Universidad de Chile Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas
GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA 2004
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Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos
MODULO I
Contenido: Polvos Mezclado Comprimidos Grageas Cápsulas Test de Disolución
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POLVOS Objetivos. 1.-
Identificar propiedades reológicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterización de éste.
2.-
Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reológicas en el mezclado de un sistema de polvos.
3.-
Destacar en forma práctica la importancia de obtener una mezcla homogénea de polvos como una de las etapas fundamentales en la obtención de formas farmacéuticas sólidas.
4.-
Conocer, realizando un análisis crítico, los factores que influyen en el proceso de mezclado.
5.-
Determinar el tiempo óptimo de mezclado, en diferentes sistemas multiparticulados mediante algunos parámetros estadísticos apropiados.
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POLVOS Constituyen la forma de presentación más frecuente de la mayoría de los p.a. y excipientes de uso farmacéutico. Son un estado de división, que puede ser crítico tanto en la definición de los procesos de producción como en las propiedades de las formas farmacéuticas terminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cápsulas, de suspensiones, etc., y pueden también constituir una forma farmacéutica en sí. Pueden clasificarse en simples y compuestos. Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos sólidos finamente divididos son de considerable importancia en tecnología farmacéutica. Características como pureza, forma y tamaño de partículas, área superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedades organolépticas son de gran utilidad para predecir cual será la influencia que tendrán en la forma farmacéutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es la densidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que es conveniente estudiar. Densidad de polvos: En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares: 1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los espacios vacíos y los poros mayores que las dimensiones atómicas o moleculares en las estructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento de gases (He) o líquidos a través del material. 2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo más los espacios menores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cual no penetra los poros internos de las partículas. 3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un peso determinado de polvos, incluye todos los espacios vacíos ubicados entre las partículas del polvo. 4) Densidad de consolidación: Corresponde al volumen ocupado por un peso determinado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partículas del polvo. Porosidad: El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razón entre el volumen de los espacios vacíos (v) y el volumen aparente del mismo: Propiedades de flujo de los polvos. La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partículas (fricción interparticular). Existen algunos índices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ángulo de reposo: Angulo de Reposo: Este ángulo (alfa) es una manifestación de la fricción entre las partículas y 4
de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ángulo máximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ángulo de reposo es función de la forma y rugosidad de la superficie de las partículas; por ej. las partículas esféricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo. Velocidad de flujo: Indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a través de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ángulo de reposo. Polvos Compuestos Los polvos compuestos están constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de división. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnología farmacéutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamaño de partículas, deberá previamente al mezclado realizarse la pulverización y la tamización de ellos. Es importante que estos polvos sean homogéneos para lograr una buena dosificación. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulación que de origen a comprimidos, granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cápsulas duras, etc. Polvos valorados: Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides, glucósidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el método de valoración y el diluyente apropiado para alcanzar la concentración requerida (generalmente se ocupa almidón o lactosa).
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MEZCLADO Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequeña escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilización de mezcladores especiales (por ej: en V. cúbico, bicónico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificación en la forma farmacéutica que se elaborará posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacológicamente muy activos como por ejemplo digoxina, tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequeña proporción en relación con los excipientes dentro de la forma farmacéutica. Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones: 1) Adición de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades. 2) Adición de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados). 3) Adición de líquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros. Técnicas de Mezclado. 1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades. Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeñas porciones, la sustancia siguiente (homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad. Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga más baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad. A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal, cloral-antipirina, etc.) se forman mezclas eutécticas de bajo punto de fusión, lo que origina la licuación de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas después. 2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diluídos o triturados. Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% ó 10%. El objetivo es poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho más fáciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza. La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequeña cantidad, generalmente carmín, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u 6
otro polvo inerte en pequeñas proporciones. Cuando la mezcla está perfectamente homogénea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principio activo se ha distribuido en el total del polvo. 3. Mezcla de polvos y líquidos. Si en la fórmula de un polvo compuesto existe algún líquido como una esencia o tintura, ésta deberá adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caolín, fosfato tricálcico, etc.). En la práctica galénica, esto se efectúa agregando el líquido en el mortero vacío y secando luego poco a poco éste con pequeñas porciones de polvo simple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria la adición de algún colorante, la técnica a seguir es prácticamente la misma que para el agregado de un líquido. Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados líquidos (ej: soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan con frecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azúcar en polvo con una esencia, en una concentración del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes. Eficiencia del Mezclado. En la industria farmacéutica, la homogeneización de los polvos, se realiza en mezcladores mecánicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las técnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes esté en muy pequeña cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas: a). Formas farmacéuticas con exceso de p.a.(efectos tóxicos). b). Formas farmacéuticas con menor o ausencia total de p. a.. Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos. La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales pueden mencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, número de rotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemáticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos: 1. Factores dependientes de los polvos a mezclar: 1.1. Naturaleza química de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en función de las características químicas de ellos, por ej. un ácido con una base, un azúcar en presencia de una amina que al reaccionar originan una base de Schiff, etc. 1.2 Forma y tamaño de las partículas: La forma esférica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homogénea de polvos. Esto no significa que no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino que deben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplo tiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las 7
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partículas. Las partículas de mayor tamaño (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partículas más pequeñas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempre considerado. Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneización de ellos.
2. Factores dependientes del Mezclador: 2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad óptima para que se pueda obtener un mezclado homogéneo de polvos. Una cantidad pequeña no es adecuada ya que impide que las partículas puedan moverse y mezclarse entre sí. Se recomienda no ocupar más de los dos tercios de la capacidad del mezclador. 2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee características propias, las que deben estudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometría y diseño del mezclador, potencia del motor, número de sitios muertos, facilidad de limpieza, etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado. 2.3. Velocidad de rotación: Se ha podido establecer que existe una velocidad óptima en mezcladores de uso corriente que fluctúa entre 30 y 100 rpm. Grado de Mezclado. Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadísticas como: varianza, coeficiente de variación y desviación standard. Con ellos es posible elaborar gráficos del estadístico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese gráfico se puede obtener el denominado "tiempo óptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanza la completa homogeneidad de la mezcla. DILUCIÓN DE POLVOS: Durante la práctica farmacéutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulación adecuada cuando se deben formular preparados destinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisión en la pesada superior a la capacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacéutico debe usar el método de las alícuotas para la preparación del producto. El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos: 1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza. 2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y añadir sobre el p.a. mezclando para obtener una mezcla homogénea. (Para alicuotas sólidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus características físicas. 3. Pesar o medir una alicouta o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada. 8
Trabajo Práctico de Tecnología de Polvos I. Eficiencia de Mezclado. Se determinará el tiempo óptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes: Lactosa 700 g /almidón 300 g más AS al 1%. Modo de trabajo: 1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz Nº16. 2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos). 3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mg cada una (una punta de espátula). Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ángulos). 4. La cuantificación del AS se realiza mediante la formación de un complejo coloreado al reaccionar con una sal férrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en un Spectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm. 5. Preparar una curva de calibración para valorar el AS de la siguiente forma: Solución madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alícuotas 2, 3, 4 y 5 mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada. 6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de 100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cada muestra contra la curva de calibración, a los tiempos antes señalados. La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizando una bolsa plástica. 7. Mezclar en bolsa plástica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido en la experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares. 8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentración de AS. Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I, ya que esta será utilizada en el trabajo práctico de "Núcleos para grageado". II. Caracterización de Polvos. Se estudiarán algunas propiedades reológicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad Nº I. Modo de trabajo: 1. Determinación de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de la sustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta. 2. Determinación de la densidad de consolidación: Se golpea la probeta (use el mismo sistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de 2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta. 9
3.
Determinación del ángulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra en estudio a través de un embudo. El vástago debe tener una longitud de 20 mm y un diámetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremo inferior del vástago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibración constante, dejando escurrir el polvo sobre una superficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura máxima (h) del cono formado por el polvo y el diámetro que este formó en la superficie donde se realizó la prueba. El ángulo de reposo corresponde al ángulo formado entre la superficie del cono y el plano horizontal (α). α = arctg (h/r)
4. 5.
= ángulo de reposo α h = altura del cono r = radio del cono Determinación de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a través del embudo. El resultado se expresa en g/seg. Forma y tamaño de las partículas: Se determinan preparando una suspensión al 1% en vaselina líquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio.
III Dilución de Polvos A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispóngala en papelillos. 1.
2. 3. 4.
Dilución con lactosa para las siguientes posologías: 1.1. 0,1 mg AS 1.2. 0,01 mg AS 1.3. 0,05 mg AS Considere una administración cuatro veces al día durante 20 dias La dilución debe realizarse en un mortero utilizando el método de la dilución geométrica. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado ha sido efectivo.
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Informe: En cuanto a la eficiencia de mezclado. Curva de calibración AS. Valores calculados para: - concentración promedio de las muestras para cada tiempo - desviación estándar - coeficiente de variación (c.v.) Gráfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado. Comparar resultados de mezcla en bolsa de plástico con los del mezclador en V. Relación entre las propiedades reológicas y el tiempo óptimo de mezclado encontrado. Discusión y conclusiones. En cuanto a caracterización de polvos. Valores de las propiedades reológicas medidas. -densidad Bulk. -densidad de consolidación. -ángulo de reposo. -velocidad de flujo. -índice de compresibilidad Comentario sobre las características reológicas obtenidas. En cuanto a la dilución de polvos. Cantidad de lactosa utilizada en las diluciones Tiempo utilizado para la preparación Peso al que ajustó los papelillos. Número de papelillos preparados Comentario sobre la dilución realizada
COMPRIMIDOS
Objetivos 1.-
Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricación de comprimidos y su función específica dentro de la formulación.
2.-
Manejar y conocer las características de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricación de comprimidos. 11
3.-
Aprender a fabricar comprimidos por diferentes métodos: vía húmeda, vía seca y doble compresión.
4.-
Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de máquinas tableteadoras: rotatorias o excéntricas y la forma de calibrarlas.
5.-
Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricación de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final.
6.-
Discriminar sobre el uso de los métodos de fabricación de comprimidos en relación a las características de los principios activos.
7.-
Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias primas o cambiando el procedimiento de fabricación.
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COMPRIMIDOS Se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoídea o lenticular, de sustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparación, conservación y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administración de medicamentos más utilizada, generalmente se considera la administración oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales, solubles, masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos métodos que los comprimidos de uso oral. 1.2.3.4.5.6.7.-
Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas: Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen. Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos. Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo. El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución. Bajo costo de fabricación industrial. Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua. Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o con un fin terapéutico local (recubrimiento entérico).
Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los p.a. resisten esta comprensión directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos: a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez). b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad). c) No adherirse a los punzones o matrices. Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en gránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes. La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos métodos: vía húmeda y vía seca. Además, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresión o que aseguren la liberación posterior del p.a. desde el comprimido; éstas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos según la función que desempeñan: 1.-
2.-
Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. está en pequeña cantidad en la formulación y su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Están destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes más utilizados tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc. Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias líquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se forman mezclas eutécticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productos absorbentes más empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato 13
3.-
4.-
de magnesio, fosfato tricálcico, talco, caolín, almidón, etc. Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su forma granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, para que durante las manipulaciones posteriores a la compresión no se desintegren. Los más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple; solución de gelatina al 10 ó 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona (PVP) solución alcohólica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier mucílago que dé a la masa estas características de aglutinación. Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesión entre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que una tableta demasiado dura pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar su p.a. El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras: 4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido. 4.2. Adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno y rompiendo el comprimido. El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la acción del agente mismo. En general, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante más usual es el almidón de maíz. El almidón que se añade como aglutinante en solución Otras sustancias muy utilizadas como no tiene efecto desintegrante. desintegrantes son: Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de aluminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado).
5.-
Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos: a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados. b) Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices. c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones. d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su presentación. El lubricante se mezcla con los gránulos y el resto de la formulación. Las sustancias comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido bórico, etc.
Métodos o Vías para la granulación. Se distinguen dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por vía seca. Granulación por vía húmeda: En este método se pueden distinguir varias operaciones: 1. Preparación de la solución aglutinante. 2. Mezcla de los principios activos y excipientes. 3. Humectación de los polvos con la solución 14
4. 5. 6. 7. 8.
Granulación propiamente tal, pasando la masa humectada a través de una malla o tamiz. Secado del granulado. Homogeneización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz. Adición de los lubricantes y desintegrantes. Compresión.
Granulación por vía seca: La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía seca, llamado también doble compresión, se aplica cuando alguno de los principios activos de la fórmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento, la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a una máquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a fin de aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamaño, llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene así un granulado al cual se le agrega el resto de los lubricantes dándoles el tamaño y peso adecuado, de manera definitiva. Controles: Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena. Controles Oficiales: Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicación detallada en capitulo anexos). Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua a 37 ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto. Test de disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar la cesión del p.a.. Controles No Oficiales: Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otros ensayos con el propósito de determinar la resistencia mecánica del comprimido: Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada. Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%. Determinación de friabilidad pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi) después de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula: Pi - Pf 15
-
% friabilidad =
x 100 Pi Comprimidos antiácidos
Formulación: Materias primas
Cantidad (g)
Sorbitol Al(OH)3 seco Menta Estearato de magnesio
200,0 200,0 0,6 (25 gotas) 4,0
Cantidad
404,6
Procedimiento: 1. 2. 3. 4.
Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula. Mezclar el sorbitol y el hidróxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cúbico, luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos. A la mezcla de polvos ya fría debe agregarse las gotas de esencia de menta (contándolas) mezclando con espátula. Dejar reposar por 10 minutos. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantalón y luego comprimir directamente.
Condiciones de Tableteo: Máquina: Cuños: Peso: Dureza:
Excéntrica Planos de 11 mm de diámetro 600 mg ± 5% 5-7 kg (erweka)
Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso de los comprimidos, dificultando la calibración de la máquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que la temperatura se estabilice. Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3) Dureza (n=3) 16
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrar nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir información al profesor ). Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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Comprimidos de Aspirina Formulación: Materias primas
Cantidad (mg)
Acido acetil salicílico granulado Dextrosa Avicel pH 101 Almidón Talco
500,0 13,0 76,0 46,0 27,0
Cantidad
662,0
Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula. 2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón. 3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresión: Máquina: Cuños: Peso: Dureza:
Excéntrica Planos de 11 mm de diámetro 662 mg ± 5% 5-9 kg (erweka)
Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) 18
Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegración: (n=6). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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Comprimidos de Aspirina y Cafeína Formulación: Materias primas
Cantidad (mg)
Acido acetil salicílico granulado Cafeína Dextrosa Avicel pH 101 Almidón Talco
500,0
Cantidad
689,5
27,5 13,0 76,0 46,0 27,0
Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula. 2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón. 3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresión: Máquina: Cuños: Peso: Dureza:
Excéntrica Planos de 11 mm de diámetro 662 mg ± 5% 5-9 kg (erweka)
Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.
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Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegración: (n=6). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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Comprimidos de Aspirina y Vitamina C Formulación: Materias primas
Cantidad (mg)
Acido acetil salicílico granulado Acido ascórbico Ascorbato de sodio Dextrosa Avicel pH 101 Almidón Talco
500,0 50,0 70,0 13,0 76,0 46,0 27,0
Cantidad
782,0
Procedimiento: 1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula. 2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón. 3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente. Condiciones para la Compresión: Máquina: Cuños: Peso: Dureza:
Excéntrica Planos de 11 mm de diámetro 662 mg ± 5% 5-9 kg (erweka)
Controles en proceso: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.
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Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegración: (n=6). Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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Comprimidos de Paracetamol Formulación: Materias Primas
Cantidad (mg)
I Paracetamol II III
Polivinilpirrolidona (PVP) Alcohol 95
Solución aglutinante IV V
Celulosa microcristalina Estearato de magnesio
Peso comprimido
300 15 c.s.p. PVP 10% 90 2 407
Observaciones respecto a la cantidad de solución aglutinante: El criterio para determinarla está dado por la obtención de una consistencia llamada "bola de nieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulación. Procedimiento: 1.Preparar una solución alcohólica de PVP al 10%, según la cantidad de comprimidos a fabricar. 2.Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16. 3.Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solución aglutinante, adicione en pequeñas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve". 4.Granular en molino oscilante pasando la masa a través de una malla Nº 16. 5.Secar el granulado formado en estufa a 50 ºC por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamaño de los gránulos. 6.Según la cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso de granulación, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V. 7.Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantalón. 8.A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantalón. Condiciones de Tableteo: Máquina: Cuños: Peso del comprimido: Dureza:
Excéntrica Planos de 11 mm de diámetro 407 mg ± 5% 5-7 Kg (erweka) 24
Controles en Proceso: Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3) Dureza (n=3) Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si alguno de los valores está fuera de los límites, detener la máquina y recalibrar. Controles Finales: A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales: Peso: (n = 20) Dureza: (n = 20) Friabilidad: (n = 10 g) Tiempo de desintegración: (n = 6) Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg). (solicitar información) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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Vitamina - C - Comprimidos Formulación: Materias primas
Cantidad (mg)
I Acido ascórbico para comp. directa II Ascorbato de sodio
50,0
III IV V VI
0,3 0,1 5,0 10,0
Esencia Colorante Estearato de Magnesio Avicel pH 101
50,0
Mezcla A
115,4
VII Azúcar para compresión directa
384,6
Peso del comprimido
500,0
Procedimiento: 1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16. 2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantalón II, III, IV y VI. 3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos en mezclador de pantalón. 5. Comprima por compresión directa. Condiciones de Compresión: Máquina: Fette excéntrica Cuños: Cuños lisos 11 mm de diámetro. Peso: 500 mg ± 5%. Dureza: 4 - 6 Kg (erweka). Controles durante el proceso de fabricación: Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidos y determinar: Peso (n=3). Dureza (n=3). Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si no es así, detenga la máquina y calibrar nuevamente. IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben 26
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de las cotas establecidas. Controles finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso: (n=20) Dureza: (n=20) Friabilidad: (10 g) Uniformidad de dosificación: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar información). Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación
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Núcleos para Grageado En la obtención de núcleos para grageas se empleará un granulado simple (Granulatum simplex). Formulación: Materias primas
Cantidad (g)
I Almidón de maíz II Lactosa
600,0 1400,0
Fase Interna A
2000,0
IV Gelatina V Agua
50,0 450,0
Solución Granulante B
500,0
VI Avicel pH101 VII Carboximetilalmidón VIII Estearato de Magnesio IX Aerosil 200
400,0 75,0 30,0 30,0
Fase externa C
535,0
Fabricación: Primer día: Preparación del granulado. 1. Obtenga la solución granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatina con el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a baño maría a una temperatura cercana a 50 ºC. 2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantalón (fase interna A). 3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solución granulante B hasta consistencia de bola de nieve. IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solución aglutinante no es la adecuada para lograr la consistencia deseada el granulado obtenido será defectuoso. 4. 5.
Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a través de tamiz N? 17. Divida el granulado en 2 porciones, distribúyalo en capas finas sobre bandejas y luego séquelo en estufa a 50 ºC por dos horas. 28
Segundo día: Preparación de la mezcla y compresión. 6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz nº 20, para homogeneizar el tamaño de gránulo. 7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y al rendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la fase externa. 8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidón por tamiz 20. 9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30. 10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantalón por 10 minutos con avicel y carboximetilalmidón. 11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos en el mismo mezclador. Observación: En caso de preparar 4 kilos de granulado, éste debe ser dividido y mezclado en dos o tres porciones. Si se preparan 2 kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez de acuerdo al procedimiento descrito. 12.
La mezcla lista para la compresión se comprime en máquina rotatoria.
Condiciones para la Compresión: Máquina: Fette rotatoria. Cuños: 8 mm de diámetro. Peso del comprimido: cerca de 300 mg. Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka) Controles en proceso: Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para máquinas tableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas. Controles Finales: Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles: Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegración (n=6) Dimensiones: altura (n=20), diámetro (n=20), Volumen (n=20) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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GRAGEAS Objetivos 1.
Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado: Grageado azucarado Grageado procedimiento rápido Grageado pelicular (film-tab)
2.
Conocer y optimizar la formulación de un proceso de grageado mediante el estudio y análisis crítico de diferentes factores como: Etapas en que se puede dividir el proceso Materias primas necesarias Empleo de diferentes tipos de recubrimientos Controles de calidad
3.
Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa y solucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.
4.
Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entéricos.
5.
Formular nuevos recubrimientos, programando la liberación del principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.
30
GRAGEAS Las grageas son formas farmacéuticas sólidas constituidas por un núcleo medicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar además un colorante y un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composición destacándose dos grandes tipos azucarado y pelicular. El núcleo puede estar formado por píldoras, comprimidos o cápsulas; aunque lo más frecuente es encontrar como núcleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo de formas farmacéuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista: 1.Mejora la presentación de los comprimidos. 2.Enmascara colores u olores desagradables. 3.Protege al medicamento de los agentes atmosféricos (humedad, luz, oxígeno, etc). 4.Evita incompatibilidades entre los medicamentos. 5.Aumenta la resistencia mecánica del comprimido. 6.Facilita la deglución por su forma redondeada. 7.Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegración en el estómago (recubrimiento entérico). Normalmente el grageado se realiza en un aparato metálico especialmente diseñado denominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila. Puede también realizarse en máquinas tableteadoras especiales denominándose a este proceso recubrimiento por compresión. Características de los núcleos para gragear. Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas características como: 1.Forma: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresión con cuños cóncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fáciles de recubrir. Si su forma es plana el recubrimiento será más grueso. 2.Dureza: La dureza del núcleo debe ser bastante alta para obtener así una superficie densa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorción de agua. 3.Friabilidad mínima: Resistentes para soportar el proceso al cual se someten. 4.Desintegración rápida: Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el núcleo debe desintegrarse rápidamente. Grageado Azucarado o Tradicional. Se denomina así porque en la preparación del recubrimiento se utiliza azúcar. En líneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas: a) Impermeabilización: Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al núcleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el núcleo contiene fármacos sensibles a la humedad. Se efectúa por lo general con goma laca. 31
b)
c) d)
e)
Sub-recubrimiento engrosador: Tiene por objeto engrosar rápidamente el comprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de mucílagos aplicando un polvo recubridor. 2) Agregando una suspensión de polvos en un solvente acuoso hidroalcohólico. Alisado: En esta etapa se persigue alisar la superficie algo áspera resultante de la etapa anterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple. Coloreado: Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismo tiempo sirva para su identificación. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentración, que se aplican en forma progresiva hasta coloración homogénea. Satinado: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosa de la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en un solvente orgánico sobre la superficie de las drogas terminadas.
Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera que gira sobre un eje conectado a un motor. Este diseño obliga a los comprimidos a rodar en su interior recubriéndose homogéneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva un sistema para insuflar tanto aire caliente como frío y un extractor de polvo. Para el brillo final existe otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un género suave que cumple la función de lustrar las grageas. Al gragear un comprimido por el método del recubrimiento azucarado, el peso no debe aumentar más de un 100% y el volumen no debe variar más de un 50%. No deben sobrepasarse estos límites durante el proceso de producción. Recubrimiento Pelicular. (FILM TAB) Con este nombre se denomina a los métodos abreviados para recubrir comprimidos, los cuales son usados con mucho éxito en la industria farmacéutica ya que presentan varias ventajas: 1.Considerable reducción en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo la cantidad de material para recubrir y los costos de fabricación. 2.Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma original incluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos. 3.Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables. 4.Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas ni tiempos de secado prolongados. 5.Aumenta la resistencia a la abrasión. 6.Aumenta el brillo de los núcleos. 7.No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegración "in vitro". 8.Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film. 9.No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costo de envase y transporte. 32
10.- Procedimiento fácil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa. Composición del Recubrimiento Pelicular: En la composición de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias que cumplen diferentes funciones como: 1.Formadores de película: Son sustancias que tienen como objetivo fundamental, formar una película contínua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalato de celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zeína etc.). 2.Sustancias adherentes: Estas permiten un buen contacto entre la película y la superficie del comprimido, facilitando también la solubilidad de ésta en medio acuoso (ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.). 3.Plastificantes: Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la película (ej: ftalato de butilo, aceite de ricino, aceites en general). 4.Tensoactivos: Proporcionan extensibilidad a la película, como ésteres del Sorbitan = Span M.R., ésteres del Sorbitan polioxietilénico = Tween M.R., etc. 5.Correctores del Sabor: Edulcorantes, aromatizantes, colorantes. 6.Material de brillo: Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la película si ésta no la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetílico, manteca de cacao, etc.). 7.Vehículo volátil: Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formación de la película (ej: acetona, etanol, isopropanol, éter, cloroformo, etc.). Se pueden usar solos o bien asociados. TECNICAS DE APLICACION DEL FILM Se disuelven los componentes en el solvente orgánico, calentando a reflujo en baño maría. La solución transparente (coloreada o no), se aplica proyectándola en forma de spray sobre los núcleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 – 40 ºC. Una vez secos se aplican más capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento. Precauciones: Por el hecho de trabajar con solventes orgánicos volátiles, inflamables y tóxicos, debe evitarse la exposición al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rápido recambio del aire. El operario debe trabajar con máscaras especiales y en general se debe trabajar en un recinto especialmente diseñado que proporcione seguridad en el proceso. Controles de Calidad: Están orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que éste no pase de los límites permitidos en cuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evalúa la integridad del film. Por último si es entérico se controlará el tiempo de desintegración en un medio adecuado. Antes de iniciar el proceso los núcleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlándose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegración y dimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho, 33
espesor), dureza, caracteres organolépticos, tiempo de desintegración y velocidad de disolución.
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GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONAL Grageado Procedimiento Rápido Formulación: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg de núcleos de 8 mm de diámetro. Materia Prima
Cantidad (g)
I Azúcar 231,0 II Carbonato de Calcio 49,2 III Dióxido de Titanio 9,8 IV Polietilénglicol 17,7 (4.000) V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25) VI Fosfato de Potasio 0,5 VII Jarabe simple 17,7 VIII Agua 172,1 IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p. Preparación de la suspensión para grageado: a) Tamizar II, III, por tamiz 16. b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII. Esta solución se denomina A. c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solución A. Agite y homogenize con agitador de hélice. d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente. e) En un mortero se pone una porción medida del colorante, se agregan cantidades crecientes de la suspensión resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante. Procedimiento de grageado: 1. Calentar los núcleos con aire caliente. 2. Adición de la suspensión grageadora: Alícuotas de 5 mL. 3. Secado de los núcleos con aire caliente. 4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo. Atención!!!: La cantidad de suspensión para gragear está diseñada para ser ocupada en dos días de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones, el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso. Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso, los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a: Dimensiones (n=20) (diámetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 35
g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del grageado: Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar: Peso (n=10) Dimensiones (n=10) Volumen (n=20) Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Controles del producto final: Peso (n=30) Altura (n=20) Diámetro (n=20) Volumen (n=20) Dureza (n=30) Friabilidad (n=10 g) Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Tiempo de desintegración (n=6) Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final, todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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Recubrimiento Pelicular en Paila Fabricación de comprimidos entéricos. Cantidad: 1 kg de núcleos para grageas de 8 mm de diámetro. 1.- Preparación de la dispersión para la cubierta entérica: Para la cubierta entérica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina de este tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinas corresponden químicamente a copolímeros del ácido metacrílico, solubles en fluido intestinal sobre pH 7. Para 1 kg de núcleos se prepara 200 g de dispersión entérica. Procedimiento: 1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca). 2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en peso de propilenglicol (PPG) como plastificante. 3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeñas porciones, dispersando con ayuda de un agitador. 4. A la dispersión anterior agregar en pequeñas cantidades 3 partes de agua, agitando continuamente. 2.- Preparación de la Suspensión de Pigmentos. Formulación: Materia Prima
Cantidad g
I Talco II Dióxido de titanio III Colorante en laca IV PVP K-25 V Agua VI Propilénglicol
13,5 5,0 5,0 1,5 75,0 10,0
Total
110,0
Importante!!! Preparar sólo 30 g de suspensión de pigmento. Procedimiento: 1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta se denomina mezcla A. 2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.
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3.- Preparación de la suspensión Colorante. Formulación: Materia Prima Eudragit L 30 D Suspensión de pigmento Agua Total
Cantidad (g) 87 26 87 200
Procedimiento: 1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta. 2. Tomar 30 g de la suspensión de pigmento e incorporar a la dispersión de Eudragit L 30 D agitando con bagueta. 3. La suspensión debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar una coloración dispareja. Procedimiento de recubrimiento: El fondo de la paila debe tener una inclinación de 75º y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm. Cubierta Entérica: Para la aplicación de la cubierta entérica los núcleos se deben precalentar hasta cerca de 40? con aire caliente. La dispersión debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con una espátula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar aire caliente, cuando la superficie de los núcleos esté seca continuar al procedimiento. Recubrimiento coloreado: Para la adición de las capas de la suspensión acuosa, los núcleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeño volumen de la suspensión. Con la ayuda de una espátula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que los núcleos fluyan libremente. Así sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensión que se estime necesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entre la adición de una capa y otra debe intensificarse el secado, recién agregar la siguiente capa. Los núcleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 ºC. Atención!!! Siempre es válido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!
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Controles en proceso para el recubrimiento: A través de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es, que efectivamente se esté logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adición de las capas de la solución de laca y no existan grandes errores en su aplicación. Cada una de las capas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas que queden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a la acción del jugo gástrico. Los controles finales deben estar orientados entonces, a la detección del recubrimiento entérico una vez que los núcleos están secos: Materiales: Medio gástrico artificial T.S.sín enzimas (USP XXII). Medio intestinal T.S sín enzimas (USP XXII). Indicaciones: Después de la adición de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en 500 ml de una solución de medio gástrico artificial. El tiempo de desintegración de los comprimidos se grafica en una diagrama, versus el número de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas. Cuando el tiempo de desintegración sobrepase los 60 minutos quiere decir que el recubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegración en medio intestinal. Representación gráfica del tiempo de desintegración: Tiempo de desint. en medio gástrico artificial (minutos)
10
20
30
Número de capas
Controles antes del proceso. Antes de iniciar el proceso los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a: Dimensiones (n=20) (diámetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), 39
Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular: Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar: Peso: (n = 10) Dimensiones: (n = 10) Volumen: (n = 20) Tiempo de desintegración(n=6) (para la etapa de enterización). Aumento en % de: peso, volumen, dimensiones. Controles al producto final: Peso: (n = 30) Altura: (n = 20) Diámetro: (n = 20) Volumen: (n = 20) Dureza: (n = 30) Friabilidad: (n = 10 g) Tiempo de desintegración: (n = 6) Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
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CAPSULAS
Objetivos:
1.
Aprender a fabricar correctamente la forma farmacéutica cápsula.
2.
Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principios activos utilizados para lograr un llenado óptimo de las cápsulas.
3.
Determinar algunas características reológicas (como ángulo de reposo) de los polvos con que se llenan las cápsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento.
4.
Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.
Al terminar el trabajo práctico, el alumno debe ser capaz de: Formular principios activos en forma de cápsula eligiendo el o los excipientes adecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de la formulación. Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de las cápsulas.
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CAPSULAS Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación de medicamentos, destinadas a la administración de medicamentos sólidos, semisólidos y líquidos. Están constituídas por dos cuerpos cilíndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presión sobre el otro, denominados cuerpo y tapa. 1. 2. 3.
Esta forma farmacéutica presentan algunas ventajas como: Protección del principio activo que va en el interior, ya que la cápsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la protección del medicamento a ciertas radiaciones del espectro que podrían ser nocivas. Facilitan la deglución. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolépticas.
Clasificación: Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cápsulas son muy variados. De acuerdo a su consistencia las cápsulas pueden clasificarse en: 1. 2.
Cápsulas blandas: Sirven para administrar líquidos oleosos; pueden presentar una forma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos no sólidos de constitución líquida, por ejemplo vitaminas liposolubles. Cápsulas duras: Se utilizan para medicamentos sólidos, granulados o pulverizados. Están constituidas por dos medias cápsulas cilíndricas, de grosor y largo ligeramente diferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Están formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes y antisépticos.
De acuerdo a su tamaño, las cápsulas pueden clasificarse en varias categorías. La industria proporciona cápsulas duras de calibre variable, que se denominan con números: 000 - 00 - 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El número más grande corresponde al calibre más pequeño. Una formulación destinada a ser incluida en cápsulas duras puede incluir los siguientes constituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante Métodos para calcular la cantidad de excipiente: Existen diferentes métodos para el cálculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cápsulas duras: 1. División de polvos por pesada volumétrica. La división volumétrica se puede hacer de dos formas: 1.1.
Eligiendo una cápsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis del medicamento prescrito y llenándola completamente. Este método se ocupa sólo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difícil 42
encontrar un tamaño de cápsula cuyo volumen corresponda a la dosificación requerida. 1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, es decir, el peso de sustancias que deben llenar la cápsula terminada. Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentos dosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacéutica el llenado se realiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la máquina encapsuladora. La utilización de métodos volumétricos de llenado, implica un conocimiento detallado de factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en las condiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible). El llenado de cápsulas duras por pesada volumétrica, implica formular el principio activo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cápsula (diluyentes) o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes). En la industria farmacéutica, el llenado de cápsulas duras conlleva también un estudio reológico del polvo o granulado a utilizar según el típo de máquina encapsuladora a emplear. 2. Cálculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s). 2.1. Excipiente(s) y fármacos(s) de la misma densidad: En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que él o los excipientes a emplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vacío que deja el principio activo por el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idéntica cantidad de peso de droga. 2.2. Excipiente(s) y fármaco(s) de densidades diferentes: Este es el caso más frecuente ya que es muy difícil que la densidad del principio activo sea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas y de los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes a emplear, de dos maneras: a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente. Pero es muy difícil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada con los diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes). b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes que desplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el más utilizado en la práctica. La cantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente fórmula: M = F - (f x s) en donde: M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos. F = Contenido total de excipiente en el total de cápsulas, expresada en gramos f = Factor de desplazamiento del medicamento. s = Cantidad de medicamento para el número total de cápsulas a fabricar 43
Para utilizar esta fórmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento. Ejemplo de cálculo de f: - Seis cápsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr. (descontado el peso de las cápsulas). - Seis cápsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan: 11,868 gr. (restado el peso de las cápsulas). Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente. Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494). Luego, por un simple cálculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar para la formulación de un número determinado de cápsulas. Controles: Las cápsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como: 1. Peso. 2. Uniformidad de dosificación. 3. Velocidad de disolución. 4. Inspección física. 5. Dimensiones.
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Cápsulas de Cloranfenicol Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras. Formulación: Materias Primas Cloranfenicol Lactosa Estearato de magnesio
Cantidad (mg) 250 csp csp
IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del estudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos. Procedimiento: I. Cálculo del factor de desplazamiento: 1. 2. 3. 4. 5. II. 1. 2. III. 1. 2.
Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías). Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción 20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo). Cálculo de la cantidad total de excipiente: Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de cloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado anteriormente. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico. Obtención de la cantidad de estearato de magnesio: Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo (ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción: Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% Estearato de Magnesio 1,00% 45
Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido. 3.
Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reológico realizado.
IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con una disminución de su eficiencia. Fabricación de las cápsulas. 1. 2. 3. 4.
Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o una falta de la mezcla a encapsular. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.
Condiciones del encapsulado: Máquina: Nº de cápsulas: Peso de las cápsulas:
Oficinal 108 cápsulas de acuerdo a f.
Controles al producto terminado: Peso (n = 20) Dimensiones (n=10) Inspección física Uniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cápsula = mg). (solicite información) Test de disolución* * Se realizará en el siguiente trabajo práctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos en el proceso de fabricación. 46
Cápsulas de Nitrofurantoína Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras. Formulación: Materias Primas
Cantidades (mg)
Nitrofurantoína macrocristales Nitrofurantoína microcristales
100
Lactosa Estearato de magnesio
csp csp
100 csp csp
IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del estudio reológico a que se someterá la mezcla de polvos. Procedimiento: I. Cálculo del factor de desplazamiento: 1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantoína. 2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías). 3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción 20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías. 4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula. 5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo). II. 1. 2.
Cálculo de la cantidad total de Excipiente: Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de nitrofurantoína de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado anteriormente. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.
III Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio: 1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo (ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control. 2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción: Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% 47
Estearato de Magnesio 1,00% Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido. 3.
Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reológico.
IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con una disminución de su eficiencia, Fabricación de las cápsulas. 1. 2. 3. 4.
Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o una falta de la mezcla a encapsular. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza.
Condiciones del encapsulado: Máquina: Oficinal Nº de cápsulas: 108 cápsulas Peso de las cápsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso (n = 20) Dimensiones (n=20) Inspección física Uniformidad de dosificación: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por cápsula = mg). (solicite información) Test de disolución* * Se realizará en el siguiente trabajo práctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación. 48
Cápsulas de Paracetamol Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras. Formulación: Materias Primas
Cantidad mg
Paracetamol
300
Lactosa Estearato de magnesio
csp csp
IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del estudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos. Procedimiento: I. Cálculo del factor de desplazamiento: 1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol. 2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías). 3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción 20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías. 4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula. 5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados (excipiente desplazado por 1 g de principio activo). II. Cálculo de la cantidad total de Excipiente: 1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente. 2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico. III. Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio: 1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo (ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registrandola como valor control. 2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción: Estearato de Magnesio 0,50% Estearato de Magnesio 0,75% Estearato de Magnesio 1,00% 49
Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado establecido. 3.
Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio reológico realizado.
IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con una disminución de su eficiencia. Fabricación de las cápsulas. 1. 2. 3. 4.
Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o una falta de la mezcla a encapsular. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.
Condiciones del encapsulado: Máquina: Oficinal Nº de cápsulas: 108 cápsulas Peso de las cápsulas: de acuerdo a f. Controles al producto terminado: Peso: (n = 20) Dimensiones: (n=10) Inspección física Uniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por cápsula = mg). (solicite información) Test de disolución* * Se realizará en el siguiente trabajo práctico. Informe: Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos en el proceso de fabricación.
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Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos
M O D U L O II
Contenido: Emulsiones Geles Pomadas Cesión de Medicamentos Supositorios 51
EMULSIONES
OBJETIVOS: 1.-
Adquirir el manejo de los siguientes conceptos: a.Emulsión, fase interna, fase externa, emulsión o/w, emulsión w/o. b.Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes. c.Balance hidrófilo-lipófilo (BHL) y sus aplicaciones.
2.-
Por la importancia de esta forma farmacéutica en tecnología farmacéutica y cosmética se pretende que al término de la unidad, los alumnos sean capaces de: a.b.c.d.e.-
Formular emulsiones simples. Conocer métodos generales de preparación de emulsiones y equipos utilizados en su fabricación. Optimizar los efectos de una emulsión farmacéutica o cosmética. Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones. Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en las emulsiones.
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EMULSIONES Definición: Las emulsiones son sistemas heterogéneos constituidos por dos líquidos no miscibles entre sí, uno de los cuales está dividido en forma de glóbulos en el otro, uno de ellos generalmente es agua y el otro algún tipo de líquido (aceite, ceras, hidrocarburos, ácidos o alcoholes grasos, etc) que pueden ser sólidos o líquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacéuticas, algunos componentes pueden ser sólidos, pero el proceso de emulsificación se lleva a cabo cuando está al estado líquido. Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeñas gotitas, se habla de emulsiones de aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o). También se pueden encontrar sistemas más complicados, en que una gota de aceite engloba una gota de agua y a su vez la gota de aceite está dispersa en agua. Estos tipos de emulsiones se encuentran en la vecindad del punto e inversión y se denominan emulsiones duales. Las emulsiones se presentan como líquidos o semisólidos opacos debido al tamaño de las gotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamaño de gota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como líquidos o geles de aspecto claro, translúcidos y reciben el nombre de solubilizados. El uso de emulsiones en tecnología farmacéutica y en cosmética es amplio. Las emulsiones o/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por vía oral, también para sustancias insolubles por vía parenteral y ambos tipos de emulsiones medicamentosas o preparados cosméticos. Emulgentes: Al agitar una mezcla de lípidos con agua, se forma una emulsión que se separa rápidamente, debido a que existe una gran diferencia de tensión interfacial entre ambas. Para producir una emulsión estable es necesario disminuir esta tensión o bien proteger las partículas emulsionadas con una película para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razón por la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en la interfase agua aceite como películas superficiales y pueden actuar como barrera fisicoquimica. 1.2.3.1.-
Los emulgentes pueden clasificarse en : Coloides hidrofílicos (en su mayoría son emulgentes naturales) Tensioactivos Sólidos finamente divididos Los emulgentes coloidales además actúan aumentando la viscosidad de la fase externa de la emulsión, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, proteínas, carbohidratos y polímeros sintéticos (gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, alginato de sodio, pectina de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbomer, etc). Se usan sólos o en mezclas y además se pueden combinar con 53
tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas. 2.-
Los emulgentes tensioactivos actúan disminuyendo principalmente la tensión interfacial. Se caracterizan por poseer en su molécula una porción lipofílica (cadena grasa con C14-C18 o mayor) y una porción hidrofílica de naturaleza variable. Se suelen clasificar en aniónicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos, alcalinotérreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catiónicos: derivados de amonio cuaternario, anfolitos que poseen grupos ácidos y amínicos y en noiónicos, cuya porción hidrofílica está representada por -OHl, o grasos polioxietilénicos, ésteres de sorbitan (Span), ésteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween), lanolina y sus derivados, etc.
3.-
Los emulgentes que son sólidos finamente divididos, pueden formar emulsiones de ambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarse en agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y darán emulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarán el tipo contrario de emulsiones: carabón. Los sólidos actuan como emulgentes al disponerse sobre la superficie de la gota, formando una capa coloidal que actúa como barrera a la coalescencia.
Tipos de emulsiones: En una emulsión se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite y emulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa o dispersante, puede ser sólida o líquida y generalmente, está en mayor proporción. La otra recibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro de emulsión depende de varios factores, siendo los más importantes: 1.El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente presenta mayor solubilidad será la fase continua. 2.La relación fase-volumen, es decir, de los volúmenes relativos de ambas fases, agua y aceite, en general la fase que está en mayor proporción tenderá a formar la fase externa. La relación fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de una emulsión. Estabilidad de las emulsiones: El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separación de las fases o coalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden presentar otros cambios físicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado o sedimentación y floculación. El cremado se manifiesta en la aparición en la parte superior o inferior de la emulsión, de una capa de fase más concentrada. La velocidad está regida por la ecuación de Stokes y depende del tamaño de glóbulos, de la diferencia de las densidades de las fases y de la viscosidad de la fase continua. La floculación que se presenta en las emulsiones, se debe a la extracción de los glóbulos por cargas eléctricas y se manifiesta en un aumento de la viscosidad de la emulsión y es responsable del comportamiento reológico no Newtoniano de ellas. 54
FORMULACION DE EMULSIONES. A. Elección del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar los siguientes factores: 1.Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel. 2.Compatibilidad química con las sustancias activas. 3.Tipos de emulsión deseada. 4.Costo. 5.Estabilidad con respecto al tiempo. En el caso particular de los emulgentes noiónicos, que poseen una porción hidrofílica constituida por un número variable de unidades de óxido de etileno, existe una escala empírica para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Los valores de esta escala van de 1 a 20. Para la formulación de emulsiones w/o se prefiere aquellos emulgentes cuyo valor de BHL esté entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones de o/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no iónicos, se han hecho trabajos para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que se miden se refieren a solubilidad dieléctrica, solubilización de pigmentos, etc. Se compara con tensioactivos no iónicos de BHL conocido. Ahora, para elegir un número de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertas sustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHL requerido". Al formular una emulsión, se determina el BHL requerido de la o las sustancias oleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den ese valor. Muchas emulsiones requieren más de un emulgente para aumentar la estabilidad. A la combinación de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llama sistema emulgente asociado, ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetílico, laurilsulfato de sodio con colesterol o alcohol cetílico. B.
Elección de la fase grasa: Las sustancias lipídicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso final del producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posibles incompatibilidades químicas con los otros componentes. En preparados farmacéuticos y cosméticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por vaselina líquida (sinonimos: parafina líquida, aceite mineral, petrolato líquido), en varios grados de viscosidad, aceites vegetales: (maní, oliva, sésamo, maravilla, maíz, etc), sustancias sólidas o semisólidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petróleo), cera de abeja, cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petróleo), ceresina (mezcla de parafina sólida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetílico y estearílico, ácido esteárico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc.
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C.C1.
Sustancias adicionales: Sustancias antisépticas: En la formulación de una emulsión, se debe considerar la posibilidad del desarrollo microbiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos, bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adición de sustancias que impidan esta contaminación, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideraciónes: debe tener baja toxicidad, compatibilidad química, que no alterne las propiedades organolépticas del preparado y además deben ser efectivos contra la mayoria de los microoganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, deben ser efectivos al pH de la preparación, o sea, deben estar en forma no disociada para quesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de partición aceite-agua no debe ser alto para que esté en concentración suficiente en la parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos de interacción con algun componente de la formulación, como es el caso de la formación de complejos de los derivados polioxietilénicos con los derivados del ácido parahidroxibenzoico (parabeno).
C2.
Adición de sustancias antioxidantes: En una emulsión se puede producir oxidación de sustancias orgánicas (aceites vegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellos al ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es conveniente la adición de sustancias que protejan de la oxidación: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se pueden usar solos o en mezclas entre sí, también se usan en presencia de ácidos como el cítrico, tartárico, fosfórico que actúan como complejantes de trazas metálicas que pueden actuar como catalizadores de oxidación.
C3.
Adición de sustancias humectantes: Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel, tienden a perder agua cuando están envasadas, concentrándose y formando una costra en la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retengan el agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicación de la emulsión sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilénglicol de bajo peso molecular.
Preparación de Emulsiones. La técnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, de la cantidad y de la formulación. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir en cuatro categorías: 1.Agitadores mecánicos 2.Homogeneizadores 3.Molinos coloidales 4.Ultrasonido
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Control de Calidad. Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes: 1.Control de tamaño de partículas 2.Velocidad de cremado, de sedimentación 3.Medición de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetros rotacionales) 4.Controles químicos de principios activos 5.Caracteres organolépticos 6.Controles microbiológicos, cuando sea necesario
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Emulsiones aniónicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsión. Fórmula: Materias Primas F0 Acido esteárico 12,0 Petrolato blanco 0,0 Aceite mineral 0,0 Hidróxido de sodio c.s. Trietanolamina --Hidróxido de potasio --Propilenglicol 5,0 Metilparabeno 0,1 Propilparabeno 0,1 Agua csp 100,0
Cantidad % FI 8,0 2,0 2,0 c.s. ----5,0 0,1 0,1
FII
FIII
8,0 2,0 2,0 --c.s. --5,0 0,1
8,0 2,0 2,0 ----c.s. 5,0 0,1
0,1 100,0
0,1 100,0
100,0
Preparación de emulsiones aceite/agua: Se utilizan como emulgentes sustancias de carácter aniónico tales como: jabones de sodio, potasio, amonio, trietanolamina (TEA), morfolina, laurilsulfato de sodio, etc. En estas emulsiones, la fase dispersa está constituída por diversas sustancias grasa solas o en mezclas. Un caso particular de este tipo de emulsiones, lo constituyen las llamadas CREMAS EVANESCIENTES O DIADERMINAS. Estas se consideran como emulsiones de ácido esteárico en agua, cuyo emulgente es un estearato alcalino (jabón) que se forma al saponificar el ácido esteárico con un álcali. Su fórmula general es: Materia prima
Cantidad
Acido esteárico total -ácido esteárico libre -ácido esteárico saponificado Alcali
20% (límites 10- 25%): 70-75% 25-30% c.s. 58
Sustancias humectantes Sustancias preservantes Agua c.s.p.
c.s. c.s. 100%
La fase grasa está representada por el ácido esteárico no combinado (70-75%) el cual puede ser reemplazado parcial o totalmente por otras materias grasas tales como aceite mineral, petrolato blanco, aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, etc. El emulgente se forma saponificando el 25-30% del ácido esteárico total o del total de la fase grasa, con hidróxidos o sales de sodio, potasio, amonio o aminas: TEA, dietanolamina (DEA), monoetanolamina (MEA). Observaciones respecto al cálculo de la cantidad de álcali: Para calcular la cantidad de álcali necesaria para formar el jabón se determina el peso equivalente (P.E.) del ácido esteárico. Para ello se establece en primer lugar, el índice de saponificación (I.S.) del ácido esteárico que corresponde a una mezcla de ácidos palmítico, oleico y esteárico. El I.S. se define como los mg de KOH necesarios para saponificar completamente 1g de lípido: mg KOH I. S. = 1 g de lípido Este índice fluctúa entre 200-210 para un ácido esteárico comercial de buena calidad. P.E. KOH P.E. ácido esteárico =
x 1000 I. S.
La cantidad de álcali se calcula de la siguiente forma: P.E. álcali x peso ác. est. a saponificar Alcali (g) = P.E. del ácido esteárico El factor del álcali comercial se calcula dividiendo 100 por el porcentaje de álcali puro. En el caso de emulsiones con jabones de trietanolamina, el cálculo de la cantidad de álcali es diferente ya que la trietanolamina es una mezcla formada por MEA, DEA y TEA. Por lo tanto la fórmula de cálculo corresponde a:
Emulgente:
Trietanolamina Acido esteárico u oleico
5 partes 11 partes
Estearato u oleato de TEA
16 partes 59
Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: ácido esteárico, petrolato blanco y aceite mineral (fase oleosa o interna). 2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesa el propilenglicol, metilparabeno, propilparabeno, el álcali y el agua. 3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1., hasta una temperatura cercana a 70 ºC, de igual forma se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC. 4. Se vierte la fase continua (acuosa) sobre la discontinua (oleosa) con agitación vigorosa. 5. Continuar agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox. de 40 ºC. 6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si es menor debiera completar el peso con agua. Controles sobre el producto final: Características organolépticas: -Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía) Viscosidad pH Ensayos de estabilidad acelerada: -Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. -Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje. Planilla de fabricación Proceso de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.
60
Emulsiones aniónicas agua/aceite (W/O) Preparar 100 gramos de emulsión. Fórmula: Materias Primas FI Cera de abejas Bórax Agua Metilparabeno Propilparabeno Lanolina Aceite mineral csp
16,0 c.s. 32,0 0,1 0,1 0,0 100,0
Cantidad % FII
FIII
16,0 c.s. 48,0 0,1 0,1 0,0 100,0
16,0 c.s. 48,0 0,1 0,1 10,0 100,0
Preparación de emulsiones agua-aceite: La fase continua está constituida por sustancias lipídicas líquidas y/o sólidas. Se usan, generalmente mezcladas para tener variedad de consistencias, siendo las proporciones variables. Generalmente, los emulgentes usados, tienen mayor solubilidad en grasa, se pueden mencionar: jabones de metales alcalinotérreos y jabones de tipo cerotato de sodio. Un ejemplo clásico de emulsión w/o lo constituye la denominada crema fría o cold cream cuya fórmula general es: Materias Primas Cera de abejas Agua Materias grasas Bórax c.s. Agentes preservantes
Cantidad (una parte en peso ) 16% (lím. 12-20%) (dos partes en peso ) 32% (tres partes en peso) 50% (5-6% de la cantidad de cera) c.s.
Observaciones respecto al emulgente: El emulgente se forma in situ mediante reacción entre el ácido cerótico proveniente de la cera de abejas y el hidróxido de sodio proveniente de la hidrólisis del bórax y recibe el nombre de cerotato de sodio. Es importante agregar la cantidad exacta de bórax, ya que un exceso origina cristalización; por el contrario, si se agrega menos, el emulgente no se forma en cantidad suficiente, produciendo una emulsión inestable. Previamente se determina el índice de acidez (I.A.) de la cera, que se define como los mg de KOH necesarios para neutralizar 1g de lípido:
61
mg KOH I. A. = 1 g de cera Los valores de I.A. de la cera oscilan entre 17-20. La cantidad de bórax se calcula, transformando los mg de KOH en su equivalente en bórax: P.E. KOH = 56,1 P.E. Borax x 10 H2O = 190,8 Método de preparación: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: la cera de abejas, el aceite mineral y la lanolina (cuando corresponda), (fase continua oleosa). En otro recipiente, previamente tarado, se pesan bórax, metilparabeno, propilparabeno y el agua (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% de agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70 ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aproximada de 40 ºC. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el exceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entonces repetir la formulación.
Atención!! Nunca debe agregarse agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya preparada!!. Controles sobre el producto final: Características organolépticas: -Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad pH. Ensayos de estabilidad acelerada: Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje. Planilla de fabricación. 62
Proceso de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.
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Emulsiones noiónicas aceite/agua (o/w) Preparar 100 g de emulsión. Formulación: Materias primas Monoestearato de glicerilo neutro Aceite mineral Alcohol cetílico Monoestearato de sorbitán (Span 60) Polisorbato 60 (Tween 60) Monooeleato de sorbitán (Span 80) Polisorbato 80 (Tween 80) TEA al 20% Carbomer 940 (Carbopol 940) sol. al 1% Metilparabeno Propilparabeno Propilenglicol Agua csp
Cantidad% FI
FII
3,0 10,0 2,0 c.s. c.s.
3,0 10,0 2,0
c.s. 6,0 0,2 0,1 5,0 100,0
c.s. c.s. c.s. 6,0 0,2 0,1 5,0 100,0
Tipos de emulgentes: Los emulgentes empleados son sustancias que poseen en su molécula una porción hidrofílica y un lipofílica, la primera está constituida, generalmente, por un número variable de unidades de oxido de etileno y por grupos hidróxilos y la segunda, por cadenas de ácidos grasos de diferente naturaleza. Se clasifican de acuerdo a su menor o mayor lipofilia o hidrofilia, en una escala numérica conocida como Balance Hidrófilo-Lipófilo (BHL). Algunos ejemplos de estos emulgentes lo constituyen: -Alcoholes grasos polioxietilénicos (Brij M.R., Ameroxol M.R.) -Acidos grasos polioxietilénicos (Myrj M.R.) -Esteres de sorbitán (Span M.R., Crillet M.R.) -Esteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween) Observaciones respecto al cálculo de emulgente: Para determinar la cantidad de emulgente, se busca en la literatura, primero el BHL requerido para cada sustancia grasa. Se calcula luego el porcentaje de cada materia grasa dentro de la fase grasa, este porcentaje se multiplica por el BHL requerido individual. La suma de estos valores entrega el BHL requerido en la formulación. Luego, se busca el o los emulgentes que den un BHL igual al requerido. Si se utilizan mezclas de emulgentes, se deberán emplear aquellos que tengan la misma composición 64
química en su porción lipofílica. La concentración de emulgentes varía entre 10-20% de la fase grasa. Ejemplos de BHL Materia prima
BHL requerido
Acido esteárico Aceite mineral Alcohol cetílico Monoestearato de glicerilo neutro Monoestearato de sorbitán Polisorbato 60 Monooleato de sorbitán Polisorbato 80 Monolaurato de sorbitán Polisorbato 20
17,0 10,5 16,0 13,0
BHL
4,7 14,9 4,3 15,0 8,5 16,5
Cálculo del BHL: 1. Calcule el BHL requerido de la fase grasa. 2. Calcule cual es la relación porcentual de cada par de emulgentes que entregue un BHL igual al BHL requerido por la fase grasa. 3. Utilice una concentración de emulgentes igual al 15% de la fase grasa. Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan el monoestearato de glicerilo, alcohol cetílico, aceite mineral, (fase oleosa o interna). Pesar además con esta fase el par de emulgentes. 2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan los constituyentes de la fase acuosa: el metilparabeno, propilparabeno, carbomer 940 al 1%, propilenglicol y agua más un 3-10% de exceso para compensar pérdidas por evaporación. 3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70 ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC. 4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa. 5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox. de 40 ºC. 6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el exceso de agua agregado fue insuficiente. Llevar, entonces a peso con agua. Controles al producto terminado: Características organolépticas: -Olor -Color -Aspecto 65
Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad. pH. Ensayos de estabilidad acelerada: Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje. Proceso de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.
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Emulsiones noiónicas agua/aceite (w/o) Preparar 50 g de emulsión. Formulación: Materias primas Cera de abejas Agua Span 80 Metilparabeno Propilparabeno Ac. mineral csp
FI
FII
16,0 32,0 3,0 0,2 0,1 100,0
16,0 32,0 4,0 0,2 0,1 100,0
Cantidad% FIII 16,0 32,0 5,0 0,2 0,1 100,0
FIV 16,0 32,0 6,0 0,2 0,1 100,0
FV 16,0 32,0 8,0 0,2 0,1 100,0
Observaciones respecto al emulgente: El monooleato de sorbitán es un éster que contiene en su molécula una porción hidrofílica pequeña y una porción lipofílica mayor, lo que le confiere una mayor solubilidad en grasa (por lo tanto es un emulgente w/o). Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, se pesan la cera de abejas, el monooleato de sorbitán y el aceite mineral, (fase oleosa o externa). 2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan el agua, el metilparabeno, propilparabeno (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% de agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar. 3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70 ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC. 4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa. 5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox. de 40 ºC. 6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el exceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entones repetir la formulación. IMPORTANTE!! Nunca agregue agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya preparada Controles al producto terminado: Características organolépticas: -Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad. 67
pH. Ensayos de estabilidad acelerada: Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje. Proceso de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.
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Controles al producto terminado: Características organolépticas: -Olor -Color -Aspecto Tamaño de los glóbulos (por microscopía). Viscosidad. pH. Ensayos de estabilidad acelerada: Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente. Informe: Fórmula en porcentaje. Proceso de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad realizados. Comentarios. Conclusiones.
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POMADAS
Objetivos: 1.-
Conocer y manejar el concepto de pomada y las características diferenciadoras con otros preparados semisólidos.
2.-
Estudiar las diferentes metodologías de fabricación de estos preparados.
3.-
Conocer materias primas utilizadas en la formulación de pomadas.
4.-
Adquirir la capacidad para formular pomadas con diferentes principios activos.
5.-
Adquirir criterios para optimizar los efectos de los principios activos en preparados dermatológicos.
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POMADAS (Bases dermatológicas) Las pomadas son preparaciones farmacéuticas de consistencia blanda y untuosa destinadas a ser aplicadas a la piel y las mucosas. Esencialmente están formadas por una o más sustancias medicamentosas incorporadas en un vehículo o base, constituyendo un todo homogéneo. La definición de pomadas (OINTMENT) según la USP abarca todo tipo de bases dermatológicas: grasas u oleaginosas, emulsiones y también las denominadas hidrosolubles y geles. En forma "no oficial" las bases oleaginosas o grasas se suelen denominar ungüento y las emulsiones se denominan cremas o lociones (dependiendo de la viscosidad del preparado). Si ellas contienen grandes cantidades de polvos se denominan pastas. Pero todos estos preparados están incluidos en el término "ointment" que se entiende como pomada y no como "ungüento", con el objeto de darle igual universalidad que el término en habla inglesa. De esta forma, el panorama de las definiciones es claro y es posible evitar ambigüedades en los términos. Clasificación según el vehiculo: Las pomadas para uso dermatológico se pueden clasificar de múltiples maneras, siendo la más empleada aquella que dicen relación con la composición del vehículo o base. Así se tienen: I. II. III. IV. V. I.-
Pomadas constituidas por excipientes protectores o hidrocarburos. Pomadas constituidas por bases de absorción. Pomadas constituidas por emulsiones: - Agua en aceite. - Aceite en agua, también denominadas bases hidrofílicas. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles. Pomadas constituidas por excipientes coloidales o geles. Pomadas constituídas por excipientes protectores o hidrocarburos. Dentro de este grupo se incluyen diversos preparados constituídos por excipientes insolubles en agua y en la secreción sudoral de la piel, las que actúan formando una película oclusiva protectora en la superficie del cuerpo donde son aplicadas. Las sustancias más comúnmente empleadas en este tipo de pomadas incluyen aceites vegetales (de oliva, de maíz, de algodón, etc.); grasas animales, hidrocarburos obtenidos del petróleo (aceite mineral, petrolato), siloxanos (siliconas), polidimetilsiloxanos (dimeticonas), ésteres de ácidos grasos (miristato y palmitato de isopropilo etc.), alcoholes grasos, etc. Pueden usarse solas o en mezclas, de acuerdo a la consistencia final deseada, a las características del medicamento incorporado y al 71
grado de protección que se quiera alcanzar. En la actualidad se emplean con menor frecuencia los aceites vegetales y grasas animales debido a los problemas de estabilidad que presentan, lo que obliga al empleo de agentes antioxidantes que podrían provocar problemas en pacientes sensibles. Los más empleados son los derivados del petróleo, debido a su gran estabilidad, su inocuidad y escasa reactividad. II.-
Pomadas constituídas por bases de absorción. Están formadas por mezclas de sustancias grasas y otros excipientes miscibles con ellos que tienen la capacidad de absorber agua emulsionándola formando emulsiones w/o; generalmente son mezclas de petrolato y otras materias grasas con emulgentes w/o como lanolina, colesterol, ésteres de sorbitan (Span MR), etc. Un caso especial de base de este tipo lo constituyen aquellas que llevan siliconas en la formulación, las cuales presentan características hidrofóbicas muy marcadas. Por este motivo se emplean en la preparación de bases denominadas "pomadas barreras", que sirven para proteger la piel contra la acción de soluciones cáusticas. Se emplean comúnmente para las manos en profilaxis industrial o doméstica. Para que sean realmente eficaces, deben contener por lo menos un 80% de siliconas en la formulación.
III.-Pomadas constituídas por emulsiones: 1.Emulsiones de agua en aceite: Se incluyen las emulsiones con emulgentes aniónicos y noiónicos. Es importante destacar que el principio activo debe ser químicamente compatible con el emulgente desde el punto de vista de carga y pH. Se debe recordar que por ejemplo jabones tales como cerotato de potasio son inestables a pH ácido. La característica principal de este tipo de pomadas es que una vez evaporada el agua que contienen, forman un film oclusivo y graso sobre la superficie de la piel, favoreciendo su humectación y la penetración de los principios activos. 2.-
Emulsiones aceite en agua: Reciben también el nombre de excipientes lavables o bases hidrofílicas. Se caracterizan porque no son grasosas, son de fácil aplicación, removibles por agua, y en general, pueden aceptar considerables cantidades de agua sin que varíe en forma sustancial su viscosidad. Dentro de este grupo podemos mencionar como ejemplo las cremas evanescentes y las novobases. Las novobases representan un tipo de preparados ampliamente usados en dermatología. Se conocen las novobases I, II y III. Las novobases I y II emplean como emulgente laurilsulfato de sodio, un tensioactivo de carácter aniónico que es estable en un rango razonable de pH ácido, esto permite ajustar la emulsión final dentro de 72
valores de pH 5.0 - 6.0 y la hace compatible con farmacos ácidos, pero, debido al carácter aniónico del emulgente, puede presentarse incompatibilidad con fármacos catiónicos, situación que el formulador debe tener en cuenta para fabricar un preparado magistral. La novabase III emplea como emulgente estearato de sodio, un tensoactivo aniónico (jabon alcalino) que le confiere un pH más alcalino a la preparación. Este emulgente es inestable a pH ácido y por su carácter aniónico es incompatible con p.a. catiónicos. En general puede decirse que el empleo de jabones y detergentes como emulgentes pueden provocar un efecto dañino al estrato córneo, que está en estrecha relación con su concentración y la duración del contacto. Los tensioactivos noiónicos, en cambio, provocan menos efectos negativos en el estrato córneo haciendo cada vez más recomendable su empleo en pomadas dermatológicas. IV.-
Pomadas constituídas por excipientes hidrosolubles. Están formuladas en base a mezclas de polietilenglicoles (PEG) de diferentes pesos moleculares, lo que permite obtener pomadas de diferentes rangos de viscosidad. Sus características principales residen en no ser volátiles, ser solubles en agua, ser químicamente inertes y no provocar problemas de irritación. Algunos son líquidos y otros sólidos y se identifican por un número que es una indicación aproximada de su peso molecular. Así por ejemplo, los de PM hasta 500 son líquidos, hasta el 1500 pastosos y hasta el 8000 de consistencia cérea. Estas pomadas son mucho menos oclusivas que todas las anteriores mencionadas, son capaces de mezclarse con los exudados de la piel, son fácilmente arrastrables por agua, se esparcen fácilmente, no manchan la piel y ropas. En términos generales se dice que los PEG (Carbowax), son compatibles con una gran cantidad de medicamentos, aún cuando se menciona en la literatura incompatibilidad con algunos antibióticos como Bacitracina y Sulfato de Neomicina. También se puede decir que favorecen el paso de las sustancias medicamentosas hacia la piel. Pero ambas propiedades deben ser evaluadas para cada medicamento que pretenda incorporarse en estas bases.
V.-
Pomadas constituídas por excipientes coloidales o geles. En general se estima que con este tipo de base es posible optimizar la liberación de los medicamentos a la piel y en particular, se ha aplicado a la terapia con esteroides, en la que se emplea como humectante y como solvente esteroidal el propilenglicol. También tiene amplia aplicación en la obtención de geles anestésicos (ej. Gel de Xilocaína al 2%). Los geles representan actualmente una de las bases con buenas expectativas en la terapia dermatológica debido a que no son grasos y pueden usarse en zonas pilosas. Muchos preparados antipsoriásicos y queratolíticos están formulados en base a geles. Finalmente, nunca una misma base para pomadas resulta ser la ideal para todos los fármacos, todas las situaciones y todas las pieles. Una pomada funciona como un vehículo de medicamentos y es preciso optimizarla para un fármaco específico o una 73
condición específica de la piel del paciente. De aquí que resulta evidente que el Químico Farmacéutico que formule un preparado dermatológico, además de todos los conocimientos químicos y fisicoquímicos relacionados con las diferentes bases y los medicamentos, debe conocer con exactitud la finalidad terapéutica que se pretende conseguir con ese preparado.
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GELES Desde el punto de vista fisicoquímico un gel se define como un sistema semirrígido en el cual el movimiento del medio dispersante está restringido por una red de partículas o macromoléculas solvatadas que constituyen la fase dispersa. Por otra parte, la USP define a los geles como sistemas semisólidos constituidos por partículas inorgánicas pequeñas o por macromoléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Los geles son comúnmente acuosos o hidroalcohólicos, pero en algunos casos pueden utilizarse alcohol etílico o aceites como fase dispersante. Los agentes gelificantes pueden ser de origen natural, semisintético y sintético. Dentro de los gelificantes naturales se encuentran la gelatina, pectinas, gomas como tragacanto, arábiga, etc. Los gelificantes semisintéticos más importantes son los derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa. En el grupo de los sintéticos se clasifican al carbomer, (carbopol M.R.), polivinilpirrolidona y polietileno entre otros. También existen gelificantes inorgánicos tales como bentonita ,hidróxido de aluminio, silicatos de Mg y Al, etc. Es recomendable utilizar productos gelificantes sintéticos, ya que los naturales presentan la desventaja de contaminarse más fácilmente por microorganismos y además pueden presentar características disímiles entre diferentes fabricantes. La USP divide los geles en sistemas de una fase y sistemas de dos fases. Los geles de una fase están formados por macromoléculas orgánicas uniformemente distribuidas en todo el líquido, de tal forma que no se observan límites entre la fase dispersa y el solvente. Los geles de una fase pueden formularse con macromoléculas semisintéticas (ej: carboximetilcelulosa) sintéticas (carbomer) o gomas naturales (ej: tragacanto). Los geles preparados con gomas naturales se denominan también mucílagos. Si la masa del gel está formada por una red de partículas pequeñas, el gel se denomina de dos fases (ej: gel de hidróxido de aluminio). Si el tamaño de las partículas de la fase dispersa es relativamente grande el gel recibe también el nombre de magma (ej: magma de bentonita). El mecanismo de formación de los geles es dependiente de las características del agente gelificante y de su interacción con el solvente. Por ejemplo, cuando una dispersión caliente de gelatina se enfría, las macromoléculas pierden energía cinética. Esta reducción de la agitación térmica facilita la interacción dipolo-dipolo entre las moléculas formándose asociaciones que asemejan cadenas entrecruzadas y que atrapan en sus intersticios al medio dispersante, formando una verdadera red. Este mecanismo de formación de geles lo poseen gelificantes como agar, alginato, pectina y goma tragacanto. 75
Otro mecanismo de gelificación es el que presentan las arcillas (Bentonita, Veegum); estas son silicatos de Al y Mg insolubles en agua, cuyas partículas asemejan laminillas planas que puestas unas sobre otras mantienen su estructura debido a asociaciones débiles O-O. Cuando se dispersan en agua estos puentes O-O se rompen permitiendo que el agua penetre. De esta forma se separan e interaccionan entre sí por cargas superficiales débiles atrapando el agua entre las partículas, aumentando así la viscosidad. Diferente es el caso de Carbomer que son resinas derivadas del ácido acrílico. Estas moléculas cuando se dispersan en medio acuoso adoptan una forma relajada lo que le confiere al sistema una baja viscosidad, pero si se neutralizan con un álcali adecuado, los grupos carboxilos de la molécula se ionizarán generándose una repulsión entre ellos. A consecuencia de ésto las moléculas adoptan una configuración expandida que hace aumentar la viscosidad considerablemente. Si el pH se continúa aumentando, al sobrepasar el pH 10, el sistema volverá a recuperar la baja viscosidad inicial. Los geles acuosos deben contener sustancias preservantes (metilparabeno, dimetildimetilhidantoína, imidazolidinil urea), ya que poseen un alto contenido de agua lo que aumenta la susceptibilidad de contaminación con microorganismos. Si se incorporan parabenos como preservantes se debe recordar que el límite de solubilidad en agua de metilparabeno es 0,25%;si se agrega un exceso, el producto resultante adquiere un aspecto opaco. Algunos gelificantes son afectados por la luz UV (ej: carbomer), produciéndose una pérdida de viscosidad en el tiempo. En este caso es conveniente envasar el gel en frasco ámbar. Controles de Calidad: En la industria farmacéutica y cosmética se realizan los siguientes: - Viscosidad. - Características reológicas. - pH. - Características organolépticas.
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Bases para Pomadas I Preparar 50 g de pomada con 3% de ácido salicílico. Fórmulas I. Pomadas constituidas por excipientes protectores. Pomada Blanca Materias Primas
Cantidad % II
I Cera blanca Petrolato blanco Aceite mineral Petrolato blanco
5,0 95,0 50,0 50,0
II. Pomadas constituidas por bases de absorción. Petrolato Hidrofílico (P.H.)* y Ungüento Cetílico (U.C.)** Materias Primas
Cantidad % P.H.
Colesterol Alcohol estearílico Cera blanca Petrolato blanco Alcohol cetílico Lanolina
3,0 3,0 8,0 86,0
U.C.
86,0 4,0 10,0
* P.H. = USP XXII ** U.C. = Ph. Helv V Métodos de preparación. Para las fórmulas I y II. 1. Se funden las materias primas sólidas y sobre ellas se agregan las materias grasas líquidas. El principio activo se puede incorporar al momento de la fusión o bien después de preparar la base, dependiendo si es o no termolábil. 2. En el caso de materias primas semisólidas y líquidas, se procede a mezclarlas en un mortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporación del p.a. se puede realizar durante la preparación o una vez terminada la base. 77
III. Pomadas constituidas por emulsiones. Se distinguen tres tipos de bases formadas por emulsiones: 1.Bases formadas por emulsiones aniónicas w/o. -Crema fría (Farmacopea Chilena III) -Cold cream (USP XXII) 2.Pomadas formadas por emulsiones aniónicas o/w. -Cremas evanescientes -Novobases (ver fórmulas). 3.Bases formadas por emulsiones noiónicas o/w y w/o. Novobases Materias primas I Alcohol cetílico Alcohol estearílico Propilenglicol Laurilsulfato de sodio Hidróxido de sodio Acido esteárico Metilparabeno Propilparabeno Agua destilada c.s.p. pH aprox.
Cantidades % II
10,0 0,0 10,0 1,0 0,0 0,0 0,1 0,1 100,0
10,0 5,0 10,0 1,0 0,0 0,0 0,1 0,1 100,0
5-6
5-6
III 10,0 5,0 0,0 0,0 0,5 9,5 0,1 0,1 100,0 8
Método de Preparación. 1. Los p.a. hidrosolubles se incorporan en la fase acuosa y los liposolubles en la fase oleosa, realizando posteriormente el proceso de emulsificación. Si el o los p.a. son inestables al calor, se disuelven o suspenden en la emulsión previamente formada y enfriada. V. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles: Pomada de Polietilenglicol (PEG) (USP XXII). Materias primas PEG 4000 PEG 400 Alcohol cetílico Agua destilada
Cantidades (%) I
II
40,0 60,0
38,0 38,0 4,0 20,0 78
Método de preparación. 1. Se funden las materias primas sólidas y sobre ellas se agregan las materias grasas líquidas. El principio activo se puede incorporar al momento de la fusión o bien después de preparar la base, dependiendo si es o no termolábil. 2. En el caso de materias primas semisólidas y líquidas, se procede a mezclarlas en un mortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporación del p.a. se puede realizar durante la preparación o una vez terminada la base.
GELES Preparar 100 g de gel. Fórmulación A: Materias primas
Cantidad%
Carbomer 940 (carbopol 940 m.r.) Propilenglicol Metilparabeno Hidróxido de sodio (5%) o TEA (20%) Agua c.s.p.
1,0 5,0 0,1 c.s. pH 6 100,0
Método de preparación: 1. En un recipiente previamente tarado, hacer una solución con el propilenglicol, metilparabeno y dos terceras partes del agua. 2.
Calentar hasta ebullición. Retirar del fuego y dispersar el carbomer agregandolo poco a poco, mientras se agita con alta velocidad, hasta total homogeneidad.
3.
Medir el pH del preparado y a continuación, agregar gota a gota la solución de álcali, hasta pH 6. Anotar los mL empleados.
4.
LLevar al peso deseado con agua y luego dejar reposar.
79
Formulación B: Materias Primas
Cantidades (%)
Metilcelulosa Propilenglicol Metilparabeno Agua c.s.p.
I
II
1,0 5,0 0,1 100,0
2,0 5,0 0,1 100,0
Método de preparación: 1.
Preparar una solución acuosa de propilenglicol y metilparabeno, calentando si es necesario.
2.
En frío, dispersar la metilcelulosa, agregándola poco a poco, mientras se agita vigorosamente. Finalmente llevar a peso con agua.
Controles: Realizar los controles que se indican en las guias anteriores. Formulación C: Materias Primas
Cantidades (%) I
Carboximetilcelulosa Carbomer 940 Propilenglicol Metilparabeno TEA solución al 20% Agua c.s.p.
II
2,0 0,1 100,0
1,0 10,0 0,1 c.s. 100,0
(pH=6)
Método de preparación. 1. Se preparan según lo indicado en el trabajo práctico de geles. La incorporación del p.a. se puede realizar durante el proceso de fabricación o una vez preparada la base. Importante!!! Las pomadas preparadas deben ser guardadas para estudiar la cinética de liberación del p.a.
80
Controles: Características organolépticas: -Olor -Color -Aspecto Viscosidad. pH. Ensayos de estabilidad acelerada: (solo para emulsiones!) -Centrifugación a 3500 rpm x 10 min. -Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a temperatura ambiente Observación microscópica (dibujo). Informe: Fórmula en porcentaje de las pomadas preparadas. Método de fabricación. Planilla de fabricación. Controles de calidad. Comentarios. Conclusiones.
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Liberación de Medicamentos desde Diferentes Bases de Pomadas
Objetivos: 1.-
Conocer métodos para cuantificar la liberación "in vitro" de un p.a. incluído en diferentes bases de pomadas.
2.-
Estudiar el método de diálisis como instrumento para ayudar a la preparación y formulación de diferentes bases dermatológicas medicamentosas.
3.-
Evaluar y comparar las características de liberación del fármaco desde las diferentes bases en estudio.
4.-
Elección de la mejor base dermatológica de pomadas en función de este estudio y de su acción terapéutica.
5.-
Mejorar formulaciones ya existentes en función del método de diálisis como elemento discriminador.
82
Liberación Comparativa de Medicamentos desde Diferentes Bases de Pomadas La liberación de un p.a. y por consiguiente su efectividad terapéutica depende de las características de la base en la cual va incorporado. Ello se debe, a que las bases representan un alto porcentaje y a las interacciones que eventualmente se produzcan entre ella y el principio activo. Por consiguiente,las propiedades físicas y químicas de la base y el fármaco incluído en el preparado, son los factores más importantes en la liberación de un principio activo. Las características fisicoquímicas de un preparado dermatológico dependerán indudablemente del objetivo terapéutico que se desee lograr, lo cual está relacionado directamente con la patología específica a tratar. Así, en algunas situaciones se necesitará una acción protectora de las capas superficiales de la piel y en otro caso, se requerirá una acción medicamentosa a nivel más profundo del órgano cutáneo por ejemplo un anestésico local. El rol de los excipientes en estos fenómenos es extremadamente complejo y por consiguiente debe hacerse una elección racional de ellos para poder modular la acción de los medicamentos a nivel de la piel. Además de la influencia de los excipientes, existen otros factores que influyen en el comportamiento biofarmacéutico de los preparados dermatológicos como: estado de la piel de los pacientes, sitio y duración de la aplicación, edad, sexo, etc. Los estudios farmacéuticos clásicos de los preparados dermatológicos incluyen determinaciones reológicas, estudios de compatibilidad, estudios de conservación, etc. Además de ello, se realizan estudios biofarmacéuticos de liberación "in-vitro" del principio activo, con el fin de apreciar la facilidad con la que los excipientes lo ceden al medio con que están en contacto. Con este objeto se han propuesto numerosos métodos entre los que se pueden mencionar: 1.- Método de difusión simple en agua o en gel. 2.- Método de diálisis a través de una membrana de colodión o de celofán. Métodos para determinar la cesión del p.a. 1.-Método en gel: Los métodos de difusión en gel se han empleado bastante para preparados dermatológicos que contienen antibióticos. Se basan en la cuantificación de halos producidos en placas o tubos de agar que pueden en algunos casos contener una sustancia química suceptible de reaccionar con el principio activo contenido en el preparado dermatológico, produciendo una coloración determinada, o bién una cantidad conocida de microorganismos cuyos halos de inhibición permiten evaluar algunos preparados antibióticos. 2.-Método de diálisis: Los métodos de diálisis son bastante simples y convenientes para medir la liberación de principios activos. Se cuantifica la capacidad del medicamento para atravesar una membrana semipermeable desde la base medicamentosa dermatológica en estudio, a un solvente apropiado que generalmente es acuoso. Mediante este método puede estudiarse la variación de la cesión del medicamento desde la base respecto al tiempo, para esto se determinan los tiempos más adecuados para tomar cada muestra, teniendo en cuenta el tipo de base a estudiar y la afinidad del p.a. por la base. De esta forma pueden realizarse estudios 83
comparativos de un mismo principio activo en diferentes bases y así elegir la más adecuada.
84
CESION DE ACIDO SALICILICO DESDE DIFERENTES BASES DE POMADAS Se evaluarán las bases preparadas en el trabajo práctico pomadas I. Procedimiento experimental. 1.- Preparación de la celda de difusión: 1.1. En un tubo de diálisis se coloca la pomada de tal forma que quede completamente lleno. 1.2. Poner en uno de los extremos del tubo una membrana de diálisis (celofán natural previamente hidratado por 24 horas) evitando dejar espacios de aire entre la pomada y la membrana. Si quedan espacios estos pueden modificar la superficie real de diálisis. 1.3. Sumergir la celda de difusión 1 cm. aprox. en un vaso p.p. que contenga 125 mL de agua destilada a 25 ºC y 5 gotas de FeCl3 al 9% (tiempo 0). 1.4. Sumergir el vaso en un baño termorregulado a 25 ºC. 2.2.1.
Toma de muestras: Extraer con pipeta una alícuota de 5 mL a los siguientes tiempos:
TIPO DE POMADA Base grasa Base emulsión Base PEG Base gel
TIEMPO (min) 5 10 15 20 25 30 35 5 10 15 20 25 30 35 2 4 6 8 10 12 14 2 4 6 8 10 12 14
40 40 16 16
50 50 18 18
60 60 20 22 24 26 28 30 35 40 20 22 24 26 28 30 35 40
2.2. 2.3.
Cada alícuota se transfiere a una cubeta, se mide su absorbancia a una λ de 525 nm. La muestra leída se devuelve a la solución original.
3.3.1. 3.2. 3.3.
Curva de calibración: Pesar 125 mg de ácido salicílico y transferir a un matraz aforado de 250 mL. Agregar 5mL de etanol y agitar para disolver. Enrasar con agua a 250 mL. Tomar alícuotas con pipeta aforada de 2,3,4,5,6,7,8 y 9 mL y llevarlas a matraces aforados de 100mL. Agregar 4 gotas de FeCl3 al 9% y enrasar con agua destilada.
4.4.1.
Expresión de resultados: Graficar cantidad de ácido salicílico liberado (ppm) v/s tiempo para cada pomada.
INFORME 1.Formulas porcentuales de las pomadas 2.Curva de calibración 3.Tabla de datos experimentales 4.Gráfico cantidad de ácido salicílico v/s tiempo 5.Comentarios 6.Conclusiones 85
SUPOSITORIOS
Objetivos: 1.-
Conocer la metodología de elaboración de supositorios.
2.-
Aplicar los criterios para seleccionar una base para un determinado principio activo.
3.-
Adquirir la capacidad para formular supositorios con diferentes principios activos.
4.-
Estudiar y realizar controles de calidad sobre el producto terminado.
5.-
Mejorar formulaciones ya existentes.
86
S U P O S I T O R I O S. Son formas farmacéuticas sólidas, de forma y consistencia adecuada para ser destinadas a administrar medicamentos en el recto, cavidad vaginal (óvulos) o tracto uretral (candelillas). Los textos oficiales describen a los supositorios como formas farmacéuticas de forma cónica, cónica-cilíndrica u ovoide alargada, que contienen el p. a. suspendido o disuelto en un excipiente. El peso de los supositorios para adultos es de aprox. 2 g y el de los infantes de 1 g. Los óvulos o supositorios vaginales tienen forma globular, ovalada o cónica. Su peso es de 3 g o más. En la actualidad esta forma farmacéutica está siendo reemplazada por comprimidos vaginales. Los supositorios se indican como una variante de la administración oral cuando el medicamento es irritante de la mucosa gástrica o cuando se inactiva en el tracto gastrointestinal. También se emplean para estimular el reflejo de defecación o para suavizar o sanar los tejidos rectales. La dosificación de un p.a. en este tipo de formas farmacéuticas no tiene relación directa con la dosis oral sino que, más bien se debe estudiar en forma individual la biodisponibilidad de cada medicamento desde la base de supositorios en el cual va incluido. En ella influyen factores tales como: velocidad de difusión del medicamento desde la base a la superficie rectal, la solubilidad del p.a. y del excipiente, la presencia de agentes tensioactivos, el tamaño de partículas en el caso de medicamentos suspendidos, la mayor o menor cantidad de líquido rectal, la mayor o menor afinidad del p.a. con el excipiente, el grado de ionización, el coeficiente de partición lípido/agua y las características farmacocinéticas del p.a.. El pH de la región colon-rectal es de alrededor de 6,8 a 7 siendo escasa su capacidad tamponante, debe considerarse este factor para la utilización de la base más adecuada. Bases para Supositorios. Tienen por objeto proporcionar la forma adecuada para administrar el medicamento, además de estabilizar o controlar su velocidad de cesión. Existen diferentes sistemas para clasificar a las bases de supositorios. Una de ellos se basa en las propiedades físico-químicas: 1.Bases liposolubles: Manteca de cacao y otras materias grasas de mejores propiedades para la fabricación de supositorios. 2.Bases hidrosolubles: Se mencionan la masa de gelatina y a los polietilenglicoles. 3.Bases hidrofílicas: Forman una clase intermedia y están constituidas especialmente por mezclas de sustancias lipídicas con emulgentes que permiten aumentar el poder de captación de soluciones acuosas y/o mejorar su dispersión en agua. Características de las bases para supositorios. 1.Bases liposolubles: Debido a su incapacidad de solubilizarse en fluidos acuosos, liberan el p.a. por fusión a la temperatura rectal (aprox. 36 ºC). Este factor limita su empleo en países de clima tropical, donde la temperatura puede llegar a 37 ºC o más, deformándolos totalmente. En estos casos, se debe usar otro tipo de bases que tengan una zona de ablandamiento pequeña, ya que la mayoría de las sustancias grasas empiezan a ablandarse varios grados antes de fundirse. 87
1.-
2.-
2.-
Manteca de cacao: El excipiente clásico de este tipo lo constituye la manteca de cacao, la cual tiende a ser reemplazada, debido a que presenta numerosos inconvenientes tales como: elevada posibilidad de oxidación, escasa capacidad de absorción de agua y sobre todo, la formación de una forma metaestable al ser calentada sobre 38 ºC, la cual posee un punto de fusión muy bajo (24 ºC), un punto de solidificación inferior a 20 ºC y un largo tiempo de solidificación (a veces de varios días). Por este motivo, es necesario controlar rigurosamente su calentamiento, el que debe ser uniforme y no sobrepasar los 34 ºC. Existen medicamentos liposolubles que disminuyen significativamente el punto de fusión de esta base. Para resolver este problema, se suelen agregar otras materias grasas, por ejemplo cera de abejas (60%). Excipientes liposolubles sintéticos: Como sustituto de la manteca de cacao se han propuesto numerosas sustancias que son mezclas de triglicéridos hidrogenados con porcentajes variables de glicéridos parcialmente hidrogenados, con lo que se logra regular la viscosidad y la capacidad de retención de agua. Se conocen con diversos nombres comerciales como: Manteca Imhausen, Weecobes, Witepsol, Subanal etc. Estas bases se usan de manera semejante a la manteca de cacao, sin presentar el inconveniente de tener formas polimórficas de menor punto de fusión. Además, tienen mayor capacidad de captación de agua y glicerina y son estables a la oxidación.
Bases hidrosolubles: Este tipo de excipiente permite la cesión del p. a. por disolución de la base en los fluidos corporales. Dos son los tipos de bases hidrosolubles que se emplean comúnmente: 2.1.
Excipientes gelatina-glicerina: Existen descritas en la literatura varias fórmulas para este tipo de excipiente, que se diferencian en las proporciones relativas de los componentes. La elección se hace en base a las características del p.a. y a la consistencia final requerida. Los p.a. pueden incorporarse a la base de acuerdo a la solubilidad, es decir, disueltos o suspendidos. Este tipo de bases por el hecho de ser higroscópicas presentan inconvenientes en su conservación, por lo que es necesario protegerlas de la humedad ambiente mediante envases adecuados. También presentan incompatibilidad con algunos medicamentos de carga contraria, debiendo usarse el tipo de gelatina de igual carga (Pharmagel A o B). Algunas sales licúan la masa, lo mismo que ciertos ácidos, ejemplo: ácido tánico, alumbre, creosota, etc.
2.2.
Excipientes a base de polietilenglicoles: Son sustancias sintéticas, que pueden presentar diferente estado físico de acuerdo a su peso molecular, por eso se suelen mezclar hasta tener la consistencia adecuada. Son solubles en agua, disolviéndose en los fluidos rectales. Pero esta propiedad, puede causar 88
3.-
problemas en la manufactura cuando es necesario incorporar cantidades apreciables de soluciones acuosas. En este caso, se recomienda la adición de sustancias grasas o tensioactivos. Bases hidrofílicas: Son mezclas de sustancias grasas y materiales hidrosolubles, capaces de emulsionar agua para formular emulsiones w/o o de autodispersarse en agua. Como excipiente de este tipo de bases se pueden emplear: estearato polioxietilénico 40 (Myrj 52), monoestearato de sorbitán polioxietilénico (Tween 60) y el estearato polioxietilénico polipropilénico (Atlas G2162). Las mezclas de manteca de cacao con varios agentes emulgentes como 2% de colesterol o 10% de lanolina, permiten la incorporación de cantidades apreciables de agua (hasta un 25%). Se obtiene así un supositorio cuya fase continua es grasa y que en contacto con la mucosa rectal se funde y dispersa en forma de un fluido cremoso. Al incorporar agentes tensioactivos en las bases, se modifican las condiciones de cesión del p. a., aumentando en forma considerable la absorción del medicamento. Al modificar la base, es conveniente controlar la eficacia terapéutica.
Método de manufactura: Dependerá del número de unidades, de la materia prima empleada y del equipo que se disponga. Básicamente existen dos métodos: en frío y en caliente por fusión. En el método en frío existen dos variantes: moldeado manual que tiene una técnica operatoria muy semejante a la preparación de píldoras. Se raspa finamente el vehículo y se le incorpora el p.a., se tritura con una parte del excipiente hasta tener una masa homogénea a la que posteriormente se adiciona el resto de la base. A esta masa homogénea se le da forma de cilindro (magdaleón), se divide en tantas partes como sea el número de supositorios pedidos y se le da forma manualmente. En el moldeado por compresión, la forma se obtiene introduciendo cada porción del magdaleón en un molde a presión. El método por fusión consiste en fundir el excipiente junto al o los principios activos disueltos o dispersos y esta masa líquida se vierte luego en moldes especiales. Para calcular la cantidad de excipientes existen diferentes métodos descritos en la literatura. Se debe tomar en cuenta que las densidades de los medicamentos y del vehículo son diferentes. Uno de ellos consiste en pesar una cantidad de medicamento correspondiente a diez supositorios y mezclarlo luego con una parte de excipiente. Se funde, se vacía en moldes y se completa con excipiente puro hasta tener los diez supositorios. Se pesan y por diferencia con la cantidad de medicamento total se obtiene la cantidad de base requerida. Otro método descrito con el nombre de factor de desplazamiento relaciona la cantidad en gramos de excipiente desplazado (que ocupa igual volumen) por un gramo de principio activo. Controles. 1.Control de peso. 2.Homogeneidad: se secciona en forma longitudinal y transversal el supositorio y se observa la repartición del p. a. en el excipiente. 89
3.4.5.6.-
Dosificación del principio activo. Consistencia: para ello se mantiene el supositorio a una temperatura de 25 ºC durante 1 hora, luego se ejerce una fuerza creciente sobre el supositorio hasta que se deforme. Punto de fusión. Cesión del principio activo a través de membranas de diálisis.
90
SUPOSITORIOS I. Calibración de los moldes. Antes de preparar los supositorios, los moldes deben calibrarse para determinar si contienen la cantidad para la que fueron fabricados. De no ser así, deben reemplazarse. Método de trabajo: 1. Funda en baño de agua la base que le entregará el asistente. 2. Con la base fundida, llene cada uno de los alvéolos del molde, cuidando de llenar completamente el canal del molde, ya que cuando la masa se enfría se produce contracción (prepare 10 supositorios). 3. Deje enfriar el molde y luego póngalo en el refrigerador, para acelerar el proceso (aproximadamente 20 minutos). 4. Saque de los moldes los supositorios. Evite que se rompan por una manipulación descuidada. 5. Pese cada uno y calcule el peso promedio, desviación estándar y coeficiente de variación. Si el coeficiente de variación es mayor que el 5% el molde no es apto para la fabricación de supositorios. II. Factor de Desplazamiento. El factor de desplazamiento entrega la cantidad en gramos de excipiente desplazado por un gramo de principio activo, en otras palabras corresponde a una densidad relativa. Procedimiento: 1. Preparar 10 supositorios con excipiente (base). Registrar el peso promedio. 2. Preparar 10 supositorios con una mezcla de excipiente/p.a. en una proporción determinada (80:20). Registrar el peso promedio, y calcular la cantidad en gramos de excipiente y p.a. por supositorio. 3. Calcular el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al excipiente utilizado. Variante 1: Determinar el factor de desplazamiento con 3 concentraciones diferentes de p.a. (ácido acetil salicílico). Peso del supositorio: 2g. Utilice la base que le entregue el asistente. Las concentraciones que se utilizan son: 12,5% = 0,25 g de AAS/supp. 25,0% = 0,50 g de AAS/supp. 50,0% = 1,00 g de AAS/supp. Variante 2: Determinar el factor de desplazamiento de un principio activo adicionando diferentes cantidades de aerosil. Utilice la base que le indique el asistente. Las concentraciones de aerosil a utilizar son: 0,0% Aerosil 1,0% Aerosil 2,0% Aerosil 91
Informe: 1.Determinar peso promedio, d.s. y c.v. de los supositorios fabricados. 2.Cálculos del factor de desplazamiento, para c/u de los tipos de supositorios fabricados. 3.Comentarios y conclusiones. III.
Influencia del p.a. y de los excipientes en el tiempo de licuefacción y la dureza de los supositorios Se prepararán 2 formulaciones de Supositorios de 2g cada una. P.a.: paracetamol Excipientes: cera de abejas, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo. Base: utilice la base que le entregará el docente. Variante 1: Variante 2:
A la base se adiciona sólo el p.a. en diferentes cantidades: 0%, 25% y 50% Se trabaja con una cantidad fija de p.a.: 50%, pero se adicionan diferentes cantidades de excipientes: 0%, 10% y 20% Prepare los supositorios fundiendo las materias primas y luego incorpore el p.a.. Vierta la masa fundida en los moldes y déjelos en el refrigerador para que la masa se enfríe y adquiera la forma. Informe: 1.Determinar la variación de peso de los supositorios. Calcular el peso promedio, la desviación estándar y el coeficiente de variación. 2.Determinación del tiempo de licuefacción de los supositorios preparados. (2 supositorios de cada formulación) 3.Determinación de la dureza. Utilizar dos supositorios de cada formulación. Esperar 10 segundos después de poner cada peso. 4. Comentarios y conclusiones de los resultados. IV. Comparación entre diferentes bases de supositorios. Preparar 10 supositorios utilizando las siguientes bases: Base grasa Mantequilla de cacao Polietilenglicoles (PEG) Las bases de PEG deben ser preparadas de acuerdo a la siguiente tabla : PEG-tipo 400 1000 1500 2000 3000
1
Cantidad (%) 2 3 4
5
-50 -50 --
-65 --35
-95 --5
5 -95 ---
--70 -30
92
Los supositorios se preparan por fusión, teniendo cuidado en el caso de la mantequilla de cacao no sobrepasar los 40 ºC de calentamiento. Informe: 1. Diferencias de cada uno de los tipos de supositorios fabricados en cuanto a color, olor y aspecto físico. 2. Peso promedio, desviación estándar y coeficiente de variación 3. Determinación de la dureza. La prueba debe realizarse sobre dos supositorios. Esperar 10 segundos entre peso y peso. 4. Determinación del tiempo de licuefacción en minutos. 5. Variación de peso. 6. Calibración de los moldes. 7. Comentarios y conclusiones. 8. Planilla de fabricación. V. Calitas de glicerina según USP XIX. Formulación: Materias primas
Cantidad (g)
Glicerina Estearato de sodio Agua destilada
91,0 9,0 5,0
Procedimiento: 1. En un recipiente apropiado caliente la glicerina hasta cerca de 120 ºC. 2. En la glicerina caliente, disuelva el estearato de sodio, con agitación vigorosa. 3. Agregar el agua destilada y mezclar rápidamente. 4. Vierta la mezcla inmediatamente sobre los alvéolos del molde, si es de metal, debe ser previamente calentado y utilizado cuando aún esté caliente. 5. Enfríe los supositorios completamente antes de extraerlos de los alvéolos. 6. Si se prefiere el estearato de sodio, puede ser preparado in situ por saponificación del ácido esteárico con bicarbonato o hidróxido de sodio en la proporción adecuada. Informe: Siga la pauta para el punto anterior.
93
Bases para Pomadas II. Formulación de Pomadas. Preparar 50 g de pomada. 1. Elección de la base para pomadas: Se asignará un p.a. que se debe incorporar en una base apropiada, de acuerdo a las características fisicoquímicas (pH, carga, estabilidad al calor, luz, etc.) y a la acción terapéutica que se desea. 2. Formulación: Se debe establecer la formulación adecuada o las variantes que sean necesarias de acuerdo a las necesidades impuestas por el p.a. (ver guías de emulsiones, geles y pomadas I). 3. Método de preparación: Se debe elegir según los componentes de la base (excipientes) y las características de solubilidad y estabilidad del principio activo. Controles al producto final: Ver guía de pomadas I. Informe: Fórmula en porcentaje Método de fabricación Planilla de fabricación Controles de calidad realizados Revisión bibliográfica: -Características fisicoquímicas del p.a. -Usos de la preparación. Justificar la elección de la base y el método de fabricación Comentarios Conclusiones
94
Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos
M O D U L O III
Contenido: Suspensiones Soluciones Saborización Estabilidad de Medicamentos
95
SUSPENSIONES OBJETIVOS: 1.-
Resolver el problema de formulación de una suspensión farmacéutica mediante: a.b.c.d.-
La solución en forma práctica de la eventual mala humectación de un fármaco, haciendo uso de un agente humectante apropiado. Promover y evaluar una floculación controlada usando para ello algunos agentes floculantes. Preparación y empleo de algunos geles utilizados como vehículos estructurados. Recopilar y emplear datos reológicos que permitan la confección de reogramas para visualizar propiedades de flujo del preparado final.
2.- Al finalizar esta unidad los alumnos deben: a.- Entender y manejar los siguientes conceptos: -Humectación -Floculación controlada (potencial zeta) -Facilidad de redispersión -Volúmenes de sedimentación y grado de floculación -Reología de sistemas dispersos -Estabilidad física de una suspensión b.-
Estar capacitados para enfrentar el desarrollo de una suspensión farmacéutica
c.-
Resolver problemas detectados en formulaciones ya existentes.
96
SUSPENSIONES Se define a las suspensiones, como sistemas heterogéneos que contienen un sólido insoluble, finamente dividido, suspendido en un medio líquido o semisólido. El sólido insoluble constituye la fase interna, discontinua o dispersa; la fase externa, continua o dispersante está formada por un líquido generalmente acuoso o bien por un sistema semisólido que tiene cierta consistencia y que puede ser acuoso o graso. En este capítulo, nos referiremos especialmente a las suspensiones acuosas. El tamaño de las partículas sólidas suspendidas oscila entre 0,2 y 100 micrones. El vehículo o fase continua de las suspensiones dependerá de la vía de administración, por ejemplo si se usarán para preparados orales, parenterales, dermatológicos, oftálmicos, rinológicos, rectales, otológicos, etc. Una suspensión farmacéutica debe cumplir con ciertos requisitos o propiedades: 1. Debe permanecer lo suficientemente homogénea, por lo menos el período necesario para sacar y administrar la dosis requerida después de agitar el envase. 2. Facil redispersión en forma homogénea, mediante simple agitación. 3. Viscosidad (propiedad que caracteriza la resistencia de un fluido a fluir) o características de flujo tales que permitan la fácil extracción del envase o la aplicación de la forma farmacéutica. 4. Características organolépticas adecuadas en cuanto a presentación, colores, etc. Sedimentación. En la preparación de suspensiones debe lograrse un producto que sea homogéneo y estable, es decir, que las partículas estén uniformemente repartidas dentro del líquido. Se presenta, entonces, el problema de la sedimentación, esto es que al dejar la suspensión en reposo el polvo sedimente como partículas individuales o como agrupaciones de ellas. La velocidad de sedimentación se puede establecer, dentro de ciertos límites, por medio de la ley de Stokes, que determina cuales son los factores que favorecen y los que retardan esta velocidad. D2 (d1 - d2) g V= 18 n
D = Diámetro de las partículas d1= Densidad fase dispersa d2= Densidad fase dispersante g = Aceleración de gravedad n = Viscosidad
Para obtener esta ecuación, se asume que todas las partículas de la fase dispersa son esféricas, de tamaño uniforme y están separadas de tal forma que el movimiento de unas no afecta al de sus vecinas. Aunque la ecuación de Stokes no considera todas las variables que pueden afectar la estabilidad de una suspensión, entrega una aproximación de la velocidad de sedimentación y 97
una apreciación de cuales son los factores que pueden controlarse para influir sobre la velocidad de sedimentación. La reducción del tamaño de partícula, el aumento de la viscosidad, y el aumento de la densidad de la fase externa son los parámetros que el farmacéutico puede controlar para retardar la sedimentación. La viscosidad es uno de los factores más importantes. La mayoría de los vehículos que se utilizan en suspensiones farmacéuticas son sustancias que incrementan la viscosidad cuando se adicionan a la suspensión y presentan características de flujo que pueden clasificarse como no Newtonianas, esto es, que fluyen con velocidades no proporcionales a la fuerza aplicada. El fenómeno de la tixotropía (que se verá a continuación) es de gran utilidad en la preparación de suspensiones. A pesar de las consideraciones de la ley de Stokes y de las propiedades de flujo, casi todos los sistemas suspendidos tienden a separarse cuando están en reposo. Se ha observado que pueden presentarse dos tipos de sedimento; uno duro (cake), que se deposita en el fondo del envase y que es difícil de redispersar por agitación y el otro que se reparte homogéneamente en todo el vehículo al agitarse suavemente (flóculos). La formación de un tipo u otro de sedimento, está asociada con la carga eléctrica de la partícula, lo que se denomina potencial zeta. En el caso del sedimento duro, las partículas cargadas positiva o negativamente sedimentan en forma individual ya que hay repulsión entre ellas, pero al caer se acercan y forman un sedimento duro. Cuando el potencial zeta posee valores cercanos a 0 las partículas forman conglomerados mayores denominados flóculos, que sedimentan en forma suelta, esponjosa y ocupan un volumen mayor denominado sedimento floculado que se forma cuando se logra disminuir parcialmente la carga, con lo cual las partículas se acercan unas a otras quedando a cierta distancia unidas por fuerzas de atracción débiles de London y Van der Waals. Esta disminución se puede obtener por medio de agentes tensioactivos cargados eléctricamente, electrolitos y coloides hidrofílicos. Reología: De acuerdo a la Ley de Stokes, en la formulación de suspensiones se suelen utilizar coloides que aumenten la viscosidad de la fase dispersante. Para seleccionarlos se tiene que recurrir a los conocimientos dados por la reología. Se entiende por reología el estudio de las propiedades de flujo de la materia siendo la viscosidad una expresión de la resistencia que presenta un líquido a fluir. Se puede definir la viscosidad como la fuerza por unidad de área (F) expresada en (dinas/cm2) necesaria para mantener una diferencia de velocidad de una unidad entre dos placas paralelas separadas por una unidad de longitud. El cuociente entre (F) y la gradiente de velocidad obtenida (dv/dr = G) entrega el valor del coeficiente de viscosidad (n). F n=
dinas seg =
G
= poise cm2
La unidad más usada es el centipoise = 1/100 poise. Aquellos líquidos cuyo 98
coeficiente de viscosidad (n) es constante se denominan fluídos Newtonianos, ej.: glicerina, agua, alcohol. Sin embargo, la mayoría de los sistemas dispersos (suspensiones, emulsiones y sistemas coloidales) presentan un comportamiento denominado no Newtoniano, es decir no hay relación directa entre la fuerza aplicada y la velocidad de deslizamiento resultante. Tipos de Flujo no Newtoniano: 1. 2. 3.
Los más importantes son: pseudoplástico, plástico y dilatante. Flujo pseudoplástico: al aplicar una fuerza el sistema fluye con una determinada velocidad, la cual no es proporcional a la fuerza aplicada lo que determina que el coeficiente de viscosidad vaya disminuyendo. Flujo plástico: se caracteriza por tener un valor umbral, bajo el cual el cuerpo no fluye, sobrepasado este valor el sistema fluye con flujo Newtoniano o pseudoplástico. Flujo dilatante: se caracteriza por el aumento en el coeficiente de viscosidad, a medida que se aplican fuerzas mayores. Ej: dispersiones de pigmentos muy concentrados.
Tixotropía y Reopexia: Algunos sistemas de flujo no Newtoniano, presentan el fenómeno de tixotropía o de reopexia, que son transformaciones isotérmicas gel-sol-gel- y se refieren a cambios en la viscosidad en función del tiempo de aplicación de una fuerza. Si la viscosidad desciende en función del tiempo el fenómeno se denomina tixotropía y si aumenta reopexia. Al formular suspensiones se debe tomar en cuenta que la mayoría de los agentes viscosantes presentan flujo pseudoplástico y a veces acompañado del fenómeno de la tixotropía. Esta propiedad se aprovecha en la formulación de los llamados vehículos estructurados, que se caracterizan porque en reposo forman ciertas estructuras más o menos rígidas que permiten que las partículas sólidas permanezcan en un estado de relativa suspensión, pero al ser agitados disminuyen sus viscosidad permitiendo el envasado, su posterior remoción y administración. Preparación de Suspensiones: Existen varios criterios para la preparación de suspensiones: 1. Floculación: Se busca la formación de flóculos, mediante la reducción del potencial zeta de las partículas, lográndose el predominio de las fuerzas atractivas de London y Van der Waals sobre las fuerzas electrostáticas de repulsión. 2. Defloculación: Se utilizan agentes defloculantes que rodean la partícula impartiéndole su carga o acentuándole la propia. Esto produce un predominio de las fuerzas repulsivas sobre las atractivas lo que facilita la dispersión. 3. Vehículos Estructurados: Ciertos vehículos bajo condiciones estáticas, forman ciertas estructuras más o menos rígidas que impiden que las partículas sedimenten a la velocidad a que lo harían si estuvieran suspendidas en un fase dispersante sin estas propiedades. Pueden utilizarse asociaciones de éstos métodos para la preparación de suspensiones, como 99
por ejemplo la formación de flóculos asociado con el uso de vehículos estructurados lo que proporciona una mayor estabilidad al producto final. Controles: Al producto final debe realizarse un reograma para determinar el mantenimiento de las propiedades de flujo originales. Se controla tambien la dosificación y su estabilidad. Suspensiones Farmacéuticas Se prepararán suspensiones acuosas de uno de los siguientes principios activos: ftalilsulfatiazol, sulfametoxazol, diyodohidroxiquinoleína, caolín, hidróxido de aluminio, ampicilina trihidrato, amoxicilina trihidrato, y fosfato tricálcico. La formulación de la suspensión se realizará a través de la reducción del potencial Z de las partículas del p.a. para obtener flóculos, con un gran volumen de sedimentación. Procedimiento 1.-Preparar los siguientes reactivos: (1000 mL de cada uno) Carga Solución 1 Tween 20 Solución 2 Laurilsulfato de sodio Solución 3 Cloruro de benzalconio Solución 4 Carbomer 934(sin neutralizar) Gel 1 Bentonita Gel 2 Veegum Gel 3 Metilcelulosa Gel 4 Goma Arábiga Gel 5 Carboximetilcelulosa Gel 6 Carbomer neutro
0,2% 1x10-2 mg/mL 1x10-2 mg/mL 0,025% 5,0% 5,0% 1,5% 15,0% 1,0% 0,25%
(-) (+) (-) (-) (-) (0) (-) (-) (-)
2.- Preparación de la suspensión. Primera Sesión: a) Tamizar el p. a. por (malla 80 hacia arriba) para homogeneizar el de tamaño de partícula. b) Preparar una suspensión al 5% (0,8 g de p.a. y 16 mL de líquido). c) Se trabajará con un total de 25 tubos de ensayo, uno de los cuales servirá para el blanco y los 24 restantes para realizar los ensayos de floculación. d) Para determinar si el p.a. es humectable, se procede de la siguiente forma: en el tubo destinado al blanco poner 0,8 g de p.a., se agrega 5mL de agua destilada y se observa si se produce flotación y "trepado" de las partículas. e) Si el p.a. no se humecta, en el mismo tubo destinado al blanco se agrega el número de gotas que sea necesario de agente humectante (Tween 20 al 0,2%). f) Todas las partículas del p.a. deben quedar bien humectadas, es decir debe desaparecer 100
g)
h) i)
j) k) l) m)
el "trepado". Enseguida adicionar los mL de agua que falten para completar 16 mL de modo que resulte una suspensión al 5%p/v. Si con 1 mL de agente humectante, no se logra el efecto deseado, uitlice glicerina. Para ello, deberá poner los 0,8 g de principio activo en un mortero y agregar glicerina gota a gota , mezclando hasta obtener una pasta, la que deberá arrastrar hacia el tubo de ensayo con pequeñas fracciones de agua hasta completar los 5 mL del ensayo de humectación. Al resto de los tubos agregar 5mL de agua y la cantidad de humectante previamente establecida en el blanco. Si humectó con glicerina, deberá seguir el mismo procedimiento que con el tubo blanco. El ensayo de floculación se realiza de la siguiente forma: Los tubos destinados para el desarrollo de la suspensión se dividen en tres grupos de 8 cada uno. Al primer set se agrega como agente floculante cloruro de benzalconio en cantidades crecientes (1, 2,3,.......8mL) ,agitando después de cada adición. Se procede de la misma forma con los demás agentes floculantes (laurilsulfato de sodio y carbomer). Finalmente, se agrega los mL de agua que falten en cada uno de los tubos para completar 16 mL. Se agita nuevamente y se tapan con parafilm. Después del ensayo de floculación se dejan los tubos en reposo; luego a los 15, 30, y 60 min se mide la altura del sedimento en cada uno de los tubos. Cada una de estas suspensiones se guarda en reposo hasta la siguiente sesión de trabajo práctico. El set de suspensiones obtenidas se evalúa midiendo la relación Hu/Ho, siendo Hu la altura del sedimento y Ho la altura original de la suspensión. No olvide incluir al tubo blanco en sus mediciones.
Segunda Sesión a) Medir nuevamente la altura del sedimento de las suspensiones obtenidas en la primera sesión, determine la facilidad de redispersión, que se obtiene contando el número de veces que es necesario voltear los tubos para lograr la resuspensión del sedimento. b) De la etapa de floculación se selecciona la mejor suspensión de acuerdo a la mejor relación Hu/Ho (aproximadamente 1 ) y a la facilidad de redispersión. Al finalizar esta etapa, se debe deducir de acuerdo con la evidencia experimental, el tipo de carga que posee el principio activo. c) Los vehículos estructurados se emplean de la siguiente manera: a la mejor formulación seleccionada de b) se agregan 5mL de cada agente viscosante. Cuidado!!! No sobrepase los 16mL del volumen final. Para seleccionar el vehículo estructurado, debe considerarse la carga del p.a., de forma que su incorporación no anule el proceso de floculación. d) Después de 45 min de reposo, seleccione los mejores tubos de acuerdo a Hu/Ho. e) En caso de seleccionar dos suspensiones que contengan diferentes vehículos estructurados, se deben preparar mezclas en las siguientes proporciones; 1:1, 1:4, 4:1. Deje en reposo hasta la siguiente sesión de trabajo práctico. f) Realice un reograma del gel con el que obtuvo mejores resultados o si es el caso con la mezcla de geles seleccionada. No incluya el principio activo. 101
Informe: 1. Descripción del polvo: Tamiz Humectación (agente humectante y cantidad) 2. Ensayo de floculación: Descripción Tensoactivo utilizado y cantidad Tabla con las relaciones de altura medidas (Hu/Ho) Diagrama relación de altura versus tiempo (eje x) Diagrama relación de altura después de la primera sesión versus la concentración del agente floculante 3. Uso de vehículos estructurados: Agentes viscosantes utilizados y cantidad Tabla con las relaciones de altura medidas Diagrama relación de altura versus tiempo Mezclas de vehículos estructurados y cantidad 4. Reología: Agentes viscosantes y su concentración. Temperatura Tipo de cilindro Constante del viscosímetro rotacional Escala utilizada Tabla con los resultados obtenidos en el reograma 5. Formulación final 6. Conclusiones.
102
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
OBJETIVOS 1.-
Conocer los factores que influyen en la estabilidad de los principios activos contenidos en un preparado farmacéutico.
2.-
Conocer y aplicar métodos predictivos de estabilidad de medicamentos discriminando sobre su validez.
3.-
Determinar parámetros para cuantificar el proceso de degradación de los principios activos.
4.-
Desarrollar métodos para evitar o minimizar los procesos de degradación.
5.-
Conocer el tratamiento de los datos experimentales obtenidos en un estudio de estabilidad acelerado usando como modelo ácido acetil salicílico (AAS).
6.-
Obtener el pH de máxima estabilidad (pHME) del ácido acetil salicílico.
103
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Cinética en soluciones acuosas. La estabilidad o vida de estantería de todos los productos farmacéuticos es de gran importancia práctica. La estabilidad de preparados farmacéuticos está a menudo establecida en términos ambiguos tales como estabilidad relativa, o estabilidad por un mes. El término "estabilidad de una forma farmacéutica" se refiere al período durante el cual se mantienen las condiciones de identidad, potencia, calidad y pureza, determinadas en la preparación inicial de dicha forma farmacéutica. Se considera como vida útil de un producto, el tiempo transcurrido desde la fecha de manufactura de la formulación hasta que su actividad química o biológica no sea menor que un nivel predeterminado de la potencia establecida originalmente (generalmente se acepta un 90%) y que sus características físicas no hayan cambiado apreciablemente o en forma perjudicial. Para predecir la velocidad y el curso de las reacciones de degradación de los principios activos, el formulador debe recurrir a la información que le proporcionan las reacciones de cinética química. Uno de los factores más relevantes en la determinación de la estabilidad de un fármaco en solución es el pH del medio y, en general, puede decirse que la velocidad de degradación será mayor a ciertos valores de pH y menor a otros. Generalmente es posible determinar un valor de pH donde la velocidad de degradación es mínima o, lo que es lo mismo, donde la estabilidad es máxima. Este valor de pH se conoce como pH de máxima estabilidad (pH ME). El pH ME es uno de los parámetros que deben determinarse en las etapas preliminares de la caracterización físico-química de un nuevo p.a.. Aunque este parámetro es muy importante en la estabilidad de medicamentos, debe decirse que éste es sólo uno de los múltiples factores que entran en juego para decidir las características definitivas de las formas farmacéuticas que serán puestas en el mercado. Experimentalmente y con el uso de computadoras, se ha comprobado que en el inicio del proceso de degradación, cuando se compromete no más del 10% del fármaco, resulta innecesario hacer diferencias en cuanto al tipo exacto de cinética involucrada. En efecto, los valores experimentales obtenidos dentro del rango establecido, pueden ser tratados con igual rigurosidad asumiendo una cinética de orden cero, uno e incluso superior (figura 1). No obstante, debe tenerse presente que esta es una generalización válida según se ha definido, y que en todo caso, un estudio de estabilidad por el método cinético debe prolongarse al menos por varias vidas medias (7-10), en este caso es importante la diferenciación del orden de reacción. Experimentalmente el procedimiento consiste en un estudio cinético de la degradación de fármacos a distintos valores de pH, mantenidos constantes por medio del empleo de soluciones tampones de capacidad adecuada. Como resultado, se obtiene una serie de valores de constantes de velocidad de degradación, para cada valor de pH, denominados: constantes aparentes u observadas (kobs). Al graficar los valores del logaritmo de kobs versus pH se obtiene una curva denominada perfil de pH (PpH) del fármaco o sustancia en estudio. En este 104
gráfico es posible observar una zona donde la constante de degradación es mínima, esto es, donde el pH = pHME. %AAS remanente 100 90
tiempo Figura 1: Gráfico de degradación del AAS versus tiempo en el que se aprecia cinética de diferente orden. Con un 10% de degradación, no hay diferencias. El estudio de hidrólisis de ésteres (ej: procaína, nitrato de amilo) y amidas (ej: procainamida y CAF) puede seguirse mediante cinética química. La degradación de penicilina y oxitetraciclina, la oxidación de ácido ascórbico y la pérdida de actividad biológica de la 1-epinefrina son otros ejemplos de estudios de degradación que pueden hacerse utilizando cinética química. La cantidad de droga activa remanente a cualquier tiempo, puede ser determinada por el farmacéutico formulador después del estudio experimental de la constante de velocidad de una reacción en particular. Si la velocidad de reacción es directamente proporcional a la concentración de los reactantes se trata de una reacción de primer orden. La cantidad de p.a. que reacciona depende de la cantidad en la que está presente y puede ser expresada matemáticamente como: -dc/dt = kc donde c es la concentración del p.a. que reacciona, k el factor de proporcionalidad, t es el tiempo y -dc/dt es la velocidad a la cual la concentración disminuye. Si esta ecuación es integrada entre los límites de concentración C1 a tiempo t1 y C2 a tiempo t2, toma la siguiente forma: 2,303 k= log(C1/C2) t2-t1 La constante k es específica de la reacción y se denomina constante de velocidad. Para una reacción de primer orden se expresa en unidades de tiempo recíproco. Esta ecuación puede ser también expresada en forma exponencial: C = Co e-kt donde Co es la concentración inicial, y C es la concentración a tiempo t. El decaimiento radioactivo, la inversión de la sacarosa y la hidrolisis ácida de la procaína son reacciones de primer orden. La velocidad de reacción puede ser descrita en términos de vida media tanto como referida a la constante de velocidad. La vida media t1/2, es el tiempo en el cual se degrada la mitad de la concentración inicial de p.a.. Para una reacción de primer orden 105
2,303
0,693
k=
log(1/1/2) = t1/2 t1/2 Se llama reacción de segundo orden a aquella en que la velocidad de reacción es proporcional a la concentración de dos reactantes. Si dos p.a. reacionan (A+B ---- AB), la velocidad a la cual la concentración disminuye es: -dcA/dt =-dcB/dt = kcAcB el valor de k depende de las unidades en la cual está expresada la concentración. Si por convención la concentración es expresada en moles/litro, k tiene dimensión de litro/mol tiempo. Algunas reaciones no son afectadas por la concentración, por ejemplo las reacciones fotoquímicas dependen de la cantidad de luz o del número de fotones absorbidos y son independientes de la cantidad de p.a. presente. Aunque muchas reacciones son complicadas, generalmente no presentan un orden de reacción mayor al tercero y son usualmente una combinación de varias reacciones de primer y segundo orden que pueden presentarse en forma simultánea o subsecuente. La interpretación de los estudios de estabilidad puede dificultarse tanto por la complejidad de la formulación como por la interacción de los componentes de la fórmula; sin embargo los datos cinéticos son de gran valor para el formulador al desarrollar un nuevo producto y de gran ayuda al establecer el patrón de estabilidad de un producto terminado. Muchos productos farmacéuticos son almacenados en el refrigerador ya que se reconoce generalmente que un incremento en la temperatura aumenta la velocidad de degradación del p.a.. Para estudiar la estabilidad de un producto determinado debe considerarse de manera importante la ecuación de Arrhenius que en su forma integrada se expresa como: k2
Ea(T2-T1)
log
= k1 2,303 RT2T1 en la cual k2 y k1 son las constantes de velocidad a las temperaturas absolutas T2 y T1 respectivamente, R es la constante de los gases (1,987 cal/ ºKmol), y Ea es la energía de activación y corresponde a la energía requerida para poner una molécula del reactivo inicial en un estado activado capaz de reaccionar para llegar a un producto final. La energía requerida para lograr el estado activado es el factor determinante en la velocidad de reacción. Cuando Ea es alta, la velocidad de reacción a una temperatura dada disminuye, ya que las moléculas capaces de reaccionar son pocas. Aunque la forma integrada de la ecuación de Arrhenius es la más utilizada, también puede emplearse la forma exponencial: Q = Qo e-kt donde Qo es la cantidad inicial, Q es la cantidad después de un tiempo t, e es la base de los logaritmos naturales o 2,718 y k es la constante de velocidad. 106
Cuando se desarrolla un nuevo producto, puede estudiarse la estabilidad a temperatura ambiente por meses o años, sin embargo más importante es estudiar la estabilidad en condiciones aceleradas utilizando la ecuación de Arrhenius, usando temperaturas superiores a la temperatura ambiente. Los resultados de estos test de estabilidad acelerados son proyectados a temperatura ambiente y si son favorables la producción es iniciada continuando con estudios de estabilidad a temperaturas elevadas o a temperatura ambiente por períodos prolongados. Estabilidad del Acido Acetil Salicílico (AAS) en Solución Acuosa El AAS se degrada hidrolíticamente a ácido salicílico (AS) y ácido acético. El A.S. puede ser medido colorimétricamente como un complejo férrico a 525 nm. Se ha elegido el AAS (PM 180,16) porque es inestable en las condiciones que aquí se plantean, de modo que se pueda evaluar su degradación dentro del periodo destinado al trabajo práctico. En el trabajo práctico denominado Estabilidad I se trabajará con los pH 1, 2, 3 y 4. En el de Estabilidad II con los pH 6, 7, 8 y 9. 1. Preparación del reactivo para determinar el producto de degradación 1.1 Disuelva 4g de nitrato férrico x 9 moles de agua en 100 mL de HCl 0,12N. Utilice un matraz aforado. 2. Curva de Calibración 2.1 Preparar una solución madre de 5x10-3M de AS. Para favorecer la disolución del AS, se debe agregar 5 mL de alcohol absoluto y luego enrasar con agua destilada hasta 100 mL. 2.2 Preparar las siguientes diluciones: Alícuota de Soln. Madre 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0
Volumen final (mL) 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Factor de dilución
Molaridad x 103
10,00 5,00 3,33 2,50 2,00
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Tomar un mL de cada solución, agregar sobre 5 mL de nitrato férrico y después de 5 min. se determina el %T a 525 nm.
107
3. Procedimiento 3.1 Para obtener los kobs se trabaja a los siguientes pH: 1 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 - 9. 3.2 Para cada pH se procede de la siguiente manera: pesar 200 mg de AAS y transferir cuantitativamente a un matraz aforado de 100 mL , agregar 5 mL de alcohol absoluto. 3.3 Agregar aprox. 60 mL de la solución tampón asignada precalentada a 55ºC y luego enrasar a 100 mL con el mismo tampón agitando hasta disolución completa. Trabajar en forma rápida. La degradación se inicia mientras se manipula la solución. 3.4 Transferir una alícuota (aprox. 15 mL) de la solución resultante a un tubo y ponerlo inmediatamente en un baño termorregulado a 50ºC; una vez alcanzada la temperatura, y después del tiempo necesario, tomar una alícuota de 1 mL y agregar a un tubo de ensayo que contiene 5 mL de solución de nitrato férrico S.R.. 3.5 Agitar en vórtex y después de 5 min determinar el %T a 525 nm contra un blanco compuesto por 5mL de nitrato férrico S.R. y por un mL del tampón correspondiente. 3.6 Se procede de la misma forma para cada uno de los tiempos indicados en la planilla de colección de datos. 4. Tratamiento de los datos 4.1 Graficar el porcentaje de AAS remanente v/s tiempo en coordenadas cartesianas para cada uno de los pH en estudio. Identificar el orden de la cinética supuesta. 4.2 Del gráfico anterior, determinar la constante de velocidad (kobs) de velocidad de degradación (pendiente). Precisar las unidades de las constantes observadas (Kobs). 4.3 Graficar las kobs obtenidas versus pH en papel semilog o alternativamente en coordenadas cartesianas. 4.4 Señalar en el gráfico anterior el pH de máxima estabilidad del medicamento en estudio. 4.5. Calcular la vida útil que tendría la solución de AAS al pH de máxima estabilidad. Informe 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Curva de calibración para el AAS y tabla de valores. Gráfico de porcentaje AAS remanente versus tiempo señalando los valores de kobs a los diferentes pH. Cálculo de Kobs considerando una reacción de orden 0 y una de orden 1 y elección del orden de reacción en base al mejor coeficiente de correlación. Gráfico de kobs versus pH indicando claramente el pH de máxima estabilidad. Cálculo de la vida útil al pH de máxima estabilidad. Conclusiones. Observaciones.
108
Planilla de colección de datos PH
T(min) de Muestreo
1,0
0 15 30
2,0
0 30 60
3,0
0 60 120
4,0
0 30 60
6,0
0 30 60
7,0
0 30 60
8,0
0 30 60
%T
Conc.Molar AS (de cc.)
(AAS)i
(AAS)r kobs
log*
0 109
9,0
15 30
* = kobs
SOLUCIONES
OBJETIVOS: 1.-
Conocer, identificar y caracterizar los diferentes tipos de soluciones farmacéuticas.
2.-
Aplicar criterios para la clasificación de soluciones farmacéuticas.
3.-
Diferenciar las propiedades de los constituyentes de las soluciones.
4.-
Identificar los signos de inestabilidad de soluciones particularmente de los jarabes.
5.-
Al término del trabajo práctico, los alumnos deben ser capaces de: Corregir eventuales problemas que incidan en la estabilidad de las soluciones. Formular soluciones con propiedades optimizadas. Identificar los potenciales problemas de cada una de las soluciones estudiadas. Formular diferentes jarabes de acuerdo al principio activo a utilizar.
-
110
SOLUCIONES Las soluciones son una de las formas más antiguas de administración de medicamentos. Están constituidas por mezclas homogéneas de dos o más sustancias, cuyas moléculas alcanzan un alto grado de dispersión, siendo su tamaño de 0,1 a 100 mm. Los constituyentes de una solución son soluto y solvente o vehículo. Ventajas: Las ventajas que presenta esta forma farmacéutica pueden resumirse en: -Constitución homogénea, el p.a. está uniformemente repartido en el seno de la solución. -Acción rápida ya que los fármacos deben estar disueltos para ser absorbidos por el organismo. -Facil posología. -Dosis fácilmente fraccionables, según necesidades del paciente. -Facilmente coloreables, aromatizables y edulcorables. -Los medicamentos diluidos, son por lo general, menos irritantes para la mucosa gástrica. Desventajas: De igual forma, las desventajas podrían resumirse en: -Gran volumen. -Inestabilidad de sus componentes y mayor probabilidad de incompatibilidades química o física. -Dosis inseguras, debido a variaciones en las medidas. -No siempre puede disolverse una sustancia en el porcentaje necesario para obtener dosis adecuadas. -El transporte requiere cuidados especiales. Clasificación. La clasificación de las soluciones puede efectuarse bajo diferentes criterios: 1. De acuerdo al número de componentes: en soluciones simples (binarias) y compuestas (con dos o más ingredientes). 2. Según el estado físico de sus componentes: en soluciones de sólido en líquido, de líquido en líquido, de gas en líquido y de gas en gas. 3. Según el tamaño de las partículas del soluto: en soluciones verdaderas (partículas menores que un milimicrón) y soluciones coloidales (tamaño entre 1-100 milimicrones). 4. Según el vehiculo empleado: en soluciones acuosas, alcohólicas, etéreas, glicerinadas, oleosas, acéticas, etc. 5. Según su uso: en soluciones orales, parenterales, oftálmicas, otológicas, nasales, bucales, enemas, duchas, inhalaciones etc.. Principales solventes usados en farmacia. 1. Agua: Es el solvente universal por excelencia, por su abundancia, capacidad disolvente, perfecta asimilación, buena tolerancia por el organismo, etc. Su principal inconveniente es la posibilidad de provocar hidrólisis en algunos p.a.. En tecnología farmacéutica se emplean diversos tipos de agua, los que se pueden clasificar en: 111
1.1.
Agua potable: es un líquido claro, inodoro e insípido que contiene cierta cantidad de elementos disueltos. En farmacia se usa sólo en casos muy determinados, ej: en la preparación de la solución de Dakin.
1.2.
Agua purificada: es el agua obtenida por destilación o por desionización. El agua destilada es el agua purificada por destilación. Debe cumplir con los requisitos exigidos por la Farmacopea en lo que se refiere su contenido de elementos disueltos. Es muy usada en farmacia. Agua desionizada: es la obtenida por pasajes sucesivos en columnas de resinas capaces de retener cationes y aniones, reduciendo la cantidad de sustancias cargadas disueltas. También este tipo de agua tiene gran uso en farmacia Agua para inyectables: es el agua destilada, libre de pirógenos, obtenida por destilación en aparatos especialmente diseñados, a partir de agua potable o purificada. Debe cumplir con los requisitos exigidos por la farmacopea en lo que se refiere a pureza y ausencia de pirógenos. Debe usarse tan pronto como se prepara, pudiendo variar el tiempo de uso entre 2 y 24 horas. Se debe almacenar en recipientes cerrados, en condiciones asépticas y a temperaturas superiores o inferiores al rango en que se produce el crecimiento microbiano. Agua estéril para inyectables: se trata de un agua para inyectables, esterilizada y envasada apropiadamente. Contiene un agente bacteriostático cuando los envases son inferiores a 30 mL. Debe cumplir con los requisitos de pureza, ausencia de pirógenos y esterilidad exigidos en la Farmacopea. Se utiliza para preparar soluciones inyectables en el momento de la administración.
1.3. 1.4.
1.5.
2.
3.
Alcoholes: El más utilizado es el etanol tanto solo como en mezclas con agua, como solvente disuelve muchos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, sus sales, taninos, resinas, glucósidos, etc. Es incompatible con gomas, mucílagos y muchas sustancias proteicas. Los más utilizados son: 2.1. Alcohol isopropílico: Posee algunas propiedades solventes semejantes al etanol, de ahí su uso en muchas operaciones de manufactura farmacéutica. Suele usarse en formulaciones de linimentos y lociones externas. No se usa por vía interna. 2.2 Polioles: El más comunmente usado es la glicerina, esta es un disolvente hidrófilo que disuelve fenoles, alcoholes, algunas sales inorgánicas y orgánicas. Se usa también como agente de conservación de preparados líquidos. 2.3. Propilenglicol: Se usa como sustituto de la glicerina, es miscible con agua, con acetona y con cloroformo en todas proporciones. También es soluble en éter, pero no en aceite. Posee la capacidad de inhibir el crecimiento de hongos y la fermentación. Se usa por ejemplo, como disolvente de vitamina D y de progesterona. Aceites: Son utilizados como solventes de sustancias liposolubles como esencias fenoles, ácidos aromáticos, alcanfor, hormonas, iodo, fósforo, etc.. El mayor 112
inconveniente está asociado al enranciamiento que experimentan. 4. 5.
Oleato de etilo: Se ha usado para reemplazar los aceites, cuyas propiedades de solubilidad posee. Su viscosidad es 10 veces mayor que la de los aceites. Otros solventes orgánicos: Como éter, cloroformo, sulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, benceno, acetona, etc.. Se usan generalmente como solventes en los procesos de manufactura farmacéutica.
Disolución: Los factores físico-químicos que influyen en el proceso de disolución de un sólido, se pueden dividir en dos grupos: 1. Factores que influyen directamente en la solubilidad de un medicamento. Estos factores en la práctica dependen del soluto, del solvente y de las interaciones soluto-solvente.Ej: estructura química, forma cristalina, etc. 2. Factores que afectan la velocidad de disolución: Se pueden agrupar aquí factores tales como agitación, grado de división del sólido, temperatura, etc. Proceso de disolución: El proceso de disolución en solventes no reactivos está descrito por la ley de Noyes-Whitney: dc/dt= KS(Cs-C) en que dc/dt es la velocidad de disolución, K es la constante de disolución que a su vez depende de la intensidad de agitación, del coeficiente de difusión del soluto, etc.; S es el área del sólido que se disuelve, Cs concentración de la fina capa de solución saturada adherida a la partícula que se disuelve (equivale a la solubilidad del sólido en el solvente), C corresponde a la concentración de la solución homogeneizada por la agitación en un tiempo t. Cuando se tiene un sólido en solución, se pueden presentar fenómenos que afectan la concentración real del soluto. Estos son consecuencias de interacciones de agentes presentes en la solución o agentes externos. Entre estos procesos, se pueden mencionar los siguientes: 1. Formación de complejos de diversos tipos entre solutos: Algunos de los ejemplos más importantes son: cafeína y ácidos orgánicos, ácidos orgánicos y fenoles, penicilina y procaína, metilparabeno y carboximetilcelulosa, etc. 2. Procesos de degradación de un fármaco en solución: Pueden ser ocasionados por diversos agentes, dando origen a diversos tipos de reacciones como: 2.1. Solvolíticas: el responsable de la degradación es el solvente (hidrólisis) ej: penicilina, procaína, ésteres en general. 2.2. Pirolíticas: el calor es el responsable de la reacción ej: carbonatos, ácidos orgánicos, etc. 2.3. Oxidativas: el oxígeno u otro elemento oxidante puede degradar ciertos compuestos ej: ácido ascórbico, grasas no saturadas, etc. 2.4. Fotolíticas: mediadas por la energía luminosa que suministra la energía de activación 113
2.5.
1. 2. 3.
ej: colorantes, derivados de la fenotiazina, riboflavina, ácido fólico, etc. Catalíticas: son reacciones de degradación, cuyas velocidades afectada por la presencia de catalizadores, las más frecuentes son: catálisis ácida, básica y por iones metálicos. Conociendo cual es el elemento que produce la descomposición de la sustancia activa, se puede recurrir a estabilizar la solución mediante el empleo de ciertas normas como: Oxidación: se recurre al empleo de agentes antioxidantes (como tiourea, bisulfito de sodio, etc.), o al uso de ambientes desprovistos de oxígeno (atmósferas de N2 o CO2). Hidrólisis catalizadas por ácidos o bases: para evitar este tipo de reacciones, se prepara la solución del fármaco al pH de máxima estabilidad. Este punto muchas veces tiene retricciones de tipo fisiológico. Catálisis por iones metálicos: se recurre al uso de agentes quelantes o a la utilización de envases coloreados que detengan la longitud de onda responsable de la degradación.
La velocidad de degradación puede ser afectada por otros factores fisicoquímicos tales como: temperatura, constante dieléctrica del solvente y fuerza iónica de la solución. Existen relaciones matemáticas que permiten cuantificar la magnitud de estas reacciones, la ecuación de Arrhenius es el caso más típico, pudiendo indicarse que cualquier rección se acelera con un aumento de la temperatura.
114
TRABAJO PRACTICO SOLUCIONES I A.- Solución de Hipoclorito de Sodio (Se le conoce también como solución de Dakin ). Formulación: Materias Primas Hipoclorito de Calcio Carbonato de Sodio Acido bórico Agua destilada
Cantidad c.s. c.s. c.s. c.s.
Determinación del contenido de cloro activo en el hipoclorito de calcio. 1. Homogenizar aproximadamente 2 g de hipoclorito de calcio en mortero. 2. Calcular la cantidad de hipoclorito de calcio a pesar, considerando un gasto aprox. de 15 mL de tiosulfato de sodio. Considere además: 1 mL tiosulfato de sodio 0,1N = 0,003545 g de cloro activo Suponga que la materia prima (hipoclorito de calcio) tiene aprox. 60% de cloro activo. 3. Disuelva la cantidad calculada en el punto 2 en 100 mL de agua. Agregue 5 mL de una solución de KI al 20%. Agregue 4 mL de ácido acético y titule el yodo liberado con tiosulfato de sodio 0,1N en presencia de S.R. almidón. Preparación de la solución de hipoclorito de sodio 1. De acuerdo al valor obtenido en la valoración de la materia prima, emplear las cantidades indicadas, de acuerdo a la tabla anexa. Las cantidades indicadas en la tabla están dadas para preparar 1000 mL de solución. Realice el ajuste necesario para preparar 200 mL. 2. Disuelva el carbonato de sodio en el agua de la formulación y agregue esta solución lentamente y con agitación constante al hipoclorito de calcio previamente pulverizado en mortero. 3. Agite ocasionalmente por 30 minutos y luego déjelo reposar 10 minutos más. 4. Filtre y disuelva el ácido bórico en el líquido filtrado. Pruebas de control de calidad finales Valoración del cloro activo: A una alícuota de 10 mL de la solución final, agréguele 5 mL de una solución de yoduro de potasio al 20%. Agregue 4 mL de ácido acético y titule el yodo liberado con tiosulfato de sodio 0,1N. en presencia de S.R. almidón. Atención!!!
Cada cc de tiosulfato de sodio 0,1N equivale a 0,003545 g de cloro activo.
Límites: La solución debe contener entre 0,45-0,55 % p/v de cloro activo.
115
Conservación En frascos llenos y bien cerrados, al abrigo de la luz y en lugar fresco. Informe Método de preparación Características organolépticas: -Olor -Color Controles de calidad Conclusiones Planilla de fabricación
116
Tabla: Cantidad de cloro activo en Hipoclorito de calcio Cloro activo en * % p/p 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
*Hipoclorito de Calcio (g) 18,8 18,2 17,6 17,1 16,6 16,1 15,7 15,3 14,9 14,5 14,1 13,75 13,43 13,12 12,82 12,53 12,26 12,00 11,75 11,51 11,28 11,06 10,85 10,64 10,44 10,25 10,07 9,89 9,72 9,56 9,40 9,25 9,10 8,95 8,81 8,68 8,55 8,41 8,29 8,17 8,06
Carbonato de Acido Sodio seco (g) bórico (g) 37,6 36,4 35,2 34,2 33,2 32,2 31,4 30,6 29,8 29,0 28,2 27,51 26,86 26,23 25,64 25,07 24,52 24,00 23,5 23,02 22,56 22,12 21,70 21,28 20,88 20,50 20,14 19,78 19,44 19,12 18,80 18,50 18,20 17,90 17,62 17,36 17,10 16,82 16,58 16,34 16,12
4,00 3,87 3,75 3,64 3,53 3,43 3,33 3,24 3,16 3,08 3,00 2,93 2,86 2,79 2,73 2,67 2,61 2,55 2,50 2,45 2,40 2,35 2,31 2,26 2,22 2,18 2,14 2,11 2,07 2,03 2,00 1,97 1,94 1,90 1,88 1,85 1,82 1,79 1,76 1,74 1,71
117
TRABAJO PRACTICO SOLUCIONES I B.- Solución de Sulfato de Cobre compuesta (agua sulfatada pícrica o agua de Alibour). Formulación: Materias Primas
Cantidad (g)
1. Sulfato de Cobre 2. Sulfato de Zinc 3. Alcohol alcanforado 4. Acido pícrico 5. Agua c.s.p.
1,00 3,00 1,00 0,05 100,00
Método de preparación: 1. Disolver 1, 2 y 4 en parte del agua caliente. Dejar enfriar. 2. Agregar el alcohol alcanforado. 3. Completar con agua a la cantidad pedida. 4. Agitar y filtrar por papel si es necesario. Preparación del alcohol alcanforado: Se prepara siguiendo las indicaciones de la Farmacopea Chilena: Materias primas Alcanfor Alcohol Agua
Cantidad (g) 10 70 20
Procedimiento: 1. Disolver el alcanfor en el alcohol, agregar el agua y agitar. 2. Si se produce precipitación al adicionar el agua sobre la solución alcohólica de alcanfor, calentar lentamente hasta que el precipitado desaparezca. 3. Controlar la densidad del preparado, la que debe fluctuar a 15 ºC entre 0,873 - 0,877. 4. Conservar en frasco cerrado para evitar la volatilización del alcanfor. Informe: Método de preparación Características organolépticas - Olor - Color Signos de incompatibilidad Planilla de fabricación. 118
Soluciones Acuosas Farmacéuticas Nota: Corresponde al trabajo práctico Soluciones II Aunque una solución saturada o un agua aromática contiene una muy baja concentración de soluto, otras soluciones farmacéuticas pueden contener una alta concentración de soluto y aún no formar una solución saturada. Uno de estos ejemplos son los jarabes que contienen 850 g de sacarosa y 450 mL de agua por litro, aún así la solución no es saturada ya que 1 g de sacarosa se disuelve en 0,5 mL de agua. Una solución acuosa es capaz de disolver otros solutos; sin embargo, la solubilidad del primer soluto puede disminuir o aumentar. En muchas soluciones farmacéuticas de no electrolitos, la adición de un segundo soluto soluble en agua puede disminuir la solubilidad del primero. Cuando la solubilidad de un noelectrolito disminuye de esta forma, el efecto se denomina Salting out. Este fenómeno ocurre porque los iones del electrolito agregado se combinan con agua para formar hidratos, reduciendo así la cantidad de agua disponible para la solución del noelectrolito. Mientras mayor es el grado de hidratación , mayor es la reducción en la solubilidad del noelectrolito. El hecho que dos gramos de azúcar se disuelvan en 1 mL de agua indica que la hidratación o puente de hidrógeno entre la sacarosa y el agua es muy fuerte. Esta unión fuerte entre el soluto y el solvente impide, en gran medida, posteriores asociaciones de los dipolos de agua con otros principios activos solubles en agua; de modo que los jarabes presentan una baja capacidad como solvente de otros principios activos que puedan ser adicionados. Esta es la razón por la que en algunas formulaciones se encuentren dificultades para disolver un principio activo en un jarabe determinado, aún cuando el principio activo pueda ser rápidamente disuelto en el mismo volumen de agua. Las soluciones diluidas de sacarosa son buenos medios de cultivos para el crecimiento bacteriano, en cambio las soluciones concentradas lo retardan. Si una solución saturada fuera empleada en farmacia, podría prevenir el crecimiento de microorganismos, pero un cambio de temperatura podría llevar a la formación de cristales los cuales podrían ser difíciles de redisolver. Industrialmente la formulación de jarabes contiene otros ingredientes para obtener la solubilidad requerida del principio activo tanto como para mejorar el sabor, apariencia y estabilidad. En el desarrollo de tales productos debe considerarse las propiedades de preservantes de materias primas como alcohol, glicerina, azúcar, propilenglicol y sólidos disueltos. El jarabe U.S.P. contiene 850 g de sacarosa por 1000 ml de jarabe o 65% de sacarosa en peso. La mínima cantidad de sacarosa necesaria para preservar un jarabe neutral es de alrededor de 65-68% en peso. Suponiendo que se desea preparar un jarabe que contenga solo 500 g de sacarosa por 1000 mL, la cantidad de alcohol que se debe agregar para preservar el producto debe ser estimada. Esto requiere la consideración de los equivalentes de jarabe y de agua libre. Si 850 g de sacarosa preservan 450 mL de agua en un litro de jarabe U.S.P., luego 119
1 g de sacarosa pueden preservar 450/850 o 0,53 mL de agua. En la fórmula, los 500 g de sacarosa pueden preservar 500 x 0,53 o 265 mL de agua. En el jarabe U.S.P. 850 g de sacarosa aparentemente asumen un volumen de 550 mL, y 1 g de sacarosa ocupa un volumen de 550/850 o 0,647 mL. Luego, si 500 g de sacarosa preservan 265 mL de agua, el volumen total de la solución que es equivalente al jarabe U.S.P. está dada por la suma del volumen ocupado por la sacarosa (500 x 0,647) y el volumen de agua preservado por esta cantidad de sacarosa (265) 0 589 mL. El equivalente en agua libre por litro de la formulación es 1000 - 589 o 411 mL. Si estos 411 mL requieren 18% de alcohol para preservarse, luego se necesitan 411 x 0,18 o 74 mL de alcohol absoluto, de esta forma el producto final contiene por litro 500 g de sacarosa, alcohol en cantidad de 7,4% y agua c.s.p.. En Chile la legislación prohibe el uso del alcohol en este tipo de preparados. En general, cuando se disuelven sólidos o cuando la sacarosa está presente, el volumen que ellos asumen debe ser restado del volumen de agua libre determinado de acuerdo al ejemplo anterior. Si se trata de glicerina, el porcentaje por volumen debe ser doblado y luego restado del volumen de agua libre. Si se trata de propilenglicol, la acción preservante se la considera similar a la del alcohol. Tipos de soluciones acuosas: Se pueden incluír en este tipo de soluciones, aquellas obtenidas al disolver un principio activo en agua y las obtenidas al extraer principios activos vegetales por la acción del agua (soluciones extractivas). Pociones: Se incluyen aquí a preparaciones magistrales líquidas, predominantemente acuosas que contienen medicamentos disueltos, suspendidos o emulsionados en tal cantidad que pueden administrarse por pequeñas porciones (cucharadas) a intervalos regulares. Generalmente están edulcoradas con jarabe. Tisanas: Son soluciones semejantes a las anteriores, pero no contienen medicamentos muy activos, administrándose en cantidades mayores y con menor regularidad de tiempo (ej.: infuso de tilo, de sauco, de manzanilla, etc.). Limonadas: Se trata de líquidos de sabor agradable que se emplean para calmar la sed, producir efecto refrescante, diurético, antiséptico y a veces conseguir efectos medicinales (ej.: limonada purgante); las sustancias ácidas que se emplean son ácidos orgánicos o sales ácidas. Gargarismos: Son preparados destinados a ejercer una acción local en la faringe o nasofaringe al hacer gárgaras con ellos. Colutorios: Son soluciones semejantes a las anteriores, destinados a enjuagar la boca. En ambos casos la acción local obtenida puede ser emoliente, antiséptica o descongestionante, de acuerdo a los principios activos incorporados. Son generalmente soluciones acuosas con edulcorantes y medicamentos de acción local. Duchas: Son soluciones acuosas que se dirigen contra una parte o cavidad del cuerpo, así se encuentran duchas oculares, faríngeas, nasales, vaginales, etc. Generalmente tienen la finalidad de asepsia o limpieza. 120
Enemas: Son inyecciones rectales empleadas para obtener un efecto general al absorberse o bien proporcionar un efecto local. Pueden poseer propiedades antihelmínticas, sedantes o estimulantes, purgantes; pueden contener también sustancias radiopacas para exámenes radiográficos de la parte baja del intestino. Soluciones parenterales, oftálmicas, nasales y otológicas: en su mayoría son soluciones acuosas y se verán posteriormente en detalle. Aguas aromáticas: Son soluciones acuosas, transparentes, saturadas de esencias o de otras sustancias aromáticas o volátiles. Se emplean comúnmente como vehículo aromatizante. Se pueden preparar por dos métodos: destilación de la planta fresca o seca en corriente de vapor de agua (aguas aromáticas); o por disolución de la esencia en agua (aguas aromatizadas). Soluciones Alcohólicas e hidroalcohólicas Cuando se utiliza alcohol como solvente debe diluirse con agua, debiendo especificarse su concentración. Es necesario conocer su pureza, si se trata de alcohol desnaturalizado, puede emplearse solamente en soluciones de uso externo. En soluciones orales se empleará sólo alcohol potable. Las soluciones alcohólicas utilizadas en farmacia son generalmente las de sustancias poco solubles en agua (ej. iodo, trinitrina, esencias, etc.). Se pueden considerar también como soluciones alcohólicas las tinturas y extractos fluídos. Las soluciones alcohólicas se pueden clasificar en: 1.Alcoholados: son soluciones alcohólicas obtenidas por disolución del principio activo (ej. iodo, esencias, etc). 2.Alcoholatos: son productos de la destilación alcohólica de un vegetal. 3.Alcoholaturos: se obtienen como producto de la destilación alcohólica de un vegetal fresco. 4.Espíritus: conocidos popularmente como esencias, son soluciones alcohólicas de esencias. Se preparan al 2%, generalmente se usan por vía interna por sus propiedades medicinales o bien se usan para inhalaciones como saborizantes. Soluciones glicerinadas. Son soluciones o mezclas de sustancias medicinales con no menos de 50% de glicerina. Por lo general son higroscópicos y deben guardarse en envases tapados.
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JARABES Formulación: Materia Prima
Cantidad % FI
Noscapina
0,10 g
Acido cítrico hidratado Sacarosa (como jarabe) c.s.p. Esencia frutilla* Colorante FD y C Nº 40**(Rojo) Metilparabeno Benzoato de sodio Agua
0,33 g 100,0 mL 2,0 mL 0,5 mL 0,1 g 5,0 mL
* (soln alcohólica al 12%) **(soln acuosa al 0,5%) Procedimiento: Limpiar cuidadosamente todos los equipos, realice una correcta manipulación para prevenir la posible contaminación del producto. Existen tres métodos descritos para preparar jarabes: (1)Disolución con calor, (2)agitación sin calor, y (3)percolación. El método en caliente para preparar jarabes no puede ser usado para obtener un jarabe que contenga un ingrediente termolábil o volátil. Cuando se usa este método, la temperatura debe ser cuidadosamente controlada para evitar que el jarabe resultante adquiera un color amarillo oscuro. Si una solución concentrada de azúcar es calentada, el sabor dulce se destruye formándose un líquido de color café oscuro. Esta mezcla de productos de descomposición del azúcar se conoce con el nombre de caramelo o solución de azúcar tostada. El excesivo calentamiento durante el proceso de manufactura del jarabe, probablemente resulta en la ruptura del azúcar, y el caramelo resultante imparte el color oscuro al jarabe. Al jarabe ya preparado pueden adicionarse extractos fluidos, tinturas y otros líquidos, obteniendo de esta forma un jarabe medicado. Si los componentes no se mezclan en la secuencia apropiada, generalmente se obtienen soluciones no transparentes, por ejemplo muchas substancias solubles en alcohol precipitan al mezclarlas con la alta concentración de agua del jarabe. Para evitar este problema, la tintura o el extracto fluido debe ser mezclado con agua y filtrado. El azúcar y el agua se agregan al filtrado para formar el jarabe.
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Método de preparación: 1. Preparar el jarabe simple de acuerdo al método II de la Farmacopea Chilena (en caliente). Cuidado!!! aplique el calor en forma controlada para evitar que aparezca un color amarillo en la solución. 2. Enfríe el jarabe y controle su densidad, esta debe ser de 1,32-1,33. Si es mayor diluya con agua destilada. 3. Disuelva el metilparabeno o el benzoato de sodio en 2 mL de la solución alcohólica de esencia. Esta se denomina solución A. 4. Suspender la noscapina en 5 mL de agua, adicionar lentamente la cantidad de ácido cítrico y disolver con agitación. Esta se denomina solución B. Proceder de la misma forma con el zipeprol, sin agregar ácido cítrico. 5. Agregar sobre el jarabe (preparar 100 ml de producto final) la solución B calentando a baño maría entre 60 y 70 ºC. 6. Enfriar, y luego adicionar la solución A y el colorante. Completar al volumen final con jarabe simple. 7. Determine el pH del producto, el que debe oscilar entre 2 y 3. 8. Determine las características organolépticas del jarabe preparado, si es necesario adicione mayor cantidad de esencia, hasta lograr un sabor agradable. Informe: Método de preparación. Características organolépticas: -Olor -Color -Sabor Transparencia pH Densidad Presencia de incompatibilidades Planilla de fabricación
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SOLUCIONES SATURADAS En un sistema, una fase es una parte definida y homogénea, separada de otras fases por diferentes límites. Si se piensa en la solubilidad de una sustancia a una temperatura dada como un sistema, entonces la concentración de soluto en solución está en equilibrio con otras fases (soluto). La solubilidad es un fenómeno en equilibrio. En una solución saturada en contacto con un soluto no disuelto, la velocidad de disolución del soluto es igual a la velocidad a la cual el soluto retorna a la fase soluto. Teóricamente a una temperatura dada, la solubilidad o la concentración del soluto en solución sería una constante pero la situación de movimiento que se produce entre las moléculas idénticas o los iones del soluto pueden no necesariamente mantener su existencia en estado disuelto. Esto puede expresarse como una reacción de equilibrio: Soluto (fase sólida) ks Soluto (fase solución) kc donde ks es la constante de velocidad del proceso de disolución y kc es la constante de velocidad del proceso de retorno al estado sólido. La solubilidad entonces, es la relación de equilibrio de las constantes de velocidad. Pueden expresarse de varias maneras, por ejemplo gramos de soluto por 100 g de solvente, gramos de soluto por 100 mL de solvente, gramos de soluto por 100 mL de solución, o, gramos de soluto por 100 g de solución. Si las respectivas densidades son conocidas, la interconversión de estos valores es simple. Se expresan también como fracciones de moles, porque las propiedades de las soluciones suelen expresarse en términos del número relativo de moléculas. La fracción molar (N) de una sustancia en solución es el número de moles de la sustancia dividido por el número total de moles de todas las sustancias que comprende la solución. AGUAS AROMÁTICAS Estas son un ejemplo de soluciones saturadas de aceites volátiles u otras sustancias aromáticas o volátiles en agua. Si un p.a. en solución acuosa debe agregarse a un agua aromática, se produce la aparición de una capa insoluble en la superficie. Si esta capa es ingerida en la primera dosis se siente un sabor ardiente. Esta separación puede interpretarse como un proceso competitivo en el cuál las moléculas del p.a. acuosoluble tienen más atracción por las moléculas de agua que por las del aceite volátil. Preparación de un agua aromática. Se preparan por tres métodos oficiales: destilación, solución, y solución alternante. Destilación: es el método universal pero en muchos casos no es práctico ni económico; sin embargo es el único método para preparar Agua de rosas y agua de flores de naranja. Solución: 2 mL o 2 g de la sustancia volátil se agitan por 15 minutos con agua suficiente para preparar 1000 mL de solución, se deja en reposo por 12 horas y se filtra. Método alternante: es el más expedito de preparación de estas aguas. La sustancia volátil es cuidadosamemte mezclada con un agente adsorbente inerte. Se produce entonces la adsorción de la sustancia por el adsorbente, aumentando el área total de la sustancia volátil expuesta a la acción del agua, facilitando así la formación de la solución saturada. El agente adsorbente también actúa como un agente filtrante ya que el material no disuelto permanece adsorbido sobre la superficie del agente evitando que pase a la solución. 124
SOLUCIONES SATURADAS - AGUAS AROMATICAS Preparación de agua aromática de menta usando diferentes agentes adsorbentes Procedimiento: Alternativa 1. Utilizando agua destilada recientemente hervida y enfriada, preparar 200 mL de agua de menta, usando talco como agente adsorbente. (Método de solución alternante) 1. Mezclar en mortero 2 mL o 2 g de la sustancia volátil con 3 g del agente adsorbente. 2. Se adiciona la cantidad necesaria de agua destilada para obtener el volumen pedido y luego se agita por 10 minutos. 3. La solución es filtrada y se agrega agua destilada hasta obtener el volumen solicitado del producto final. 4. Examine el producto en cuanto a claridad, intensidad de olor, a sabor. 5. Determine el pH de la solución. 6. En un tubo de ensayo poner 5 mL de la solución de agua de menta y adicionar 1 g de bromuro de sodio, registre sus observaciones. Alternativa 2. 1.Repita la experiencia de 1. utilizando carbonato de magnesio liviano como agente adsorbente. Alternativa 3. 1.Repita la experiencia anterior usando carbón como agente adsorbente. Informe: Método de preparación Características organolépticas -Olor -Color -Sabor -pH Conclusiones.
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SABORIZACIÓN Y COLORACIÓN DE MEDICAMENTOS Para que los productos farmacéuticos y cosméticos sean aceptados en buena forma por los pacientes deben poseer características especiales que los transformen en estéticamente presentables. Los pacientes asumen que los productos farmacéuticos, para ser terapéuticamente efectivos, deben poseer una apariencia, sabor, color y aun un envase atractivos. Los pacientes pediátricos, sobretodo, exigen medicamentos que sean de sabores agradables. Las empresas farmacéuticas se preocupan del sabor, ya que con la similitud y duplicación de los productos, es necesario a menudo que el sabor sea el factor de aceptación y diferenciación por parte del paciente. Generalmente, estas empresas utilizan mezclas para desarrollar familias de sabores relacionados, por ejemplo, sabores frutales, mas que para lograr sabores individuales. A diferencia de lo que sucede con el desarrollo de productos farmacéuticos, en que pueden establecerse algunas reglas generales, para la saborización cada producto es un problema individual que se resuelve a menudo por medios empíricos, ya que se considera que el sabor es un fenómeno subjetivo. El sabor es evaluado por un panel de personas especialmente entrenadas, y aunque este sea aceptado por el panel y por muchas personas, no necesariamente lo será por el paciente que eventualmente tome el medicamento. Existen cuatro sabores primarios: dulce, salado, ácido y amargo. El sabor de una sustancia depende no sólo de los sabores primarios, sino que también de la sensación compuesta resultante de la modificación de los sabores primarios por el olfato, vista, tacto y asociaciones psicológicas. Se ha intentado correlacionar la estructura química con el sabor; no obstante, las pocas correlaciones informadas tienen sólo un valor relativo y están relacionadas con usos muy restringidos. Existen cinco técnicas que se utilizan para saborizar líquidos: I. Enmascaramiento: Se trata de la adición de un agente saborizante de gran poder que disfrace o cubra un sabor desagradable. II. Carbonatación: Se usan gránulos efervescentes que reaccionan con agua formando dióxido de carbono, el que produce una anestesia parcial de las papilas sensoriales de la cavidad bucal. Cubre de preferencia sabores salinos y amargos. Otros ejemplos: uso de soluciones de citrato de magnesio. III. Emulsificación: Se emplea cuando se utilizan aceites de mal sabor, los que formando la fase interna son envueltos por el agente saborizante de la fase acuosa. La emulsificación elimina también la sensación desagradable que dejan los aceites en la boca cuando son ingeridos por vía oral. IV. Técnica Coloidal: El p.a. o su derivado se introduce en una fase coloidal insoluble en agua, si el p.a. es soluble puede ser adsorbido en una resina adecuada formando enlaces con los radicales que producen el mal sabor, los cuales después de la adsorción pierden la capacidad de producir sabor. V. Microencapsulación: Líquidos o sólidos son encapsulados con una delgada capa formando una partícula de alrededor de 1 mm. Con esta técnica, saborizantes líquidos pueden transformarse en polvos y ser incorporados en formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo polvo de sabores frutales. Los saborizantes son microencapsulados por 126
spray-drying usando una solución acuosa del agente y goma arábiga. La saborización de productos farmacéuticos es más difícil que la de los alimentos o la de bebidas, ya que la mayoría de los p.a. poseen sabores desagradables. Aunque cada producto debe ser enfrentado en forma individual, generalmente existen algunos pasos comunes, por ejemplo para saborizar una solución amarga. El primer paso consiste en adicionar un agente edulcorante tal como azúcar o sacarina. Una pequeña cantidad de ácido cítrico, glutamato de sodio o alguna sal ayuda a enmascarar los sabores amargos. Si este sabor no puede ser totalmente enmascarado por un saborizante o una mezcla de ellos, entonces se prepara una combinación del agente saborizante con un sabor fuerte como el de cerezas salvajes o limónvainilla. Muchos sabores frutales pueden ser usados con ingredientes ácidos o agrios. los sabores salados son a menudo enmascarados por el uso de "butterscotch". Algunos medicamentos antiguos contienen anís o aceite de menta para enmascarar sabores desagradables, sin embargo, estos aceites esenciales no son suficientemente solubles en solución acuosa, y por lo tanto las gotas de aceite no disuelto producen un efecto irritante en las membranas de las mucosas. Industrialmente estos antiguos saborizantes han sido reemplazados por nuevos compuestos de naturaleza sintética que poseen las características de solubilidad y proporcionan un mejor manejo de los sabores desagradables. Mediante la elección adecuada de vehículos y agentes saborizantes se puede a menudo mejorar el sabor de algunas preparaciones líquidas. Las soluciones son especialmente difíciles de corregir ya que el mal sabor del p.a. se intensifica al estar disuelto. Por ejemplo, los vehículos alcohólicos favorecen e intensifican el sabor salino, mientras que un jarabe lo disminuye. El jarabe de canela está considerado como un buen vehículo para los principios activos salados. Vehículos adecuados de similares características pueden obtenerse utilizando jarabes como base en los que se puede disolver el agente saborizante. COLORACIÓN El color es un complemento del sabor sobre todo en una forma farmacéutica donde debe asociarse con el agente saborizante. Por ejemplo, las formas farmacéuticas saborizadas con menta deben ser de color verde, y los líquidos con sabor a cerezas deben ser de color rojo. Los colorantes pueden agruparse en naturales y sintéticos, la F.D.A. los clasifica en tres categorías: Grupo I: F. D y C., utilizables en alimentos, medicamentos y cosméticos. Grupo II: D. y C. Se utilizan en productos farmacéuticos y cosméticos. Grupo III: D. y C. Se usan sólo en medicamentos y cosméticos de uso externo. Al elegir un colorante para ser utilizado en la formulación de un nuevo producto farmacéutico deben considerarse numerosos factores químicos y físicos del agente colorante. Existen tres colores primarios: amarillo, rojo y azul. Mezclando dos de estos colores se obtiene un color denominado secundario, por ejemplo, una mezcla de amarillo y azul produce el color verde. Un color terciario se obtiene de la mezcla de un color secundario y uno primario, como en el caso del color café, mezcla de verde y rojo. Los matices se obtienen mezclando varios colores. Para propósitos ilustrativos, el verde suele utilizarse con frecuencia para colorear preparaciones externas como lociones para después de afeitarse, tónicos para los cabellos etc. 127
Puede ser obtenido por mezcla de tartrazina y azul brillante. SABORIZACION Y COLORACION DE MEDICAMENTOS Trabajo práctico Soluciones III A.- Saborización: Procedimiento: 1.Prepare 10 mL de una solución acuosa de los siguientes principios activos, de modo que cada mL contenga la cantidad de p.a. especificada: 0,30 g Salicilato de sodio Noscapina clorhidrato 0,05 g 1,00 g. Paracetamol
2.3.-
4.5.-
Para preparar la solución de noscapina clorhidrato, pese la cantidad adecuada de noscapina base, agregue el agua y luego adicione ácido clorhídrico concentrado gota a gota hasta disolución. En el caso del paracetamol agregue propilénglicol para mejorar la disolución. Poner en tubos de ensayo 5 mL de cada uno de los vehículos que aparecen en la tabla de resultados y luego adicione gota a gota la solución del punto anterior cuyo sabor se desea corregir. Pruebe el sabor después de cada adición y continúe el proceso hasta que el sabor del p.a. sea perceptible. Para preparar los jarabes, prepare una solución alcohólica al 12% de esencia y agregue esta solución gota a gota sobre el jarabe simple hasta que adquiera un gusto agradable. Pruebe cada vehículo y anote su preferencia personal. Enjuaguese la boca antes y después de cada muestra con agua destilada mantenida a temperatura ambiente.
B.-Coloración: Procedimiento: 1.Determinar el efecto del pH sobre la solución del colorante. Poner en tres tubos de ensayo una solución diluida. Reservar uno como control, al segundo adicionar ácido clorhídrico 1N hasta una franca acidez, al tercero agregar hidróxido de sodio 1N hasta que la solución esté con pH básico. Observar y anotar. 2.Determine la estabilidad de las soluciones de los colorantes respecto de los iones metálicos adicionando igual volumen de una solución de sulfato ferroso al 10%. Anote sus observaciones. 3.Prepare una mezcla de colores verdes usando diferentes proporciones de tartrazina y colorante azul. Ponga las soluciones en una botella apropiada.
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Sabor y Color. Resultados y conclusiones. 1. Complete el siguiente cuadro usando los siguientes símbolos para expresar la preferencia en los sabores. 4 muy bueno 3 bueno 2 suficiente 1 pobre 0 muy pobre Cantidad p.a.
Vehículo
Salicilato de sodio
Jarabe Limón Jarabe Frutilla Jarabe Piña
Noscapina Citrato
Jarabe Piña Jarabe Limón Jarabe frutilla
Penicilina
Jarabe Limón Jarabe Piña Jarabe Frutilla
Preferencia en el sabor
Gotas gr p.a. enmasc adic. de p.a.* /5 mL de jbe esc.
* Cantidad de p. a. enmascarada por 5 mL. en gramos 2. Complete la siguiente tabla. Solución Colorante
NaOH (5 gotas)
HCl (5 gotas)
Sulfato ferroso (1-2 mg)
Azul brillante Eritrosina Tartrazina Informe: 1. 2. 3. 4. 5.
Preparación de las soluciones a enmascarar. Tabla con resultados de la evaluación saborizantes. Tabla con la evaluación de los agentes colorantes. Comentarios. Conclusiones.
de
los
agentes
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Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos
A N E X OS
Contenido: Controles en proceso Uniformidad de Dosis Planilla de Fabricación Información Brookfield 130
PLANILLA CONTROLES EN PROCESO CONTROL EN PROCESO PARA MAQUINAS TABLETEADORAS ROTATORIAS. 1. Aplicación de la planilla de control de proceso. La planilla de control de proceso da una idea al responsable de la producción de como transcurre este proceso y le indica oportunamente la posición de los lugares críticos para regular o modificar la producción. Mediante esta planilla pueden detectarse alteraciones, antes que éstas modifiquen los resultados del proceso. En la planilla de control se pueden inscribir los resultados más característicos del proceso. Estos pueden ser variados, pero debe tenerse el cuidado de elegir siempre variables que tengan significado en el proceso ya sea por sus implicancias económicas o por su efecto en la calidad del producto final obtenido. En el proceso de fabricación de comprimidos o núcleos de grageas pueden incluirse por ejemplo algunas de las siguientes variables: peso, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración. Para el siguiente trabajo sólo serán considerados en la planilla el control de peso y dureza. La planilla de control de proceso puede ser diseñada como un gráfico. El eje Y de la planilla puede contener el módulo de la característica de calidad que se quiere medir, el eje X puede contener ya sea el tiempo o el número de la muestra que se está analizando. El valor promedio de la propiedad que se está midiendo o cada uno de los valores encontrados puede ser marcado en la planilla de control. 2. Método de trabajo. 2.1. Funcionamiento de la máquina tableteadora. Tanto el montaje de cada una de las piezas (cuños superior e inferior, matriz, zapata, tolva, etc) como el funcionamiento de la tableteadora debe realizarse de acuerdo a las instrucciones. Una vez que la máquina está montada debe hacerse funcionar manualmente para detectar cualquier inconveniente. Con las condiciones de tableteo de los núcleos previamente fijadas de acuerdo con los asistentes y con el granulado se procede a calibrar la máquina, maniobrando manualmente hasta obtener los valores de peso y dureza exigidos. 2.2. Determinación de los rangos para el peso y dureza de los núcleos. Con la máquina tableteadora ya calibrada manualmente se inicia el proceso verificando que la calibración se mantenga con el funcionamiento automático. Si no es así, ésta debe detenerse y recalibrarse, una vez conseguido este propósito, la tableteadora, debe funcionar durante 4 minutos. Durante ese intervalo cada 20 segundos debe tomarse una muestra de 3 tabletas, las que deben agruparse en tres filas. Cantidad total de muestras: 12 muestras de tres comprimidos. DESPUES DETENER LA MAQUINA!!! 2.2.1. Cálculo de las cotas para el peso de los núcleos. Las tabletas obtenidas en el proceso de muestreo descrito, deben ser pesadas individualmente. (Los comprimidos deben ser conservados para la determinación de dureza). 131
Con el peso de los tres grupos se calcula el rango (Sg) haciendo la diferencia entre el valor mayor y menor del grupo. Ejemplo: Pesos:
Mta 1. 202 mg Mta 2. 198 mg Mta.3. 199 mg
Rango: Sg
4 mg
Con los rangos S1 al S12 correspondientes a las grupos de muestras 1 al 12 se calcula un rango promedio con la siguiente fórmula: _ Σ Sg Sg = 12 A partir del valor obtenido de Sg se calcula el límite máximo y mínimo de variación permitido para el parámetro en estudio de acuerdo a las siguientes relaciones: -Cota superior: Rgs = Peso + (1,02 Sg) -Cota inferior: Rgi = Peso - (1,02 Sg) Los valores obtenidos deben ser graficados en torno al peso especificado como una línea superior e inferior. Los 36 pesos utilizados para la calibración deben ser indicados en el mismo gráfico. De esta forma los comprimidos que tengan un peso comprendido en el rango establecido serán aceptados como correctos por el control de calidad. Cada vez que una muestra esté fuera de ese rango la máquina debe ser detenida y recalibrada. 2.2.2. Cálculo de Rangos para la dureza. Para determinar el rango de dureza, se utilizan los mismos comprimidos usados para determinar el peso. Anote el valor obtenido para cada muestra y calcule el rango (Sk) de la misma forma como se realizó para el rango del peso. Con los 12 rangos se calcula el rango promedio de la siguiente forma: _ Σ Sk Sk = 12 Las cotas superior e inferior se determinan de igual manera que para el caso anterior: -Cota superior: Rks = K + (1,02 Sk) -Cota inferior: Rki = K - (1,02 Sk) _ 132
K = Valor promedio de la dureza de los comprimidos (aquí deben considerarse todos los valores determinados) K y las cotas deben ser graficadas como líneas superior e inferior. 2.3 Control de producción. Después de determinar las cotas de la planilla control se hace funcionar la máquina tableteadora iniciando la producción. Cada 1,5 minutos se toma una muestra de tres comprimidos determinando peso y dureza. Los valores obtenidos se grafican en la planilla control como: Valor promedio (n=3) de los pesos g Valor promedio (n=3) de la dureza de los comprimidos K Si los valores determinados se encuentran fuera de las cotas establecidas al comienzo del trabajo, la máquina tableteadora debe ser detenida y la dureza o los pesos corregidos Este sistema no tiene ninguna validez si las muestras no son analizadas de inmediato, ya que precisamente el valor de esta prueba está en ser un control durante el proceso de compresión. Las partidas de comprimidos obtenidas durante cada uno de los controles no puede juntarse con las anteriores, sino hasta tener la seguridad de que están dentro de los límites definidos, si no fuera ese el caso, la partida debe desecharse y la máquina ser recalibrada siguiendo el mismo procedimiento anteriormente descrito.
133
UNIFORMIDAD DE DOSIFICACION La uniformidad de dosificación es una prueba oficial, descrita en la farmacopea de los EEUU (USP), que se realiza sobre diversas formas farmacéuticas y que está orientada a determinar la cantidad de p.a. que contiene cada unidad. Puede realizarse por dos métodos: 1.Variación de peso: Cuando el producto contiene 50 mg. o más de principio activo, el cual corresponde al 50% o más en peso de la forma farmacéutica. Se aplica para cápsulas blandas, duras y comprimidos. 2.Uniformidad de contenido: Puede aplicarse a todos los casos y para todas las formas farmacéuticas (grageas, suspensiones, cápsulas blandas, comprimidos, etc). Procedimiento para realizar la variación de peso: (Adaptación de la USP XXII) Seleccionar no menos de 30 unidades: Para comprimidos no recubiertos: Pesar individualmente 10 comprimidos y calcular el promedio. Del resultado de la valoración obtenida según el método descrito en la monografía correspondiente, calcular el contenido de principio activo en cada uno de los 10 comprimidos asumiendo una distribución homogénea del principio activo. Para cápsulas duras: Pesar individualmente 10 cápsulas, teniendo cuidado de no confundir la identidad de cada una. Luego sacar cuidadosamente el contenido individual. Pesar con cuidado las cápsulas vacías de una en una y calcular el peso neto de cada una por diferencia. Del resultado de la valoración obtenido por el método descrito en la monografía correspondiente, calcular el contenido de principio activo de cada cápsula asumiendo una distribución homogénea del p.a. Criterio: Si el promedio de los límites especificados en la monografía en cuanto cantidad de p.a. es 100% o menos se sigue el siguiente criterio: Tabletas o comprimidos: A menos que se especifique otra cosa en la monografía, el requerimiento de variación de peso (y uniformidad de contenido) se cumple si el contenido de p.a. de cada una de las formas farmacéuticas (10 unidades) cae dentro del rango 85 - 115% de la cantidad declarada y el coeficiente de variación (c.v.) es menor al 6%. Si una unidad está fuera de este rango y ninguna unidad fuera del rango de 75 - 125% de lo declarado, o el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones se juntan, se deben ensayar 20 tabletas más. Los comprimidos pasan la prueba, sino más de una unidad de las 30 está fuera del rango 85 - 115% de lo declarado y ninguna unidad está fuera del rango 75 - 125% y el c.v. de las 30 unidades no es mayor a 7,8%. Cápsulas: A menos que se especifique otra cosa en la monografía los requirimientos se cumplen si la cantidad de p.a., a lo menos de 9 de las 10 unidades determinadas por variación de peso o uniformidad del contenido está dentro del rango 85 - 115% de lo declarado y ninguna unidad esta fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 10 unidades es menor al 6%. Si dos o tres formas farmacéuticas están fuera del rango 85- 115% pero ninguna fuera del rango 75-125 %, o si el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones juntas, ensayar 20 unidades más. La prueba se cumple si no más de 3 unidades de las 30 están fuera del 85 115% y ninguna fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 30 unidades no es mayor a 7,8%. 134
INSTRUCCIONES PARA LA UTILIZACION DEL VISCOSIMETRO ROTACIONAL BROOKFIELD LVL F Especificaciones de la Muestra: La muestra se pone en un recipiente de al menos 6 cm de diámetro 12 a 24 horas, previo a la medición. Se deja en reposo en una estufa termorregulada a 20-25 ºC o a la temperatura que se especifique, cuidando de mantener tapado el envase. Instrucciones respecto al equipo: 1.Instale el equipo de la siguiente forma: monte el aparato de medición en el pedestal, introduciendo el vástago (del cual sale el cordón), en la ranura del sistema tornillo del pedestal. Precaución!!! Mientras instala el aparato, mantenga presionada la palanca ubicada en la parte posterior del equipo, de modo de inmovilizar la aguja del dial. 2.Verifique que la burbuja ubicada proxima a la escala de medición se encuentre nivelad. De lo contrario utilice los tornillos ubicados en la base del pedestal. 3.Introduzca en la muestra en forma oblicua la aguja (spindle) más adecuada, evitando que queden burbujas de aire adheridas a su superficie. Atornille la aguja en el aparato, deje la muestra 5 minutos en reposo. Elaboración de un reograma: 1.Ponga la velocidad menor (6 rpm) en el selector de velocidades de manera que el selector quede con la lectura hacia arriba. 2.Conecte el equipo y haga girar la aguja por algunos minutos, hasta que los valores de la lectura se repitan. Cambie a la velocidad superior (12 rpm), lea de igual forma y continúe del mismo modo hasta 60 rpm. 3.Repita el mismo procedimiento pero en sentido inverso (desde 60 a 6 rpm). 4.Tabule las velocidades junto a sus correspondientes lecturas. 5.Tome la temperatura de la muestra y calcule la viscosidad, utilizando la tabla de conversiones del equipo. 6.Grafique el reograma correspondiente. Como realizar una medición. Una vez establecidas las condiciones de temperatura, velocidad y tiempo. 1.Seleccione la aguja apropiada del siguiente modo: realice un ensayo preliminar, utilizando las agujas en el siguiente orden 1, 2, 3, 4. IMPORTANTE!!! Para muestras muy fluidas se utilizan las agujas de menor número, para muestras viscosas se utilizan agujas de mayor número. 2.Para aumentar la precisión de la lectura debe preferirse aquellas que se encuentren entre 20 y 80 de la escala. 3.La lectura finalmente se convierte a unidades de viscosidad utilizando la tabla de conversión del equipo. 135
TECNOLOGIA FARMACEUTICA PLANILLA DE FABRICACION 1.- IDENTIFICACION Nombre del Producto: Orden de Producción o Lote: Serie (Dia, Mes, Año): Fecha de Inicio: Fecha de Término: Cantidad Teórica: 2.- FORMULACION Materias Primas
..…………………………………… ................... …………………………………… ..................... ……………………………………...................... ……………………………………...................... ……………………………………...................... ……………………………………......................
Análisis Nº
3.- CONTROL DE PESADA Materias Primas Análisis Nº
Cantidad por unidad (mgr)
Cantidad por lote (gr)
Cantidad por lote Nombre persona (gr) que pesa
Nombre persona que revisa
4.-PROCEDIMIENTOS Descripción de todas las operaciones involucradas en la fabricación Ej: Operación 1: Mezclar por 10 minutos en mezclador cúbico. Sorbitol: 500 g Hidróxido de Aluminio seco: 300 g Desde: 12,30 Hasta: 12,40 Supervisado por: …………………. Operación Nº: Nombre de la operación: Tiempo ocupado en la operación: Materias primas ocupadas: Supervisión:
………………………………………...................... ………………………………………...................... ………………………………………...................... ………………………………………...................... ………………………….......................................... 136
Observaciones: ……………………………………………………. 5.-DESCRIPCION TEORICA DEL PRODUCTO: Apariencia: ………………….....................................………………………… Dimensiones: ...........................…………………..........………………………… Peso teórico: ...........................…………………..........………………………… Dureza teórica: .....................................…………………………………………… Desintegración: .....................................…………………………………………… Friabilidad: .....................................…………………………………………… Dosificación: .....................................…………………………………………… Disolución: .....................................…………………………………………… Máquinas Ocupadas: Tipo: ………………….....................................……………………….. Cuños: ………………….....................................……………………….. 6.-CONTROLES DURANTE EL PROCESO Resultados de los controles en proceso realizados: Intervalo de toma de muestra: …………........................……………………….. Número de unidades por cada muestra: ...............……………….……………………….. Cotas del Peso: .....................................…………………………. Cotas de la Dureza: ..................................…………………………… Cotas de dimensiones: ……................................………………………. Gráficos de controles en proceso. 7.-RENDIMIENTO DE LA FABRICACION: ……………………………..................... 8.-CONTROLES FINALES SOBRE EL PRODUCTO TERMINADO Peso promedio: ………………........................C. ……………............. Dureza promedio: ..................…………………..C. V. ............……………. Friabilidad: .........................................……………………………….. Tiempo de desintegración: .............................………………………………………. Uniformidad de dosificación: .........................…………………………………………. Dimensiones promedio: …………………....................C. V. …..……................... Tiempo de disolución: ……………………………………................................... 9.-RESULTADO FINAL Producto Aprobado : Producto Rechazado: (Indique criterios utilizados)
V.
…………………………………...................................... …………………………………......................................
10.-OBSERVACIONES 137
11.-Nombre de los fabricantes:
138
PLANILLA PARA CONTROLES EN PROCESO 1.-
Control del peso de la forma farmacéutica. Nº de Muestra 1 2 3 4 5 Promedio peso (gr)
2.-
6.0 (min)
12.0 (min)
15.0 (min)
18.0 (min)
21.0 (min)
Control del dureza de la forma farmacéutica. Nº de Muestra 1 2 3 4 5 Promedio dureza (N)
3.-
3.0 (min)
3.0 (min)
6.0 (min)
12.0 (min)
15.0 (min)
18.0 (min)
21.0 (min)
Control del tiempo de desintegración de la forma farmacéutica. Nº de Muestra 1 2 3 4 5 6 Promedio tiempo (seg)
3.0 (min)
6.0 (min)
12.0 (min)
15.0 (min)
18.0 (min)
21.0 (min)
139
4.-
Gráficos. Los promedios de los valores obtenidos se llevan al gráfico respectivo, estos deben estar comprendidos dentro del rango establecido. El gráfico se construye de la siguiente forma: Cota superior Parámetro Valor teórico del parámetro Cota inferior
Nº de muestras
140
Seminario de Soluciones Oftálmicas 1.-
¿Cúal es el descenso crioscópico o descenso del punto de congelación de una solución de cloranfenicol al 1%? PM = 323,140 Liso = 1,900 Resp = 0,059C
2.-
a) ¿Cuanto cloruro de sodio se requiere para obtener una solución isotónica al 1% de penicilina G sódica?. b) ¿Cuanta lactosa se necesita para obtenerla isotónica?. ∆tf penicilina G sódica = 0,11ºC = 0,11ºC ∆tf lactosa Resp = 0,71 g NaCl = 10,25 g lactosa
3.-
Se desea preparar una solución de nitrato de pilocarpina al 1%, la cual tiene un PM de 648,45 y un Liso = 5,0. Calcular el tf para la solución y la cantidad de cloruro de sodio necesario para hacerla isótonica. Resp = 0,766 g NaCl/100mL
4.-
Una solución contiene 3 g de sulfadiazina sódica en 100 mL. Cuanto cloruro de sodio deberá agregarse a la solución para hacerla isotónica?. Cuanta glucosa se necesita para obtenerla isotónica?. Esulfadiazina sódica = 0,24 Eglucosa = 0,16 Resp = 0,100 g NaCl = 1,125 g glucosa
5.-
Se desea preparar 60 mL de clorhidrato de nafazolina al 2%. Cuanto cloruro de sodio se requiere para que la solución sea isotónica?. (Usar el método del equivalente en NaCl). Liso = 3,300 PM = 246,730 Resp = 0,264 g NacL
6.-
Preparar 30 mL de una solución que contiene los siguientes principios activos: Cloranfenicol 2% E = 0,10 Procaína clorhidrato 2,5% E = 0,21 Cuanto cloruro de sodio es necesario para hacerla isotónica?. Resp = 0,18 g NaCl
141
7.-
Preparar una solución isotónica que contenga los siguientes principios activos: Vs Sulfato de atropina 1% 4,3 mL Benzoato de sodio 0,1% 13,3 mL Glicerina 0,5% 11,3 mL Agua isotónica estéril csp 60,0 mL Resp = 22,54 mL
8.-
Preparar una solución isotónica que contenga los siguientes principios activos: Tetraciclina clorhidrato 1% E = 0,14 Sulfanilamida 1% E = 0,22 Acido bórico 1% E = 0,50 Usar el método e White Vincent Resp = 95,5 mL de agua y 4,5 mL NaCl al 0,9%.
9.-
Se desea preparar 60 mL de una solución oftálmica que contiene: Nitrato de pilocarpina 2% Benzoato de sodio 0,1%
a) b)
¿Cuanto cloruro de sodio se necesita para hacerla isotónica?. ¿Cuanta lactosa se requiere para el mismo propósito?. = 0,19 ºC ∆tf pilocarpina ∆tf benzoato de sodio = 0,24 ºC = 0,04 ºC ∆tf lactosa Resp = a) 0,12 g NaCl b) 1,74 g lactosa
142
