LAPORAN KASUS DIAZEPAM DALAM PENGOBATAN TETANUS BERAT
Ismoedijanto1, M Nassiruddin1 Nassir uddin1 and B Wahyu Wahyu Prajitno2 1Departement of Child Health, 2Department of Anesthesiology and Reanimation, Faculty of Medicine, Airlangga University, Surabaya, Indonesia
ABSTRAK
Penyebab kematian pada tetanus adalah kejang otot dan spasme laring, yang disebabkan adanya blocking dari pelepasan pelepasan neurotransm neurotransmitter itter inhibitor inhibitor dalam sinapsis spinal, spinal, menyebabkan menyebabkan pejalaran yang tidak terkendali dari impuls. Diazepam mengontrol kejang dengan menghalangi reflek reflekss poly polysy syna napt ptic ic,, beke bekerja rja peri perifer fer,, tanp tanpaa mene meneka kan n pusat pusat kort kortik ikal al dan dan tida tidak k memi memili liki ki kardiovaskular efek atau endokrin efek. Diazepam dosis tinggi telah digunakan dan terbukti sebagai relaksan otot terbaik. Diazepam Diazepam tampaknya tampaknya bekerja lebih baik pada tetanus daripada daripada pancuroniu pancuronium m bromide, namun kedua obat perlu menggunakan ventilasi mekanik. Dalam kasus di mana dosis melebihi 240 mg per hari pada anak, ventilator harus di tangani, dan jika dosis yang dibutuhkan lebih dari 480 mg per hari, obat lain harus dipertimbangkan. Dalam tiga kasus tetanus berat yang disajikan di sini, dua yang pertama dikelola oleh diazepam dan pancuronium bromide dan kasus terakhir terakhir dengan dengan diazepam diazepam dosis tinggi saja. Dalam kasus pertama, dosis diazepam diazepam sampai dengan dengan 480 mg /hari. /hari. Dengan Dengan menggu menggunak nakan an diazepa diazepam m dosis dosis tinggi tinggi pada pada tetanus tetanus berat, berat, pengel pengelola olaan an manifestasi klinis dengan keterlibatan saraf otonom dan proses penghentian menjadi lebih mudah. Kebanyakan komplikasi tetanus berat menjadi lebih mudah dikelola.
Tetanus adalah penyakit akut, penyakit lumpuh spastik yang disebabkan dise babkan oleh tetanospasmin, neurot neurotoxi oxin n yang yang diprod diproduks uksii oleh oleh Clostri Clostridiu dium m tetani. tetani. Ini adalah adalah salah salah satu dari dari sangat sangat sediki sedikitt penyakit dimana manifestasi klinis yang mempunyai karakteristik (Krugman dan Katz,1992; Arnon,2000). Gejala klinis bukan karena infeksi, tetapi sebagai hasil dari tindakan tetanospasmin yang diproduksi diproduksi oleh bentuk bentuk vegetatif vegetatif Clostridium Clostridium tetani (W (Weinste einstein, in, 1992). 1992). Toksin memblok pelepasan dari inhibitor neurotransmiter glisin dan GABA. Dengan berkurangnya inhibitor , laju istirahat pembakaran alpha motor neuron meningkat, menghasilkan kekakuan. Kema Kematia tian n dapa dapatt terjad terjadii akib akibat at asfik asfiksi siaa selam selamaa kejan kejang g umum umum diser disertai tai deng dengan an keja kejang ng larin laring g dan dan otot otot pern pernaf afasa asan, n, atau atau dari dari infe infeks ksii seku sekund nder er (teru (terutam tamaa keter keterli liba batan tan paru paru), ), atau atau akib akibat at
komp kompli lik kasi asi
pen pengoba gobata tan, n,
teru teruta tama ma
pern pernap apas asan an
dan dan
depre epresi si
sist sistem em
sara saraff
pusat sat
(Gorbach, 1990, Farrar, 2000). Diazepam, adalah agonis benzodiazepin dan GABA, digunakan secara luas. Diazepam telah terbukti menjadi obat yang sangat berguna, karena secara efektif mengontrol kejang dan hipertonisitas tanpa menekan pusat kortikal (Weinstein, 1992). Dosis yang diperlukan untuk mengendalikan kejang adalah 0,1-0,3 mg /kg (Bleck, 1986; Dollery, 1991). Femi-Pearse (1966) mulai menggunakan diazepam dosis tinggi pada tetanus (dosis neonatal dengan tetanus adalah 40 mg / kg) dan setelah itu berbagai dosis yang digunakan. Sebagian besar dosis yang relatif 'tinggi' dibandingkan dengan dosis untuk kejang biasa (Ismoedijanto et al, 1981; Okuonghae dan Airede, 1992). Di Rumah Sakit Dr Sutomo, Surabaya, diazepam diberikan sesuai dengan kriteria keparahan yang dikembangkan oleh Divisi Pediatric Infectious Disease dan Tropical Pediatrics. Dalam kasus di mana dosis biasa gagal, dosis tinggi dan blocking neuromuscular agen harus digunakan. Neuromuskular blocking agent bersama dengan ventilasi mekanis tidak boleh digunakan kecuali dalam situasi di mana kejang sangat sulit dikontrol atau telah terjadi kegagalan pernafasan (Kaspan, 1994; Jerram, 1988). Tujuan dari makalah ini adalah untuk menyajikan tiga kasus tetanus yang berat, diobati dengan diazepam dosis tinggi, tunggal atau dengan kombinasi pancuronium bromide.
KASUS 1
Seorang anak laki-laki 11 tahun dibawa ke poli Anak, Dr Soetomo pada tanggal 17 Januari 2000 dengan keluhan utama kejang. Dia telah menderita kejang umum satu jam sebelum masuk dan pasien tetap sadar. Lengan dan kakinya kaku dan ia mengalami kesulitan membuka mulutnya sejak sebelas jam sebelum masuk. Dia memiliki luka 'tusukan kuku' seminggu sebelum masuk. Imunisasi dasar tidak diketahui dan tidak ada booster imunisasi yang telah diberikan. Pemeriksaan fisik pada saat masuk kepada anak laki-laki dengan berat badan 30 kg. Tandatanda vital berada dalam batas normal. Ada trismus (kurang dari 1 cm), risus sardonicus dan leher kaku dengan perut seperti papan. Di telapak kaki kiri, ada tanda luka tusukan tanpa pembengkakan atau nyeri. Pemeriksaan neurologis menunjukkan peningkatan refleks tendon dalam, tanpa refleks patologis. Pemeriksaan laboratorium saat masuk mengungkapkan: hemoglobin : 14,5 g /dl, leukosit : 4.000 /mm3, trombosit normal, tingkat sedimentasi eritrosit (ESR) adalah 18 / jam, dengan jumlah diferensial: -/-/2/45 / 52/1. Pasien diberikan infus intravena dan tidak ada yang diberikan melalui mulut. Prokain penisilin intramuskular dua kali sehari. Tetanus antitoksin 5.000 unit dan difteri dan tetanus toxoid (DT) 0,5 ml diberikan secara bersamaan di lokasi yang berbeda. Luka di debridement dengan dilakukan sayatan silang, dicuci dengan menggunakan 3% H2O2 diikuti oleh 10% povidone iodine. Diazepam 192 mg / hari (1,6 ml / jam) diberikan dengan syringe pump dan kejang berhenti, tapi muncul lagi.
Dosis diazepam meningkat menjadi 216 mg / hari (1,8 ml / jam). Pada hari ke-3 di rumah sakit, anak mengalami kejang lebih sering dan dosis ditingkatkan menjadi 240 mg / hari (2 ml / jam). Bolus diazepam tambahan 10 mg diberikan jika kejang lebih berat atau lebih sering, asal tidak melebihi 4 kali dalam waktu 24 jam. Meskipun pengobatan kuat, kondisi tersebut memburuk dan pasien harus dirujuk ke unit perawatan intensif. Di ICU, pancuronium bromide diberikan dengan dosis 1 mg / jam dengan diazepam 240 mg / hari. Pasien diberikan ventilator dan kejang diamati. Rekuensi kejang menjadi berkurang , tapi ia menderita hyperhydrosis dan hiperpireksia, yang dimana dikelola dengan baik. Kloramfenikol ditambahkan untuk bronchopnemonia. Ia menjadi lebih baik ketika dosis diazepam dikurangi menjadi 1,2 ml / jam. Pada hari ke-8 rawat inap, kondisi klinis memburuk kembali ketika kejang spontan muncul. Kami kembali mengeksplorasi luka dan mengeluarkan sepotong tulang ikan dengan tanah dikelilingi oleh jaringan nekrotik bersama dengan nanah di telapak kaki kiri. Semua benda asing dan jaringan terkontaminasi telah hilangkan. Pasien dimasukkan = kembali ke ICU, dengan dosis diazepam 1 ml / jam. Kejang yang berkurang dan pada hari ke 10
rawat inap, bromida
pancuronium dihentikan. Frekuensi kejang umum menjadi lebih sering, tapi karena kami percaya diazepam berguna, dosis diazepam ditingkatkan per jam sampai 480 mg / hari (4 ml / jam). Selama tiga hari berikutnya kejang spontan tidak muncul dan frekuensi kejang pada otot menurun dengan cepat. Diazepam diturunkan secara bertahap sampai 1 ml / jam. Dosis berkurang perlahan-lahan, kemudian berubah menjadi oral dan ventilator dihentikan pada hari tanggal 23 rawat inap. Kondisi klinis membaik dengan cepat dan pasien dipulangkan pada hari ke-34, setelah menerima dosis kedua DT.
KASUS 2
AR, seorang bocah laki-laki 10 tahun kejang dan tidak bisa membuka mulutnya. Dia menderita kejang umum, dua jam sebelum masuk, tapi dia tetap sadar. Lengan dan kaki menjadi kaku dan ia mengalami kesulitan membuka mulutnya mulai dua jam sebelum masuk. Sepotong kayu telah menusuk telapak kaki kanannya sekitar delapan hari sebelum masuk. Imunisasi dasar tidak pasti, dan dia tidak pernah memiliki booster imunisasi. Pemeriksaan fisik pada saat masuk seorang anak laki-laki dengan berat badan 22 kg, dengan tanda-tanda vital normal. Ada trismus, risus sardonicus dan kekakuan leher. Kami menemukan luka tusukan pada telapak kaki kanan dengan area lembut bengkak. Pemeriksaan neurologis menunjukkan hiperaktivitas refleks tendon dan tidak adanya refleks patologis hasil pemeriksaan laboratorium, hemoglobin : 13 g/dl, leukosit : 9.700/mm3, thrombocytes : 352,000/mm3, ESR: 52/jam, dengan hitungan diferensial:-/-/64/2/34.
Ia diberikan cairan infus dan penisilin procaine dua kali sehari. Antitoksin tetanus 5.000 unit dan Difteri dan tetanus toxoids (DT) 0.5 ml diberikan secara bersamaan di tempat yang berbeda. Debridement pada luka dilakukan tetapi tidak ada bukti tentang benda asing. Diazepam dimulai dengan dosis 0.8 ml/jam dengan syringe pump, tetap ihari kedua pada rawat inap kejang muncul lebih banyak dan dosis diazepam ditingkatkan menjadi 1.2 ml/jam, tetapi kondisi makin memburuk, lalu diazepam ditingkatkan menjadi 240 mg/hari (2 ml/jam). Suntikan tambahan diazepam secara bolus 10 mg diberikan jika kejang berat atau lebih sering. Hasil dari nalisa gas darah menyatakan: pH: 7,02, PaO2: 52.9 mmHg, PaCO2: 74.2 mmHg, HCO3: 19.0 mmHg dan menjadi:-11.0, yang menunjukkkan kegagalan pernapasan yang akan terjadi. Anak dirujuk ke ICU untuk assissted ventilasi, pancuronium bromida diberikan 2 mg/jam dengan tambahan diazepam 2 ml/jam. Setelah periode respon yang baik, pada hari ke 9 rawat inap kejang persisten dan tracheotomy telah dilakukan. Kami kembali mengeksplorasi luka dan menemukan sepotong kayu (2.0 x 0,5 x 0,1 cm) dikelilingi oleh jaringan nekrotik dan nanah di telapak kaki kanan. Benda asing telah dihiangkan dan perawatan luka telah dilakukan. Tambahan ATS 50.000 IU diberikan. Dua hari kemudian kejang berhenti, tapi tanda-tanda kekakuan masih ada. Perlahan-lahan diazepam dikurangi menjadi 1.6 ml/jam dan kemudian berubah menjadi oral. Akhirnya pancuronium bromida dihentikan pada hari ke 18 dari rawat inap. Kekakuan pada hari ke 24 dari rawat inap, kini berbatas pada kaki kanan, dan mekanik ventilasi dihentikan. Enam hari kemudian, diberikan diazepam oral dengan dosis 5mg oral 6 kali sehari. Dan pada hari ke 44 dari rawat inap pasien berangsur dalam kondisi baik.
KASUS 3
H, seorang gadis 5 tahun datang ke poli anak RS Dr Soetomo mengeluh sakit karena kejang. Dia menderita kejang dua jam sebelum masuk, tetapi tetap sadar. Kekakuan dan kesulitan dalam membuka mulut yang muncul tujuh jam sebelum masuk. Dia menderita otorrhea telinga kiri. Imunisasi dasar tidak diketahui dan tidak menerima suntikan booster. Dari pemeriksaan fisik yang ditemukan berat badan perempuan 11,5 kg. Tidak ada sianosis atau dyspnea. Ada trismus, risus sardonicus, kaku leher dan terdapat nanah dari telinga kiri. Pemeriksaan neurologis yang menunjukkan adanya patologis refleks dan hiper refleksi tendon dalam. Pada pemeriksaan laboratorium ditemukan : hemoglobin: 12.3 g/dl; leukosit: 8.300/mm3; thrombocytes: 453,000; dengan hitungan diferensial:-/-/ 1/61/37/1 . Dia mendapatkan cairan infus dan tidak ada yang diberikan lewat mulut. Procaine penisilin diberikan dua kali sehari. antitoksin tetanus 5.000 Unit dan Difteri dan tetanus toxoids (DT) 0.5 ml diberikan secara intramuskular ditempat yang berbeda. Diazepam 192 mg/hari (1.6 ml/jam)
diberikan melalui syringe pump. Kejang berkurang, tapi hari berikutnya meningkat dan dosis diazepam ditingkatkan menjadi 216 mg/hari (1.8 ml/jam). Frekuensi kejang kemudian menjadi lebih sering, dan dosis dtingkatkan menjadi 240 mg/hari (2 ml/jam). Suntikan tambahan diazepam bolus 10 mg diberikan jika serangan berat. Meskipun pengobatan akuat, kondisi tetap memburuk dan pasien dirujuk ke ICU, di mana dengan pemakaian ventilator, dengan dosis diazepam yang sama. Pada hari ke-5 rawat inap, anak mengalami kejang lebih sering, dan dosis diazepam ditingkatkan menjadi 360 mg/hari (3 ml/jam). Kondisi kemudian meningkat, dimana tidak ada kejang spontan dan 3 hari kemudian dosis diturunkan menjadi 2 ml/jam (240 mg/hari). Dosis ini diturunkan perlahan-lahan dan pada hari ke-15, diazepam yang diberikan 4 mg per jam intravena dan 4 mg oral 12 kali sehari. Dua hari kemudian, ventilasi mekanik dihentikan dan diazepam secara bertahap diturunkan 4 mg oral 3 kali sehari. Pada hari ke25 rawat inap pasien dalam kondisi baik. Pengelolaan tetanus membutuhkan keterampilan medis dan perawatan yang baik. Dalam ketidakhadiran dari keduanya, tetanus merupakan penyakit sangat fatal. Pengobatan tetanus difokuskan menghilangkan organisme dengan debridemen luka, antibiotik, menetralisasi toksin, mengkontrol kejang otot dan perawatan suportif (Krugman dan Katz, 1992). Semua pasien dengan general tetanus memerlukan relaksan otot. Obat-obatan yang ideal untuk pengobatan tetanus harus mengendalikan penurunan spastik tanpa menggangu pernapasan, gerakan volunter atau kesadaran (Jerram, 1988; Dolley, 1991). Bagian paling sulit dalam pengobatan adalah mengkontrol kejang. Sebelum menggunakan diazepam, kejang menyebabkan patah tulang. gambaran klinis tetanus telah diklasifikasikan ke dalam bentuk ringan, sedang dan berat. Divisi penyakit infeksi dan pediatrik tropis, Universitas Airlangga telah mengembangkan kriteria untuk mengklasifikasikan tingkat keparahan tetanus (Kaspan et al, 1994), berkaitan dengan dosis diusulkan diazepam. Kriteria yaitu: •
Kasus ringan memiliki masa inkubasi lebih dari sepuluh hari dan evolusi tanda klasik yang lambat. Trismus mungkin ada, tetapi tidak selalu ada keadaan kejang dan pencetus kejang tersebut.
•
Kasus sedang memiliki masa inkubasi kurang dari sepuluh hari dengan gejala progresif selama 3-6 hari. keterlambatan kejang umum pada onset , jarang terjadi, dan tidak terkait dengan kesulitan pernapasan. pemicu kejang terjadi hanya dengan stimuli eksternal.
•
Kasus berat tetanus memiliki masa inkubasi pendek, kurang dari tiga hari, dengan evolusi tanda dan gejala yang cepat dalam waktu 3 hari, kekakuan kuat dan spontan kejang (Dolly, 1991).
Untuk kasus berat dosis diazepam dimulai dari 8 mg/kg/hari (1.6 ml/jam), dengan dosis
maksimum 240 mg/hari (2,0 ml/jam). Kasus sedang dimulai dari 4 mg/kg/hari (0.8 ml/jam). Jika tanda-tanda klinis memburuk dengan cepat, dosis harus ditingkatkan untuk 1.6 ml/jam atau lebih. Dalam kasus ringan, dosis dimulai dari 4 mg/kg/hari (0.8 ml/jam) dan dosis berubah menjadi oral bila mungkin. Debridemen luka harus dilakukan untuk menghilangkan jaringan nekrotik, benda asing dan dead-space anaerobik. Pada pasien luka dilakukan debridement tetapi benda asing diabaikan, sehingga harus dieksplorasi ulang. Procaine penisilin diberikan, karena Clostridium tetani biasanya sensitif terhadap penisilin. Antitoksin tetanus dapat menetralisir racun yang baru diproduksi hanya ketika bebas dan hanya sebagian dapat dinetralkan yang terdapat pada permukaan sel. Pinocytosis, internalisasi racun, membuat tidak bisa dinetralkan, dengan demikian fiksasi racun untuk saraf dan hasilnya efek ineternalisasi ireversibel (Weinstein, 1992; Arnon, 2000). Setelah racun tetap dalam jaringan saraf, antitoksin tidak berpengaruh. Antibodi yang diproduksi secara aktif oleh imunisasi dapat menetralisir racun lebih baik daripada antitoksin heterologous (kuda). Ini adalah alasan untuk menggunakan pasif dan aktif imunisasi (Kaspan et al, 1994). Pengobatan tetanus menggunakan obat-obatan yang harus menurunkan spastisitas e fektif tanpa menggangu respirasi atau kesadaran. Diazepam adalah relaksan otot pilihan karena dimetabolisme dengan cepat, memiliki sifat sedatif, dan efektif mengontrol kejang dan hipertonisitas dengan kurang mendepresi kortikal. Banyak agen, tunggal atau dengan kombinasi, telah digunakan termasuk fenobarbital, meprobamate, klorpromazin, magnesium sulfat dan diazepam. Pancuronium bromide adalah agen menginhibit neuromuskuler non-depolarizing. Dosis bromida pancuronium digunakan untuk penyumbatan neuromuskuler sangat variabel: dosis harian berkisar antara 100 dan 1.100 μg / kg / hari. Obat ini tidak melewati sawar darah otak, oleh karena itu tidak berpengaruh pada aktivitas otak. Diazepam, turunan benzodiazepin, adalah agen penenang dan obat penenang yang efektif dengan relaksasi otot yang kuat dan sifat anti-kejang. Mengikat reseptor di berbagai daerah di otak, seperti sumsum tulang belakang, batang otak, otak kecil, sistem limbik dan korteks serebral. Pengikatan diazepam pada reseptor benzodiazepine mempotensiasi aksi penghambatan GABA pada saluran klorida, sehingga memfasilitasi peningkatan GABA, penghambatan transmisi sinaptik. Relaksan otot diazepam sekitar lima kali lebih besar dari fenobarbital tetapi tindakan hipnotik hanya sekitar 1 dari 6 . Karena efek klinis utama dari tetanospasmin terjadi hambatan pada sinapsis di sumsum tulang belakang dan batang otak, terapi bertujuan untuk mengembalikan inhibisi pada tingkat ini. Dari berbagai agen yang berbagi mekanisme tindakan, benzodiazepin telah dipelajari paling menyeluruh dan tampaknya yang paling efektif. Diazepam diserap dengan cepat dan benar-benar setelah pemberian oral dan konsentrasi
plasma puncak dicapai dalam 15-30 menit pada anak-anak. Dosis yang dianjurkan adalah 0,1-0,3 mg / kg berat badan secara intravena pada interval 1-4 jam. Untuk manfaat maksimal dosis harus hati-hati disesuaikan dengan individu pasien (Dollery, 1991). Dosis mematikan diazepam pada manusia tidak diketahui. Menurut Khoo et al (1978), kejang spontan sekali telah berhenti selama minimal 48 jam, dosis diazepam dapat dikurangi setiap hari ketiga sekitar 10% dari dosis sebelumnya. Herrero Ulasan laporan dipublikasikan dan yang tidak dipublikasikan dari sekitar 300 pasien dengan tetanus diobati dengan diazepam dalam dosis mulai dari 30 mg sampai 400 mg sehari, tunggal atau dalam kombinasi dengan obat penenang atau relaksan otot Dia menyimpulkan bahwa, selain aksi relaksan otot, efek-efek penenang dan anti kecemasan diazepam dan kecenderungan untuk menginduksi amnesia dan
berguna untuk menghilangkan kegelisahan, kegembiraan,
irritabilitas berlebihan dan ketakutan yang dikenal untuk memicu kejang berhubung dengan tetanus. Ketika digunakan bersamaan dengan barbiturat atau relaksan otot lainnya, potensi diazepam pada efek obat ini dan sangat mengurangi dosis yang dibutuhkan mereka (Cordova, 1969). Cordova (1969) melaporkan pada tiga pasien dengan tetanus berat yang diobati dengan diazepam intravena dalam dosis 0,5 sampai 25 mg / kg / hari, yang dikendalikan kejang tanpa komplikasi. Khoo et al (1978) menggunakan kombinasi infus diazepam intravena kontinu (20 - 40 mg / kg / hari) dan fenobarbital intragastrik untuk mengobati tetanus neonatal. Ismoedijanto et al (1981) menggunakan infus diazepam kontinu (40 mg / kgBB) pada tetanus neonatal dan dosis maksimal 200 mg / hari pada anak-anak, sebelum menggunakan ventilasi assissted. Sebagian besar penulis mencatat bahwa sedasi berlebihan , depresi pernafasan, efek samping kardiovaskular dan otonom efek samping terlihat kurang berat dan frekuensi dengan diazepam dibandingkan dengan dosis terapi setara dari barbiturat atau relaksan otot lain (Christie, 1987; Dollery, 1991) Kejang berkaitan dengan tetanus tampaknya dikontrol dengan cepat dan lancar dengan diazepam jika diberikan tanpa obat penenang lain atau relaksan otot. Kami merasa bahwa studi terkontrol dengan baik dalam sejumlah besar pasien dengan tetanus berat diberikan dosis yang memadai diazepam dapat memberikan lebih banyak jawaban yang pasti untuk dampaknya.
