukul 09.24-09.24
(0 menit)
Waktu pendinginan
: Pukul 09.24-09.39
(15 menit)
: Pukul 08.05-09.39
(65 menit)
Proses sterilisasi berlangsung dari
C-2. Sterilisasi alat dengan autoclave pada suhu 121⁰C selama 15 menit (Corong Gelas & Kertas Saring, Pipet Tetes, Gelas Ukur, Aqua pro injection dalam botol tertutup karet) Tahap-tahap Sterilisasi :
Waktu pemanasan
: Pukul 08.43-08.53
(10 menit)
Waktu pengeluaran udara
: Pukul 08.53-09.07
(14 menit)
Waktu menaik
: Pukul 09.07-09.19
(12 menit)
Waktu kesetimbangan
: Pukul 09.19-09.19
(0 menit)
Waktu pembinasaan
: Pukul 09.19-09.34
(15 menit)
Waktu tambahan jaminan sterilitas : Pukul 09.34-09.34
(0 menit)
Waktu menurun
: Pukul 09.34-09.43
(9 menit)
Waktu pendinginan
: Pukul 09.43-09.48
(5 menit)
: Pukul 04.43-09.48
(65 menit)
Proses sterilisasi berlangsung dari
7
C-3. Sterilisasi pelarut aqua pro injection dengan autoclave 115⁰C selama 30 menit Tahap-tahap Sterilisasi :
Waktu pemanasan
: Pukul 08.43-08.48
(5 menit)
Waktu pengeluaran udara
: Pukul 08.48-08.55
(7 menit)
Waktu menaik
: Pukul 08.55-09.00
(5 menit)
Waktu kesetimbangan
: Pukul 09.00-09.10
(10 menit)
Waktu pembinasaan
: Pukul 09.10-09.40
(30 menit)
Waktu tambahan jaminan sterilitas : Pukul 09.40-09.45
(5 menit)
Waktu menurun
: Pukul 09.45-09.48
(3 menit)
Waktu pendinginan
: Pukul 09.48-10.03
(15 menit)
: Pukul 08.43-10.03
(82 menit)
Proses sterilisasi berlangsung dari
d. Cara kerja 1. Bersihkan (semprot) meja dengan alkohol 70%, lap dengan kasa steril 2. Nyalakan api spiritus 3. Tara kaca arloji, timbang Thiamin HCl 200 mg (kelarutan dalam air 1 : 1, MD 34th p.1455) 4. Ukur pelarut aqua pro injection sebanyak 2 ml dengan gelas ukur 10 ml 5. 3 + 4 aduk ad larut di beaker glass 50 ml 6. Tara kaca rloji, timbang NaCl 130 mg (kelarutan NaCl 1 : 3, MD 28, p.635) 7. Diukur aqua pro injection 3 ml dengan gelas ukur 10 ml 8. 6 + 7 aduk ad larut di beaker glass 50 ml 9. 5 + 8 aduk ad homogen di beaker glass 50 ml + aqua pro injection 3 ml 10. Cek pH dengan indikator universal, ambil sedikit dengan pengaduk, kemudian oleskan pada indikator pH = 4 (Hasil pengamatan pH = 4 ) 11. 9 dipindah ke gelas ukur 10 ml, ditambah aqua pro injection ad 10 ml 12. 11 disaring dengan membran filter, 0,8µm (kertas saring + corong), tampung dalam erlenmeyer 50 ml 13. Pindahkan ke beaker glass 100 ml
8
14. 13 dimasukkan ke dalam ampul sebanyak 2,15 ml dengan spuit injeksi 3 ml dari beaker glass 100 ml, masukkan sediaan ke dalam ampul 15. Dorong jarum suntik injeksi lurus sampai dasar ampul supaya tidak ada larutan yang menempel di dinding ampul, karena pada saat pemanasan untuk menyegel sediaan dapat terbentuk bintik-bintik hitam (seperti arang) disebabkan karena ada reaksi pemanasan 16. Ampul ditutup dengan metode pull seal (segel tank) a. Panaskan leher ampul dengan api bunsen sampai kemerahan b. Lalu ujung ampul tersebut ditartik dengan pinset hingga mulut ampul tertutup rapat 17. Lakukan perlakuan 14 – 16 sampai ampul ke-7 18. Lakukan tes uji kebocoran sekaligus sterilisasi sediaan a. Letakkan ampul dalam posisi terbalik pada beaker glass yang telah dialasi kasa steril, lalu tutup mulut beaker glass dengan kertas perkamen 2 rangkap dan diikat dengan tali b. Sterilisasi autoclave 1150C selama 30 menit (Hasil uji = dari 7 ampul yang dibuat
1 ampul bocor )
19. Pilih 1 ampul yang tidak bocor dari 7 ampul yang sudah dibuat 20. Beri etiket, masukkan ke dalam wadah sekunder
e. Sterilisasi Akhir Sediaan Sterilisasi Akhir Sediaan Injeksi Thiamin HCl 1% dengan autoclave pada suhu 115⁰C selama 30 menit Tahap-tahap Sterilisasi :
Waktu pemanasan
: Pukul 11.54-12.02
(7 menit)
Waktu pengeluaran udara
: Pukul 12.02-12.09
(7 menit)
Waktu menaik
: Pukul 12.09-12.13
(4 menit)
Waktu kesetimbangan
: Pukul 12.13-12.23
(10 menit)
Waktu pembinasaan
: Pukul 12.23-12.53
(30 menit)
Waktu tambahan jaminan sterilitas
: Pukul 12.53-12.58
(5 menit)
Waktu menurun
: Pukul 12.58-13.01
(3 menit) 9
Waktu pendinginan
: Pukul 13.01-13.05
(4 menit)
Proses sterilisasi berlangsung dari
: Pukul 11.54-13.05
(70 menit)
IV. WADAH
Wadah primer
: ampul 2 ml (putih bening) tertutup rapat terlindung cahaya
Wadah sekunder
: kemasan luar ampul yang terbuat dari kertas tebal
Wadah sekunder berisi keterangan mengenai, - Nama Dagang -
Kandungan Bahan Aktif Thiamin HCl
-
Indikasi dan Kontra indikasi
-
Aturan Pakai
-
Isi tiap kemasan sekunder (5 ampul)
-
Keterangan steril pada pojok kiri atas kemasan sekunder
-
Penanda obat keras pada pojok kanan atas kemasan sekunder
-
Keterangan “Harus dengan resep dokter” pada pojok kanan bawah bagian belakang kemasan
-
Keterangan “Simpan di tempat terlindung dari cahaya”
- Nomor registrasi, No. Batch, Manufactural date, dan Expiration date - Nama Pabrik / Industri Farmasi yang memproduksi sediaan
10
V. PEMBAHASAN DAN KESIMPULAN
Pembahasan Pembuatan sediaan injeksi Thiamin HCl dilakukan dalam ruang kelas II dengan memindahkan peralatan praktikum yang sebelumnya sudah disterilkan ke dalam pass box. Ruang kelas II (kelas 101-10.000) artinya tiap cubic foot ruangan mengandung partikel 0,5 µm maksimak sebanyak 10.000 partikel. Hasil dari praktikum yang kami lakukan belum memenuhi syarat untuk diproduksi, karena hasil sediaan yang ada belum memenuhi seluruh persyaratan evaluasi sediaan steril seperti: uji sterilitas, uji pirogen, uji keseragaman bobot/ volume, uji penyesuaian tonisitas, maupun penetapan kadar bahan aktif. Evaluasi sediaan steril yang kami lakukan hanya uji kebocoran, uji kejernihan warna dan uji pH saja. Hal ini menyatakan bahwa sediaan ini belum layak edar. Pada pembuatan sediaan steril ini, kami mengalami beberapa hambatan yaitu saat uji pH sediaan kami belum mencapai pH yang diinginkan untuk sediaan Thiamin HCl yaitu pH 4,00. Hal ini kemungkinan terjadi karena penimbangan kami belum kuantitatif. Selain pH yang belum sesuai, pada saat akan mengisi cairan Thiamin HCl ke dalam ampul, satu dari tujuh ampul kami ada yang pecah. Kemudian saat proses penutupan ujung dari ampul dengan api bunsen dan pinset untuk menutup ujung ampul masih mengalami keragu-raguan sehingga ada beberapa ujung ampul yang retak dan tidak bisa tertutup dengan baik. Bentuk tutup ampul sediaan kami juga tidak sesuai dengan yang diharapkan. Setelah melakukan uji kebocoran empat dari empat ampul kami yang jadi tidak mengalami kebocoran. Setelah melakukan uji kebocoran, kami membungkus sampul kami ke dalam beaker glass. Sediaan dan alat-alat praktikum dipindahkan ke ruang tiga melalui pass box. Diruang tiga kemudian dilakukan sterilisasi akhir sediaan dengan autoclave pada suhu 115oC selama 30 menit, namun setelah proses sterilisasi akhir sediaan berakhir didapatkan tiga dari empat ampul yang kami buat bocor pada ujung atasnya hal tersebut mungkin dikarenakan proses pembakaran tutup ampul yang kurang baik dan didukung dengan tingginya suhu di dalam autoclave sehingga dinding ampul tidak mampu menahan tekanan dari dalam autoclave. Lalu ampul yang tidak bocor diberi label dan dimasukkan ke dalam wadah sekunder yang sudah disediakan sebelumnya. Dari proses awal hingga akhir berakhir cukup tepat waktu sehingga tidak dibutuhkan tambahan waktu lagi. 11
Kesimpulan
Sediaan Injeksi Thiamin HCl “ThiaBe” belum layak di produksi dalam skala industri karena belum memenuhi seluruh persyaratan kelayakan produksi.
Dari 7 ampul yang diberikan, 1 pecah sebelum proses pengisian cairan injeksi Thiamin HCl ke dalam ampul. Dari 6 ampul yang sudah diisi dengan Thiamin HCl, hanya 4 ampul yang bisa tertutup dan lolos uji kebocoran, tetapi setelah proses sterilisasi akhir sediaan, 3 dari 4 ampul mengalami kebocoran. Sehingga hanya tersisa 1 ampul yang sudah tertutup dengan baik.
12
VI. LABEL DAN BROSUR
13
