BAGIAN ILMU ANESTESI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR JURNAL MEI 2017
The analgesic efficacy of intravenous lidocaine infusion after laparoscopic fundoplication: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. G r egory J D ale, le, St S tephanie hanie Phillips Phi llips,, G r egory L F alk
Efektivitas analgesik dari Infus lidokain intravena setelah fundoplikasi laparoskopi : sebuah Percobaan Prospektif, acak, double-blind, plasebo-terkontrol.
Pembimbing : dr. Hj. Hasnih, Sp. An Oleh : Putri Amalia Alyani Suhri, S.Ked 10542 0319 11
STASE ILMU ANESTESI DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU ANESTESI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR 2017
Efektivitas analgesik dari Infus lidokain intravena setelah fundoplikasi laparoskopi : sebuah Percobaan Prospektif, acak, double-blind, plasebo-terkontrol. Abstrak : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah infus lidokain intravena mengurangi Intensitas nyeri setelah operasi fundoplikasi laparoskopi dan juga memvalidasi keamanan Lidokain intravena pada dosis yang diuji. Ini adalah percobaan acak sama, double-blind, Placebo-controlled, parallel-group, single center. Pasien dewasa yang sedang menjalani laparoskopi Fundoplikasi direkrut. Kelompok intervensi menerima lidokain intravena 1 mg / kg Bolus sebelum induksi anestesi, kemudian infus intravena pada 2 mg / kg / jam selama 24 jam. Hasil primer adalah nyeri, diukur dengan menggunakan skala penilaian numerik selama 30 jam pasca operasi. Hasil sekunder adalah mual dan muntah, kebutuhan opioid, kejadian merugikan, Konsentrasi lidokain serum, dan lama tinggal di rumah sakit. Penelitian ini dihentikan setelah sementara Analisis 24 pasien menunjukkan bukti kesia-siaan. Tidak ada perbedaan pasca operasi Skor nyeri (lidokain versus kontrol, mean ± standar deviasi) saat istirahat (2,0 ± 2,7 vs 2,1 ± 2,4, P = 0,286) atau dengan gerakan (2,0 ± 2,6 vs 2,6 ± 2,7, P = 0,487). Tiga kejadian merugikan terjadi Pada kelompok lidocaine (25% pasien). Lidokain intravena tidak diberikan secara klinis sbagai Analgesia signifikan terhadap pasien yang menjalani fundoplikasi laparoskopi. Konsentrasi Lidokain serum pasien yang mengalami efek samping berada dalam jangkauan terapeutik. Percobaan ini tidak dapat mengkonfirmasi keamanan dari lidokain intravena pada dosis yang diuji. Kata kunci: analgesia, anestetik lokal, infus intravena, farmakokinetik. Pengantar
Meskipun analgesia multimodal, nyeri postoperatif yang parah masih dialami banyak Pasien. Opioid relatif kontraindikasi setelah fundoplikasi laparoskopi Karena sering menyebabkan mual dan muntah. Muntah pasca operasi menyebabkan tekanan yang tidak semestinya Pada diafragma yang diperbaiki dan gastric wrap, beresiko menyebkan kegagalan dini pada operasi. Dengan demikian, pasien yang menjalani fundoplikasi laparoskopi perlu efektif, parenteral, Analgesia nonopioid. Lidocaine adalah bius lokal yang murah dan mudah diakses yang memiliki efek analgesik, anti-inflamasi, dan antihiperalgesik. Ketika paling sering digunakan dalam infiltrasi dan blok saraf neuraksial dan perifer sentral, lidokain Juga bisa diberikan intravena (IV) untuk mengobati nyeri perioperatif akut dan Nyeri neuropatik kronis. Bukti saat ini untuk menggunakan lidokain IV untuk mengobati perioperatif rasa sakit didasarkan pada 45 uji klinis yang berkontribusi terhadap lima tinjauan sistematis. Penelitian Ini menemukan bahwa infus lidokain pada periode perioperatif mengurangi Intensitas nyeri, kebutuhan opioid, durasi dari ileus pasca operasi, dan yang berhubungan dengan efek samping opioid seperti mual dan muntah pasca operasi. Penelitian ini menyimpulkan bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis optimal, waktu, dan durasi infus dari lidocaine dalam aturan ini.
Efek infus lidokain IV belum diteliti pada pasien yang menjalani operasi fundoplikasi laparoskopi. Uji coba terkontrol secara acak ini menguji hipotesis utama bahwa Lidokain IV menurunkan intensitas nyeri pasca operasi (Saat istirahat dan selama pergerakan) setelah fundoplikasi laparoskopi. Untuk memverifikasi keamanan infus Analgesia lidokain IV, hasil sekunder berikut diukur: Mual dan muntah, kebutuhan opioid, efek samping, Konsentrasi lidokain serum, dan lama tinggal di rumah sakit. Metode Populasi Penelitian
Ini adalah percobaan acak sama, double-blind, Placebo-controlled, parallel-group, single center yang dilakukan di Rumah Sakit Advent Sydney, Wahroonga, Sydney, Australia. Persetujuan diterima dari Kesehatan Advent terbatas Komite Etika Penelitian Manusia (EC 00141) dan Informed consent tertulis diperoleh dari semua pasien. Penelitian ini didaftarkan di Australia dan Selandia Baru Register Ujian Klinis (ACTRN12613000440729 ). Semua orang dewasa (umur> 18 tahun) yang menjalani fundoplikasi laparoskopi Pembedahan oleh ahli bedah tunggal (GLF) yang memenuhi syarat Untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Kriteria eksklusi adalah alergi Anestetik lokal, penggunaan analgesik atau kortikosteroid kronis, Gangguan fungsi hati (tes fungsi hati tunggal ≥ 20% Rentang rujukan normal), epilepsi atau gangguan kejang lainnya, Gagal jantung berat (fraksi ejeksi ventrikel kiri ≤0,35) Atau aritmia jantung dan kehamilan. Prosedur
Anestesi umum distandarisasi menggunakan midazolam IV 2,5 mg, sasaran lokasi-efek infus terkontrol dari propofol Dan remifentanil. Intubasi trakea difasilitasi oleh Rocuronium 1,2 mg / kg, dan paru-paru di ventilasi dengan Oksigen 33% di udara menggunakan sistem lingkaran. Pada intraoperatif, semua pasien menerima granisetron IV 3 mg dan dexamethasone 8 mg sebagai profilaksis terhadap mual dan muntah dan parecoxib 40 mg untuk analgesia. Pasca operasi Analgesia dimulai dengan fentanil 1 μg kg IV di Penghentian dari infus remifentanil. Diafragmatik Crura dan port site disusupi dengan 20 mL ropivacaine 0,2% oleh ahli bedah. Analgesia yang dikendalikan oleh pasien (PCA) dillengkapi dengan pemberian fentanil IV diberikan (10 μg/ml, 10 μg bolus, lockout 5 menit, tidak ada latar belakang) dan PCA yang di gunakan dicatat. Fentanyl PCA dihentikan jika mual dilaporkan oleh pasien. Asetaminofen (1 g IV Setiap 6 jam) dan indometasin (100 mg per rektum setiap 12 jam) diberikan untuk memberikan analgesia multi-modal. Rescue antiemetik (ondansetron 4 mg sublingual dan Droperidol 0,5 mg / kg IV) diberikan kepada pasien yang Mengalami mual atau muntah. Pasca operasi, semua pasien melakukan pemantauan elektrokardiogram via telemetri selama 24 jam.
Pasien secara acak dibagi menjadi kelompok penelitian dalam Blok-blok tetap yaitu 12 menggunakan tabel acak yang dihasilkan komputer nomor melalui penggunaan program randomization.com. Tidak ada stratifikasi yang digunakan. Pasien dalam kelompok intervensi menerima 1 mg / kg IV lidocaine bolus pada induksi, diikuti segera oleh Infus pada 2 mg / kg / jam selama 24 jam. Pasien dalam Kelompok kontrol diperlakuan juga menggunakan natrium klorida 0,9% di Mode buta ganda. Lidocaine diperoleh dari ampul Xylocard® 500 ampul (AstraZeneca Pty Ltd, North Ryde, NSW, Australia), berisi 500 mg lidokain hidroklorida dalam 5 mL air. Obat penelitian lidokain dibuat pada konsentrasi 0,5% (5 mg / mL) dan disuplai dalam 1000 ml botol yang sesuai dengan IMED Gemini (IMED Corporation, San Diego, CA, AS) Pompa infus dan giving set. Obat penelitian Lidokain dan plasebo identik secara visual. Tidak ada pasien, perawat riset, Penyidik, atau petugas medis atau perawat lainnya sadar dari tugas perawatan selama masa penelitian. Jadwal pengacakan disimpan dalam keadaan Lemari terkunci yang hanya bisa diakses oleh petugas pengacakan yang berhak (disembunyikan dari semua penyedia layanan dan tenaga peneliti lainnya). Saat seorang pasien direkrut ke dalam penelitian, petugas pengacakan yang berhak akan menyiapkan obat penelitian yang sesuai. Obat penelitian diberikan pada ahli anestesi disertai amplop tampan-bukti tertutup, buram Berisi alokasi perawatan. Amplop ini disimpan di file pasien setiap saat jika terjadi efek samping yang serius Membutuhkan pengetahuan tentang alokasi pengobatan. Amplop diperiksa pada selesainya uji coba untuk memastikannya mereka belum dibuka. Hasil utama penelitian ini adalah nyeri pasca operasi. Nyeri dinilai menggunakan skala penilaian numerik 11 poin (NRS-11). Pasien diminta untuk menilai rasa sakit mereka saat ini Pada dua kesempatan: istirahat dan mobilisasi dari telentang Untuk duduk tegak. Skor nyeri diperoleh setiap 4 jam, Selama 30 jam setelah dimulainya uji coba obat infus. Skala penilaian numerik 11 poin adalah validasi, Alat sensitif untuk menilai intensitas nyeri postoperatif. Semua data percobaan dimasukkan langsung ke Catatan, medical elektronik yang telah disesuaikan untuk penelitian dan diamanatkan Selesainya semua parameter. Hasil sekunder adalah mual dan muntah, kebutuhan opioid, efek samping, konsentrasi lidokain serum, Dan lama tinggal di rumah sakit. Pasien ditanya apakah mereka mengalaminya Ada mual atau muntah dalam 4 jam sebelumnya ketika Skor nyeri dikumpulkan. Tanggapan dicatat sebagai "ya" Atau "tidak" dan hasil ini diperlakukan sebagai data biner. Kebutuhan Opioid dicatat sebagai dosis fentanil yang dikirim (bukan total permintaan / usaha untuk analgesia). Hanya Efek samping yang mengharuskan pasien untuk dihentikan Dari penelitian. Sampel darah vena itu dikumpulkan dari semua pasien setiap 4 jam selama durasi percobaan. Serum pun langsung berpisah dan membeku saat itu Kemudian dianalisis untuk menentukan profil konsentrasi serum lidocaine-Waktu untuk dosis jumlah besar yang digunakan dalam
penelitian ini. Lama tinggal di rumah sakit tercatat sebagai jumlah malam pasien berada di rumah sakit. Analisis statistik
Ukuran sampel dari sebelumnya diperkirakan berdasarkan pengurangan absolut dalam skor nyeri. Pengurangan dari dua di NRS-11 dilaporkan menjadi jumlah yang dibutuhkan untuk menyebabkan penurunan klinis yang signifikan pada seseorang dengan pengalaman Nyeri pasca operasi. Ukuran sampel dari 18 pasien pada masing-masing kelompok dihitung agar cukup untuk mendeteksi perbedaan dari dua di mean skor nyeri, dengan asumsi standar deviasi ± 212 dengan Tingkat signifikansi α = 0,05 dan kekuatan 90%. Analisis sementara direncanakan ketika 33% dan 66% subjek telah direkrut. Penelitian ini akan dihentikan lebih awal bila ada cukup bukti untuk mengklaim keunggulan (Manfaat bersih) atau inferioritas (kerugian bersih), atau kegagalan (sedikit kemungkinan mencapai signifikansi statistik) jika indeks kegagalan itu Ditemukan> 0.8. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Statistik SPSS IBM V21.0 (IBM Corporation). Perhitungan ukuran sampel dan Analisis kekuatan bersyarat dilakukan dengan menggunakan PASS v13 (NCSS, LLC). Perbandingan antara intervensi dan Kelompok kontrol dilakukan dengan menggunakan sampel independen Uji-t, uji U-test Mann-Whitney-Wilcoxon, uji chi-kuadrat, atau Uji pasti Fisher yang sesuai. Biasanya data terdistribusi Disajikan sebagai mean ± standard deviation, nonnormally Data terdistribusi disajikan sebagai median (interkuartil Range), dan data kategoris disajikan sebagai data mentah dan Sebagai frekuensi. Semua uji statistik dua sisi dengan signifikansi Tingkat α = 0,05. Unblinding dilakukan sebelum Analisis statistik data. Hasil
Dua puluh empat pasien dimasukkan kedalam penelitian dan diacak sama menjadi dua kelompok. Dua belas pasien (100%) di Kelompok kontrol menyelesaikan penelitian. Sembilan pasien (75%) pada kelompok intervensi menyelesaikan penelitian. Tiga pasien yang tidak menyelesaikan penelitian ditarik karena efek samping yang mencurigakan karena toksisitas lidocaine (Alokasi pengobatan tidak diketahui sampai setelah penarikan dari percobaan). Diagram alir peserta disajikan (Gambar 1). Analisis sementara yang direncanakan dilakukan saat Rekrutmen sudah 66% selesai. Pada titik ini, percobaan berhenti lebih awal didasarkan pada kesia-siaan, sebelum mencapai ukuran sampel target 36 pasien (18 per kelompok). Indeks kegagalan adalah 99%, yaitu ada kemungkinan 1% menolak hipotesis nol yang salah pada akhir penelitian memberikan data yang telah muncul. Karakteristik demografi dan klinis kedua kelompok serupa (Tabel 1). Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan pada nilai nyeri antara kelompok perlakuan baik saat istirahat atau saat mobilisasi ketika meringkas selesai pada periode 30 jam pasca operasi. Pada saat
istirahat, Skor mean nyeri adalah 2,0 ± 2,7 pada kelompok lidocaine dan 2,1 ± 2,4 Pada kelompok kontrol (P = 0,286). Dengan gerakan, mean Skor nyeri adalah 2,0 ± 2,6 pada kelompok lidocaine dan 2,6 ± 2,7 pada kelompok kontrol (P = 0,487). Alur Box dan whisker Disajikan untuk skor nyeri saat istirahat (Gambar 2) dan selama mobilisasi (Gambar 3) untuk kelompok lidokain dan kontrol bertingkat pada interval 6 jam selama periode 30 jam pasca operasi. Kejadian mual pada kelompok lidocaine (50%) adalah mirip dengan kelompok kontrol (33%) (P = 0,408). Tiga pasien (25%) pada kelompok lidocaine muntah, sedangkan satu pasien (8%) pada kelompok kontrol muntah (P = 0,273). Rata - rata dosis total fentanil yang diberikan adalah 124 ± 165 μg untuk kelompok lidocaine dan 344 ± 426 μg untuk kelompok kontrol selama periode postulat 30 jam (P = 0,177). Ada tiga kejadian merugikan yang signifikan secara klinis pada kelompok lidocaine (25% pasien) dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok kontrol, perbedaan ini tidak signifikan secara statistik (P = 0,064). Salah satu kejadian merugikan, bradikardia berat menyebabkan hilangnya kesadaran, berespon dengan cepat pada pijat jantung eksternal. Efek samping lainnya adalah Gejala neurologis (perioral paresthesia dan kaki melanh) yang terkait dengan toksisitas anestesi lokal awal. Konsentrasi lidokain serum maksimum dalam pasien ini adalah 4.3, 2.7, dan 3.5 mg/L. Profil waktu konsentrasi serum dari 12 pasien yang menerima infus lidokain IV disajikan pada Gambar 4. Dua pasien (22%) memiliki konsentrasi lidokain serum puncak ≥5 mg/L (5,2 dan 5,0 mg/L). Tak satu pun dari pasien ini yang mengalami tanda klinis atau gejala toksisitas lidocaine.
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam lama rata-rata lama tinggal di rumah sakit antara kelompok; Kelompok lidocaine 2,5 hari (95% confidence interval [CI] 2.072.93) dan kelompok kontrol 2,25 hari (95% CI 1.96-2.54). Diskusi
Penelitian ini menggunakan dosis tinggi dan durasi panjang infus lidokain intravena dalam upaya untuk mengidentifikasi konsentrasi atau efek analgesik tergantung waktu. Meski demikian, secara klinis manfaat signifikan dari lidokain tidak ditunjukkan. Penelitian ini tidak dapat menolak kemungkinan bahwa sejumlah kecil Analgesia dicapai dengan lidokain intravena. Berarti Pengurangan 0.54 (95% CI: -1.56, 0.48) pada skor nyeri selama mobilisasi ditemukan dalam penelitian ini. Ukuran efek ini adalah mirip dengan yang dilaporkan dalam meta-analisis, 4 yang menunjukkan Lidokain intravena untuk mengurangi skor nyeri sebesar 1.05 (95% CI: 1.68, -0.42) selama aktivitas pada 6 jam setelah operasi dan oleh 0.4 (95% CI: -0.8, - 0.009) pada 24 jam setelah operasi. Penelitian ini kurang mampu untuk mendeteksi perbedaan kecil dari Skor nyeri antar kelompok. Infus lidokain intravena hanya menunjukkan manfaat (pada mengurangi rasa sakit, mual, konsumsi opioid, fungsi usus, dan mengurangi masa inap di rumah sakit) pada pasien setelah operasi dari usus atau kandung empedu, dengan pengecualian Prostatektomi radikal. Penelitian tentang lidokain intravena untuk pasien menjalani histerektomi perut, Operasi ortopedi, Tonsilektomi, atau bypass arteri koroner bisa tidak mengidentifikasi manfaat lidokain. Berdasarkan yang Bukti tersedia, tampak bahwa keampuhan analgesik lidokain adalah Tergantung pada prosedur operasi yang dilakukan. Kami mengusulkan bahwa keampuhan analgesik lidokain berhubungan dengan aferen (Sensorik) dari jaringan yang dimanipulasi dan jenis nyeri nociceptive berhubungan dengan inervasi ini.
Tampaknya lidokain intravena memiliki potensi untuk meningkatkan analgesia pasca operasi pada Prosedur bedah abdomen yang berhubungan dengan nyeri viseral atau Ileus pasca operasi. Fundoplikasi laparoskopi didominasi melibatkan manipulasi bedah diafragma, yang menerima inervasi sensorik somatik melalui saraf phrenikus. Pneumoperitoneum dan pembakaran jaringan yang berhubungan dengan bedah laparoskopi juga bisa mengiritasi peritoneum parietal. Karena sepertinya ada proporsi yang lebih besar dari nyeri somatik dibanding nyeri viseral yang terkait dengan fundoplikasi laparoskopi, ini bisa menjelaskan mengapa manfaat analgesik lidokain tidak diamati dalam penelitian ini. Penelitian ini memiliki kejadian toksisitas lidocaine yang lebih tinggi dibanding penelitian sebelumnya. Tidak ada korelasi yang ditemukan antara terjadinya efek samping dan konsentrasi lidokain serum. Namun, ini tidak biasa, sebagai anestesi lokal toksisitas digambarkan sebagai sesuatu yang berbahaya dan seringkali tak terduga. Tanda klinis dan gejala toksisitas lidocaine dapat terjadi di bawah "ambang toksik" yang banyak dikutip dari 5 mg/L, seperti ada perbedaan antar individu antara konsentrasi lidocaine serum dan efek terapeutik atau toksiknya. Semakin besar jumlah efek samping yang terlihat dalam penelitian ini mungkin sebagian dijelaskan dengan adanya tambahan monitoring yang diterima pasien. Ketidakpastian pada keamanan mungkin bisa membatasi kegunaan klinis lidokain intravena untuk analgesia pasca operasi. Pasien dalam penelitian ini ditemukan lebih banyak konsentrasi lidokain serum pada kondisi tenang dibanding yang diantisipasi. Pemeriksaan lidokain dalam populasi penelitian ini
adalah 7.9 ± 1.32 ml/kg/menit, ~ 20% kurang dari perkiraan yang digunakan saat Merumuskan rejimen dosis. Penelitian ini menemukan bahwa laju infus 33 μg/kg/menit (2 mg/kg/h) menghasilkan mean konsentrasi serum kondisi tenang 4,1 mg / L. laju infuse 26 μg/kg/menit (1,6 mg/kg/jam) akan diperlukan untuk menghasilkan konsentrasi serum kondisi tenang 3,3 mg/L pada populasi ini. Kelemahan pada penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil karena percobaan dihentikan lebih awal dengan alasan kesia-siaan. Kami mengakui bahwa uji coba ini memiliki kesalahan risiko tipe II yang lebih tinggi dan tidak dapat mengecualikan kemungkinan ukuran efek sebenarnya kurang dari ukuran efek minimum yang ditetapkan dalam perhitungan kekuatan, bagaimanapun, kami percaya bahwa itu telah menjadi penggunaan yang tidak tepat dari sumbersumber dan risiko yang tidak dapat diterima untuk keselamatan pasien dalam melanjutkan percobaan memberikan ketidakmungkinannya mencapai signifikansi statistik bahkan jika keseluruhan ukuran sampel sebelumnya direkrut. Kekuatan penelitian ini adalah validitas metodologi percobaan terkontrol secara acak, Integritas pengumpulan data, dan pemantauan pasien yang ketat untuk efek samping. Dengan demikian, ini dirancang dengan baik, meskipun kecil, Penelitian dapat berkontribusi pada tinjauan dan metodologi yang sistematis di masa depan pada bidang ini. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan rejimen dosis yang optimal untuk lidokain intravena untuk menyeimbangkan kemanjuran analgesik dan keamanan pasien. Hanya bila sebuah bukti-berbasis protokol dosis yang telah diperoleh harus dipelajari lebih lanjut untuk mengidentifikasi prosedur operasi atau pasien mana dari populasi yang mungkin mendapat manfaat dari lidokain intravena. Penelitian ini tidak mendukung penggunaan Infus lidokain intravena untuk analgesia pada pasien yang menjalani Operasi fundoplikasi laparoskopi. Lidokain intravena tidak bisa dianjurkan untuk analgesia sampai rejimen dosis yang aman telah ditentukan dan prosedur operasi yang mana pasien bisa mendapatkan keuntungan dari infus lidokain intravena telah diidentifikasi. Ucapan Terima Kasih
Penulis ingin mengakui staf di Rumah Sakit Sydney Advent untuk waktu dan keahlian mereka yang didedikasikan untuk proyek ini, Adventist HealthCare Limited yang dengan ramah memfasilitasi persidangan, dan Sophie Liang untuk pendukung statistik. Disajikan di Australian Society of Anesthetists Kongres Ilmiah Nasional Oktober 2014. Percobaan ini tidak mendapat sponsor dari industri farmasi. Pemberitahuan
GJD menerima beasiswa penelitian dari Universitas Sydney atas keterlibatannya dalam proyek tersebut. Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan lainnya dalam karya ini.