TECNOLOGIA FARMACÉUTICA Volumen II;
Formas Farmacéuticas José Luis Vila Jato (Editor)
I_____ __
I
PRÍJYECI’C) EDri'ORIAl, SÍNTESIS r^ARMAClA
Dii'cctor: Cesar Nonibela Oino
‘b-'i en í'lB ii'í— -
Tecnología farmacéutica Volumen II:
ZZZPHGLOLEURVFRP Editor:
José Luis Viia Jato Catedrático de Tecnología Farmacéutico Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela
Supervisión editorial:
José Luis Lastres G arcía Catedrático de Tecnologia Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de M adrid
P r im e r a r e im p r e s ió n : m a y o 2 0 0 !
© Jo sé Luis V ila J a lo (E d ito r) © E D I T O R I A L S ÍN T E S IS , S. A . V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid T e lé fo n o (91) 593 20 98 hüp://w w w .sintesis.com D e p ó s ito Legal: M. 17.437 -2001 IS B N : 84-7738^538-6 IS B N (o b ra co m p leta): 84-7738-539-4 Im p re so en E sp añ a . P rin te d in Spain
R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E stá p ro h ib id o , b ajo las san cio n es p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir, í'e g istra r o tra n sm itir esta p ublicación, ín teg ra o p a rc ia lm e n te p o r c u a lq u ie r sistem a de recu p e ració n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea m e c á n ic o , ele c tró n ic o , m a g n ético , ele c tro ó p tic o , p o r fo to c o p ia o p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to rizac ió n p rev ia p o r escrito d e E d ito ria l S íntesis, S. A .
Alonso González, Ana Celia Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de lo Universidad de Salamanca.
troche (jarreta, Juan M anuel F^rofesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra,
Ballesteros Papanlvnakis, Paloma Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en b Facultad de Farmacia de lo Universidad Complutense de M adrid.
Lacasa Arregui, Carlos Profesor Clínico Asociado del Departa mento de Farmacia y Tecnología Farma céutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.
Frutos Cabanillas, Paloma Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de M adrid.
Lastres G arda, José Luis Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complu tense de Madrid.
G a rd a Scinchez, M ° José C a te d rá tic a del D e p arta m en to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
López Castellano, A lid a Becada del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
G iráldez Deiró, Joaquín P rofesor C lín ic o A s o c ia d o del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.
Raboseo Alvarez, Antonio M aría C a te d rá tic o del D e p a rta m e n to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.
Herráez Domínguez, M arína Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
Remuñán López, M ° Carmen Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.
6
E C N O L O G ÍA hARMACÍfUTICA
Renedo Ornaechevarría, M " Jesús Profesora Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéuti ca en la Facultad de Farrnocia de la Universidad de N avarra.
Torres López, Dolores Profesora Tttulcir del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Eiantiago de Compostela.
Sanios Huelga, Dolores Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en b Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Vila Jato, José} Luis C a te d rá tic o del D e p a rta m en to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.
Seijo Rey, Begoña Profesora Titular del Departamento de j-arm acia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Formada de la Universidad de Santiago de Compostela.
Ygartua Ayerra, Pilar Profesora Asociada del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Navarra.
INTRODUCCIÓN.,, Parte I FORMAS FARM ACÉUTICAS
1, FORM AS LÍQ U ID A S O RA LES..................................................... A na Celia Alonso González
25
1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... ......... 1.1.1. Soluciones............ ............................................................................ 1.1.2. Jarabes ................................................ ........................................ . 1.1.3. Elixires .............................................................................................. 1.2. Formas líquidas orales de aplicación tó p ic a .......................... .................. 1.2.1. C olutorios......................................................................................... 1.2.2. Soluciones para gargarism os......................................................... 1.2.3. Soluciones para enjuagues ........................................... ................ 1.3. Suspensiones orales .................... ................................................................. 1.3.1. Componentes de las suspensiones orales ................................... 1.3.2. Presentación de las suspensiones o r a le s .................................... 1.4. Emulsiones orales ........................................................................................ 1.4.1. C om p o n en tes........................................ .................. .................... . 1.4.2. E la b o ració n............ ....................................................................... 1.5. Envasado y conservación ..................................................... .....’.................
26 26 27 44 48 48 49 50 50 50 51 51 52 53 53
2. F O R M A S SÓ L ID A S O R A L E S ....................................................................... M." José García Sánchez y Dolores Santos Buelga
55
2.1. Cápsulas .................................... ...................................................................... 2.1.1. A ntecedentes históricos................................................................. 2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las cá p su la s....... ................ ......... 2.1.3. M aterias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas ......
55 56 56 58
T e c n o l o g ía
f a r m a c é u t ic a
2.1.4. C'ápsulas gelatinosas blandas ...................... .................. .......... 2.1.5. Cápsulas gelatinosas rígidas ................................... ................. . 2.1.6. Controles ................ ........................................................................ 2.2. Comprimidos .................. ......................................................................... 2.2.1. Evolución histórica .................................... .................................... 2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones .................................. 2.2.3. Ventajas e inconvenientes .................... ........................... ............ 2.2.4. Cxmiponeotes de la formulación ............................................. . 2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa ..................... 2.2.7. Ck>mprimidos obtenidos por compresión de un g ra n u la d o .... 2.2.8. C om presión..................................................................................... 2.2.9. A condicionam iento....................................................................... 2.2.10. Controles ........................................................................................ 2.2.11. Comprimidos especiales ............................................................... 2.2.12. Comprimidos recubiertos............................. ..................... . 2.3. Otras formas sólidas de administración ...... .............................................
62 68
84 87 88
89 90 91 105 107 126 1.35 135 142 146 155
3. IN Y E C T A B L E S ................................ ................................................................... M. hache, C. Lacasa y ./. Giráldez
1.57
3.1. Introducción ............................................................................................... 3.1.1. Definiciones y clasificación .......................... ........................... . 3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables ............................. 3.2. Vías de administración ................................................................................. 3.2.1. Vía intravenosa.............................................. ................................ 3.2.2. Vía intramu.scu)ar......................................... .................... ............ 3.2.3. Vía .subcutánea ............................................................................... 3.3. Requisitos de los inyectables .............. ....................................................... 3.3.1. L im pidez....... .................................................................................. 3.3.2. Neutralidad .................................................................................... 3.3.3. Iso to n ía........... .............................................................................. 3.3.4. Esterilización ....... .............................. .......................... ................ 3.3.5. P irógenos......................................................................................... 3.4. Inyectables de pequeño v olum en ............................................................... 3.4.1. Preparaciones inyectables tipo so lu ció n.................................... 3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensión ......... ..................... 3.4.3. Preparaciones inyectables tipo em ulsión................................... 3.4.4. Polvos de uso parenteral ......................................................... . 3.4.5. Im p lan tes........................................................................................ 3.5. Formulación de inyectables de pequeño v o lu m en .................................. 3.5.1. Vehículos o disolventes................................................................. 3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes .............................................. 3.6. Fabricación de inyectables de pequeño volu m en.................................... 3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios .......... ...................... ........ 3.6.2. Elaboración de la-mezcla m edicam entosa................................. 3.6.3. D osificación..................................................................................... 3.6.4. Esterilización .......... ...................................................................... 3.6.5. Acondicionamiento final ..............................................................
157 157 160 160 161 163 163 164 164 167 168 176 190 196 196 197 197 198 198 198 198 203 209 209 211 215 217 218
I n d ic e
9
de inyectables de peqoefio volumen ....... ................................... Preparaciones inyectables .................................................... ....... .Polvos de uso pareiiteral .... ........................... ............ . parenterales de gran volumen ...... ....................... ........................ vSoliiciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intraveno,so.s .......... .................................................. .............. . 3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen ........................ 3.9. IMutrición parenteral ................. .......... ........................ . 3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboración de la nutrición parenteral ..... ............................................................................ . 3.9.2. Fabricación de preparaciones para nutrición p a re n te ra l......... 3.9.3. C o n tro l.............. .............................. ................................................ 3.9.4. Conservación de las mezclas de nutrición parenteral t o t a l ....
218 219 219 219
3.7. Control 3.7.1. 3.7.2. 3.8. Formas 3.8.1.
4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N R E C T A L Y V A G IN A L ........... . Marina Herráez, y Adela Martín Villodre
220
230 233 2,34 240 246 248
2.51
4.1. Supositorios ...................................................................................... ............. 4.1.1. Tipos de supositorios ............................ ........................................ 4.1.2. Excipientes de los supositorios ....... ............... .................. .......... 4.1.3. Preparación de su positorios........ ................. ............... 4.1.4. Ensayos de los supositorios.... ................................ ........... ......... 4.1.5. Acondicionamiento y conservación ........................................... 4.2. Otras formas de administración rectal..................................... .................. . 4.2.1. C ápsulas.......................................................................................... 4.2.2. Enemas .............................................................. ............................... 4.2.3. Pomadas ............... ............... ............................. ............................. 4.2.4. Espumas ............ .............. ................. .............................................. 4.2.5. Envasado ....... .......................... ....................................................... 4.3. Formas de administración vaginal ...... ...................................................... 4.3.1. Ó vulos....... ....................................................................... ............... 4.3.2. Comprimidos vaginales .......... .................................. ............... . 4.3.3. Cápsulas vaginales.... .................................................. ..^............... 4.4. Otras formas de administración v ag in al....................................................
251 251 252 259 262 265 265 266 266 266 267 267 267 267 268 269 269
5. A E R O S O L E S F A R M A C É U T IC O S ............................................................ . Begoña Seijo Rey
273
5.1. Introducción.......... ....................................... .................................................. 5.1.1. Aspectos biofarmacéuticos .......................................................... 5.1.2. Ventajas ........................................................................................... 5.1.3. A plicaciones.................................................................................... 5.2. Sistemas presurizados ................................................................................... 5.2.1. Clasificación de envases a e ro s o l..... ...................... ................. . 5.2.2. Elementos de un envase aerosol ............................... ................. 5.2.3. Llenado de aerosoles .... .............................................. ................. 5.2.4. Control de aerosoles presurizados ..............................................
273 273 278 278 279 280 282 290 293
1o
TrfCNOLOC5IA FARMACÉUTICA
5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b 5.3.1. Nebulizadores .................................................. ................................ 296 5.3.2. Inhalaxlores de polvo seco .................................. ............................ 297 5.4. Eficacia terapéutica de los diferentes sistemas para inhalación ............ 301
6.
F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C IÓ N S O B R E l.A PD31. Y LA S MUCOSA.S ................... .............. .................. .............................. ........ ..... 306 Marina Herráez y Alicia López Castellano 6.1. Pomadas: definición y características generales .......... ...................... ....... 306 6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ............................... ................307 6.1.2. Métodos generales de preparación de p o m ad as......................... 323 6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas ..... ................................... 327 6.1.4. Acondicionamiento y conservación ........ .................... ................ 329 6.2. Otras formas de administración .......... .........................................................331 6.2.1. Formas dermatológicas líquidas ...... ........................................ .....331 6.2.2. Formas dermatológicas só lid as......................................................333 6.2.3. Formas bucales y faríngeas ............................................................333 6.3. Preparados para uso oftálm ico......... ............................................................333 6.3.1. Gotas oftálmicas o colirios; características..................................334 6.3.2. Pomadas oftálm icas................... ......................... .......................... ..343 6.3.3. Lociones oftálmicas o baños o cu lares...... ................................. ..344 6.3.4. Líquidos para lentes de contacto .............................................. ....344 6.4. Gotas nasales y óticas ............................................................................ ........345
7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... . Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M.° Jesús Renedo
347
7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. ................. 7.1.1. Sabor y o lo r ...... .......................... ......................... ............. ............ 7.1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del o lo r ...... 7.1.3. E d u lc o ra n tes................. ............................. .................................. 7.1.4. Arom atizantes .......................................................................... . 7.2. C o lo ra n tes.................................................................................... .............. 7.2.1. Clasificación.......... ......................................................... ............ 7.2.2. Regulaciones y especificaciones ........................................... . 7.2.3. Descripción de algunos co lo ran tes........................... ..................
347 348 350 352 357 365 366 367 372
8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ . A ntonio M .“Rabasco
383
8.1. Sistemas de liberación controlada.............................................................. 8.1.1. Mecanismos implicados en la liberación co n tro lad a.... ........... 8.1.2. Sistemas orales de liberación controlada .............................. . 8.1.3. Sistemas administrados por vía percutánea ..............................
383 383 395 416
I n d ic e
11
8.1.4. Sistemas de liberación controlada para vía parenteral ....... . 8.1.5. Sistemas de liberación controlada para la ¥Ía oftálmica .......... 8.2, Vectorización ............................................ ...................... ................. 8.2.1. Concepto .................................. ......................... ............-.............. 8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos .............................
422 430 433 433 434
PAR'f'K n C O N TRO L J3E CALIDAD
9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... . José Luis Vila Jato, M.. “ Carmen Remuñán López, Begoña Seijo Rey y Dolores Torres López
449
9.1. Introducción.............................................................. ............,.................. . 9.2. El acondicionamiento de los medicamentos ....................... ..................... 9.2.L Acondicionamiento primario y secund ario ............................... 9.3. Funciones ............................... ............................................. ........................... 9.3.L El acondicionamiento como protección .................... ............. . 9.3.2. El acondicionamiento como información ................... .............. 9.4. Selección ............. ............. ............................................................................... 9.5. El acondicionamiento primario ............................ ..................... ................ 9.5.1. C aracterísticas............................................... ................................ 9.5.2. Envases ............... ...................................................... ...................... 9.5.3. C ierre s...................................................................................... . 9.6. El acondicionamiento se cu n d a rio ......... ..................................................... 9.6.1. Estuche .......... ................................................................................. 9.6.2, P ro sp e cto ........................................................................................ 9.7. Acondicionamientos especiales................................................................ . 9.7.1. R adiofárm acos...................................................... .......................... 9.7.2. Especialidades publicitarias........ ................ ................................ 9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto 9.7.4. Medicamentos veterinarios ............ .............................................. 9.8. Materiales de acondicionamiento ..................................................... ........ 9.9.1. V id rio ........................ ....................................................... ............... 9.8.2. Plásticos ................................................. ........................ ................ 9.8.3. Elastómeros ............................................................. ...................... 9.8.4. Metales ..... ...................................................................................... 9.8.5. C om plejos..... ............. ..................... ....................... ....................... 9.8.6. Papel y cartón ......................................................... ....................... 9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento ....... .............................. 9.9.1. M aquinaria y locales ............................ ......................................... 9.9.2. Envasado y c e rra d o ............................ ................... ........... ............ 9.9.3. E tiquetado y estuchado ....................................... ................... . 9.9.4. Maquinaria au x ilia r........................................................................ 9.10. Gestión de la calidad del m aterial de acondicionamiento ..................... 9.10.1. Control de com ponentes, envases y cierres ............... ...............
449 4.50 4.50 451 451 455 457 457 457 459 464 467 467 470 472 472 473 473 474 475 475 481 487 489 490 490 491 492 492 499 500 501 502
12
T e c n o l o g ía
f a r m a c é u t ic a
9.11. Validación de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508 9.11.]. Validación de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario ...... ................................................................................... .509 9.11.2. Validación de maquinaria utilizada en acondicionarnienlo se cundario ................................ ....................................... .................. 511
iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. ..................................... José Luis Lastres García, Paloma Frutos Cahanillas }>¡^..“Paloma Ballesteros Papantonakis
513
10.1. La calidad en la industria farm acéutica................ .......................... ......... SVi 10.1.1. Concepto de calidad ................................................ ................. . 513 10.1.2. Calidad y c o s te .......... .................................................................... 514 10.1.3. Calidad óptim a .............................................................................. 515 10.1.4. Atributos básicos para definir la calidad ................................... 516 10.1.5. Garantía de c a lid a d ................................................................. . 517 10.2. Control de ca lid a d ................................................ ........................................ 517 10.3. Normas de correcta fabricación de medicamentos ................................. 518 10.3.1. Gestión de la ca lid a d .................................................................... 519 10.3.2. Personal ............ ................................. ............................................ 521 10.3.3. Locales y e q u ip o ................. .......................................................... 522 10.3.4. Documentación .......... .................................................................. 525 10.3.5. Producción .................................................................................... 527 10.3.6. Control de calidad ................................ ............................... ........ 531 10.3.7. Fabricación y análisis por terceros ............................ ................ 533 10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos...... ............................... 534 10.3.9. A iitoinspección.............................................................................. 534 10.4. Control de la calidad de procesos ...... .................................................. . 535 10.5. Cartas de control .......................................................................... . 538 10.5.1. Diseño y construcción de un gráfico de c o n tro l........................ 539 10.5.2. Gráficos de control por variables ...................................... ....... 541 10.5.3. Gráficos de control por atributos ..... ......................................... 546 10.6. El proceso y las especificaciones ............................................................... 553 10.6.1. Capacidad de un p ro ceso............................................................. 554 10.7. M uestreo estadístico ..................................................................................... 556 10.7.1. Norma M,ÍL^STDC10.5CD ...... ........... ........................................... 563 10.8. Validación de procesos: concepto .............................................................. 566 10.8.1. Validación p rospectiva................................................................. 567 10.8.2. Validación retro sp e ctiv a..................... ..... .................... .............. 567 10.8.3. Revalidación .... .................................. ....... ......................... ......... 568 10.8.4. Documentación ......................................................................... 568 10.9. Validación de procesos de producción ......................... .......................... 568 10.9.1. Formas farmacéuticas no estériles ............................................. 570 10.9.2. Formas farmacéuticas estériles........................... ....................... 585
La preparación y foriiiElación de los medicamentos se consideró durante muchos años com o u n arte, y su estudio com o disciplina estaba constituido p o r un a gran can tidad de conocim ientos em píricos y descriptivos que se han tran sfo rn iad o , en la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado d esa rrollo. L a indicación, aún m antenida p o r tradición en prescripciones m agistrales, de “H ágase según a rte ” debe ser sustituida p or “H ágase según ciencia” , p o rq u e el h o rizo n te in te le ctu a l y de preocupación científica se ha am pliado co n sid erab le m en te p ara el logro de unos objetivos que p u ed en resum irse en la o b ten ció n de unos p rep a ra d o s farm acéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos. E n este p la n tea m ie n to se en c u en tran incluidos aspectos relacio n ad o s con el estudio de las form ulaciones convencionales de adm inistración de m edicam entos al organism o, el diseño de nuevos sistem as de adm inistración de m edicam entos, el d esarrollo de nuevas m etodologías p ara el control de los p rep arad o s farm acéu ti cos y el conocim iento de las variables que dependen del sujeto y del m edio am bien te en que éste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores qu e p ueden m o d i ficar la respuesta terapéutica esperada. E ste conjunto de elem entos ha venido siendo estudiado en una disciplina d en o m in ada F arm acia G alénica, cuyo fin p rim ordial es la transform ación d e drogas y principios activos en m edicam entos fácilm ente adm inistrables al organism o y que p roporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón d e ser es el m ed i cam ento, en Sü aspecto técnico y, aunque este objetivo ha perm anecido invariable a lo largo del tiem po, sin em bargo resu ltan evidentes las p ro fu n d a s d iferen cias que se han ido produciendo, particularm ente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la m etodología utilizada y a los térm inos concretos y específicos qtie per sigue.
'14
In t r o d u c c ió n
.De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problem ática del m edicam ento, des de su génesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacológica, se puede re p re sentar según el siguiente escpienia en el Cfue se señalan las fases m ás significativas: G é n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c ió n .......» A dm iriistracicSn ....... ¡ R e s p u e s ta
rneclicam enlo (Prcxiucto o aíu ral o síntesis quím ica)
A la vista de este esquem a, es fácil com prender que existen tres áreas de p ro yección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos; Á rea Química, Á re a Tecnológica y Á rea Biológica. Tradicionalmente, y tam bién en el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas áreas, A lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que rido destacar cada área p ero , si aceptam os que el farm acéutico debe ser un p ro fe sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las m aterias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica. L a F arm acia G alénica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcaría en las fases de desarrollo, elaboración y adm inistración de los m edicam entos con vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encua drados d en tro del área quím ica com o del área biológica, ya que sería to talm en te ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las carac terísticas físicas y quím icas de los principios activos que intervienen, así com o no ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta terapéutica. E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G alé nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con figuración, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnología F arm acéu tica, en c u ad rad a en el Á re a T ecnológica, y Biofarm acia y F arm acocinética, p e rte n e cientes al Á re a Biológica. E s indudable que la Tecnología Farm acéutica y la B io farm acia y F arm acocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el térm ino de inves tigación galénica com o aquella que se realiza p ara la resolución de un pro b lem a terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología F ar m acéutica, la Biofarm acia y la Farm acocinética.
Tecnología Farmacéutica; conceptos básicos D eb e en tenderse po r tecnología, de acuerdo con la definición dada p o r el D ic cionario de la R eal A cadem ia de la Lengua, el “conjunto de los conocim ientos p ro
In t r o d u c c i ó n
15
píos de un oficio m ecánico o arte industrial”. Si se le aplica eJ txhm m o farm acéuti ca nos estam os refiriendo al conjunto de los conocim ientos aplicables al arte de e la b o ra r m edicam entos. En definitiva, la Tecnología Farmacéutica se ocupa de to d o s los aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las .formas de dosificación de los m edicam entos. El térm ino tecnología n o supone un desm erecim iento frente al de ciencia, ya que ambos térm inos acercan, cada vez más sus posiciones y, en un m undo industrial, se asocian cada vez con m ayor firm eza. D e form a alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progre sos que se producen en. los dos ám bitos se condicionan mutuamente y su interde pendencia crece sin cesar. Así, del mismo modo que los procedim ientos in d u stria les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones im portantes en el campo de la tecnología, originadas muchas veces por im perativos económicos, se sitiian a la vanguardia de la ciencia y actúan corno estím ulo de ésta. L legados a este punto, es conveniente establecer el significado d e algunos de los térm inos que ya aparecen en la definición de Tecnología F arm acéutica o qu e van a surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro. — MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga nism o, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estad o p a to ló gico. E n esta definición se encuentran implícitos dos elem entos caracterís ticos de todo m edicam ento. — Principio activo o fárm aco. Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto farm acológico que p erm ite cum plir, después de ad m in istrar un m edicam ento en una situación patológica, con la finalidad deseada. — Forma de dosificación. E stá im plícitam ente incluido en la expresión “conve nientem ente adm inistrado”, ya que liabitualm ente es necesario dotar al p rin cipio activo de unas características que lo hagan adecuado p ara su adm inis tración al organism o. El concepto fo rm a de dosificación h a evolu cio n ad o am pliamente hasta el concepto actual; durante muchos años se consideró sim plem ente com o la form a que había que dar a un fárm aco o principio activo para su adm inistración a un organism o, pero actualm ente las exigencias son m ayores, ya que la form a de dosificación debe co n ten er el o los principios activos en las cantidades adecuadas, m antenerlos inalterados durante su con servación en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir u na respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la form a de dosificación se consi dera como el producto resultante del proceso tecnológico que confiere al m edi cam ento características adecuadas para su adm inistración, correcta dosifica ción y eficacia terapéutica. A u n q u e la d enom in ació n /o rm a de dosificación recoge m ejor la definición expuesta, sin em bargo es tam bién m uy frecuente el em pleo d& fo rm a farm acéutica, por lo que se p u ed en co n sid erar am b as denom inaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans formación de un principio activo en una form a de dosificación son muy nu m e rosos; cabe señalar, como más habituales, los siguientes:
16
In t r o d u c c i ó n
® Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy reducidas. ® P roteger el principio activo de los agentes atmosféricos. ® Proteger el principio activo de los efectos destructivos del m edio gástrico. ® M ejorar las características organolépticas del principio activo. • Proporcionar form as líquidas a p artir de principios activos sólidos. ® Posibilitar la adm inistración de principios activos a través de una d e te r minada vía. ® C ontrolar la absorción de un prin,crpio activo. • D irigir selectivam ente el principio activo a determ inados órganos o teji dos. ■Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son actualm ente muy num erosas, dado el elevado núm ero de vías de adm inis tración, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:
LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N
TIPO DE ADM INISTRACION
Corazón
Intracardiaca
Arterias
Introaríerial
Venas
Intravenosa
Boca
Oral
Tracto gasírointestinai
Peroraí
Recto
Rectal
Uretra
Intrauretral
Vagina
Vaginal
Piel
Cutánea Transdórmica
Tejido subcutáneo
Subcutáneo
Músculo
intramuscular
C avidad nasal
Intranasol
Conjuntiva
Conjuntival
Pulmón
Pulmonar
Si se com bina el lugar de adm inistración con el estado tísic o de la fo r ma de dosificación, se puede establecer la siguiente clasificación de las fo r mas de dosificación:
In t r o d u c c i ó n
LUGAR DE AD M INISTRACION O ral
ESTADO FÍSICO
17
POÍ^MA DE DOSIFIC ACIÓ N
Sólido
Cápsulas, comprimido5i,
[jq u id o
Soluciones orales, jarabes,
grageas, granuSodos
elixires, suspensiones y emulsiones orales Recta!
Pareníera!
Sólido
Supositorios
Líquido
Enemas
Sóiido
C om prim idos de implant-ación
Líquido
vSofuciones inyectables, suspensiones y emulsiones inyectables
Piel y mucosas
Semisólido
Pomadas
líq u id o
C olirios, gofos nasales y
Gas
Aerosoles
gotas óticas
La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con trolar su absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clásicas formas de dosificación que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del concepto sistema terapéutico y su aplicación a la práctica clínica ha supuesto un im portante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de tal forma que hoy día se habla de formas de dosificación convencionales y de nue vas formas de dosificación. - Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más p rin cipios activos de form a continua, bajo u n a p au ta p reestablecida y d u ran te un período de tiem po deterininado. L a idea y p o sterio r desarrollo se d eb e a Zaffaroni, el cual pensó hacer m edicam entos de m an era qu e su principio activo no se liberara de form a masiva en el organism o, tal com o sucedía con las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo a m enor velocidad pero cons tan te o, m ejor aun, constantem ente adaptada a las necesidades del m o m en to. E l térm ino de sistema terapéutico no ha tenido m ucho éxito; es más fre cu e n te h a b la r de sistem as de liberación contro la d a o b ien d e sistem a s vectori'zados en el caso en que el m edicam ento sea dirigido hacia un d e te r m inado órgano o tejido. E l proceso de transform ación de un principio activo en m ed icam en to implica la incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denom inadas excipientes, y de una serie de procesos, m ás o m enos com plejos, que a su vez p u eden estar constituidos p o r tma serie de operaciones tipo, conocidas com o operaciones unitarias u operaciones básicas.
18
In t r o d u c c i ó n
....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de actidad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparación y em pleo del inedicainento. 15n algunos casos la finali dad de un excipiente es posibilitar la obtención de una determ inada form a de dosificación, como ¡)or ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. ]:in otros casos el excipiente tiene que ver más con el m anteriim ieoto de la m 'io gridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificación, sino también durante el período de almacenamiento del m edicam ento hasta su adrrúmstración a un organismo. El conocimiento del im portante papel que los excipientes pueden desem peñar en la liberación de un principio activo y, por lo tarrto, en la actividad terapéutica de un m edicam ento constituye uno de los avances m ás signifi cativos en el cam po de la tecnología farmacéutica. L a introducción de n u e vos excipientes que facilitan los procesos de transform ación de un fárm aco en m edicam ento, así como el em pleo de excipientes de tipo polim érico que, bien a través de procesos fisicoquímicos o bioquímicos, son capaces d e con trolar la liberación de un principio activo, perm iten vislum brar el creciente interés de la tecnología farm acéutica por estas sustancias, que no deb en ser consideradas, como así ha sucedido durante muchos años, com o m eras sus tancias inertes, pues desem peñan un papel prim ordial en el diseño de las m odernas form as de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los exci pientes deben cum plir una serie de exigencias, tanto físicas com o químicas, cuya aplicación sistem ática ha hecho posible una estandaiización cada vez más estricta de los mismos. — O peraciones básicas. L a inclusión de un principio activo en u n a form a de dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto n ú m ero de m anipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el n o m bre de opera ción básica. A sí por ejem plo, si querem os o b ten er u n com prim ido se p o drían necesitar las operaciones de pulverización del principio activo hasta que tenga el tam año de partícula adecuado, seguidam ente se incorporaría el o los excipientes que se mezclarían con el principio activo y, finalm ente, se realizaría la com presión de la mezcla obtenida. La pulverización, mezcla y com presión constituirían, en este ejemplo, las operacio n es básicas utili zadas para la obtención del comprimido. A lgunos autores prefieren denom inar las operaciones básicas com o operaciones farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de o b te ner una forma de dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones farm acéuticas son comunes a otras m uchas actividades industriales, po r lo que no es aconsejable adjetivar la denom inación de ope ración básica, y sí en cam bio se deben considerar como operaciones básicas en tecnología farm acéutica algunas operaciones com o la esterilización o la purificación del agua para uso farmacéutico.
In t r o d u c c ió n
19
Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma ción de un principio activo en un m edicam ento, se obtienen productos inter medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos pro ductos interm edios se conocen con el norniare de sistemxis farrnacAuticos y la necesidad de producir m edicam entos a escala industrial h a determ inado un m ayor conocirniento de los aspectos físicos y fisicoqiiímicos de los m is mos. Com o sistem as farm acéuticos podem os considerar los sólidos piiJve^' riiieritos, las suspensiones, em ulsiones, etc.
Desarroil© de le le c n o lo g ia Farm acéutica La Tecnología Farmacéutica ha experim entado un rápido desarrollo en las dos últim as décadas, el cual se justifica p o r razones de muy diversa naturaleza. U n a de las razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de form a ex traordinaria los costes asociados a la introducción en el m ercado farm acéutico de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro: Gastos de investigación y productividad en lo industria farmacéutico norteamericana
Gasto-s de investigación (millones de dólares)
1960
1965
1975
1 990
<100
365
1.06?
8 .2 2 9
ProducHvídad (n^ medicamentos que recibieron su aprobación) Eficiencia Tiem po necesario para obtener una aprobación
50 ... 2
25
15
2:3
15
71
358
-
104 5
j
> 12
E l creciente coste de la investigación farm acéutica, el largo tiem po necesario p a ra la com ercialización de un nuevo m edicam ento y el reducido tiem po de que se dispone p ara la explotación de la p aten te de un m edicam ento d eterm in aro n la necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi ficación con el fin de obtener un m ejor perfil terapéutico. L a necesidad de p ro d u c ir m e d ica m e n to s de form a m asiva h a d e te rm in a d o im p o rtantes progresos en el campo de la tecnología farm acéutica, entre los cjue se p u ed e n citar los siguientes: — L a introducción de un gran n úm ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a das características hacen posible la elaboración, por procem ientos relativ a m ente sencillos, de formas de dosificación de alta calidad com o sucede con los denom inados excipientes de com presión directa que facilitan, en algu nas ocasiones, la obtención de com prim idos que req u erían largos procesos de elaboración.
2 ,0
In t r o d u c c ió n
-
El desarrollo de num erosas técnicas útiles para la caracterización tan to de los principios activos corno de los excipientes implicados en la elat)oracióii de form as de dosificacicSa, cirya aplicación siste,mática Ira p e rm itid o una estandarización de los mismos. E n el campo de los sólidos pulverulentos, la aplicación de técnicas corno la microscopia electrónica o el procesado digi-^' tal de imágenes ha perm itido llegar éri la caracterización a niveles iniíospe^d ia d o s no hace m uchos años. ....El m ejor conocim iento de los principios fisico(|iiíroicos que rigen los fen ó m enos que tienen lugar en los sistem as dispersos. En este sentido los av an ces en el campo de la tecnología de las suspensiones y em ulsiones re p r e se n ta un bu en ex p o n e n te de la rep e rcu sió n p ráctica de un p ro fu n d o conocim iento de las bases teóricas sobre las que se asienta la elaboración de estos sistemas. — La profundización en el estudio de los fundam entos científicos de las ope raciones básicas que constituyen el entram ado de los procesos industriales y la introducción de ciertas v ariantes en algunas operaciones clásicas, ha hecho posible la resolución de im portan tes problem as. E n este cam po, un buen ejem plo lo constituye la filtración cuya im portancia en farm acia se ha visto reforzada con la aparición de técnicas de filtración que p erm iten re a lizar la esterilización de p reparados farm acéuticos term olábües. .. L a generalización del uso de las técnicas de autom atización que, adem ás de una gran reducción en trabajo, tiem po y espacio, perm iten un a autorregulacicHi de los procesos por m edio de circuitos/eed-bac/c. E n este sentido son los procesos de granulación y compresión los que están recibiendo una mayor atención, así como el em pleo de m áquinas com prim ir in stru m en taiizad as que in terpretan las señales de fuerza de com presión en térm inos de la can tidad de m aterial que se está com prim iendo y que, de m anera autom ática, perm iten un rejusten de las condiciones del proceso. ~ L a necesidad de diseñar form as de dosificación adecuadas p ara ad m in is tración de medicamentos cuyos principios activos difieren en m uchas d e sus características de los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos son péptidos y proteínas, y su utilizacióir en te ra p éutica depende de la capacidad de su producción a escala industrial y del desarrollo de formas de dosificación adecuadas que p erm itan resolver los serios problem as de estabilidad que presentan, E n este sentido la tecn o lo gía del A D N recom binante y la preparación de anticuerpos m onoclonales p erm itirán , la prim era, pro d u cir m oléculas com plejas en can tid ad es sufi cientem ente grandes y coste-efectivas p ara su utilización en terapéutica. El p rim e r producto de biotecnología com ercializado fue la insuHna h um ana, seguida de la horm ona de crecim iento y del factor activador del plasm inógeno tisular; asimismo se encuentran varias moléculas más en diversas fases de investigación clínica.
In t r o d u c c i ó n
21
L a preparación de anticuerpos m oríoclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a selectiva im principio activo o un sistem a farm acéutico hacia su lugar de acción, constituye un interesantísim o campo de investigación p ara m uchos m edicam entos 5' particularm ente los antineoplásicos, cuyos serios efectos adversos p ueden que^dar m uy dism inuidos al ir dirigidos específicam ente a las células tum orales. O tro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de procedim ientos de m ejora de la difusión y tran sp o rte a través d e m em branas biológicas, ya que ello perm itiria su utilización a través de vías alternativas a la vía parenteral y un m ayor grado de cum plim iento por parte del paciente. E n este sen tido, podem os citar la adm inistración de m oléculas polipeptídicas p o r vía nasal y los num erosos trabajos que se están realizando con la finalidad d e adm inistrar la insulina por una vía alternativa a la subcutánea. La producción industrial de m edicam entos y los retos que p lan tean los nuevos principios activos de la era biotecnológica, constituyen un m o to r im p o rtan te de la investigación en tecnología farm acéutica, aunque tam biéir se d eb en considerar las crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen tos. L as condiciones de conservación de los m e d ica m e n to s fu e ro n ex p resad as, du ran te m uchos años, p o r las vagas norm as oficiales de “consérvese en lugar fres co y seco”, pero con la introducción de los productos biológicos com ienzan a vis lum brarse, aunque todavía no asentadas con una base teórica y proyección p rác ti ca, los conceptos de estabilidMd y caducidad que fu ero n desaiTollados a p a rtir de los años cincuenta. Se establece en esta década que principios activos, hasta en to n ces considerados com o estables, podían sufrir una pérd id a de su actividad, p o r lo que los p rep a ra d o s farm acéuticos debían considerarse com o sistem as fisicoquímicos de vida lim itada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una p é rd i da de actividad aceptable y fijar el tiem po transcurrido desde su p rep aració n has ta alcanzar el lím ite establecido. U n cam bio im portante en cuanto a las exigencias cjue deben cum plir los p re parados farm acéuticos com ienza a producirse en la década de los años sesenta en la que se com ienza a vislum brar la posibilidad de que aparezcan problem as de in e ficacia terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios d e calidad vigen tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea reve laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivam ente en criterios analíticos y farm acotécnicos, por lo que se requiere una aproxim ación biológica al diseño y elaboración de las form as de dosificación. F ru to de esta aproxim ación es el nacim iento de la Biofarm acia y el fuerte im pulso que experim enta la Farm acocinétiea que, a su vez, m arcan p rofundam ente el desarrollo p o sterio r de la T ecno logía Farm acéutica. Si, dentro de la complejidad de una evolución tan im portante, hubiese que seña lar una idea com o responsable en m ayor m edida de la mism a, se señalaría el con cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir com o la cantidad de principio activo contenido en una form a de dosificación que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la p ersp ecti
22
In t r o d u c c i ó n
va desde, la que se contem ple la forma de dosificación, la biodisponibilidad se ha convertido en un. criterio d eterm ioante para la evaluación de su calidad. D ados los num erosos factores, tanto tecnológicos como bi-ofarmacéuticos, que confluyen en la obtención de una form a de dosificación, incluso en las m ás senciHas, resulta de im portancia capital en su diseño el em pleo de técnicas de o p tim i zación estadística adecuadas para que, con un reducido núm ero de experiencias, se p u edan desvelar aquellos factores que resiilteri más críticos en su d esarro llo e identificar la formulación m ás adecuada. Finalm ente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe en ten derse com o algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determ inado proceso j' de re d u c ir los en la m ayor m edida posible. Ello ha generado el concepto de validación de p ro cesos definido por la F D A como un program a docum entado que proporciona un ele vado grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A u n q u e inicialmente los protocolos de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier form a de dosificación, m aterias priirias, m étodos analíticos, etc. L a Tecnología Farm acéutica, en el m om ento actual, se encuentra en una posi ción excelente tras la resolución de los num erosos problemas que la han llevado desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con uira fuerte base científica. Su futu ro se p resen ta altam ente atractivo e ilusionante p o r los retos con los que se debe enfrentar, particularm ente con la introducción de los nuevos m edicam entos o b te nidos p o r biotecnología, cuya posibilidad de utilización terap éu tica está fu e rte m ente condicionada a la obtención de adecuadas form as de dosificación.
José L u is Vila Jato
L os líquidos de adm inistración oral son normalmente, disoluciones, suspensio nes o em ulsiones q u e co ntienen uno o m ás fárm acos en un vehículo ap ro p iad o y que están destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilución. T am bién p u ed en p rep ararse de form a extem poránea antes de su ingestión a p artir de polvos o g ra nulados y de un vehículo apropiado. L os vehículos m ás utilizados son el etanol (C^HjOFÍ), la glicerin a (C H jO H C H O H -C H p H ) , ei propilenglicol (C H jC H O H -C H ^O H ) y el agua purificada. A ten d ien d o al sistem a fisicoquímico que constituye la form ulación y a su d e s tino en el organismo, las preparaciones líquidas orales pueden clasificarse del siguien te m odo; a) Soluciones orales: — D estinadas a ser ingeridas: ® Soluciones. • Jarabes. ® Elixires. — D estinadas a su aplicación tópica a nivel de la cavidad bucal: • C olutorios. ® Soluciones p ara gargarismos. • Soluciones p ara enjuagues. b) Suspensiones orales. c) E m ulsiones orales. No se incluyen en la clasificación los preparados obtenidos p o r disolución extrac tiva (tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o p o r destilación (hidrolatos y alcoholatos), p o r su m enor difusión en el cam po farm acéutico.
26
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
L as form as líquidas orales .suelen p resentar algunas ventajas, c o i b o un a m ayor biodisponibilidad que las form as sólidas, un m enor efecto irritante sobre la m uco sa gástrica y una mayor facilidad de ingestión por parte de pacientes pediátricos y geriátricos que las formas sólidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor riesgo de contam inación y la posible inestabilidad de los fármacos en disolución.
1/1. Soiuciones orales «Jestiiicidas ci ser ingeridos I . I . I . Soluciones
Son form as farm acéuticas que contienen uno o más fárm acos disueltos en un líquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparación, no están incluidas en otra categoría. Se adm inistran p o r vía oral y se dosifican por volumen. P u ed en presentarse com o soluciones lím pidas y transparentes de sabor y olor agradable, o com o un pro d u cto sólido (polvo o granulado) para disolver ex tem porán eam en te en el vehículo que le acom paña (agua purificada u otro).
A ) Componentes de las soluciones orales Los com ponentes básicos de las soluciorses orales son el fármaco o fármacos y el vehículo, que habitualm ente es agua purificada. Además, pueden contener sustancias auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes, arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos: — — — — —
C onseguir la com patibilidad con el m edio fisiológico. Facilitar la solubilizaeión del fárm aco. M antener la estabilidad física y quíinica de ios com ponentes. P revenir el crecim iento de microorganism os. C orregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestión de la solución.
B) Preparación de las soluciones orales E l proceso de preparación supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la ción en el vehículo seleccionado. í..os p roblem as que p u ed en p la n tea rse son los m ism os que se dan en la elaboración de disoluciones y derivan de las ca racterís ticas fisicoquímicas y galénicas de los com ponentes y de la aceptabilidad de la fo r m ulación por p arte del paciente. A sim ism o, factores corno la tem peratura, el tam año de partícula, la utilizació.n de una m ezcla de disolventes, la adición de sustancias auxiliares, etc., influyen de igual m odo que en cualquier disolución.
C a p ít u l o 1: Fo r m a s
l íq u id a s o r a l e s
27
La elaboración de polvos o granulados para la preparación extem poránea de sohrd o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el fármaco y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor poración del sólido en el vehículo proporcione rápida y fácilmente una disolución.
l.J .2 . Jarabes
Son preparaciones acuosas, límpidas y de elevada viscosidad, que contienen un azúcar, gen eralm en te sacarosa, en concentración sim ilar a la de saturación. Si el agente edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15Í-20 °C; el pun to de ebullición, 105 “C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), q ue co rresp o n de aproxim adam ente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua. E n el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que ésta es m enos solu ble que la sacarosa y la saturación corresponde a una concentración aproxim ada del 50% (p/p), es decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua. P or tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados p ara la adm i nistración de fárm acos hidrosolubles. Asimismo, po r no co n ten er alcohol (o con tenerlo en b aja cantidad) y po r su sabor agradable, son form as líquidas orales de am plia difusión en pediatría.
A ) Funciones del azúcar E l azúcar ejerce una acción conservante, ed u lco ran te y viscosizante. L a alta concentración de azúcar le confiere al ja ra b e una elevada p resió n osm ótica que im pide el desarrollo fúngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de los m icroorganism os, por ósmosis, el agua que éstos necesitan p ara su desarrollo. L a densidad del ja ra b e sim ple de sacarosa es 1,313. Ya que la solución sa tu ra da de sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100 m L de ja ra b e (que pesan 131,3 g) habrá 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o m L de agua purificada (131,3 - 85). Los 85 g de sacarosa ocupan un volum en de 53,7 m L (100 46,3) (1 g de saca rosa ocupa 0,63 mL). D e este m odo, 46,3 g de agua purificada son utilizados p ara disolver 85 g de sacarosa. L a solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL. Así, para disolver 85 g de sacarosa se requieren 42,5 niL de agua purificada. La dife rencia 46,3 - 42,5 = 3,8 m L de agua purificada corresponde al agua en exceso que se em plea en la preparación de 100 m L de jarabe sim ple de sacarosa. E sta p eq u e ña cantidad de agua, denom inada “agua lib re”, es insuficiente p ara que se p ro d u z ca el crecim iento de m icroorganism os y, sin em bargo, proporciona estabilidad físi ca al jarabe bajo condiciones de pequeñas variaciones de tem p eratu ra. P or lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 m L de agua (1 g de sacarosa p re serva 0,544 m L de agua).
28
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxíieaiíe con centradas son las más favorables. Si el jarabe tuviera una concentración de azúcar igual a la de saturación, no nece sitaría con^3ervantes, p o rcpe estaría bieo protegido frente al crecim iento de nücrO'organismos. Sin embargo, un pequeño descenso de tem peratura durante el alm ace nam iento podría producir en estos jarabes la separación de cierta cantida.d de azúcar. E sta cantidad sería igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayoría de los jarabes se for^' m uían con una conceotradón de azúcar cercana, pero inferior a la de saturacióii, y se añaden agentes conservantes que previenen la proliferación de m icroorganism os y aseguran su estabilidad durante el período de alm acenam iento y utilización. E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azúcar, puede verse dificultada la disolución de ciertos fárm acos en el jarabe. E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbítol, etc., que retrasan la cristalización del azúcar e increm entan la solubilidad de ios diferentes com ponentes del jarabe. P or o tra p arte, el azúcar dism inuye la constante dieléctrica del agua, lo cual p u ed e facilitar la disolución de algunas sustancias poco p olares, com o el ácido p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso lución una constante dieléctrica m enor que la del agua, son más solubles en ja ra be sim ple (constante dieléctrica = 60) que en agua (constante dieléctrica = 80). Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra ción oral de fármacos que tienen caracteres organolépticos desagradables. P or este m otivo, son fácilm ente aceptados por niños y ancianos y habitualm ente prescritos en pediatría y geriatría. E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendación se basa en su carácter coloi dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azúcar y la p ersisten te de la glicirricina. T am bién sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que contienen vitam inas de! com plejo B. La gran cantidad de azúcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po prolongado.
B) Tipos de jarabes Existen dos tipos de jarabes: los arom áticos y los inedicam entosos. L Jarabes arom áticos Los jarabes aromáticos, llam ados tam bién “no m edicam entosos”, son aquellos que no co ntienen sustancias farm acológicam ente activas. Son, en realid ad , solu
C a p ít u l o 1: F o r m a s
l íq u id a s o r a l e s
29
ciones sa tu rad as de un azúcar que p u ed en co n ten e r sustancias aro m áticas o de sabor agradable y agentes correctores del color. Se utilizan para las siguientes fina lidades: ....Com o vehículos en preparaciones extem poráneas, ya sean soluciones o suspejisiones. ....Corno p unto de partida p ara la preparación de ja rab es m edicam entosos. ....Corno integraotes de otras form as farm acéuticas: p ara corregir el sa b o r de form as líquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o com o agen tes aglutinantes en la preparación de granulados. D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los prim eros son disoluciones acuosa de un. azúcar a saturación. Los jarab es de zu:mos se p re p a ra n disolviendo el azúcar en el zum o respectivo. Se lleva rá p id a m e n te a ebullición y.se filtra la solución. La cantidad de sacarosa que hay que añadir d ep e n de de la densidad de cada zum o, que en sí ya contiene diversos azúcares y o tras sustancias. L os ja ra b e s de zum os m ás frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de cacao (cuadro 1 .1 ).
C U A D R O 1.1
Ja ra b e s orom á fico s JARABE DE CEREZAS
Zumo de cerezas
475 mi
Sacarosa
800 g
Etanol [957o¡
20 mi 1 .000 tYil
Agua purificada, c.s.p. JARABE DE NARANJA
Tintura de naranja dulce
50 mi
Acido cítrico
5g
Talco
15g
Sacarosa
820 g
Aguo purificada, c.s.p. JARABE DE CACAO
1 .000 mL
Cacao (móximo 1 2% grasa)
180g
Sacarosa
600 g
Glucosa líquida Giicerina Cloruro sódico Vainillina Benzoato sódico Agua purificada, c.s.p.
;
180g 50 mL 2g 0,2 g ' 9 1.000 rriL
30
Pa r t e 1: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
E l ja ra b e de cerezas tien e como bastí jarabe de sacarosa al que se añade alre d ed o r del 47% de zumo de cerezas. Por su sabor ácido y frutal resu lta atractivo para miiclios pacientes. El pH ácido limita su uso a la vehiculización de fárm acos estables en este m edio. Al estar exento de taninos es com patible con sales de h ie rro. E nm ascara sabores am argos 5/ salados. I.y jarab e de naranja utiliza tintura de cáscara de naranja dulce y ácido cítrico com o fuente de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zum o de naranja )' constituye un vehículo adecuado para fármacos estables en m edio ácido. El ja ra b e de cacao es iina suspensión de polvo de cacao en un vehículo acu o so edulcorado y densificado con sacarosa, glucosa líquida y glicerina, saborizado con vainillina y cloruro sódico. Se em plea para facilitar la adm inistración de p re paraciones am argas en niños.
2. Jara b es m edicam entosos Son ja ra b e s arom áticos que contienen uno o más fárm acos y se em p lean en terapéutica p o r la acción característica de los fármacos de la fórm ula. E,n los cua dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posición de algunos jarabes m edicam entosos.
CUADRO 1.2 Ja ra b e em ético de ip e ca cua n a (pecliálrico] Extracto líquido de ipecacuana
70 mi
Ácido ciorhídrico
2,5 mi
Glicerina
100 mi
Jarabe simple, c.s.p.
1.000 mi
C U A D R O 1.3
J a ra b e anfih istam ínico
Maleóte de cioríeniramino
400 mg
Glicerina
25 mi
Jarabe simple
83 mi
Solución de sorbitoi [70% p /p j
282 mi
Benzoato sódico 1
Alcohol
i
Color y aromo
j
Agua purificada, c.s.p.
1g 60 m i c.s. j
1.000 m i
(Ca p ít u l o 1: I-'o r m a s
l íq u id a s o r a l e s
CUADRO 1.4 Jarabe de fosfato de codeína ! Fofifnto de codeína
3 g
Solución de torSrazina compuesta
10 mL
Solución de acido benzoico
20 rriL
Sol, clorofórmico al 5% en oicohot de! 90%
20 mL
Agua purificada
20 rnL
,)arobe de iimón
2 00 mL
Jarabe .simple, c.s.p.
1.000 mL
CUADRO 1.5 Jarabe de sulfato ferroso Sulfato ferroso Ácido cítrico Solución de sorbitol Glicerina Benzoato sódico Aroma Agua purificada, c.s.p.
13,5 g 12g 350 mL 5 0 mL
1
g
c.s. 1.000 mL
C) Componentes de los jarabes Los com ponentes básicos de un ja ra b e son azúcares, agua purificada, co n ser vantes antim icrobianos, codisoiventes, saborizantes y o tras sustancias auxiliares com o espesantes, estabilizantes y colorantes. '— Azúcares. El azúcar m ás frecuentem ente utilizado es la sacarosa, cuya co n centración de saturación es del 64-65% (p/p). La glucosa, m enos soluble que la sacarosa, alcanza la saturación en agua a concentraciones del 50% (p/p). E sta solución presenta actividad reductora y evita la oxidación de fárm acos fácilmente alterables por este proceso, como el ioduro ferroso. E n algunas ocasiones el azúcar es sustituido, total o p arcialm en te, p o r sustancias que no son azúcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol. — A gua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales (fundam entalm ente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones de los fármacos incorporados. A sim ism o, se recom ienda qu e esté exenta de anhídrido carbónico porque facilita el proceso de hidrólisis de la sacarosa. — Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarab e dep en d e de la proporción de agua disponible p a ra el crecim iento de m icroorganism os, de
32
Par te I: Fo r w \ s
f a r m a c é u t ic a s
la naturaleza y actividad antim icrobiana inherente a los c;oinpoDe:ntes del jaralse y de la actividad misma del conservante. Algunos de los conservantes más habituales son el ácido benzoico (O,!0 ,2 % ) y el benzoato de sodio (0,14),2%), Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es siipc"" rior a la forma disociada (ion benzoico), la eficacia del ácido benzoico y deri vados está ñiertem erite condicionada por el pH del jarab e, que d eterm in a la disociación del conservante. Las com binaciones de p-hidroxibenzoato de m etilo, p ropilo y butilo se incorporan, totalizando alrededor de un 0,1%, A m edida que se in crem en ta el radical del é ste r (m etilo, propilo, butilo), au m en ta la eficacia d e los ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, pero al mismo tiem po dism inuye co n siderablem ente la solubilidad de los mismos en agua. E ste hecho no plairtea problem as po rq u e la solubilidad es siempre superior a la concentración míni.ma necesaria p ara preservar el jarabe. E;1 etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele estar presente en el jarab e final en la cantidad mínima n ecesaria p ara que actúe como conservante (18%). — Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolución de co m p o n en tes alcoliolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente añ ad ir alcohol. Se puede recurrir tam bién a la glicerina, que increm enta la solubilidad de taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles. — Saborizantes. Por su alto contenido en azúcar, los jarabes son form as de dosi ficación de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (fá r macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra dab le req u ie re n ad em ás la inco rp o ració n de c o rre c to re s d el sabor. L os conservantes m etilp arab én , propilparabén y b u tilp arab én tien en sab o res poco aromáticos y producen sensación de entum ecim iento de la lengua, por lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mínimas. Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan tes sintéticos (sustancias arom áticas obtenidas p o r síntesis quím ica) o p r o ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro 1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos quím icos p ro cedentes de productos naturales. Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se añade una pequeña cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r fecta disolución del saborizante. E n la sensación gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo res fundam entales, prim arios o básicos: dulce, salado, ácido y am argo. Para paliar el sabor ácido puede ser suficiente la adición de cloruro sódi co o jarabes frutales de sabor ácido como los de n aranja o lim ón. E l sabor am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difícil contrarres-
C
a p ít u l o
1 ; Fo r m a s
l íq u id a s o r a l e s
33
tarlo con iiH sabor dulce porque eíste desaparece, m ientras el sabor am argo persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adición de ja ra be de cacao o de café, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"' go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favoj"ece su ráp id a elim inación de las pap ilas gustativas. P o r últim o, el sa b o r salado suele disimularse con .sabores frutale.s. Colorantes. P ara m ejorar la a¡:¡ariencia del jarab e se seleccionan colorantes que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para cítri cos, rosa iote,nso para grosella, m arró n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta, etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solubilizarse coo ayuda de una p eq u eñ a cantidad de alcohol. A lgunos de los más utilizados son el FD & C Red N° 3, el FD ci C Y e b m N° 6 , el FD & C Blue N“ 2, el D & C Green N“ 5, y el D & C Orange N ” 5, entre otros.
CUADRO 1.6 Sabor de algunos compuestos químicos utilizados en la elaboración de jarabes SABOR
COMPUESTO
q u í m ic o
Almendras amargas
Benzaldehído
Anís
Aneíoi
Cacao
Cinamaío de arniio
Canela
Aldehido cinámico
Cereza
Aceíoocefalo de etilo
Ciovo
Eugenoi
Coñac
C apriiafo de omiio
Frambuesa
Aldehido C-20
Fresa
Eíilmefilfenilglicidaío
Limón
Cifra!
Nuez
BuHrofenona
Pera o plátano
Acetato de amifo
Pina
Butirato o caprilato de amilo
Uva
Antraniíaío de metilo
Vainilla
Vainillino
Vino
Malonotos de metilo, etilo y butilo
D) Obtención de los jarabes D e entre las diferentes técnicas de preparación de jarabes m edicam entosos, se seleccionan las m ás adecuadas en función de las propiedades fisicoquímicas de los diversos com ponentes del jarabe:
34
Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c é u t ic a s
- ■■Jarabes obtenidos p o r disolución directa del azúcar en. el líquido m edicam en toso. Se añade el azúcar a ima disolución acuosa, previam ente preparada, que contiene el fármaco y las sustancias auxiliares. Este m étodo es aplicabk? siem pre que el fármaco se encuentre clísiielto en, un líquido acuoso, .....íarabes obtenidos p o r disolución de sus com ponentes en jarabe sim ple. La disolución de los componorites sólidos en el jarabe simple es un proceso len to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra be en una pequeña cantidad de agua (la m ínim a) e in co rp o rar la solución resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol ver el fárm aco, será necesario concentrar la solución final p o r evaporación para restablecer la concentración inicial de azúcar, — Jarabes obtenidos p o r adición del jarabe simple a un líquido medicinal. E ste m étodo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u otros líquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de líquido extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta téc nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los líquidos m edicinales contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de mal aspecto. Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separación de los com po nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido representa el líquido m edicinal, al cual se añade el aziícar p ara la p re p a ra ción del jarabe.
EJ Preparación del jarabe simple de sacarosa Eil jarabe simple es una disolución acuosa de un azúcar cuya concentración se aproxim a a la de saturación. Puesto que, con frecuencia, el azúcar es sacarosa, este apartado tratará fi,indam entalm ente de la preparación del ja ra b e sim ple de saca rosa. L a disolución del azúcar en el agua puede h acerse en frío o en caliente. L os m étodos de disolución en caliente propician la form ación de azúcar invertido en cantidades no despreciables y la aparición de una coloración am arillenta, debido a la caram elización del azúcar. N o obstante, la aplicación de calor facilita la elim i nación de anhídrido carbónico disuelto en el agua, dism inuyendo así el riesgo de hidrólisis de la sacarosa. E n general se recurre a técnicas en frío cuando se necesita un jarab e incoloro. El proceso requiere más tiem po que si se p rep ara en caliente p o rq u e el calor faci lita la disolución del azúcar, pero el jarab e resultante tiene m ayor estabilidad.
C a p ít u i ,o
1; Fo r m a s
iíq u i d a s o r a u e s
35
:1. M étodos en frío E xisten tres procedim ientos para disolver el azúcar: m ediante agitación, p o r percolación j' en sacarolizador, ....Disolución del azúcar m ediante agitación. Para disolver la sacarosa se co lo ca el agua de la fórm ula en un recipiente y, m ediante agitación, se va in co r porando el azúcar lentam ente, con el fin de evitar un alim ento excesivo de la viscosidad. E ste aspecto es muy importante, ya que la viscosidad del jara be es muy elevada y, de no in co rp o rar el azúcar en fracciones, se dificulta notablem ente la disolución de las ultimas fracciones. O tro m étodo consiste en v e rte r una pequeñ a porción de agua sobre la sacarosa, agitar hasta que quede hom ogéneam ente hum ectada y seguir aiíadiendo agua hasta com pletar su proporción, con agitación coDStante. - ..Por percolación. Se realiza en un dispositivo llamado “percolador”, de dim en siones adecuadas al nivel de producción que se desee. E n el cuello del p e r colador se introduce una torunda de algodón que actúa como m edio filtrante (figura 1 , 1 ). E n el perco lad o r se coloca el azúcar de m odo que fo rm e un lecho de sacarosa cristalina, 131 agua se adiciona po r la parte superior a la velocidad necesaria p ara o btener un flujo adecuado de percolado. El agua, al p asar a través de la sacarosa, la va disolviendo, y el ja ra b e simple form ado se re c o ge por la p arte inferior. Si es necesario, el percolado se vuelve a p asar p o r el percolador hasta que todo el azúcar se haya disuelto. U n a im portante ventaja de este m étodo es que la form ación del ja ra b e sim ple es relativ am en te rápida y se o b tie n e un ja ra b e sim ple de u n a c o n centración de sacarosa aproxim ada del 64,4% (p/p), totalm ente claro e inco loro, que no es preciso som eter a una clarificación posterior. •Para preparar, p o r ejem plo, 1.000 m L de jarab e simple, se llena el p e r colador con 850 g de sacarosa, se p e rc u d a con 450 g de agua purificada y se lava el percolador y la torunda con 20 g de agua purificada. Se ob tien en así 1.320 g (aproxim adam ente 1.000 m L) de jarab e simple (850 + 450 + 20). La correcta realización de esta técnica implica tener en cuenta los siguien tes aspectos: •
Se debe utilizar azúcar g ranular gruesa, no finam ente pulverizada, p ara evitar que se obture el p erco lad o r cuando se hum edezca. ® E l algodón en el cuello del p e rc o la d o r no d eb e estar ni flojo, p u e s la filtración no sería adecuada y se o b te n d ría un ja ra b e tu rb io , ni ex cesi vam ente apretado, porque se d eten d ría el proceso. E n este últim o caso, la velocidad de filtración sería ta n lenta que encim a del algodón se fo r m aría una disolución de viscosidad sum am ente elevada, im posible de filtrar.
36
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
A g u a p u rific a d a (450 g) "O g de ag u a p u rificad a
/
. ■' L e ch o d e sacaro sa cristalin a (850 g)
..........T o ru n íia d e aigodón
1.000 rnl d e p e rc o la d o ( ja ra b e sim ple)
Figura 1 .1 .
P re pa ra ció n del ja ra b e sim ple p o r p e rco lación .
E n sacarolizador. La disolución del azúcar en frío es iin procedim iento len to que requiere un contacto prolongado del azúcar coa el agua. E n la indus tria se utilizan aparatos llam ados “sacaroüzadore” (figura 1 .2 ), diseñados a tal fin y de capacidad variable según las necesidades. El sacarolizador per mite la elaboración de jarabe sim ple en frío, sin agitación y de form a con tinua.
Agua purificada
"'ÜT‘
^
Recipiente cilindrico exterior
A zucaren exceso
Ram a., lateral
Dcnsírnelro
11"r r liü Jarabe simple
^ Placas perforadas (pasta de pape!)
rfc Espita de salida
Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.
El recipiente m etálico ex terio r dispone de u na ram a la teral de vidrio con un densím etro que va indicando la densidad del ja ra b e elab o rad o , lo que perm ite corregir las proporciones de agua y azúcar.
C a p ít u l o 1 : F o r m a s
l íq u id a s o r a l e s
37
El clispositÍ¥0 consta de un recipiente cilindrico m etálico provisto en su f3arte central de dos placas perforadas, e n tre las cuales se in tro d u ce pasta de papel com o m edio filtrante. En. ia parte superior de este cilindro se eocaja otro de m enores dim ensiones, cuyo fondo está perforado. E n este cilirr"^ dro de fondo discontinuo se coloca azúcar eii exceso (1.850 g p o r cada kg de agoa) 5' eo la p arte superior agua purificada. El agua va cayendo y disolvienxio el azúcar. La soIucíód saturada de sacarosa atraviesa la placa perfo^rada, se filtra a través de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, d o n de queda alm acenada. E l ja ra b e es retira d o a través de una esp ita de salida situ ad aa 1111 lado del depósito. L a producción pued e hacerse de form a continua rep o n ien d o el azúcar y el agua coíistantem ente, de m odo que se m antenga siem pre un exceso de azúcar y renovando con frecuencia la p asta de papel p ara q u e la clarifica ción sea adecuada.
2. M étodos en caliente L a aplicación de calor facilita la disolución del azúcar y p erm ite ob ten er ja ra bes de form a m ás rápida que en frío. En la industria se em plean recipientes de ace ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresión o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y la sacarosa, hasta que por disolución se produce el jarab e de densidad deseada. P ara com pensar las pérdidas de agua p or evaporación, inevitables en este m éto do, se p arte de 1.650 g de azúcar p or cada kg de agua, que es una p roporción a d e cuada según indica la experiencia. .Finalizada la disolución, los desajustes en la co n centración se corrigen añadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso o volum en que se desea. L a p reparación de jarabes m edicam entosos en caliente sólo se realiza en casos m u y determ inados. A sí, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azúcar a tem p eratu ra infe rior a la de ebullición (80 °C) y se eleva rápidam ente la tem p eratu ra m anteniendo un o s m inutos la ebullición. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y seguidam ente se separan p o r colado. C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, éstos se in co r p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua. . Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olábiles o volátiles, se adicionan después de h ab e r disuelto el azúcar y, p ara evitar degradaciones o p é r didas, se enfría la disolución rápidam ente a te m p eratu ra am biente.
38
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
F ren te a la ventaja de la rapidez de disolución del azúcar hay que citar las dos grandes desventajas de los m étodos en caliente: la cararnelizacióii del azúcar y la inversión de la sacarosa. E l jjripier fenóm eno es la ajiarición de im co lo r am ari llento o pardusco debido a la acción del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^" to más acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefacción. La inversión de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrólisis de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacáridos, dextrosa (glucosa) y fructosa (levíilosa).
M ientras que en una solución de sacarosa la luz polarizada ro ta a la derecha, a m edida que avanza su hidrólisis dism inuye la rotación óptica y se negativiza al com pletarse la reacción. D e este m odo, una solución de sacarosa que ha sufrido hidrólisis ro ta la luz p o larizad a a la izquierda y p o r ello el proceso se d en o m in a “inversión” y a la com binación de los dos m onosacáridos que se form an “ azúcar invertido” . A l preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o m enor m edida, la inver sión de u n a p arte de la sacarosa. E l proceso se intensifica en presencia de ácidos porque el ion hidrógeno actúa com o catalizador de esta reacción hidrolítica. Com o la levulosa que se form a duran te la inversión es más dulce que la saca rosa, el ja ra b e resu ltan te es m ás dulce que el original. Eíl sabor dulce relativo de levulosa, sacarosa y dextrosa es 173:100:74, E l azíicar invertido es p o r lo tan to 1,23 veces más dulce que la sacarosa. E l azúcar invertido fe rm e n ta con m ayor facihdad que la sacarosa y tie n d e a oscurecerse debido al efecto del calor sobre la levulosa del azúcar invertido. Sin em bargo, sus dos azúcares reductores son útiles para retardar la oxidación d e otras sustancias.
F) Preparación de otros jarabes 1. Ja rab e de glucosa Se obtiene a partir de una suspensión acuosa de celulosa, p o r hidrólisis con áci do clorhídrico o sulfúrico. E l exceso de ácido se elimina con carbonato cálcico, la solución se filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentración de glucosa deseada. E l jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeram ente am arillento y d e sabor dulce. Suele contener o tros p roductos que proceden de la fragm entación h id ro lí tica de la celulosa, como son las dextrinas.
CAPÍTUI.O 1: Fo r m a s
l íq u id a s o r a l e s
39
2. J arabe de sorbitol El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia béticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70% de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleohcSiicas inferiores al 40% . }E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in testinal tan rápidam ente com o los azúcares. Por ello no produce hipergiucem ia y se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar el volum en del bolo alimenticio. E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalización de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento. Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos fárm acos, y, afiadido a la sacarina sódica, enm ascara el sabor m etálico de la misma. No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor p o rarse conservantes cuando la concentración final de sorbitol es inferior al 60% .
3. .Jarabe de azúcar invertido E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre para hidrolizando una solución saturada de sacarosa (66,7% p/p) con ácido clorhídrico y neutralizando el exceso de ácido con carbonato cálcico o sódico. El pH de la solución obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6 . El ja ra b e de azúcar invertido es un líquido viscoso, más dulce y m ás fácilm en te ferm entable que el jarab e de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 °C. D eb e conservarse a tem p eratu ra am biente p o rq u e a tem peraturas próxim as o su p eriores a 40 °C tien e lugar una caram eiización len ta y un oscurecim iento del jarabe. Se pued e em plear m ezclado con jarab e de sacarosa p ara im pedir la cristaliza ción d e ésta.
G) Clarificación de los jarabes L os jarab es deben ser transparentes y no p resen tar partículas en suspensión, a excepción de los denom inados “jarabes suspensión” . P a ra conseguir estas características se recu rre a la filtración sim ple a trav és de filtro s de p ap el p a ra ja ra b e s (filtros con p o ro s gran d es) o a la filtració n p o r presión con filtros prensa. L a filtración es m ás rápida y efectiva en caliente. C u a n do el azúcar es de b u en a calidad, no suele ser necesario recu rrir a o tro p ro c e d i m iento.
40
PARTE
l:
F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Si la filtración no fuera suficiente para conseguir las características ideales de lili jarabe, se recurre a interponer en la solución que se va a filtrar agentes adsor bentes, com o pasta de papel, albúm inas que coagulan con el calor, talco, carboiM'^ to m agnésico, etc., y a filtrar posteriorm ente mediarjte filtro de papel para jarabes. La filtración de jarabes se ha deoornioado siempre “clarificación” porqu.e, adem ás de em plear un medio filtrante (papel de filtro, algodón, etc.), siieie suponer la adi ción de iin agente adsorbente. El más utilizado es la pasta de papel al 0,1 %o, c}iie se in corpora al jarab e caliente para que Ja m ateria en suspensión se fije a ella y d es pués se sep ara del jarabe po r filtración. Las albúm inas que coagulan al calor son m enos recom endables como agentes adsorbentes porque req u ieren llevar el ja ra be a ebullición, con el consiguiente rieisgo de que se produzca el fenómeno de “inver sión de la sacarosa”.
II) Alteraciones de los jarabes E xisten algunos factores extrínsecos e intrínsecos q ue p u ed e n d esen cad en ar alterac io n e s q u e afectan al azticar o a la p rep aració n en general: cristalización de! azúcar, inversión de la sacarosa, contam inación, cam bios de color, tu rb id ez, e tc é te ra C uando se prepara el jarabe en caliente es relativam ente fácil llegar a la so b re saturación del azúcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de saca rosa. D e m anera similar, si la tem peratura de alm acenam iento es inferior a la te m p eratura am biente habitual, se rebaja la solubilidad del azticar y precipitan cristales de sacarosa. L a cristalización del azúcar puede evitarse sustituyendo, to tal o p a r cialm ente, la sacarosa por jarabe de azúcar invertido, jarab e de glucosa o solución de sorbitol. Si la concentración de azúcar es muy inferior a la de saturación, el ja ra b e se convierte en un excelente medio de proliferación m icrobiana y ferm enta (ferm en tación alcohólica, láctica, butírica, acética, etc.). Al destapar el frasco de un jarab e ferm entado puede producirse espum a debido a una disminución de la presión, con la consiguiente liberación del gas disuelto procedente de la ferm entación. Si se p re p a ra el jarabe en caliente y se envasa rápidam ente, el vapor de agua se condensa en el tapón frío. E ste vapor cae sobre la superficie del jarabe y, d eb i do a la elevada viscosidad, no se distribuye hom ogéneam ente, sino que form a una solución diluida en la parte superior que constituye un buen m edio de cultivo para los m icroorganism os. Los envases deben llenarse com pletam ente para evitar la evaporación parcial, se cierran rápidam ente y se agitan después de que se enfríen p ara evitar la fo rm a ción de la capa superior diluida. U n fenóm eno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes m ojados, con res tos de agua de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones estén secos y estériles.
C a p ít u l o 1: F o r m a s
líc3 u id a s o r a l e s
41
D eb en conservarse en lugares frescos, pero no m uy fríos, p ara q u e no se p r o duzca la cristalización del azúcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversión de la sacarosa y la ferm entación, así com o la luz, que no sólo cataliza la inversión sído c|iie com prom ete la estabilidad de m uchos fármacos. N orrnalrnenle, la sacarosa contiene una pequeña cantidad de azúcar invertido, Cfiie, aum enta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidríS"geno, de iiivertasa (enzim a de hongos), de luz, etc. E n la superficie del ja ra b e y junto a las paredes del frasco se acum ulan p e q u e ñas burbujas de CO^ procedente de la descomposición del azúcar invertido en COj_ y etanol. Cuando la temperatura es alta, se favorece este proceso y la producción de gas puede ser ta n ta que salten ios tapones.
I) Jarabes especiales Son aquellos que no responden a la clásica definición de jarab es. P ueden ser de dos tipos; sin aztícar y ja ra b es suspensión
1.
Jarabes sin azúcar
E n su com posición se sustituye el azúcar por polioles o edulcorantes sintéticos. C uando el fárm aco es inestable en presencia de sacarosa, como p o r ejem plo la vitam ina se hace necesario elim inar la sacarosa de la fórm ula e incorporar en su lugar polioles. G eneralm ente se utiliza una solución acuosa de sorbitol al 70% . E n jarabes polivitam ínicos se ha com probado la excelente estabilidad de las v ita m inas en vehículos que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propileoglicol. O tras veces la sustitución del azúcar se debe a que los ja,rabes van destinados a diabéticos o a personas con dietas hipocalóricas, c p e no pueden ingerir su stan cias glueogénicas (se convierten en glucosa en el organism o). E stos ja ra b es se elab o ran a p a rtir de una solución acuosa del fárm aco o fá r m acos, sustituyendo total o parcialm ente la sacarosa por sustancias no glucogénicas. Se em plean las siguientes: — A zúcares corno la fructosa. — Polialcolioles com o el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol. — Soluciones de edulcorantes de síntesis (sacarina sódica, ciclam ato sódico, etc.), viscosizadas con derivados de la celulosa (m etilcelulosa, carboximetileelulosa, hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. E l ciclam ato es 30 veces m ás dulce que la sacarosa y 10 m enos.que la sacarina, p ero tie ne la ventaja de no dejar un sabor final am argo, com o ocu rre con la sacari na. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces blandas debido a hidra-
42
i’ ARTE I: F o r m a s
ív\ r m a c é u t ic a s
tación. L a sacarina, en soluciones ácidas, se degrada y da lugar a productos am argos. C onservantes, colora,ntes, arom as y otras sustancias auxiliares.
2. Jarabes suspensión Las suspensiones siruposas o jarab es suspensión no son líquidos lím pidos, ya que contienen el fárm aco disperso eii un vehículo acuoso, viscoso y duice. P u ed en presentarse com o “suspensiones listas para su administración” o com o “suspen siones de preparación extem p o rán ea”. C uando el fárm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensión. El cloranfenicol se suele incorporar en jarabes en form a de ésteres poco solubles (palm itato) qu e p ro porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibiótico. O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensión es m inim izar la in e sta bilidad del fárm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la b o ra r un polvo o granulado que contenga el fárm aco, que debe ser dispersado en un vehículo acuoso de form a extem poránea. M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artículas sólidas de d eriv ad o s poco solubles del fárm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra ción oral y m odificar así ía duración de la acción farmacológica.
J) Ensayos de jarabes A i m argen del ensayo general de identificación y valoración del fárm aco o fár m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullición, vis cosidad, sacarosa y azúcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a indirecta de la concentración de sacarosa. Tam bién se realizan pruebas p ara inves tigar la presencia de adulterantes.
í. D ensidad La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 °C y 1,26 a 105 °C. E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varían ligeram ente en otros jarabes. E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentración entre 61 y 66% da una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%, 1,31. E s decir que a una variación de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde u n a variación de 1,63% en el contenido en sacarosa.
C a p ít u íx ) 1: F o r m a s
l íq u id a s o r a l e s
43
2. P unto de ebullición A unque el ascenso ebulloscópico de una solución con respecto al solvente p u ro está en relación con su concentración, en el caso de los jarabes no se suele recurrir a este m étodo para determ inar la. corjcentración de azúcar. El m otivo es qoe eJ ja ra be hierve a IOS °C, de m odo cjue la variación, de te m p eratu ra resu ltaría pequeña. (5 °C), para una gran variación de concentración de soluto (64% ).
3. Viscosidad Representa, una constante fisicoquímica más sensible que la densidad p ara eva luar la concentración de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es próxim a a 190 cP a 20 °C, valor co rres p o n d ie n te al ja.rabe simple.
4. Sacarosa y azúcar invertido Se determ ina prim ero el porcentaje de azúcar invertido p o r el m étodo Fehlirig o sus variantes. D espués se hidroliza la sacarosa po r calentam iento de o tra m ues tra de jarab e en clorhídrico a baño M aría durante 1 hora. L a diferencia de azúca res reductores de los dos ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de saca rosa. N orm alm ente, el azúcar contiene u n a p eq u eñ a cantidad de azúcar invertido, p ero d u ra n te la elab o ració n del ja ra b e, aun en frío, p u e d e au m en tar. E l azúcar invertido existente en un ja ra b e puede evaluarse por p olarim etría a 20 “C, previa dilución 1/10 del ja ra b e con agua destilada. U n a dilución 1/10 del Jarabe sim ple presenta a 20 °C una desviación de la rotación óptica de entre +8,26° y +8,50°. D es pués de la inversión, la misma solución presenta una desviación com prendida entre -2,26° y -2,34°.
5. A dulterantes A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bién d eb e ser investigada, — Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal cio debido a que se prep ara po r hidrólisis ácida de la celulosa, neu tralizan do el exceso de ácido con carbonato cálcico. L a dextrina se investiga preci pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratán d o lo coo gotas de agua de yodo. Se produce una coloración roja.
44
Pa r t e I: F o r a m s
f a r m a c é u t ic a s
A lgunas indicaciones rápidas de que existe glucosa son la disiTiiriución de; la viscosidad, que es muy notoria, la reaccicSn de Fehling, qu e debe ser negativa para im jarab e de sacarosa, y un ensayo polariniétrico. E stos dos últimos m étodos no son definitivos, porque dan resultado positivo por poco que se haya invertido la sacarosa. .... Sacarina. Se determina previo paso a ácido, por lo que se aconseja hacer antes la deterrriiríación del ácido para excluir su presencia. Se acidula eon ácido fosfórico, se extrae con éter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en alcohol y se tra ta con sosa en exceso. Se form a salicilato sódico, que al acidular libera ácido salicílico que se ciiantifica como se indica m ás abajo. A lm idón. Se suele añadir para increm entar la viscosidad cuando se em ple an edulcorantes sintéticos. Se detecta con yodo. Acido .salicílico. Se incorpora como conservante. Se extrae con éter de petró leo, se añaden unas gotas de solución de cloruro fén ico y aparece una colo ración violeta.
1.1.3. Elixires
Los elixires son soluciones hidroalcohólicas, lím pidas y edulcoradas, que h ab i tu a lm e n te contienen colorantes que m ejoran su aspecto y arom as que au m entan su palatibilidad. Se utilizan para la adm inistración de fármacos que son insolubles en agua sola, pero solubles en mezclas de agua y alcohol. A causa de su carácter hidroalcohólico, son más capaces que los jarabes (disolu ciones acuosas) de m antener en disolución sustancias bidrosotabies y alcohoisolubles. Los elixires aromáticos se utilizan como vehículos, mientras que los m edicam en tosos se em plean por el efecto terapéutico que ejercen los fármacos que contienen.
AJ Componentes de los elixires -Los com ponentes básicos de los elixires son el fárm aco, agua, alcohol (g en e ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente conservantes. La característica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehículo Iiidroalcohólico. La proporción de alcohol varía am pliam ente dependiendo de las carac terísticas de solubilidad y estabilidad del fárm aco en agua y en alcohol. P recisa m ente p o r su contenido alcohólico no son recom endables en pacientes pediátricos ni en adultos en los que esté contraindicado el alcohol. C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporción de alcohol d eb e ser lige ram e n te superior a la necesaria para m antener el fárm aco disuelto. A sí, los elixi
C a p ít u l o 1; F o r m a s
iíq u id a s o r a l e s
45
res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rció n de alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles. El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excepcionalrnente, puede llegar al 50%. l:ín este últim o caso suelen diluirse an tes d e su adm inistración y/ó envasarse y dosificarse en forma de gotas orales. L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifíc ilm e n te se c o n ta m in a n , p o r lo C|ue no necesitan la adición de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;vacióii. A dem ás de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la form ulación e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los sólidos se disuel ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bién miscible con agua y alcohol, p ero fre cuentem ente se sustituye p or glicerina. Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una m enor proporción de azúcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos fárm acos. El agente edulcorante suele ser un azúcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bién es posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom áticos o edul corantes sintéticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces más dulce que la sacarosa. En los elixires de elevado contenido alcohólico es aconsejable utilizar, en lugar de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aquélla es poco soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar serían difíciles de soiubilizar en un sistema de elevada concentración alcohólica. Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepción, en tre otros, del gus to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol y muy solubles en el líquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el sabor am argo de los mismos. Los agentes arom atizantes m ás representativos de los elixires son el de sabor frutal (esencia de naranja y lim ón), el de sabor cálido (canela y clavo) y el de sabor sedante (agua de azahar). L a incorporación de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicación te ra p é u ti ca, m ejoran el aspecto de la formulación y hacen más agradable la tom a de la m edi cación. O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad y eficacia del elixir. E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e un 0,4% del barbitúrico.
46
I^ R te 1: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 1.7 Elixir d& íenoharbital henoharhiíal
0,4 s
Esencia de naranja Propilenglicol
0 ,025 mi ¡0 0 iriL 2 0 mi.
Alcohol Solución de sorbifo!
6 0 mi
Agento colorante
c.s.
Agua purificada, c.s.p.
100 mi
El elíxir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colo rante y edulcorado con jarabe. E l alcohol tiene com o objetivo disolver el feiiobarbital. Sin em bargo, la cantidad utilizada represen ta la mínima necesaiia p ara m an ten er disuelto el barbitúrico, por lo que se incorpora propilenglicol p ara aum entar la solubilidad del feaobarbital y evitar fenóm enos de precipitación. L a USP prepara un elixir vehículo o arom ático denom inado “elixir isoalcoliólico” o “isoelixir”. Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohólico (del 8 10% de alcohol) y otro de alto contenido alcohólico (entre 73-78% de alcohol), cuyas composiciones se recogen en los cuadros 1,8 y 1.9. CUADRO 1.8 f/ix/'r de bajo contenido alcohólico F^spiriiu de noranja compuesto
lO m t
Alcohol (95%)
lO OniL
Glicerina
2 0 0 mL
Sacarosa
320 g
Agua purificada, c.s.p,
1.000 mi
C U A D R O 1.9
E lixir de a lto co n te n id o alee)f)ÓliC0
tspiriíu ds noranjo coinpussto Sacarina Glicerina Alcohol (95%), c.s.p.
4 mi 3 g 2 00 mL 1.000 m i
M ezclando volúm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible conseguir vehículos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver fárm acos de polaridad variable.
C a p ít u l o 1 : F o r a n a s
l íq u id a s o r a l e s
47
CUADRO L IO Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohólico i IIX » 1)1 (ÍAlO
( IIXIR DE ALTO
PORCENTAiE
C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I|í ( .
I í;ix !|l l'IIDO ALCÓHÓUCX)
DE A l.£ O H O L
a 10 10-20 2CK10 3040 40-50
50-60 6070 > 70
B) Preparación de los elixires Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolución de los com ponentes sólidos y/o m ezclando los com ponentes líquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del fárm aco que se va a utilizar: la sal, m ás soioble en agua, o el ácido o base libre, más soluble en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua purificada, facilitando la disolución con agitación. D espués, se in co rp o ra la saca rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve después de p rep a ra d a la diso lución de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitación, añadiendo la solución acuosa sobre la alcohólica. C onviene realizar la m ezcla en este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m ás alto gra do alcohólico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco holsolubles. Si se desea incorporar un extracto o tintura, habrá que utilizar u n a cantidad de alcohol tal, que el contenido alcohólico del elixir coincida con el qu e ten ía inicialm ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reducción del co n ten id o alco hólico y que se produzcan precipitaciones. Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi ge a los elixires y se pasa agua a través del filtro hasta com pletar el volum en esp e cificado. Si la filtración no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la acción clarifi cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de líquido) o de una tierra silícea, filtrando posteriorm ente. L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta bilidad, pero tam bién increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra ción del mismo.
48
Par te 1: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
í5n. la elaboración de elixires es preciso considerar que la solubilidad del azú car en mezclas hidroalcohólicas disminuye a m edida que incrementa el contenido alcohólico. Así, en 100 inL de solución hidroalcohólica de, coiicentracióo 10, 2,0, 40 y 90% de alcohol, se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azúcar, respectivam ente.
C) Ensayos de elixires El ensayo específico es la determinación del contenido alcohólico. El grado alco^ hólico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 °C, es decir, el núm e ro de m ’L de etaool absoluto, m edido a 20 “C, existente en 100 m L de elixir. E ste núm ero da el título alcohornétrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v). E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El núm ero correspondiente indica el título alcohornétrico en masa (% p/p). L a relación entre la masa volúrnica a 20 “C, la densidad relativa restablecida en el vacío y el título alcohornétrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga nización de M etrología Legal. La realización del ensayo se lleva a cabo por picnom etría o por aerom etría, tal como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilación del alcohol a valorar
1.2. Formas líq u id a s ©rales de aplicación tópico En este apartado se incluyen las formas líquidas, generalm ente soluciones, que no se ingieren sino que están concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.
1 .2 .L
Colutorios
Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que co n tien en sustancias d esti n adas a tr a ta r alguna afección a nivel de la cavidad bucal. Sólo en situ acio n es excepcionales se form ulan com o suspensiones o com o p rep aracio n es ex tem p o ráneas. Suelen llevar codisolventes com o la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoactivos que facilitan la solubilización de los com ponentes de la form ulación. La viscosidad se consigue con geliiicantes n atu rales o de síntesis, que hacen que la form ulación qu ed e adherid a el m ayor tiem po posible a la zona d e ap lica ción. Los edulcorantes deben ser no cariógenos, dada la proxim idad de la d en tad u ra, y el p H final ha de estar próxim o a la neutralidad debido a que la acidez d ete riora el esm alte dental y la alcalinidad dafia los tejidos gingivales. E n los cuadros 1.11 y 1.12 se recoge la com posición del colutorio de nistatina y de clorhidrato de lidocaína.
C a p ít u l o 1 ; Fo r m a s
l íq u id a s o r a l e s
49
CUADRO 1.11 Colutorio de nisfafína (preparación extemporáneaj Niskiítina Fropiionglicol, c.s.p.
5 0 0 .0 0 0 Ul 20 mL
CUADRO i ; n Colutorio de clorhidrato de lidocaína Clorhidrato de Sidoca'ma
19
Corboximetilceiubsa sódica
2g
Agua purificada, c.s.p.
lOOg
Se envasan en frascos pequeños (10-15 inL) cuyo tapón lleva in co rp o rad o un pincel, espátula o paleta flexible que facilita su aplicación en encías, m ucosa bucal o garganta, y que debe ser lavado después de su utilización y antes de ser in tro d u cido nuevam ente en el frasco. Se utilizan p ara reducir la concentración bacteriana (antibióticos, antisépticos, quim ioterápicos), para aliviar el dolor o la inflam ación (anestésicos, analgésicos, antiinflam atorios), etc.
] .2.2. Soluciones para gargarismos
Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar la cavidad bucal y la zona o ro fa rín g ea en el tratam ie n to de laringitis, faringitis, am igdalitis, etc. Se aplican, sin diluir o previa dilución, con la cabeza inclinada hacia atrá s con objeto de facilitar el contacto con las amígdalas, la región de la epiglotis y la m uco sa faríngea, haciendo pasar aire a través de la solución, que se retien e en tre la len gua y el paladar. Se form ulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante, Los vehícu los deben ser neutros o alcalinos p ara no dañar las piezas dentales. P u ed en llevar agentes colorantes, arom atizantes y edulcorantes. E l gargarism o de fenol contiene 50 m L de glicerina fenolada (disolver 160 g de fenol en 840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 m L d e solu ción d e am aran to (1% p/v en agua cloroform ada) y agua en can tid ad suficiente p ara 1 litro. E ste gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes de usarse. A veces se form ulan com o form as sólidas, polvos o com prim idos, qu e tien en que disolverse en agua antes de su utilización.
50
Rarte
I: Formas fa rm a c é u tic a s
1.2.3. Soluciones para enjuagues
Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su elaboración se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.
1.3. Suspensiones o ra les Son preparados que contienen partículas de fárm aco finam ente divididas y dis tribuidas de m anera uniform e en un vehículo en el cual el fárm aco es insoluble o presenta un grado de solubilidad mínimo. La m ayoría de las suspensiones son pre paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes. Las suspensiones orales perm iten la adm inistración de fárm acos q ue son ines tables en disolución pero quím icam ente estables cuando se form ulan en suspen sión. T am bién se em plean para fármacos poco solubles en agua que no puedan for m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad química, en los disolventes habitualm ente utilizados en las form as líquidas orales. E l sistem a fisicoquímico suspensión es una form a de dosificación palatable. Eil sabor desagradable de ciertos fárm acos es superado o minimizado al form ularlos como partículas no disueitas en suspensión. A lgunos fárm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en form a de sales insolubles e insípidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por el paciente que el fárm aco en su form a libre. O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada selección del derivado del fármaco y de las sustancias auxiliares, una disolución lenta e incluso con trolada, que proporcione niveles sanguíneos del fármaco mantenidos en el tiempo. L os productos sólidos que se encuentran en suspensión deben te n er un tam a ño de partícula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la suspensión y retrasar el proceso de sedim entación. El tam año de partícu la suele oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentración de sólidos entre 125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensión.
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales
E n las suspensiones extem poráneas, el pro d u cto sólido suele ser u na m ezcla del fárm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sóli dos o bien de la suspensión final. Como agentes suspensores son habituales goma guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el ácido cítrico y el citrato sódico; com o edulcorantes, el azúcar y la sacarina sódica, y com o conservantes,
C a p ít u l o 1; F o r m a s
ü c s u id a s o r a i .e s
51
el rnetilparabéii, el propilparabéii y el benzoato sódico. En las suspensiones externporáiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi m entos com pactos de difícil redispersión. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes h ab itualm ente em pleados en las form as orales. El vehículo suele ser agua purificada, jarabes ii otro líquido apropiado. L a reconstitución se realiza m ezclando el producto sólido y el veliículo, y agi tando hasta conseguir una suspensión hom ogénea. Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistración son el fármaco, el vehículo y las sustancias auxiliares. E n estas últimas caben destacar los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrófilos, los disolventes, los electrólitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los colorantes. L a elaboración de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus pensiones en general. D esde eí punto de vista fisicoquímico, las suspensiones son sistem as inestables. P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboración es el conseguir estabilidad galénica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad química, microbiológica y su aceptación por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada selección e incorporación de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.
J.3.2. Presentación de las suspensiones orales
Las suspensiones orales se p resentan listas p ara su uso o p ara p rep a ra r d e fo r m a ex tem p o rán e a en el m o m en to de su adm inistración. L a p rep a ra ció n de su s p en sio n es ex tem p o rán e as re sp o n d e a p ro b lem as de in e stab ilid ad del fárm aco , com odidad de los sobres m onodosis para el paciente o a cu estian es de tip o ec o nóm ico en m edios hospitalarios. I^os com ponentes sólidos de la suspensión ex tem p o rán ea se p rese n tan com o un polvo o granulado en un frasco aforado, para añadir agua p otable hasta el v o lu m en indicado. E n ocasiones se sum inistra tam bién el líquido d onde hay qu e sus p en d er el polvo o granulado.
1.4. Emulsiones orales Son sistemas dispersos constituidos p o r dos líquidos no miscibles, uno de ellos uniform em ente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o con tinua), gracias a la acción de un agente em ulsificante. Son sistem as term odinám icam ente inestables cuyas fases tien d en a separarse con el tiem po. I^as em ulsiones perm iten la adm inistración de fárm acos líquidos oleosos y de fárm acos lipofílicos disueltos en aceites. L as más apropiadas son las de fase ex te r
52
PARTE 1: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii" nos fármacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hígado de bacalao, etc. D eb id o a las características de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan m ayor palatibilidad y aceptación por parte del paciente. La suspensión de fárm acos insolubles en un vehículo emulsionado perm ite corr^ seguir formas de acción sostenida (preparados siispensióir^einulsión) y program ar la liberación y absorción de los nrisinos.
1.4.1. Componentes
Los eompoDeotes básicos de una em ulsión son la fase acuosa, la fase oleosa y los em ulgentes form adores de la em ulsión. La fase acuosa debe ocupar un volu m en im portante de la preparación total para que la em ulsión sea fluida y la visco sidad no interfiera en el vertido del producto. E stá constituida p o r agua p urifica da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles. A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsión p u ed e p ro d u cirse el rep a rto de las mismas en tre am bas fases. L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsión com o solución lím pida. L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actúan com o vehí culos de fárm acos liposolubles o fármacos líquidos oleosos que constituyen p o r sí m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparación no sea dem asiado elevada, la fase oleosa no debería sobrepasar el 50% de la em ulsión final. La elección del em ulgente se realiza en función de la naturaleza de la fase exter n a de la em ulsión, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsificante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsión. D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que prom ueven la form ación de ñuidos plásticos o pseudoplásticos con tixotropía. L a estabilidad quím ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidación de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso está favorecido p o r la gran superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el oxígeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsión durante el proceso de fabri cación, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc. Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian te la incorporación de sustancias que tienen acción acidificante y secu estran te de m etales (com o el ácido cítrico, el tartárico o el fosfórico). Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones, especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro solubles son los más eficaces. A unque la fase acuosa es la más suceptible de contam inación, los m icroorga nism os tam bién pueden proliferar en la fase oleosa. D e ahí que se recom iende uti-
C
a p ít u i .o
1; F o r m a s
l í q u id a s o r a l e s
53
üzar pares de conservadores que aseguren concentraciones eficaces en am bas fases: ásteres del ácido p-hidroxibenzoico, p o r su solubilidad en aceite y agua.
CUADRi'! I I Á rifio i(/(iiil Esteres dei ácido gálico Butilhidroxitolueno Bufilhiciroxianisol Aífatocoferol LecHina Ácido ascórbico, palmitafo de ascorbiio Hídroquinono
1.4.2. Elaboración
L a elaboración de emulsiones orales se realiza de igual m odo que la de las em ul siones p ara otras vías de adm inistración. P or ser fluidas, suelen p resen tar fen ó m e nos de inestabilidad con más frecuencia que las em ulsiones más viscosas d e s tin a das a otras vías. P or ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersión m ediante u n a agitación intensa, y una hom ogenización que proporcione u n tam año de gotícula de fase in te rn a uniform e.
1 ,S. E nvasado y conservoción Los líquidos orales se suelen envasar en recipientes m ultidosis o unidosis, de v idrio o de plástico. Las form as más com o das p ara los envases son la cilindrica y las de sección rectangular. Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse co m pletam ente, con o b jeto de m inim izar la cám ara de aire y, de este m odo, reducir las posibles a lte ra ciones del fárm aco. Las suspensiones y em ulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se deja aproxim adam ente un 20-30% de espacio vacío p ara posibilitar la agitación y el vertido. Los líquidos orales se dosifican en volúm enes como 5 m L o m últiplos de 5 mL, o bien en form a de gotas. Los recipientes multidosis se presentan acom pañados liabitualm ente de un dis positivo que perm ite m edir el volum en prescrito; cucharillas, vasos graduados, p ip e tas o jeringuillas dosificadoras, cuentagotas, etc.
54
Pa r te l: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Los envases iinidosis facilitan la estabilidad y la dosificación, y dism inuyen la !iianipulaci(5ii, pero tienen com o inconveniente su mayor coste económ ico. Las preparaciones extem poráneas se acondicionan en recipientes m iiltidosis o en sobres iinidosis de papel im |)erm eabiIizado o de aluminio y frascos de vidrio o de plástico.
lib lio g re fio “A gua purificada”. En Farmacopea Europea. 2“ edición, 1991. A nsel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V.: Pharmaceutical dosageforrns and drug delivery systems. L ea & Febiger. Philadelpliia, 199.5. A roztegui, M.: “D isolventes de uso farrriacéutico” . En Faulí, C.: Farmacia galéni ca. Luzáii. M adrid, 1993. Billany, M. R.: “Solutions” . E b AultoD,, M. E.: Pharmaceutics. The science o fd o sa geforrn design. ELBS. 1990. Fioylan, J. C.: “L iquids”. E n Laclim an, L.; Lieberm an, H. A. y Kanig, J. L.; The theory and practice o f industrial pharmacy. L ea & Febiger. Philadelphia, 1986. C erezo G alán, A .; R odríguez G alán, I. C. y M arín Bosca, M. T.: “F o rm as orales líquidas”. E n C erezo G alán, A .; G arcía Sánchez, M. J.; H erráez D om ínguez, M .; Ibáfiez B erm iidez, S. y ’Vila Jato , J. L.; M onografías galénicas. P royectos farm acéuticos GLA.XO. 1993. Collet, D. M.: “Solutions”. E n Collet, D. M. y A ulton, M.. E.: Pharmaceutical prac tice. Churcliill Livingstone. Edinburgh., 1990. F arm acopea E uropea: M inisterio de Sanidad y Consumo. M adrid, 1992. F auli y Trillo, C.: “Fo.rm as farm ac éu tica s líquidas de ad m in istració n o r a l”. E n Fauli y Trillo, C.: Tratado de Farmacia Galénica. Farm acia 2000. M adrid, 1993. G roves, M. C.: “W ater”. E n Parenteral Technology Manual. Interpharm Press. Illi nois, U SA , 1988. L e H ir, A.: “A g u a”, E n Farmacia Galénica. Massoii, S.A. Barcelona,■=i99.5. Voigt, R.: “A g u a ” . E n Tratado de Tecnología Farmacéutica. A cribia. Z arag o za, 1982.
!■-
fíirriik rf &
La vía oral es, sin duda, la más utilizada para la administración de medicamentos, d eb ido no solam ente a que se trata de la vía m ás fisiológica, sino a que p re s e n ta in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones sólidas p ara admiiiistraciÓD oral más habituales son los com prim idos y las cáp su las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acéuticas p u ed en destacarse su gran estabilidad física, ciuímica y biológica, la exactitud en la dosificación, un sencillo y práctico m odo de aplicación, las buenas posibilidades de controlar la libe ración del fárm aco y el bajo coste. A dem ás, la gran versatilidad en la form ulación d e las form as sólidas p erm ite form ular de un m odo óptim o p rácticam en te cu a l qu ier principio activo
2 .1 , Cápsulas L as cápsulas son form as farm acéuticas sólidas destinadas g en eralm en te a la adm inistración oral. E stán constituidas p o r un receptáculo o cubierta de gelatina h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r m inada cantidad de fárm aco y excipientes. Las cápsulas pueden ser rígidas o b la n das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r m a cilindrica y, en general, contienen sólidos pulverulentos; si bien, en ocasiones, y cada vez con m ás frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocápsulas, peq u eños com prim idos, pastas sem isólidas, etc, L as cápsulas blandas están form ad as po r u n a sola pieza, de form a esférica u ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for m a de dispersión líquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bién p u ed en co n ten e r p ro d uctos sólidos. Las características elásticas de la cubierta d e estas cápsulas se
56
F’a r t e 1: F o r m a s
ív^ r m a c é u t ic a s
consigiieti m ediante la incorporación de gliceriiia u otros m ateriales plastiíicaiites a la gelatina. A diferencia de las cápsulas rígidas, la fabricación de la cu b ierta, el llenado y el cierre se realizan generalm ente en una única operación.
2 . 1.1. Atiitecedenlm históricos E l origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la prim era mitad del siglo XiX, su introducción se atribuye al farm acéutico francés M otiles, quien, en u n in te n to de enm ascarar el mal sabor de algunos fárm.acos utilizados en aquella época, p rep aró ampollas de gelatina rellenas con el fármaco y selladas con una gota de una solución de gelatina. E n el año 1834, M othes registra en París, ju n to con el farm acéutico D ublanc, la prim era patente de cápsulas, cuyo uso se extiende rápidam ente a otros países, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten te restringía la producción de cápsulas al propio M othes, se realizaron num erosos intentos en la búsqueda de m ateiiales y m étodos de producción alternativos. L a inclusión de glicerina en la form ulación con objeto de m ejorar la suavidad y elasticidad de las cápsulas, haciéndolas más fácilmente deglutibles, se d eb e a otro farm acéutico francés: Taetz (187.3). Esta modificación llevó a la producción d e cáp sulas elásticas, lo que supuso un avance en la adm inistración de algunos fárm acos, com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu añilo S cherer perfeccio nó el proceso de fabricación de estas cápsulas, incorporando el prim er sistem a con tinuo de encapsulación. L as cápsulas rígidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por el francés Lehuby, quien, en 1846, las patentó como sistemas de recubrir fármacos. Al perfeccionam iento en su elaboración contribuyó el farm acéutico norteam ericano H ubel, al introducir el uso de punzones metálicos, muy utilizados en otras áreas indus triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acéuticas, las pfldoras cubiertas de gelatina y las cápsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri cación a escala industrial de las cápsulas rígidas data de 1874; desde entonces hasta después de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prácticam en te a los Estados Unidos. Las compañías americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke Davis (D etroit), que comenzaron la fabricación de cápsulas en 1896 y 1901, respecti vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cápsulas como form a farmacéutica.
2 . 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cápsulas
L as cápsulas constituyen, hoy en día, después de ios com primidos, la fo rm a de dosificación sólida más utilizada, lo cual está justificado p o r las innegables v e n ta jas que presentan. E ntre ellas se pueden citar las siguientes:
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó u d a s o r ales
57
.... Protegen e! fárm aco de ageiiKis externos, ta'íes com o el polvo, el aire, la luz, eí:c., aojiqiie esta protección no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisentao, además, una elevada resistencia física, que puede iocremeiitarse mediarr^' te el envasado en blister. .. - E nniascaraii, de form a eficaz, características organolépticas desagradables, ya que las cubiertas son insípidas e incluso pueden estar arom atizadas. ....Son fácilmente ideiitiíicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr te, m ediante una adecuada selección de colores o serigraíiado. E llo consti-^' tiiye tam bién una propiedad útil en situaciones de intoxicación, al facilitar la ideiitificaciÓD del posible a g e n te responsable. — Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas. C o n tienen un EÚmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra ción, adem ás de la pulverización y mezclado, propias de los polvos, se incluye únicam ente el llenado. Con las cápsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti m a que la variabilidad porcentual en la dosificación es ap ro x im ad am en te d e l l% ) . ■ — Proporcionan estabilidad al fármaco, debido al bajo m ím ero de com ponentes y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboración, perm itiendo, a d e m ás, la inco rp o ració n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u lació n o m icroencapsuiación. — R esultan form as muy versátiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rán ea m ente, perm itiendo al farm acéutico realizar com posiciones e individuali zación de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clínicos, razón por la cual, tam bién resulta la form a de elección p ara la adm inistra ción de fárm acos en la realización de ensayos clínicos previos al registro de tm a especialidad. — P erm iten, m ás fácilm ente que otras form as, la elaboración de sistem as de liberación co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesión del fárm aco en en periodo de tiem po predeterm inado. — P resentan buenas características de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se disuelve o digiere ráp id am en te en el estóm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran superficie específica o una dispersión líquida, am bas de fácil solubilización. E n general, la biodisponibililidad del fárm aco a p a rtir de las cápsulas es superior a la de los com primidos. N o obstante, esta form a farm acéutica, tam bién presenta algunas desventajas o inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes: — U n m ayor coste de p ro d u c c ió n a n ivel in d u s tria l c o n re s p e c to a o tra s fo r mas, po r ejem plo los c o m p rim id o s, com o co n secueD cia de la necesidad de
58
Pa r t e 1: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
recurrir, en el caso de Jas cápsulas rígidas, a otros fabricantes y de ¡os m eno res rendim ientos que se consiguen en su producción. ....rjiíiciiltacles a la hora de conseguir una uniform idad de peso en las cápsu las rígidas, especialm ente cuando el m aterial de llenado es pulvenilerito. No obstante, con la actual m aquinaria de llenado se ha reducido significativa'm ente este problem a, consiguiéndose variaciones de peso inferiores al 2 % . ....N ecesidad de garaotizar unas condiciones determ inadas de te m p eratu ra y hum edad en la conservación de las cápsulas, debido a su sensibilidad a estos factores. — Limi,taciooes en sus aplicacione,s: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas por determ inados pacientes con problem as de deglución (niños, aocianos...). A dem ás, se adhieren con facilidad a las paredes del esófago, lo q u e pu ed e acarrear lesiones en este órgano en caso de principios activos agresivos. .- L irrátaciones en el contenido; los fárm acos sólidos, los eflo rescen tes, los higroscópicos delicuescentes o aquellos que form en eutécticos, así com o las sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la perm eab ilicen o sean capaces de difundir a través de ella, no son adecuadas p ara su encapa suladón, excepto si son p reviam ente diluidas o m icroencapsuladas.
2 .1 .3 . Materias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas
Los m ateriales utilizados en la fabricación de cápsulas gelatinosas rígidas y elás ticas son sim ilares e incluyen la prep aració n de una solución de gelatina en agua desm ineralizada, a la que se añade glicerol u otro plastificante, si la cápsula es del segundo tipo. A dem ás, pueden añadirse colorantes, conservantes u otros coadyu vantes, dependiendo de la aplicación de la cápsula.
A ) Gelatina La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en tal de las cápsulas y, hasta el m om ento, el único coir propiedades adecu ad as p ara su obtención, a pesar de los esfuerzos realizados en la b úsqueda de o tras su stan cias de naturaleza sintética que pudieran sustituirla. Así, entre los m ateriales alter nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece sita tem peraturas de 65 °C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in vivo), la zeína, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante, estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan do justificado por algunas de sus propiedades básicas: — E s una sustancia no tóxica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino cuidad hace que su uso esté aceptado en todos los países del m undo.
C
a p ít u l o
2 ; Fo r m a s
s ó u d a s o r ales
59
....- Es fácilm ente soluijle eii los fluidos biológicos a la. te m p eratu ra corporal. .... Constituye un buen m aterial filrnógeno, con capacidad p ara fo rm ar pelícu las desde 0 ,1 min de espesor. ....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein" peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form ación de las películas. P o r el co n trario, otros agentes filmógenos de uso farm acéutico requieren, p ara que se efectúe ei cambio de estado, la presencia de solventes orgánicos o elevadas tem peraturas. L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r hidrólisis del colágeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal proteina de sostén del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartílagos de los anim ales. Según que la hidrólisis sea ácida o básica, se o b tien en dos tipos de g elatina (Pharmagel® A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoeléctricos. L a gelatina utilizada en la elaboración de las cápsulas debe ser de p rim e ra calidad y ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH , cenizas, ausencia de arsénico y contenido en m etales pesados (<15 ppm ). L a vis cosidad y la consistencia constituyen dos propiedades esenciales en la elaboración de las cápsulas. L a consistencia {bloom strength) es una m edida d e la rigidez de la gelatina y debe ser alta p ara las cápsulas rígidas, m ientras que p a ra las b landas o elásticas interesa que presente valores m ás bajos. La viscosidad d e la solución de gelatina se utiliza para controlar el espesor de las películas de la cubierta. L a gelatina se obtiene fácilmente m ediante el hervido en agua de la piel y h u e sos de los animales. Sin em bargo, este procedim iento origina un p roducto im puro, con deficientes propiedades organolépticas para el fin a qu e se destina; p o r ello, y con objeto de conseguir una gelatina de características adecuadas, los fabricantes recu rren a procesos de purificación que, en la m ayor p a rte de los casos, co n stitu yen secretos com erciales.
B) Plastificantes M ientras que las pa.redes de las cápsulas gelatinosas rígidas son firmes, las de las blandas son m ás elásticas y flexibles. Ello se debe a qu e estas tíltimas contienen u na elevada proporción de agente plastificante; de hecho, se definen las cápsulas rígidas com o aquellas que contienen m enos de un 5% de plastificante, m ien tras que las blandas contienen proporciones considerablem ente superiores (p o r lo g en e ral 20-40%). L a proporción de plastificante varía de acuerdo con las diferentes apli caciones de las mismas. A sí, expresando la concentració n en fracción de piastificante po r unidad de peso de gelatina, am bos en seco, pro p o rcio n es en tre 0,3 y 0,5 se utilizan p ara rellenos de líquidos oleosos e n tre 0,4 y 0,6; p ara rellenos oleosos
60
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
adicionados de hum,ectantes, y en tre 0,6 y 1,0, p ara rellenos m iscibles en agua y cápsulas m asticables. E n general, a m ayor contenido d e plastificante m ayor es ia flexibilidad de la cubierta. E l glicerol fue el p rim e r plastificante utilizado en la fabricación de cápsulas blandas (Taetz, 1875) y es todavía uno de los más utilizados en la actualidad, que tam bién pueden usarse otros plastiíicantes como los polialcoholes, los gomas n atu rales y los azúcares (sorbitol, propilenglicol, gom a acacia...), p ero generale'^m ente se adicionan en combinación, con el anterior. A lgunas sustancias, corno la glicina, el m aiiitol, la acetam ida, la form am ida y la lactam ida, añad id as en p ro porciones del 2 al 6% , aum entan el efecto del plastificante principal.
C) Colorantes C on frecuencia, los co lo ran tes se adicionan a la gelatina con o b jeto no sólo de d o ta rla de color, sino tam bién, en la m ayoría de los casos, p ara conseguir un efecto opacificante de la cubierta. P u e d e n utilizarse co lo ra n tes solubles o p ig m entos insoliibles; estos últim os son los más frecu en tem en te incorporados. Los co lo ra n tes solubles suelen ser de origen sintético, ya que los d e origen n atu ral tien en escaso p oder tintorial, costes elevados y presencia d e im purezas; adem ás, la m a y o ría de ellos son fotosensibles y algunos son in e sta b les en p rese n cia de gelatina. Los más p opulares son los colorantes azoicos, un ejem plo típico de los cuales es la tartracina; sin em bargo, rec ien te m e n te h an sido d u ram e n te critica dos, en m uchos casos sin p ru eb a s científicas q ue confirm en su p o ten cial toxici dad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el núm ero de países que acep ta su uso. A ctualm ente, los colorantes solubles más utilizados son la eritrosina, el índigo carm ín y el am arillo quinolina. Los p ro b lem as p lan tead o s p o r los colo ran te s solubles han dado lugar a un in crem en to en el uso de p ig m en to s insoiubles, siendo uno de los m ás em pleados el dióxido de titan io , d e co lo r blanco y con capacidad opacificante. C om o pigm entos co lo read o s se usan los óxidos de hierro , que pueden prop o rcio n ar color negro, rojo o am arillo. Se añ ad en en fo r m a de suspensiones acuosas, y el color conseguido dep en d e del m éto d o de ap li cación. E n los últim os años, se ha extendido la tendencia a la aplicación de colo ra n te s solubles sobre estos pigm entos. P a ra la fabricación de cápsulas blandas bicolor se utilizan lacas de alum inio que evitan la transferencia de color entre las dos capas. Los colorantes usados en p roductos farm acéuticos tien en que cum plir u n o s e stán d a re s de pureza, con objeto de p ro te g e r al con su m id o r y su uso está reg u lad o p o r la norm ativa legal vigente en cada país, que, d esafo rtu n ad am en te, varía de unos a otros, lo que da lugar a que un m ism o color se consiga con difere n tre s tipos de colorantes en los distintos países. Ein general, los colorantes u ti lizados en la elaboración de cápsulas son los m ism os que están p erm itid o s p ara fines alim entarios.
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
61
D) Conservantes Los c;oiiservar,ites se añaden a la gelatina, habitiialm ente d u ran te la solubilización de la m ism a, com o m edio de p rev e n ir el crecim ien to b a c te ria n o y fiingico diJ.rante el proceso de fabricación. H ay que considerar que, para ev itar la gelificaci(')n d urante el procesado, la solución de gelatina se m an tien e caliente, constitU'yendo im m edio ideal para el crecim iento b ac te ria n o y eSste, ad em ás de ser una fuente de coiitamiriacióii, pu ed e alterar la viscosidad de la gelatina. Si d u ran te la etap a de form ación de los involucros el nivel bacteriano se m an tien e bajo, se evi ta el crecim iento de cualquier organism o duran te el alm acen am ien to de las cá p sulas, ya que el contenido en hum edad de las cápsulas termÍBadas, tan to duras como blandas, suele ser escaso. Los conservantes m ás utilizados son los de acción b acteriostática. E n tre ellos destaca el dióxido de azufre, que suele ser añadido en form a de soluciones de sulfito o m etabisuiflto sódico, en cantidades tales que la concentración en la cápsula final, expresada com o dióxido de azufre, sea inferior a LOGO pprn. Sin em bargo, dado que es un p otente agente reductor, puede reaccionar con ios colorantes azoi cos, originando una p érd id a de color. O tros conservantes m uy u tilizados son los ésteres del ácido parahidroxibenzoico (parabenos), em pleados en concentraciones superiores al 0,2% en peso de la cápsula term inada; dado qu e cada é s te r es efecti vo frente a diferentes espectros de m icroorganism os, es habitual utilizar com bina ciones de ellos, siendo la com binación más em pleada la form ada p o r m etil y propilparabeno en la proporción 4:1. N um erosos ácidos orgánicos, tales como el benzoico, el p ro p ió n ico y el sórbico, así coirio sus sales sódicas, se utilizan, en concentraciones próxim as al 1% en peso, po r su efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo a las cápsulas blandas, cuando el envasado de éstas cápsulas b landas no garantiza una to tal protección d u ran te el alm acenam iento. L a actividad de estos com pues tos es pH -dependiente, el efecto óptim o se obtiene a valores de p H com prendicios en tre 4,5 y .5,5.
E) Humectantes L a adición de h u m e cta n te s a la gelatina tie n e dos objetiv o s fu n d am en tales: favorecer la aplicación de la m asa de la cubierta sobre los m oldes utilizados p a ra su form ación y facilitar la hum ectación y disgregación de la cápsula una vez ad m i n istrada en el estóm ago. E l agente tensoactivo más utilizado con este fin es el laitrilsulfato sódico, específicam ente m encionado en la USP, el cual p erm ite red u cir eficazmente la tensión superficial de la solución de gelatina, favoreciendo la hum ec tación de los moldes y, en consecuencia, la unifo.rmidad de la película form ada sobre ellos.
62
PARTE
I: FORMAS FARMACÉUTICAS
F) Materiales gastrorresistentes Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cápsulas m ediante su tratam iento con una solución acuosa de form aldehído, tras coya aplicación las cápsolas deben ser lavadas con un solvente orgánico y posterionnente secadas, para elim inar posibles restos del disolvente, ya que se ha cuestionado la seguridad de la presencia de traxas de formaldehído en estas cápsulas. U na desventaja de este m éto do es que el proceso de im perm eabilizacióii de la cubierta puede continuar d u ran te el alm acenam iento, originando una excesiva dureza de la cápsula que p lan tee problem as de biodisponibilidad. U n m edio de m inim izar este problem a es la adi ción de siliconas líquidas, como puede ser el dim etiipolisiloxano, que b lo q u ean los grupos funcionales de la m olécula de gelatina, dism inuyendo las posibilidades de reaccionar del form aldehído durante el alm acenam iento. Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celu losa) y copolímeros acríiicos (m etacrilato/ácido acríiico) con propiedades gastrorresistentes, que mezclados con la gelatina perm iten obtener una cubierta entérica. La com pañía farm acéutica Lilly paten tó , en 1976, una cápsula entérica de dos capas, diseñada para separar ia gelatina de los polímeros entéricos. La preparación se lleva a cabo por form ación de una cubierta de gelatina, más fina que las h abitua les, que se sum erge en una solución del polím ero entérico en un solvente orgánico, quedando form ada la cubierta gastrorresistente tras la evaporación del solvente. Las cápsulas también se pueden recubrir con materiales entéricos m ediante los m étodos clásicos de recubrim iento, siendo la técnica más em pleada 1a suspensión en lecho fluido. Los polím eros aplicados m ed ian te esta técnica (ac eto ftalato de polivinilo, polím eros del ácido m etacrílieo, etc.) se disuelven en solventes orgáni cos volátiles, norm alm ente con adición de un plastificante (propilenglicol, dietilfta lato , dibutilftalato, etc.) p a ra m e jo rar la flexibilidad y resistencia del re c u b ri m iento y dism inuir la perm eabilidad al vapor.
2. ] .4. Cápsulas yolaimosas blandas
Las cápsulas de gelatina blandas, tam bién denom inadas “elásticas” , están cons tituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un m aterial de relleno, gen eralm en te de n aturaleza líquida. E ste tipo de cápsulas se form an, rellen an y cierran en una única o peración y p u ed e n p rese n tar d iferen tes form as (oblonga, elíptica, e sfé ric a ,...) y tam años (figura 2.1). Las cápsulas blandas resultan útiles, com o form a de dosificación en d eterm i nadas situaciones: — C uando se desea incorporar fárm acos susceptibles de hidrólisis u oxidación en sistem as cerrados, con objeto de po rporcionar protección fren te al aire u otros agentes externos, durante el periodo de alm acenam iento.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó u d a s o r ales
63
..- Cuando es necesario form ular altas dosis de un fárm aco con baja cápacidad de com presión, lo que dificulta su incorporación en com prim idos. — ('"liando se preseata.ii problem as de flujo o m ezclado del fárm aco en estado pulverulento, lo que origina una dosificación inexacta del mismo si se ÍBCorpora en form a de polvo a las form ulaciones. ....Cuando el fárm aco es débilm ente soluble en agua o jugo gástrico y, p o r ta n to, en form a scSIida p resenta una baja biodisponibilidad.
R ed o n d e ad a
Oval
O blonga
T u b u lar
0,05-6 mi
0,Ü5--6,5ml
0,125-25 mi
0,15-30 oil
Figura 2.1. Formas de presentación de las cápsulas de gelatina elásticas.
A u nque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far~ m acotécnicas (granulación, preparación en condiciones controladas de hum edad y oxígeno, etc.), la incorporación del fárm aco a cápsulas blandas soluciona satis factoriam ente todos los problem as m encionados, ya que su elaboración no req u ie re procesos de com presión, la disolución o dispersión del fárm aco en m.edios oleo sos le proporciona u n a protección efectiva frente a la oxidación o la hidrólisis, se optim iza la uniform idad de contenido al dosificarse el fárm aco, en form a líquida, m ed ian te bom bas volum étricas y, finalm ente, en esta fo rm a se au m en ta el áre a superficial, m ejorando la biodisponibilidad. Sin em bargo, no p u ed e n iiic o ip o ia is e a cápsulas b lan d as sustancias líquidas que puedan migrar a través de la rnbiei ca, tales como agua en una proporción supe rior al 5% , sustancias hidrosoiubles de bajo peso m olecular y com puestos orgáni cos volátiles. P o r o tra parte, a diferencia de las cápsulas duras, su p rep aració n es com pleja y sólo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altam ente especializados.
A ) Com posición y form ulación P ara la elaboración de las cápsulas blandas, se proced e, en p rim er lugar, a la obtención de la masa de la cubierta a p a rtir de los m ateriales previam ente com en tados. P ara ello, la gelatina, en form a de lám inas, debe m acerarse en agua desm i neralizada durante unas 12 horas. A continuación, se sum erge en u n a disolución
64
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
acuosa de! agente piastificante, habitualm ente glicero!, y se calienta al b añ o M aría hasta la total di.soliicióii de la gelatina, lin este punto, se añaden el rcisto de, coad yuvantes y se concentra la- disolución hasta conseguir la viscosidad deseada. U n a vez filtrada a través de un tam iz de pequeña abertura de malla, la gelatina queda lista para su utilización o bien puede dejarse enfriar para su uso posterioi"; en este últim o caso, se acoDseja la adición de conservantes i)ara evitar una posible co n ta minación. ISri cuanto al m aterial de relleno, es posible incorporar a este tipo de cápsulas suspeD.siones, pastas, soluciones de naturaleza oleosa, aceites autoeriiulsioiiables, líquidos bidrom iseibles, granulados, pei'/et.y y polvos secos. No obstante, ya que la m ayoría de los fárm acos líquidos no acuosos y sólidos pulverulentos p u ed en ser incoiporados en este tipo de cápsulas en form a de solución o suspensión oleosa, la situación m ás común es rellenarlas con líquidos. Sin em bargo, fárm aco s o excipientes con elevadas p ro p o rcio n es d e agua, u otros solventes de la gelatina, no pueden ser incorporados a esta forma de dosifi cación. Tam poco es recom endable la incorporación de em ulsiones, ni siquiera del tipo W /O , ya que p u ed e n rom p erse liberando el agua de la fase in te rn a, la cual disolverá la gelatina. D eb e n evitarse tam bién valores extrem os de pH ; p H in fe riores a 2,5 liidrolizan la gelatina, favoreciendo la ruptura de la cubierta; m ientras que pH superiores a 7,5 producen un efecto tanino sobre la gelatina, afectando a la solubilidad de la cubierta. E ste mismo efecto puede ser p roducido p o r la p re sencia de aldehidos, p o r lo cual no es recom endable su incorporación en el m a te ria! de relleno. Con respecto a los vehículos líquidos, pueden utilizarse aceites, volátiles o no, y líquidos liidrorniseibles. E n tre los prim eros se incluyen aceites vegetales, h id ro carburos clorados, arom áticos y alifáticos y ésteres y éteres líquidos. Los solventes hidrofílicos que pueden utilizarse son, entre otros, los polietilenglicoles, principal m ente los de bajo peso m olecular que son líquidos a tem peratura am biente, alco holes (t o ) opílico), poligliceroles, ésteres de giicerilo... A sim ism o, p u ed en u tili zarse el ¡ i 0 ( ilenglicol y la glicerina a concentraciones inferiores a 5-10% para evitar el reb l_______ iento de la cubierta. Los fárm acos insolubles pueden ser dispersados, con adición de agentes sus pensores y hum ectantes, en los vehículos anteriorm ente m encionados o en com binaciones de los mismos. Los agentes suspensores se usan p ara p revenir la d ep o sición y m antener la hom ogenidad de la dispersión, siendo los más em pleados las ceras de abeja, la parafina, la etilcelulosa y los aceites vegetales hidrogenados, p ara solventes oleosos, m ien tras que cuando se utilizan solventes no oleosos se suele re c u rrir a los polietilenglicoles sólidos (P E G 4000® y P E G 6000®). L os agentes hum ectantes, por ejem plo el polisorbato 80 (Tween 80®), se añ ad en p a ra facilitar la hum ectación de los com ponentes. El tam año de partícula del fármaco dispersado debe ser inferior a 180 pm para que no se obstruya la salida de las bom bas volumétricas utilizadas en la operación de llenado.
C a p ít u l o 2 ; F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
65
B) Procedim ientos de obtención La pre}3aración de las cápsulas de gelatina blanda puede ser llevada a cabo p o r diferentes procedimientos, entre los que destacan el método de las placas, atribui do a C oíton y U pjohn, y el de las m atrices giratorias, introducido p o r S cherer en, 1933.
E l prim ero de ellos consiste en la deposición de una lám ina caliente del m a te rial de la cubierta sobre una placa m oldeada a la cual se adapta p o r presicSu (m éto do C o lton) o p o r succión m e d ian te vacío aplicado sobre el fo n d o p o ro so de los m oldes (m étodo U pjohn). Tras la dosificación del m aterial de relleno, p o r vertid o desde uoa tobera de llenado, se coloca u n a segunda lám ina de gelatina t p e cubre to d a la superficie; el conjunto es som etido a presión, produciéndose el term oseiiado de las cápsulas (figura 2.2). Las cápsulas, extraídas ea caliente, se lavan con un solvente a m eiror tem peratura, adquiriendo su form a definitiva.
Figura 2.2. Esquema del jjrocedimiento de Upjohn para la preparación de cápsulas de gelatina blanda.
A u n q u e para la preparación de cápsulas blandas p or este m étodo se lian d esa rro llado m áquinas altam ente autom atizadas con las que se consiguen ren d im ien tos de hasta 60.000 cápsulas p o r hora, probablem ente el m étodo industrial m ás u ti lizado es el de las m atrices ro tato rias, conocido com o m étodo d e Scherer, con el que se consiguen en la actualidad rendim ientos de hasta 100.000 cápsulas por hora, con u n a exactitud de dosificación en to rn o al 1%. E l procedim iento seguido en este m étodo, un esquem a del cual se recoge en la figura 2.3, consiste en hacer fluir la gelatina líquida (60 °C) sobre dos cilindros lubri ficados con aceites minerales y m antenidos a 16-20 °C, de modo que se form en sobre ellos, p o r solidificación progresiva, lámiiras continuas de gelatina. P osteriorniente,
66
PARTE I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
las láminas form adas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas ta n gencialm ente, al tiempo que el m aterial de relleno, a 20 °C, es inyectado a través de bom bas volumétricas entre las cIqs láminas. La fuerza que imprime el líquido inyec tado expande la lámina de gelatina, originando pequeñas bolsas cuyo tamaño y for ma dependerá de las m atrices utilizadas. Los extrem os de estas bolsas soo sellados y cortados po r acción de la presión y el calor al que están sometidas, siendo recogi das en recipientes que coiitierieii solventes refrigerados, p ara evitar la adhesión de unas cápsulas a otras. E ste m étodo, al igual que el anterior, perm ite la producción de cápsulas bicolores de diferentes tam años y formas. U na adaptación m o derna de este m étodo, puesta a punto por los L aboratorios Lederle, perm ite la formulación de polvos secos en estas cápsulas e, incluso, m edian te el uso de un adaptador, se pueden incorporar com prim idos en una película de gelatina.
\ ■■•■I
■./
r ' ' ”' I w m
m
f lp w Figura 2,3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricación de cápsulas blandas.
O tro m étodo que pu ed e em plearse en la fabricación de estas cápsulas, aunque m ucho m enos utilizado, es el m étodo de goteo, que origina cápsulas esféricas, ta m bién denom inadas “perlas” . Ed m étodo consiste en hacer gotear desde u n a to b era el m aterial de relleno sobre una solución caliente de gelatina que fluye a través de un tubo que ro d ea la boca de la tobera (figura 2.4). E n la salida de la tobera, por efecto de la tensión superficial, se form a una gota del líquido de relleno rod ead a de la gelatina. Las gotas caen en un recipiente que contiene un líquido frío, g en e ralm ente p arañ n a líquida a 4 “C, donde solidifican y se redondean. A diferencia de los m étodos anteriores, las cápsulas así obtenidas no presen tan soldadura y, ad e más, el procedim iento únicam ente perm ite la form ación de cápsulas m onocolores y esféricas.
C
M a t e r i a l d e r e lí e iv
Fig u r a 2.4.
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
67
S o l iic iá n d e g c ia ti n a
Esquema d e i m é to d o de goteo para la fo rm a ció n de cóp.sulas elásticas.
C) Condiciones de almacenamiento T radicionalm ente, las cápsulas se envasaban en recipientes de vidrio o co n te nedores de plástico que, en ocasiones, poseen u n a sustancia desecante p ara p rev e nir la adsorción excesiva de hum edad. Sin em bargo, en la actualidad, las cápsulas suelen envasarse en blisters de plástico o alum inio, que aseguran u n a m ayor p ro tección de las form as unitarias. Las cápsulas que contienen aceites corno líquido de relleno son bastante estables en climas tem plados, incluso aunque los envases que las contienen no garanticen la protección frente a la hum edad. Si los productos que contienen son líquidos higroscópicos, deb en protegerse frente a la hum edad, incor p o rán dose en envases tales com o frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters que aseguren una total herm eticidad. A dem ás de la hum edad, la tem p eratu ra p u e de desem peiiar un papel im p o rtan te en la estabilidad de las cápsulas blandas, de m anera que su alm acenam iento en áreas de climas cálidos puede causar la d efo r mación, ruptura o fusión de las mismas, especialm ente si la tem p eratu ra supera los 40 °C du ran te largos períodos de tiem po, aun cuando su envasado garantiza p r o tección frente a la entrada de hum edad. A dem ás, las cápsulas blandas tiene m ayor tendencia que las rígidas a reb la n decerse y adherirse unas a otras, por lo que, de form a general, p ara conseguir una b u en a estab ilid ad de estas foi'm as, d e b e n m a n ten erse en lugares fresco s ( te m p era tu ra inferior a 30 °C) y secos.
r 68
Parte I: Fo r m a s
farmacéuticas
2 . 1.5. Cápsulas gelatinosas rígidas
Las cápsulas gelatinosas rígidas están constituidas por dos secciones cilindricas redondeadas en un extrem o. U na de ellas, de mayor longitud (cuerpo), está d esti nada a alojar el m ateria! de; relleno, m ientras que la más corta y de m ayor d iám e tro (tapa) actúa com o cierre de la cápsula, ajustando sobre el cuerpo p ara form ar una unidad cerrada. E n la actualidad, la preparación de los receptáculos está to ta l m ente indostrializada; se com ercializan en ocho tam años diferentes, n u m erad o s desde 000 (el m ayor), a 5 (el más pequeño). P ara uso farm acéutico, n o son h ab i tuales tam años de cápsulas m ayores del O, debido a la gran dificultad qu e supone su deglución; asimism o, no es frecuente el uso de cápsulas del n ú m ero 5, ya que, debido a su pequeño volum en, presentan serias dificultades en los procesos a u to máticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaños y volúmenes de llenado corres p ond ien tes a los ocho tam años de cápsulas rígidas comercializadas.
V oio m en (m i)
0,13
0.20
0.27
GZIZD (□ID Z)
( [ID O I) Fig u r a 2.5, Tamaños y volúmenes de llenado de bs cápsulas gelatinosas rígidas que esfán comer
cializadas.
A ) Fabricación y control de las cubiertas El proceso de fabricación de estas cápsulas es, esencialm ente, el p ro p u esto p o r L ehuby en su p aten te original de 1846, aunque lia sido perfeccionado y au to m ati zado progresivam ente. Ú nicam ente un pequeño núm ero de com pañías especiali zadas fabrican este tipo de cubiertas de gelatina rígida y las sum inistran a las d ife rentes industrias farm acéuticas, que las rellenan con sus propios productos. Com o se com en tó a n terio rm en te, las principales com pañías p ro d u cto ras en el m undo' siguen siendo esencialm ente E li Lilly y P a rte Davis,
C a p ít u l o 2 ; Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
69
E n la actiialifJad, la fabricación de estas cápsulas se lleva a cabo m ediante m áqui nas de alta velocidad, y el proceso com prende las operaciones siguientes; ....P reparació n de la solución co n centrada de gelatina (30-40% en p eso ) en agua desmineralizada (60‘’S70 “(3), eri recipientes presurizados de acero ino-' xidable. Cuando la gelatina se ha disiicito com pletamente, (2-3 h), se so m e te a vacío con objeto de elim inar el aire atrap ad o en el seno de la solución; a continuación se añaden los colorantes y el resto de coadyuvantes en fo r m a disueita o dispersa. La viscosidad se ajusta a un valor p red eterm in ad o , p u esto que de ella depende el espesor final de las p are d es de la cu b ierta. Esta mezcla se transfiere a recipientes especiales en los que se realiza la for mación de la cápsula propiam ente dicha, — Form ación de la cápsula por inmersión en la solución de gelatina m antenida a tem peratura constante (entre 45 °C’ y 55 °C), de moldes de acero in o x id a ble, ligeramente lubrificados, en fom ia de punzones alineados sobre una barra que perm ita su desplazamiento. Los m oldes utilizados p ara la form ación de la tapa y el cuerpo tienen la misma form a; únicam ente se diferencian en sus m agnitudes (longitud y diám etro). Los punzones tienen un a form a lig e ra m ente cónica y se estrechan de form a progresiva hacia los extrem os (0,1-0,3 mm/cm de longitud). Este estrecham iento asegura una fácil extracción de los involucros solidificados, evitando la form ación del vacío C|ue tendría lugar si los punzones fuesen perfectam ente cilindricos. Los m oldes, a te m p e ra tu ra am biente, son introducidos en la solución de gelatina caliente y se fo rm a en su superficie una película po r gelificación; p ara asegurar la uniform idad de esta película, los moldes se extraen lentam en te y ro tan d u ran te la tra n sfe rencia al nivel superior de la m áquina. La operación debe llevarse a cabo en am bientes de tem peratura y hum edad estrecham ente controladas. — Secado de la película en estufas de desecación cjue lanzan directam ente sobre ellos aire a tem peratura algo superior a la am biental (22-28 °C) y h u m ed ad controlada. La velocidad de secado debe ser lenta p ara evitar la form ación de grietas en la película de gelatina. E l proceso de desecación se considera finalizado cuando el contenido en agua es, aproxim adam ente, del 15-18% , ligeram ente más elevado que el requerido en la cápsula term inada (13-16% ), con objeto de facilitar el desm oldeado. — E xtracción y ensam blado de los cuerpos y tap as secas. L a longitud d e los involucros form ados sobre los m oldes es m ayor de la requerida, p o r lo que d eb en se cortados a la longitud especificada. L os b o rd es irreg u lares y de espesor variable se eliminan y los recortes se reciclan, p u esto que la g elati na es un m aterial de elevado coste. Las partes de la cápsula se transfieren a un equipo de ensam blam iento, donde se ajustan las dos m itades. La figura 2.6 m uestra una secueircia de los pasos seguidos en la fabricación de las cápsulas gelatinosas rígidas.
70
Rarte I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
fiM /W ’ílQBñQA
;
- .-...►
,QAü,Q.AQ,
.................. ................ 0 ñ
a
¿m
Extracción C ortado Ensam blado
Inmersión Figu ra 2 .6 . Secuencia de ope ra cio n es seguidas en la fa b rica ció n de cápsulas gelatinosas ríg id a s.
El rendim iento que puede conseguirse en la producción de cápsulas con un a m áquina industrializada oscila entre 750.000 y un millón de cápsulas diarias, dep en diendo del tam año de las mismas. O tras operaciones com plem entarias incluyen la limpieza, abrillantado y, en oca siones, la im presión de las cápsulas con el nom bre del producto, logotipo, nom bre de la com pañía o cualquier otro sím bolo que perm ita la identificación del co n te nido de la misma. Las cápsulas están habitualm ente diseñadas de form a que el ce rra d o se p r o duce por sim ple ajuste de la ta p a sobre el cuerpo, existiendo un cierto riesgo de apertura; por ello, se han ideado algunos sistemas de cierre que aseguren que no haya una pérdida de contenido durante su acondicionam iento y distribución. A lg u nos de estos sistem as consisten en el sellado, m ediante una gota de gelatina, en la zona de contacto entre el cuerpo y la tapa o la colocación de un precinto (banding). Estos procedim ientos, utilizados por la com pañía Parke-D avis, son costosos, difí ciles y lentos. P ara elim inar estos problem as, se han desarrollado los denom inados sistemas de autobloqueo, entre los cuales los m ás representativos son los sistemas Lok-Cap* y Posilok®, producidos por Eli Lilly, los sistemas Snap-Fit® y Coni-Snap®, de la com pañía Parke-D avis* y los sistemas Star-Lock* y lox-It®, d ebidos a Scherer. Todos ellos p resentan modificaciones en las partes de contacto e n tre el cu er po y la tapa, generalm ente consistentes en la form ación de h endiduras y p ro tu b e rancias que encajan en las anteriores. La figura 2.7 representa de form a esquem ática uno de estos sistemas de cerrado de cápsulas, Todas las etapas del proceso de elaboración deben ajustarse a las Prácticas de buena m anufactura (G M P ). Se llevan a cabo una serie de co n tro les, realizad o s m ecánica o electrónicam ente de form a continua, sobre las m aterias prim as, el per-
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
71
sonal, ios procesos y equipos, así com o las cápsulas term inadas p ara rechazar fiqueHas que sean, defectuosas, y se utilizan criterios estadísticos para establecer los nive^^ les de calidad.
C e rra d a
V A b ie rta Fig u r a 2.7. Esquema del sistema Coni-Snap® de cerrado de cápsulas.
Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cápsulas son; — C ontenido en humedad. Se determ ina por desecación a 105 °C y d eb e estar com prendido entre el 13 y el 16% . — Dim ensiones. D e acuerdo con su form a y tam año, las cápsulas d eb en p re se n tar longitudes y diám etros determ inados. A unque los diferentes fab ri cantes no producen, necesariam ente, cápsulas de idéntica form a y tam año, éstos están lo suficientem ente estandarizados com o p a ra ajustarse a cual quier m áquina de llenado. — Solubilidad. G eneralm ente, los ensayos de solubilidad descritos en las far m acopeas están enfocadas a las cápsulas llenas. Sin em bargo, los ensayos a nivel industrial se refieren específicam ente a las paredes de la cápsula. Los estándares am ericanos requieren que la cápsula se m antenga un m ínim o de 15 m inutos sin disolverse en agua a 25 °C; sin em bargo, d eben disolverse en este tiem po cuando se p o nen en contacto con una solución de ácido clorhí drico al 0,5% en peso, a 36-38 °C. — Resistencia a la fractura. Se ensaya m ediante la aplicación de p resió n en el centro contra una superficie lisa y dura; en esta situación la cápsula no debe rom perse. — Olor. Las cápsulas no deben p rese n tar olor extraño tras su alm acenam ien to en un frasco cerrado herm éticam ente duran te 24 h a 30-40 °C. — Defectos en la cubierta. E s preciso controlar que, durante la fabricación, d o se produzcan cápsulas defectuosas en lo que se refiere a la form a, la su p er ficie, el espesor de la pared, el color, la im presión, etc.
72
Pa r t e !; Fo r m a s
f a r a m c é u t ic a s
Resulta indispensable un adecuado aconclicionamiento de estas cá,j;)siilas, que garan tice un contenido óptimo de humedad durante los periodos de almacenamiento, ya que en ambientes c»n baja humedad relativa, se hacen quebradizas, mientras, que en ambien tes húmedos, se reblandecen. Por ello, las cápsulas se almacenan en envases formados po r hojas de aluminio terrnosoldadas e introducidas en cajas de cartón. E ste tipo de embalaje asegura un almacenamiento casi indefinido, ya que las protege de Jos cambios bruscos de temperatura y hum edad que podrían afectar su calidad.
B) Material de relleno Las cápsulas rígidas se rellenan generalm ente con materiales pulverulentos que contienen uno o varios principios activos. Sin em bargo, tam bién pu ed e utilizarse como m aterial de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usan do para ello dispositivos especiales de llenado. La única exigencia es qu e el m a te rial no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejem plo aldehidos) o in terfe rir con la integridad de la cu b ierta. La figura 2.8 recoge los d iferen tes tip o s de m aterial que puede incorporarse en estas cápsulas: granulados, peZ/e», com prim i dos, niicrocápsulas, cápsulas, pastas y sus combinaciones.
O
o
Mezcla de peüeis Polvo, grímiúado I Q Q I Comprimidos Pellets, tipo 2
W i f H 1
U
W
í '7 \
w
III
(fx;5 ] Cápsuia Pasta
Figura 2.8. Tipos de materiales que pueden incorporarse a las cápsulas rígidas.
1. Polvos Los polvos son ei m aterial de relleno más habitual de las cápsulas duras y están constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. A im que la form ulación del m aterial de relleno de las cápsulas suele ser muy sim ple, in co r poran d o casi exclusivamente ,el o los principios activos, en ocasiones es necesaria la adición de otros excipientes, com o diluyentes, deslizantes, lubrificantes, ad so r bentes y hum ectantes.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
73
U na propiedad intrínseca de cualquier m aterial pul¥eriilento es sii resistencia al movim iento de las partículas cuando están som etidas a fuerzas externas. I..os pol vos utilizados para el relleno de las cápsulas d eb en p oseer b u eo as propiedades de finjo que garanticen un llenado uniform e y exacto de la m ism a. Su capacidad de flujo es el factor que cootribuyc de form a más im p o rta n te a un relleno adecuado de la cápsula; dicha-capacidad de flujo está condicionada por: .Ivas propiedades de la superficie del m aterial, especialm ente su capacidad p ara adsorber hum edad. ... - L a distribución del tam año de partícula y su form a. — L a presencia o no de cargas electrostáticas. Si e! fárm aco se dosifica en bajas can tid ad es, la adición de un d ih iy en te con buena capacidad de flujo, corno el alm idón de m aíz o la lactosa desecada p o r ato mización, es suficiente para asegurar un flujo adecuado. P or el contrario, si la dosis de fárm aco es elevada, y por tanto no precisa diluyentes, el flujo puede m ejorarse m ediante la adición de pequeñas cantidades de agentes deslizantes (por ejem plo dióxido de silicio coloidal), que reducen la fricción interpartieiilar, y de lu b rican tes (por ejem plo estearato m agnésico), que dism inuyen la adherencia del polvo a las partes m etálicas de la m aquinaria. A dem ás, los estearatos, ju n to con el talco y el P E G 4000®, constituyen buenos agentes antiestáticos que ev itan la aparición de cargas electro státicas en la superficie de las partícu las de p o lvo, lo que tam b ién contribuye al buen deslizam iento de la m asa pulverulenta. Si los fárm acos incorporados son de naturaleza higroscópica, se aconseja la u ti lización de agentes adsorbentes, tales corno el óxido de m agnesio, el carbonato de m agnesio, el sihcio coloidal, la bentonita o el caolín. La natu raleza de los com ponentes de ia form ulación, principio activo y exci pientes, p u ed en c o n tro lar la velocidad de liberació n del p ro d u cto encapsulado. P ara conseguir una rápida disolución del fárm aco, el con ten id o debe hum ectarse y dispersarse fácilm ente en los fluidos biológicos. Así, el tam añ o de p artícu la del principio activo puede desem peñar, en algunos casos, u n p a p e l im p o rtan te en la velocidad de acceso a la circulación sistém ica, habiéndose dem ostrado que ta m a ños de p artícu la p equeños p roporcionan concentraciones d e fárm aco m ás elev a das que cuando se ad m inistran p artícu la s m ás g randes, com o co n secuencia del increm ento en el área superficial. No obstante, este fenóm eno no puede generali zarse, ya que, a veces, tam años pequeños p u ed e n dar lugar a la agregación de las partículas y provocar retrasos en la disolución. A u nque ios excipientes se consideran habitu alm en te com ponentes in ertes de la form ulación, tam bién pueden influir de form a significativa en el proceso d e libe ración. El principal excipiente es el diluyente, qu e debe seleccionarse de acuerdo con las propiedades de solubilidad del principio activo. Así, fárm acos poco hidrosolubles deb en m ezclarse con diluyentes hidrosolubles, com o, p o r ejem plo, la lac tosa, con objeto de hacer la masa m ás hidrofílica. Por el contrario, los fárm acos so
74
Pa r t e I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
lubles deben ser m ezclados con excipientes insoliibles, como el alm idón, para evi ta r que com pitan en tre sí po r los fluidos biológicos para su disolución. Los lubricantes com o el estearato de magnesio, utilizado p ara m ejorar el com portarniento de flujo, suelen, ser de naturaleza hidrofóbica, con lo cual, aun cuairdo generalm ente son añadidos en pequeoas proporciones (< 1 % ), tienden a re tra sar la liberación del principio activo, lo erial pu ed e reso lv erse incluyendo en la fórm ula agentes surfactantes o hum ectantes como, p o r ejem plo, el lauril sulfato sódico.
2. Granulados, pellets y microcápsulas Los granulados, los pellets y las microcápsulas son agregados de partículas más pequeñas que tienden a p rese n tar una form a más o m enos esférica. Los gránulos se elaboran po r téxnicas de granulación y su form a tieode a ser más irregular que la que presentan los pellets y las m icrocápsulas, obtenidas estas últim as p o r técni cas de recubrim iento o m icroencapsiilacióii. Eir general, esta agregación no alea toria de las partículas tiende a m ejorar la sohrbilidad de las partículas finas, estan do dicha m ejora relacio n ad a con la p orosidad de la estru ctu ra pro d u cid a. Suele recurrirse a ellos com o m ateriales de relleno de las cápsulas cuando se desea co n seguir perfiles de liberación modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la reg u laridad de tam año y la distribución hom ogénea de sus com ponentes garantizan, en general, un llenado uniform e.
3. Com prim idos El m aterial de relleno de la cápsula puede estar constituido p o r pequeños com primidos, cuyo objeto es, generalm ente, conseguir una liberación retardada o sepa ra r com ponentes incom patibles. P ara facilitar la operación de llenado los com pri m idos deben presentar una superfeeie lisa, preferentem ente con un recubrim iento pelicular, lo cual reduce la cantidad de polvo d u ran te la o peración de llenado, y una form a y tam año tal que p erm ita su ajuste adecuado d en tro del cuerpo d e la cápsula.
4, M aterial semisólido El reciente desarrollo de cápsulas gelatinosas rígidas con m aterial de relleno sem isólido surge com o consecuencia de la m ayor facilidad p ara dosificar volum é tricam ente líquidos que sólidos pulverulentos. E l problem a de la posible ap e rtu ra de las cápsulas y la consecuente pérdida del contenido se resolvió con el uso de las cápsulas autoselladas y la introducción de algunas técnicas de formulación. Así, las
CAPÍTUI.O 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
75
mezclas de los com ponentes del relleno sólo precisan, estar en estado líquido diirai)te el proceso de llenado y se transform an al estado sólido una vez que están den tro de la cápsula. Esta conversión se consigue recurriendo a mezlas de materiales que presenten propiedades tixotrópicas, bajos puntos de fusión o ambas, de m ane ra que durante el proceso de llenado se m antienen en estado líquido m ediante agi tación o calor, revirtiendo al estado sólido cuando se retira la agitación y baja la te m p e ra tu ra . E ste tipo de relleno piiede utilizarse para fárm acos ta n to líquidos com o sólidos, y los excipientes em pleados en su formrilacióri son bien conocidos, debido a su utilización en otras formas farm acéuticas, particularm ente los suposi torios, p o r lo cual se dispone de suficiente inform ación acerca de sus propiedades y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas form ulaciones de m ás reciente iatroducción en la industria. Las tolvas de alim entación deben estar term ostatizadas e incorporar sistem as de agitación que perm itan m antener la m ezcla en estado líquido. El contenido se in co rp o ra d en tro de las cápsulas a través de una b o m b a volum étrica (figura 2.9). E stos dispositivos perm iten regular la viscosidad d en tro de un m argen d eterm in a do y consiguen variaciones en la uniform idad de contenido inferiores a! 1%.
Figura 2.9. Sistema de llenado de las cápsulas rígidas con materiales líquidos. 1) Válvula de cen trado, vólvulo de solida y agujo de llenado. 2) Pistón de dosificación, 3) Tolva. 4) Agitador
Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada p ara p rep a ra r la m atriz sem isólida, en cuyo caso, obviam ente, no se plantean problem as de h o m o geneidad de distribución. Si el fárm aco no es soluble, se recurre a la form ación de
76
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
una suspensión, y deben tom arse las m edidas necesarias (rediicxióii del tam año de partícula, adición de agentes visc,osizantes, etc.) para gararitizaru n a distribución oniform e del fármaco en la mezcla. El llenado de cápsulas con m ateriales seniisólidos constituye un m edio seguro de m anejar fármacos m u y poten.te,s, lo que reduce significativamente las contam i naciones cruzadas, asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniform idad de peso y contenido superio r al conseguido con aquéllos. E stas ventajas son de especial im portancia en sustancias tales com o horm onas y agentes citotóxicos. P o r o tra parte, la utilización de m atrices semisólidas reduce el contacto con el oxígeno y la humedad de sustancias fácilmente oxidables o higroscópicas. U n ejem^ pío de esta situación es el Vancocin Matrigel®, que incorpora el clorhidrato de vancornicina, muy higroscópico y fácilm ente hidrolizable, a una m atriz sem isólida de polietilenglicol 6000, increm entando así, de form a muy significativa, el p eríodo áe caducidad respecto al que presentaban otras formas comercializadas. O tra ventaja im portante de este tipo de formulaciones la constituye la posibi lidad de modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberación por control de la difusión utilizando excipientes con diferentes puntos de fusión y valores de H L B , de m anera que cuanto más liidrofóbica sea la base, más lenta, será la velocidad de liberación, p o r serlo la de difusión. Se ha llegado a establecer una relación lineal e n tre la velocidad de liberación del ácido salicílico y el HLB del vehículo al cual se incorpora, dem ostrándose que la hidrofilia del contenido de la cápsula consti tuye un factor im portante en la liberación del fármaco. Existe una amplia gam a de excipientes con diferentes valores de H LB y puntos de fusión, como p o r ejem plo los Gelucire®, muy útiles para conseguir modificar los perfiles de liberación. C) L lenado de las cápsulas rígidas La elaboración de las cápsulas requiere la separación previa del cuerpo y la tapa, la incorporación de la cantidad adecuada del m aterial y el nuevo ensam blaje de la tapa sobre el cuerpo. Estas operaciones sor. comunes, independientem ente de que el llenado se realice manualmente, para la dispensación, extemporánea, o a escala indus trial, utilizando m áquinas autom áticas de alta velocidad. La diferencia fundam ental entre los diferentes m étodos disponibles para llevar a cabo esta operación es la fo r m a de m edir la dosis de material que se introduce en el cuerpo de la cápsula. 1. Selección del tam año de la cápsula P ara determ inar el tam año de cápsula que se debe utilizar en cada caso, tiene que conocerse el volum en ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm ), su densidad ap aren te (da) y el peso de la m ism a (p) que se p reten d e incorporar a la cápsula: Vm = P/da
[2.1]
C a p ít u l o 2 ; F o r w a s
s ó l id a s o r a l e s
77
P uede ocurrir que el volurnee ocupado po r la cantidad de la m ezcla que se va a encapsiilar no corresponda exactarneD.te con los volúm enes de tas cápsulas (Ve) disponibles en el m ercado (figura 2.5), aspecto que sólo tieoe im p o rtan cia en ei caso de que el llenado de la cápsula se realice volumétricamente por enrasado. E n esta situación debe calcularse el volum en rem anente d e la capsula (Vr == Fe - Vrn) y com pletarlo coa una detem iiiiada cantidad de diluyente (Pd), habitiialniente lac tosa, la cual se establece a p artir de su correspondiente densidad (dd): [2,5
Pd = d d - V r
B asados en estos cálculos, se han propuesto algunos nom ogram as que ayudan a ía selección del tam año de la cápsula y, en caso de ser necesario, a la d eterm in a ción de! volum en de excipiente que se precisa p ara llen ar aquélla. L a figura 2.10 rep resenta uno de estos nom ogram as, utilizado para seleccionar el tam año de las cápsulas p reparadas a p eq u e ñ a escala, po r ejem plo en la oficina de farmacia,
1#
20
3«
VOLIJMENES EN M L Figura 2.10. Nomograma utilizado en la selección del tamaño de cápsula.
2. L lenado de las cápsulas La simplicidad en la form ulación de estas formas farm acéuticas perm ite su p ro ducción a p eq u eñ a escala, de tal form a que la operación de llenado puede llevar
78
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
se a cabo de form a m anual, restringida a p equeños lotes, o bien de fo rm a a u to m atizada a escala industrial. ....Llenado manual. C'iiarido el llen.ado de cápsulas se realiza en pequeños lotes, com o es habitual en las oficinas de farm acia, en las farmacias de liospiíal o en la industria para prescripciones especiales o ensayos clínicos, se recurre a m étodos iiianiiales utilizando equipos sencillos de los que existen córner-' cializados num erosos modelos. G eneralm ente, están constituidos por im par de placas de plástico con perforaciones de diferentes diám etros, adecuadas a los tam años de las cápsulas disponibles y con capacidad p ara alojar de 30 a 1 0 0 unidades (figura 2 . 1 1 ).
.....
Fig u r a 2.1 1. Esquema de una encap-suladora manual.
Las cápsulas vacías se introducen en los orificios de form a m anual o con ayuda de un dispositivo de carga sencillo. P ara proceder a la separación de la tapa y el cuerpo, este últim o es fijado m ediante un sistema de tornillos que facilita la elim inación de la tapa m ed ian te retirad a de la placa superior. A f rn tin u aeió n , se sitúan los bordes del cuerpo al nivel de la superficie de la placa inferior y se procede al llenado, pai'a lo cual se vierte sobre ésta el p ol vo y se extiende, habitualm ente, con ayuda de una espátula y de punzones m etálicos que p erm iten co m p actar el polvo d en tro de los cuerpos. F in a l m ente, se sitúa la placa que contiene las tapas sobre la placa donde se encuen tra n los cuerpos llenos y se procede al ensam blaje de las cápsulas m ediante p resió n m anual. L a secuencia de pasos seguidos en el llen ad o m an u al de estas cápsulas se recoge en la figura 2.12. La uniformidad del llenado, en estos equipos, depende fundam entalm ente de las propiedades de flujo del m aterial de relleno, siendo, en general, difí cil conseguir la incorporación de elevadas cantidades del mismo. E xisten dis positivos m ás sofisticados que aum entan el poder de em pacam iento d entro del cuerpo, usando agitación m ecánica o vibración.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l f s
79
Figura 2,12. Pasos seguidos en el llenado manual de cápsulas rígidas.
L lenado a escala industrial. Existe una gran variedad de equipos, parcial o totalm ente autom atizados, que perm iten el llenado a grao escala d e cápsu las de gelatina rígida, con rendim ientos que oscilan entre las 5.000 y 150.000 cápsulas por hora. L a diferencia fundam ental en tre ellos radica en los sis tem as de dosificación del m aterial, liabitualm ente polvo, que em plean. El proceso de llenado conlleva la realización de cuatro operaciones: alim entación y rectificación de las cápsulas en el equipo, separación del cu er po y la tapa, llenado y ensam blaje de las dos partes. La figura 2.13 recoge un esquem a de la secuencia de operaciones seguidas en el p ro ceso de lle nado de las cápsulas.
D@
Figura 2.13. Llenado de bs cápsulas a escala industrial; 1) alimentación y rectificación; 2) apertu ra de la cápsula; 3j colocación del cuerpo; 4-6) llenado del cuerpo de la cápsula; 7) rechazo de los cuerpos defectuosos; 8-10) ensamblado y cierre de la cápsula; 1 1) eyección de la cápsula lleno y cerrada; 12) limpieza, mediante vacío, de la matriz donde se aloja la cápsula.
80
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Los m étodos de lieriaclo de las cápsulas a escala industrial varían sigiiiíicati¥am erite de unos equipos a otros. A coiitiniiacicSn se describen los sis tem as de ¡leñado más habituales. •
Sistem a de disco. Es el sistema tradicional de llenado de cápsulas duras. É stas son colocadas en un disco perforado que gira bajo una tolva car gada con el material de relleno, el cual cae por efecto de la gravedad, que p roduce un llenado volumétrico hasta e! borde del cuerpo de la cápsula (figura 2.14). Es esencial, cuando se recorre a este sistema de llenado que el flujo y la densidad de la formulacióri sean los adecuados p ara garanti zar el llenado uniform e.
Figura 2.14, Esquema del sistema de disco.
Sistem a de tornillo. Los cuerpos de las cápsulas, colocados en u n placa giratoria perforada, pasan bajo una tolva fija que contiene e! m aterial de relleno, y que está provista de un agitador y un tornillo calibrado que al girar transfiere un volum en predeterm inado de m aterial a! in terio r del cuerpo (figura 2.15). La cantidad de material transferida al cuerpo dep en de de la velocidad de giro y diseño del tom illo y del tiem po d u ran te el cual se m antiene el cuerpo bajo la tolva. Se obteniene la m ayor unifor m idad de contenido cuando el cuerpo se llena lo máximo posible.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
81
Figura 2.15. Esquema del sistema de tomillo.
E ste sistema se utiliza fundam entalm ente en equipos sem iauíom átieos y consigue rendim ientos que oscilan entre las 15.0*^0 y las 25.000 cáp sulas p o r hora. Sistema alim entador compresor. Con este m étodo, utilizado en equipos totalm ente autom atizados, se consiguen rendim ientos d e hasta 150.000 cápsulas p o r hora. Consiste en un tubo'dosificador, provisto de un m u e lle y un pistón (figura 2.16). E l tubo se introduce p o r su extrem o ab ie r to en el lecho de m aterial y form a un tapón de polvo com prim ido o com pactado por acción del pistón. Posteriorm ente, el tap ó n es tran sferid o al interior del cuerpo de la cápsula.
Figura 2.16. Esquema de un sistema alimentador compresor.
82
Pa r t e !: Fo r m a s
•
f a r m a c é u t ic a s
Sistem a de pistones. Tam bién ijtiliza(3o en equipos autom atizados, con sigue elevados rendimientos que oscilan en tre 6.000 y 180.000 cápsulas por hora. En este sistema, los cuerpos colocados en un disco giratorio pasan bajo una tolva y son llenados p o r flujo libre del rnateiial. A contíoiiacióii, el polvo se em puja reiterad am en te en el in terio r del cuerpo de la cápsula po r la acciíjii de pequeños pistones m etálicos que lo com pac ta n (figura 2.17). El cuerpo pasa rep etid am en te bajo la tolva y los pisto nes hasta conseguir un llenado total de la cápsula.
Figura 2.17. Esquema del sistema de llenado por pistones.
Otros sistemas. O tros sistemas de llenado de cápsulas m enos habituales que los anteriores s o d los que em plean vacío p ara la s k c c í ó d del polvo dosificado y aquellos que recurren a la form ación de una precániara que es llenada volum étricam ente por gravedad y que perm ite un llenado p ar cial del cuerpo (figura 2.18). Estos sistemas son especialm ente útiles cuan do interesa llenar las cápsulas con diferentes tipos d e m ateriales, h ab i tualm ente m icrocápsulas o granulados o pellets. G r a n u la c io tip o A G r a n u l a d o tip o B
Figura 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formación de uno precómora. 1j Fase de corGo de granulado A. 2) Separación. 3) Fase de carga de granulado B. 4) Descarga, 5) Cámara de limpieza.
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
83
A simismo, (ixisten sistemas que perm iten el llenado de las cápsulas con com prim idos de igual o distinta composieicSn (figura 2.19) que, una vez elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cápsula.
FicjurA 2,19. Esquema de llenado de cápsulas con comprimidos.
D ) Operaciones complementarias U na vez finalizada la operación de llenado, las cápsulas son som etidas a otras operaciones com plem entarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la lim pieza y pulido y el acondicionam iento y envasado. P ara evitar que las cápsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistem as espe ciales de cierre ya com entados o el sellado m ediante soldadura térm ica en un p u n to o en todo el p erím etro de contacto entre la tapa y el cuerpo. D eb id o al riesgo de p erfo ra ció n de la c u b ierta cuando se em p lea esta té cn ic a, se re c u rre p r e ferentem ente al sellado por precintado o banding: se coloca u n a cinta de gelatina en torno al lugar de unión de las dos partes de la cápsula. Las cápsulas, preparadas a p equeña o gran escala, p ueden ten er p eq u eñ as can tidades de polvo adherido en su superficie, que pu ed e te n e r un sab o r d esag rad a ble y d a r una apariencia inadecuada a la cápsula. P ara evitar am bos p ro b lem as se recurre a la lim pieza y abrillantado de las cápsulas antes de su envasado. A lgunos equipos de llenado están provistos de sistemas de succión en la zona de salida que aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lu strad o ras o rodillos fo rrados de lana o fieltro, y a veces se añaden p equ eñ as can tid ad es d e aceite de silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie de la cápsula. Las cápsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plástico, p referen te m e n te estos últim os, ya que no p la n tea n problem as de ro tu ra, y es h ab itu al la in co r poración de un desecante que evite los problem as derivados d e la absorción exce siva de hum edad por parte de las cápsulas. E n la actualidad, se prefiere la utilización de envases tipo blister constituidos p o r dos lám inas de n atu raleza plástica y m etá lica, term osoldadas, en tre las cuales se sitúa la cápsula, que p u ed e ser fácilm ente extraída por presión sobre la lámina plástica, lo que hace que ceda a la lám ina metá-
84
Par te I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Mea no exteiisible. E ste sistema presenta la ventaja de pro p o rcio n ar im envasado unitario que facilita el m anejo e identificación del producto.
2 .1 .6 . Controles
Las cápsulas gelatinosas deben, cum plir coo los requerim ientos exigidos p o r las farm acopeas, las cuales incluyen m onografías para los pro d u cto s foriniilados en cápsulas que establecen, lím ites m íninios de aceptabilidad en los ensayos qu e hay que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cápsulas d eb en contener una cantidad determ inada y uniform e de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma. E ntre los ensayos a que deben som eterse las cápsulas llenas se com entan, por su im portancia y por el hecho de ser eomimes a todos los tipos de cápsulas, los de uniform idad de peso y contenido, disgregación y disolución.
A ) Ensayo de uniform idad de peso E ste ensayo constituye u n a form a simple de estim ar el contenido de principio activo en la cápsula, p ara lo cual debe asumirse que el fármaco se en cuentra h o m o géneam ente dispersado en el m aterial em pleado p ara el llenado d e la m ism a. El ensayo consiste en la pesada individual de un determ inado núm ero de cápsulas lle nas y vacías que, por diferencia, perm ite calcular el peso del m aterial de relleno. Sobre los resultados obtenidos se aplican criterios que establecen lím ites, únicos o dobles, que no pueden ser sobrepasados por los pesos individuales de las cápsulas para que éstas sean consideradas aceptables. E n el prim er caso, el peso de todas las cápsulas som etidas a ensayo debe estar d entro de un m argen establecido, y en el segundo caso, una cierta proporción de pesos puede estar fuera de un p rim er m ar gen interno, pero en conjunto tienen que hallarse dentro de un segundo lím ite más amplio. Estos límites varían en función del peso contenido en la cápsula. A sí, por ejem plo, el ensayo sobre uniform idad de peso que presenta la F arm acopea E u ro pea utiliza 20 cápsulas; para productos que tienen un peso inferior a 300 mg, p o r lo m enos 18 de los pesos individuales deben estar dentro de! ± 10% del peso teórico y los restantes deben incluirse en el ± 20%. Si el producto tiene un peso igual o supe rior a 300 mg, los límites anteriores se fijan en ± 7,5% y + L5%, respectivam ente. L a determ inación de peso del contenido interior de la cápsula, previa a p e rtu ra, no suele plan tear p roblem as cuando las cápsulas son rígidas y el m ateria l de relleno está en form a de polvo, gránulos o microcápsulas; sin em bargo, d eb e p res tarse especial cuidado cuando se trata de m ateriales líquidos o semisólidos, en cuyo caso, las farmacopeas recom iendan el lavado de las cubiertas con un solvente capaz de elim inar hasta las últimas trazas del producto. A dem ás, p ara ab rir las cápsulas blandas y extraer su contenido deben cortarse y hay que p o n er especial atención en m antener todas las partes de la cubierta vacía p ara su nueva pesada.
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
85
B) Ensayo de uniform idad de conleriido E s un requerim iento de la farm acopea que el contenido en principio activo en cada unidad posol(5gica coiocida con el especificaxlo. La m ayoría de las farrnacO'^ peas DO establecen límites diferentes a los del peso, aunque los incliiyeo de form a separfida a éstos, tanto en los ensayos generales de las cápsulas com o en las m o n o grafías individuales de los principios activos, ex|:)resándolos hab itu alro en te en. la form a “90% a 110% de la cantidad prescrita o establecida”. Sin em bargo, la U SP X X I introdujo un nuevo tipo de ensayo (U niform ity o f dos age units) que com bi n a la iiniformi,dad de peso y contenido, incluyendo el uso de criterios estadísticos de uniform idad con objeto de establecer un m ejor índice de la calidad de un lote en relación con el estándar. E ste ensayo es aplicable tanto a cápsulas duras com o blandas.
(2) Ensayo de disgregación A plicable sólo a cápsulas orales, el ensayo de disgregación tiene com o ob jeti vo d a r una orientación sobre el tiem po q u e necesita la cu b ierta g elatin o sa p ara lib e rar su contenido d en tro del estóm ago. Las condiciones que se utilizan en el ensayo in ten tan sim ular las que se dan in vivo. H abitualm ente, se refieren a cá p sulas llenas, aunque algunas farm acopeas tam bién incluyen ensayos de disgrega ción p ara cápsulas vacías, previam ente descritos en el ap artad o de fabricación de las cubiertas. E;1 ensayo se lleva a cabo en un m edio líquido, habitualm ente agua a 37 °C, en el qu e se incorpora un tubo, que contiene la m uestra, y que se m ueve sim ulando los m ovim ientos del estómago. La m ayoría de las farm acopeas utilizan, p ara r e a lizar el ensayo, un dispositivo de tubos situados verticalm ente. É stos están hechos de vidrio y su base esta constituida p o r un tam iz de una a b e rtu ra d e m alla d e te r m inada. E l m ovim iento ascendente-descendente de los tubos tiene un a frecuencia aproxim ada de 30 ciclos po r m inuto a través de una distancia especificada. El volu m en de la disolución no está siem pre establecido. La F arm acopea E u ro p ea req u ie re un a profundidad tal que la m alla esté al m enos 25 m m p o r debajo de la superfi cie del líquido en su p unto más alto y 25 m m sobre el fondo del recip ien te en su p unto más bajo. Se considera alcanzado el p u n to final del ensayo cuando todo el contenido ha pasado a través de la malla. E ste ensayo, diseñado originalm ente p ara com primidos, plantea algunos incon venientes en su aplicación a las cápsulas, debido a la diferente n aturaleza de éstas. Así, cuando la cápsula se disgrega, inicialm ente se rom pe, se vacía d e contenido y origina habitualm ente una m asa gelatinosa que se adhiere a la m alla del fondo del tubo y dificulta la determ inación del p unto final del ensayo. P or este m otivo, debe ponerse especial atención en evitar cambios de tem peratu ra durante el ensayo, que si bien no afectan prácticam ente nada a los com prim idos, sí p ueden hacerlo a las
86
Par te 1; F o r m a s
ía r m a c é u t í c a s
cápsulas, ya que la gelatina no es soluble en agua a tem peraturas inferiores a 30 °C, con lo ciiai si ésta cae po r debajo de este valor su solubilidad disniiniij/e significa tivamente. N o obstante, esta situación es reconocida por las farm acopeas, de fo r ma que la europea, po r ejem plo, establece el p unto final cuando “no p erm an ece ningún residuo sobre la m alla o si liay algún residuo está form ado por fragm entos de la cubierta o es una masa blanda sin un núcleo p alp ab le”. El cuadro 2.1 recoge las características de los ensayos de disgregación p ara cáp sulas llenas propuestos po r algunas farm acopeas. A lgunas farm acopeas incluyen ensayos de disgregación para cápsulas entéri cas, a pesar de cjue son pocas las cápsulas de este tipo disponibles en el m ercado. Los ensayos oficiales tratan de im itar las condiciones in vivo del paso a través del estóm ago an tes de se r disgregadas en el intestino. A sí, la F arm aco p ea E u ro p e a establece que las cápsulas entéricas deben m antenerse íntegras du ran te dos horas en una solución de H Cl 0,1 M, p ero han de disgregarse en un período de un a hora en una solución de tarnpón fosfato a pH 6,8; estos medios tratan de sim ular las con diciones de acidez del estóm ago y el duodeno, respectivam ente.
CUADRO 2.1 Ensayos de disgregación de cápsulas que utilizan el método del tubo oscilante propuestos por algunas farmacopeas ......... FARMACOPEA Europea
TAM AÑ O
TEMPERATURA
SOI-UCIÓN
LÍMITE DE TIEMPO |min)
DE MUESTRA
(°C)
EMPLEADA
PARA EL PUNTO FINAL
X 1
36 a 38
Aguo
5
35 a 39
Agua
15
6x1
35 a 39
Solución acida
20
5
35 a 39
6
internacional Japonesa
30
(C!Na) Polaca
Pepsina
15
Rusa
3
X
1
35 0 39
Aguo
15
USP
ó
X
1
35 a 39
Aguo
*
:A
” Espec ific a d o en !as m o n o g ra fia s in d ív id ü a le s .
D) Fjisayo de disolución E l ensayo de disgregación constituyó el prim er in ten to de h acer un a p re d ic ción in vitro de la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las cápsulas y, en la actualidad, se acom paña del ensayo de disolución, que establece la velocidad a la cual se disuelve el principio activo. La p rim era farm aco p ea que introdujo este ensayo fue la USP, la cual en su X X I edición p resen ta dos m étodos, el del cestillo rotato rio y el de las paletas, introducidos en su origen p ara realizar
C a p í i u l o 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
87
los ensajíos de disolución de com prim idos, y que se describen d etallad am en te en la p arte del capítulo cx)rrepoodiente a esta form a de dosifica.cióii. Igual cp e ocii'" rre con los ensayos de disgregación, el em pleo de dispositivos diseñados para com primidos plantea algunos problem as. Así, en el m étodo del cesto rotatorio, la gela tina pu ed e adherirse al tam iz del fondo del tubo y ocluir aigonos de sus orificios; en el í7i,étodo de las paletas, las cápsulas tienden a flotar en la superficie del m edio de disolución, haciéndose necesaria su incorporación en un cestillo de m alla rnetá'^ lica cerrad o que le confiera peso suficiente p ara m an ten erse en el fondo. H abitiialm ente, se extrae una m uestra del m edio de disolución al final del tiem po espe cificado p o r la farm acopea y se analiza el contenido de fárm aco. La can tid ad de principio activo cedido a partir de la cápsula no debe ser inferior a la p roporción especificada. E n el caso de las cápsulas blandas, cuyo m aterial de relleno es de n atu ra lez a oleosa, ninguno de estos dos dispositivos es adecuado, ya que el aceite i o t a sobre la superficie de! m edio y los perfiles de disolución obtenidos no son rep rese n tati vos de la situación real. P ara superar este invonceniente algunas farm acopeas inclu yen tam bién dispositivos de flujo continuo p ara llevar a cabo este tipo de ensayo (?=■ Ed. PhFX ). A lgunas farm acopeas, como la europea y la U.SP, incluyen ensayos de disolu ción de cápsulas de “liberación m odificada” , en los cuales el tiem po de disolución debe adaptarse a las características de la form ulación ensayada. Así, p o r ejem plo la U SP X X I p rese n ta dos tipos de cápsulas de fenitoína sódica, una d e “rá p id a ” liberación y o tra de liberación “pi'olongada” , las cuales p ueden diferenciarse por el ensayo de disolución. Así, las p rim eras deben hab er liberado el 85% del p rin ci pio activo en 30 minutos, mientras que las de liberación prolongada no han de haber cedido más del 40 % a los 30 m inutos y tien en que m an ten erse lib eran d o el fá r m aco a los 60 y 120 minutos.
2 ,2 . C om p rim id os L o s com prim idos son form as farm ac éu tica s sólidas de dosificación u n ita ria obtenidas po r com presión m ecánica de granulados o mezclas pulverulentas d e uno o varios principios activos con adición, en la m ayoría de las ocasiones, de diversos excipientes. Los com prim idos constituyen actualm ente la form a farm acéutica más utilizada (se calcula que represen tan en tre el 40% y el 70% de todas las form as de dosificación). L a mayoría de los com prim idos están destinados a la adm inistración de fárm acos po r vía oral, aunque tam b ién p ueden ser adm inistrados p o r o tras vías alternativas com o la vaginal o la subcutánea. Asimismo, pueden em plearse p ara la preparación extem poránea de soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglu tidos con el fin de ejercer, previa absorción en el tracto gastrointestinal, efectos sistém icos. N o obstante, algunos deb en disolverse previam ente e n agua (p o r ejem plo, los com prim idos efervescentes) o perm anecer en la cavidad bucal p ara ejercer
88
Pa r t e I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
una acción local, como es el caso de cieríos antisépticos., aritifúngicos, corticoides, etc., o perm itir la absorción del fárm aco en la misma (como es el caso de los com prim idos sublinguales). Los comprimidos pueden variar en lo relativo a su form a, tam año y peso, A las form as cilindricas tradicionales se han incorporado com prim idos con sección cua-' (irada, ovoide, rómbica, etc. El tam año suele oscilar entre .5 y 17 m oi y el peso entre 0,1 y 1,0 g, dependiendo de la dosis de principio acti.vo, de sus características y del uso a que esté destinado el com prim ido. Los comprimidos pueden llevar grabados en su superficie su designación, la dosis, una m arca apropiada para su identifica ción y un surco o cruz p ara que puedan dividirse fácilnieote. La figura 2.20 recoge las form as m ás habituales de presentación de esta form a farm acéutica.
C J De caras planas
Suavem ente biconvexa
F uertem ente biconvexa
L enticular
Figura 2.20. Formas más habituales de preseníocion de comprimidos.
2 .2 . 1. Evolución histórica
Se atribuye al ciuíniico inglés W illiao B rockedon la p rep aració n , en 1843, de los prim eros com prim idos de bicarbonato potásico como consecuencia del im p u l so que experim entó la m ecánica de la com presión con la introducción del p re n sa do de grafito en la fabricación de m inas de lápices. E l procedim iento de co m p re sión de polvos en la tecnología farm acéutica fue introducido, el m ismo año, como p aten te de Bi'ockedon p ara la produción de “píldoras, pastillas y m inas de lápices po r presión en matrices”. Las prim eras patentes para máquinas de com prim ir datan de ios años 1874-1876 y fueron introducidas por los técnicos norteam ericanos McFérran, R em ington y D unron. E l térm ino “com prim ido” (compressed tablet) se debe a los herm anos Wyeth, quienes lo registraron en 1877 para p ro teg er y restringir su uso. Las farm acopeas no incluyen esta form a farm acéutica hasta 1916, cuando la U SP IX reconoce oficialm ente el prim er com primido. D esde entonces diferentes farm acopeas com ienzan a introducir progresivam ente diversas m onografías sobre com prim idos, lo que pone de m anifiesto el interés creciente de esta form a de dosi ficación. A sí, la F arm acopea B ritánica incluye, en su edición de 1932, u n a única m onografía de com prim idos (trinitrato de glicerilo), m ientras qu e en la edición de 1988 figuran 276 monografías de esta form a farmacéutica. E n 1930, la V III edición de la Farm acopea E spañola incluye por prim era vez un capítulo monográfico sobre
C a p ít u l o 2 ; F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
89
com prim idos, presen tan d o im lista de diez piiiici'pios activos incorporados a esta form a de dosificacitSn.
2.2.2. Tipos de comprimicJos y aplicaciones L.OS com prim idos pueden clasificarse en foocióri de su presentación y de la for^" m a de adm inistración recom endada (cuadro 2.2).
CUADRO 2.2 Clasificación de comprimidos COMPRIMIDOS ORALES PARA INGESTIÓN Convencionales Masticobles Multicapa Recubiertos COMPRiMíDOS QUE SE MANTIENEN EN LA CAVIDAD ORAL Bucales Sublinguales
^CÓWRIMIDOs"a DMINISTIWE)^^^
.
Vc3ginal6S De implantación subcutáneo COMPRIMIDOS DESTINADOS A DISPERSARSE ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN Efervescentes Solubles Dispersables
.Los com prim idos convencionales están destinados a ser ingeridos y lib erar el principio activo en el trac to gastrointestinal p ara ejercer un a acción local, com o ocurre con los antiácidos, los antihelm ínticos o los antisépticos intestinales, o una acción sistém ica, previa absorción del fárm aco. La introducción de nuevos m a te riales, especialm ente polím eros, perm ite controlar el proceso de liberación, lo que hace posible espaciar la adm inistración y m ejo rar el rendim iento terapéutico del m edicam ento. Los com prim idos m asticables están destinados a ser fragm entados en la boca y p o ste rio rm en te deglutidos. Se caracterizan p o r no co n ten er disgregantes en su form ulación y estar adecuadam ente arom atizados, y están pensados p ara p acien tes que presentan dificultades de deglución. Los comprimidos multicapa y los com prim idos con núcleo perm iten aislar com ponentes incom patibles o conseguir u na
90
Par te I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
liberación progresiva de, im principio activo. D en tro de los com prim idos d estin a dos a la ingestión deben incluirse los com prim idos reciibiertos, diseñados con dife;rentes objetivos: enm ascarar sabores desagradables, estabilizar el principio activo, facilitar la deglución, regular la liberación, etc. A u n q u e m enos frecuentes, algunos com prim idos están destin ad o s a m aoterierse en la cavidad oi'al en vez de ser deglutidos. Así, los com primidos bucales son desleídos lentam ente en la boca para conseguir una acción local o ser absorbidos a través de la mucosa. Los com prim idos sublinguales, restringidos prácticam ente a la administración de nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rápi da aparición de efectos. Ciertos com primidos son adm inistrados po r otras vías, como los vaginales, que contienen sobre todo antifúngicos, tricom onicidas y antisépticos, y los com prim i dos de im plantación sub cu tán ea, lim itados a la adm inistración de h o rm o n as en veteiinaria. F inalm ente, y aunque su uso es muy restringido, deben m encionarse los com prim idos form ulados p ara ser disueltos o dispersados en agua antes de su ad m i nistración. E n tre ellos cabe citar los com prim idos efervescentes, p o p u larizad o s h ace años para la adm inistración de analgésicos, antiácidos y vitam inas. L a baja aceptación de estos com prim idos po r p arte del paciente, unido a las dificultades de su fabricación y conservación, los han convertido en form ulaciones q u e están en franca regresión. M ención especial, p o r su creciente interés en terapéutica, m erecen los com prim idos de liberación controlada, altam ente sofisticados, de biodisponibilidad p ro gram ada, que liberan gradualm ente los fárm acos que contienen.
2 .2 .3 .
Ventajas e inconvenientes
L a gran difusión alcanzada p o r esta fo rm a farm acéutica h a sido co n secu en cia de las num erosas ventajas que pi'esenta, en tre las que p u ed en d estacarse las siguientes: — Dosificación. Constituye la form a farm acéutica para adm inistración oral con m ayor precisión en la dosificación. — Características organolépticas. Se pueden enm ascarar con faci.lidad caracte rísticas organolépticas desagradables, bien utilizando técnicas de recu b ri m iento o incorporando correctivos a la formulación. — Adm inistración. P or su form a, estructura com pacta y reducido tam año son de fácil administración. E n algunos casos, es posible su desleimiento en agua u otros líquidos, lo que facilita su aceptación e ingestión. — Estabilidad. Son las form as orales con m ejores propiedades de estabilidad m ecánica, quím ica y m ierobiológica. P or ello, los fárm acos incorporados a esta form a farm acéutica p resentan un prolongado período de validez. A d e
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
91
más, si se tom an las debidas precauciones en la formulación, no se plantean incom patibilidades entre sus componentes. ...- Identificación. I.,a gran variedad de form as, así com o el em pleo de m arcas, letras, colores, etc., perm iten su fácil identificación, l o que pu ed e resultar m uy útil en situaciones de intoxicación.. •....L iberación controlada. Es posible m odular, m ediante un diseño adecuado, la velocidad y el lugar de liberación del fárm aco, en función de los objeti-'^ vos terapéuticos. —Coste. Los m odernos m étodos de fabricación, capaces de una producción a gran escala, con elevados rendim ientos, hacen de los com primidos la form a de dosifieacióo oral de m ás bajo coste. Sin em bargo, algunas lim itaciones alejan a los com prim idos de la form a posológica ideal. Estas son debidas, en ocasiones, a las características del fármaco, como cuando se exige una dosificación elevada o se trata de sustancias difícilmente humeetables o inestables a la com presión. O tros inconvenientes están relacionados más d irectam ente con la form a farm acéutica: — Ingestión. A lgunos pacientes, en especial los lactantes, ancianos, adultos en grave estado o pacientes con sonda nasogástrica, no pueden ingerir el com prim ido. Su trituración es desaconsejable en m uchos casos, p o r m odificar características diseñadas para garantizar su estabilidad y eficacia terapéutica. — Fabricación. A pesar de los avances tecnológicos, la fabricación de com pri m idos es com pleja y exige num erosos controles a fin de garantizar una ópti m a dosificación y absorción de los fárm acos. — Biodisponibilidad. Se pueden plan tear problem as de biodisponibilidad, ya que los com prim idos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biológi cos antes de la disolución de los principios activos. 13e hecho, al ser u na for m a com pacta, si la disgregación no se realiza de form a rápida, puede retrasar la absorción e incluso ser perjudicial p ara la-fliucosa del tubo digestivo.
2 .2 .4 . Componentes de la formulación
Los principios activos constituyen, desde el p unto de vista terapéutico, los com ponentes esenciales de un com primido. U n análisis detallado de las características fisicoquímicas del fárm aco resulta fundam ental p ara el posterior desarrollo de la form ulación. L a caracterización de sus p ropiedades, en los estudios de preform ulación y farm acológicos, perm itirá determ inar la dosis que hay que incorporar en el com prim ido, el tam año final, la forma y el peso, las posibles incom patibilidades con otros com ponentes de la formulación, la estabilidad, el punto de fusión, el tam a ño d e partícula, la solubilidad, etc. O tro aspecto fundam ental, estrecham ente rela cionado con el fárm aco que se formula, es el lugar .y la extensión qu e se desea para
92
Pa r t e 1; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
su absorción en el, tracto gastrointestinal. Así, si el fárm aco se absorbe ad ecu ad a m ente en el estóm ago o el intestino, el com prim ido puede diseñarse para ser tra gado y disgregado a nivel del estóm ago. Si el proceso de absorción está condicio nado por la disolución, entonces deben buscarse estrategias para mejorar o prom over la soiiibilidad, tales como reducir el tamafio de partícula, la formación de sales, etc. P o r o tra j3arte, si el principio activo no es estab le en los fluidos
A ) Diluyentes U n gran núm ero de fárm acos se utilizan a dosis relativam ente bajas, inferiores a 50 mg; en estos casos, p ara producir com prim idos de un tam año razonable (diá
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó u d a s o rales
93
m etro > 5 imii), se precisa la adición de agentes diluyentes. O tra razón que jiistifrca en ocasiones el uso de diluyentes la constituye la existencia d e algún tipo de incom patibilidad en tre los com ponentes de la form ulación, ya q u e, p o r dilución, se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles. E n tre las cualidades exigibles a un buen diluyente .destacan el ser qufrnica y fiso.I(Sgicarnente i,rierte, firesen tar iin.a biiCDa capacidad de com presión, ser fácilm ente digerible, ser b ara to y presentar un sabor tolerable. A dem ás, en general, se recurre a diluyentes que cum plan alguna o tra fiiDcióii adyuvante (adsorbente, disgregante, aglutioante...). Su selección, en cada caso concreto, debe hacerse en función de p ro p ied a d es ta les com o su solubilidad en agua, su p oder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalini dad, etc. Interesa destacar tam bién que, dada la proporción relativam ente eleva da en la que se añaden este tipo de excipientes, su hum edad de ccjuilibrio desem peña un im portante papel, ya que, si es elevada, puede causar la alteración de ciertos fármacos. La sustancia m ás utilizada com o diluyente es la lactosa, fácilm ente soluble en agua, de sabor agradable, con baja capacidad de adsorber hum ed ad y con buenas características de compresión; presenta como desventaja su precio y sus malas carac terísticas de flujo, aunque ésta última puede resolverse recurriendo a la form a o b te n id a p o r desecación en lecho fluido o p o r atom ización. D eb id o a ios p ro b lem as derivados de la intolerancia de ciertos pacientes a la lactosa, la adm inistración sani taria obliga a los fabricantes a especificar en el envase si la especialidad contiene dicha sustancia, Los alm idones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles más u ti lizados, por su bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglu tinantes. Su m ayor inconveniente es que adsorben fácilm ente hum ed ad atm o sfé rica, debido a que presentan valores de hum edad de equilibrio relativam ente altos (11-18% ), p u diendo causar problem as de inestabilidad en fárm acos hidrolábiles. A ctualm ente, se recu rre al em pleo de alm idón de m aíz y ciertos derivados m o d i ficados por tratam ie n to s físicos o químicos p ara m ejo rar algunas de sus ca racte rísticas, com o la com presibilidad, la capacidad de disgregación y el flujo (Sta-R x 1500®, Cellutab®, Prim ojel®), y que tien en aplicación en la com presión d irecta. D eb ido a la presencia de gluten, el uso de alm idones en la form ulación tam b ién es de declaración obligatoria en el envase. O tros glúcidos, h ab itu alm en te u tiliza dos com o diluyentes, son la sacarosa, la celulosa m icocristalina y el m anitol. A si mismo, algunas sales inorgánicas pueden utilizarse corno diluyentes; destaca, p o r sus adecuadas características para la com presión, el fosfato dicálcico, insoluble en agua, con buenas p ropiedades de flujo y m enor capacidad de ad so rb er agua q u e la lactosa, lo cual le hace id ó n e o en la form ulación de fárm aco s higroscópicos. U na variante de esta sal es el Emcompress®, que contiene en tre un 5 y un 20% d e otros com ponentes (alm idón, estearato magnésico, celulosa m icrocristalina y P ri mojel®), con lo que se consigue m ejorar sus características de com pactación y dis gregación. E l cuadro 2.3 recoge algunas características de los diluyentes más u ti lizados.
9 4
PAR'!'!: 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.3 Comparación de las propiedades de algunos diluyenfes de uso habitual DILLIYENTE
C
D
E
I'
Dextrosa
Lactosa desecada Lactosa anhidro Sacarosa Almidón Sla-Rx 1500® Fosfato dicólcico Emcompress® Celulosa rnicrocristalin A: compresibilidad; B; flujo; C: solulsilidad; D: disgregación; I;: bigroscopicidad; F: t
idad íubritic
tabilidod.Esca-
la desde O fnulol o 5 {bueno/alroj
B) A dsorbentes Los adsorbentes son sustancias capaces de incorporar fluidos y reten er ciertos principios volátiles, m anteniendo un estado aparen tem en te seco. R esultan útiles cuando se desea com prim ir fármacos de naturaleza líquida o de consistencia pas tosa, com o pueden ser las vitam inas liposolubles, los aceites esenciales y determ i nados extractos fluidos, o bien mezclas eutécticas incorporadas en la formulación. E l ejem plo m ás rep resentativo del uso de estos excipientes es la prep aració n de com prim idos de nitroglicerina. En la actualidad, una alternativa en la form ulación de este tipo de sustancias es la microencapsulación. Los adsorbentes más em p lea dos, que cum plen a la vez otras funciones, son el alm idón, la lactosa, la celulosa m icrocristalina, la bentoiiita, el caolín, el óxido de silicio coloidal (A e io iF ) I fos fato de calcio y el carbonato magnésico.
C) A glutinantes Las sustancias sólidas que actúan como adhesivos y cohesivos en tre las p a rtí culas de m ateriales pulverulentos som etidos a la acción de la presión p ara form ar gránulos, reciben el nom bre de aglutinantes. A dem ás, los aglutinantes aum entan la resistencia a la fractura y dism inuyen la friabilidad del com prim ido. G en e ra l m ente, están constituidos por m acrom oléculas de cadena larga que, en form a de dispersión, dejan, después de evaporarse el disolvente, una película de gran ad h e sividad que perm ite la agregación de las partículas. A u n q u e tam bién pueden u ti lizarse en seco, lo más frecuente es incorporarlos com o dispersión p ara asegurar una distribución más hom ogénea y porque la m ayoría de los aglutinantes necesi-
C a p ít u k .) 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
95
tají hum edad para ser adhesivos. Los disolventes de uso más frecu en te son el agua mezclas liidroalcoliólicas de diferente graduación. Los aglutinantes de origen natural más usados han sido la acacia, la gom a de tragacanto, la gelatina, el miicílago de almidón y el almidón hidrolizado. Sin em bar go, están siendo sustituidos en las nuevas form ulaciones p o r ag lutinantes de ori gen sintético, los más em pleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y d ife ren tes derivados de la celulosa (m etilcelulosa, etilceliilosa, carlioxim etilceliilosa sódica e hidroxipropilroetilcehilosa). E l cuadro 2.4 recoge los aglutinantes más utilizados, especificando el m argen de concentraciones recom endadas y el sistem a de granulación para el que están indicados.
5'
C U A D R O 2 ,4
Aglutinantes: proporción y solventes utilizados
AGLUTINANTE
CONCENTRACION
'
(% DE FORMULA)
SOLVENTES
Goma acacia
2^5
Agua, oicohol-ogua
Goma de kagacan\o
1-3
Agua (rnucílago)
Gelatina
14
Agua
Sacarosa
2-20
Agua
Almidón
14
Aguo (pasta)
Alginato sódico
3-5
Agua
Mefílceluiosa
]4
Agua
Corboximetilcelulosa sódica
14
Agua
Etilceiulosa
0,5-2
Alcohol
Hidroximetilcelubsa
14
Agua, alcohol-agua, cioroformo.
Poíiviniípirroíidona
2-5
Agua, olcohoí, aícohol-agua
cloruro de metí leño y mezclas con alcohol
D ) Disgregantes D u ra n te el proceso de com presión, un sistem a de p artícu las de elevada área superficial se transform a en una masa sólida de baja porosidad. P ara que el com prim ido p u ed a ceder el principio activo en estas condiciones, es necesario que los fluidos del tracto gastrointestinal tengan acceso al fárm aco, lo cual no p lan tea difi cultades si la m asa del com prim ido es m uy soluble en agua, p ero , si no es así, es posible que el com prim ido atraviese el tracto gastrointestinal sin liberar el fárm a co en su totalidad. Los disgregantes se añaden a la form ulación p ara prom over y acelerar la desintegración del com prim ido cuando se p o n e en contacto con m edios de n atu raleza
96
PARTEi I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
acuosa o jugos digestivos. Su objetivo es provocar la rápida disgregación del com primido, así como increm entar el área superficial de los fragm entos del mismo, con el fin de conseguir la rápida liberación del principio activo. A lgunos investigado res sugieren que la disgregación consiste en la ruptura de las uniones fo rm ad as d u ran te la com presión, tales corno fuerzas de Van der W aals, un io n es capilares, pu en tes de hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con posterior recristalizacióii, etc. El proceso de disgregación del com prim ido está coodicioriado, fundam entalm ente, po r la solubilidad del fárm aco, la fuerza de com presión aplicada, la porosidad del com prim ido y el tipo y p ro p o rció n del disgre gante añadido a la form ulación. La figura 2.21 recoge un esquem a de las etapas de disgregación y disolución, com o pasos previos a la absorción de un fárm aco adm inistrado en form a de com prim ido. La velocidad de liberación del fárm aco es m ayor a p artir de las p artícu las disgregadas que del comprimido entero o de sus fragmentos.
, In c re m e n to en el área superficial de fárm aco ex p u e sto a los fluidos intestinales
D e s m te g ra cic ^
D isgl'egación oo o
C om prim ido in tacto
V elocidad de disolución baja
Do
G ranulos
V elocidad de disolución m oderad a
P artícu las o riginales de fárm aco
V elocidad d e disolución relativ am en te ráp id a
M edicam ento en solución en fluidos Gl
A bsorción
F árm aco en sangre
Figura 2.21. Representación de las fases de desintegración y disolución a parHr de un comprimido.
Los disgregantes utilizados en los com prim idos pueden actuar por diferentes mecanismos:
C a p ít u l o 2 ; Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
97
...- A um entando de volum en al ponerse en contactcj con los fluidos acuosos, lo que favorece la separación de las partículas que constituyen el com prim ido, increm entando la superficie específica y, en consecuencia, la velocidad de disolución. ....Disolviéndose en el agua y form ando en el conipriirudo iin,os canalículos o capilares que facilitan la |)enetración de los fluidos y, p o r tan to , su d esm o ronam iento, ..- R eaccionando con el agua p ara dar lugar a la lib eració n de un gas, habitualoierite dióxido de carbono. E n tre los disgregantes que actúan po r el prim er m ecaiiisnio figuran el alm idóo y sus derivados, utilizados con este fin po r sus buenas p ropiedades y bajo coste. El alm idón se utiliza en una p roporción de entre el 2 y el 10% del peso del co m p ri m ido. Los alm idones modificados, tales com o el glicolato sódico de alm idón (Primojel®y Explotab®), se utilizan, sin em bargo, en proporciones m ucho m ás bajas (0,5-5% ). El almidón y, en general, los di,sgregantes pueden in co rp o rarse a la fo r m ulación de diferentes formas. P or ejem plo, pueden añadirse en su to ta lid a d con los otros com ponentes p ara ser m ezclados y granulados por vía h úm eda, añadirse en seco sobre los granulos previam ente desecados o bien añadir ap ro x im ad am en te dos tercios antes de la granulación h úm eda y el resto en seco, sobre los gránulos desecados. La ventaja de este últim o tipo de incorporación es que el tiem po de disgregación mejora en com prim idos que contienen fárm acos u otros co m p o n en tes, com o los lubrificantes, que rep e len el agua y pueden im p ed ir que el co m p ri m ido se hum ecte y disgrege adecuadam ente, retrasando la disolución del fárm aco. L a celulosa m icrocristalina (.Avicel®) es un polvo que p o see una b u en a ca p a cidad disgregante condicionada p o r el tam año de partícula (30-85 |jm ). A lgunos ■derivados de la celulosa, com o la carboxim etilcelulosa y la m etilcelu lo sa, e n tre otros, tam bién presentan características disgregantes, aunque en m en o r p ro p o r ción que los disgregantes clásicos. Arcillas, com o Veegun H V y bentonita, se utili zan com o disgregantes en proporciones próxim as al 10% , aunque su uso, está lim i ta d o a m enos que se in c o rp o ren a la form u lació n co lo ran tes p a ra m o d ific ar su apariencia; adem ás, son m enos eficaces com o disgregantes q u e la m ayoría d e los nuevos polím eros y alm idones m odificados, que pueden in crem en tar su volum en en presencia de agua entre un 200 y 500%. O tros disgregantes d e este grupo, uti lizados con frecuencia, son resinas de intercam bio catiónico (A m berlita IR P 88®), polivinilpirrolidona reticulada insoluble (Kollidon CC®), alginatos, agar-agar, gela tina y polím eros del ácido acrílieo (Carbopol®). E n tre los disgregantes que actúan po r acción capilar cabe destacar algunas sus tancias m arcadam ente hidrosolubles, com o el cloruro sódico y la lactosa, u tiliza das con m ucha m enor frecuencia que las anteriores. El tercer grupo de disgregantes está com puesto p o r aquellos que, p u esto s en contacto con agua, dan lugar a la form ación de un gas. E ste gas se produce al reaccioirar en medio acuoso un bicarbonato, habitualm ente sódico, con un ácido orgá-
98
P a rte I:
H
x m
s
f a r m a c é u t ic a s
riico, com o el cítrico o taxtárico. E stas mezclas ácido-base se in c o rp o ian al com primido en una proporción del 10%, que produce una efervescencia suficiente para provocar la disgregación del mismo. E xisten otros procedim ientos para facilitai" la disgregación de coDiprimidos, corno la adición de un agente tensoactivo que, aun no actuafldo corno verdadero disgregante, favorece la hum ectación de] com prim ido facilitando su disgregación, aspecto de interés en aqueilos com prim idos que contienen sustancias hidrófobas. El más em pleado es el dioctilsulfosiiccinato sódico, en proporción del 0,5%. También pueden utilizarse algunos enzimas que actúen d irectam ente sobre el aglutinante, tales com o las celulasas, las amilasas, las hem iceliilasas, las proteasas, las carragenasas, etc. El cuadro 2.5 recoge algunos de los disgregantes más habituales en la form u lación de com prim idos.
CUADRO 2.5 Disgregantes más utilizados y sus proporciones en la formulación
DISGREGANTE Ácido algínico y alginnto.'!
CONCENTRACIÓN EN EL GRANUW DO |% EN PESO) 2-10
Dióxido de carbono Resinas de intercambio iónico Silicato alumínico magnésico
> 10
Melilcelulosa
2-10
Celuloso microcristalino Lauriisulfato sódico
> 10 0,1-0,5
Almidón
2-10
Almidón de maíz modificado
0,5-5
Corboxirneíilcelujosa Almidón glicoioto sódico
1-2 1-10
Poiivinilpirroiidona reticulodo
E) Agentes antifricción D u ran te las distintas fases del ciclo de la com presión p u ed en p resen tarse p ro blem as de fricción de diferente naturaleza. A sí, en la tolva de alim entación existe fricción e n tre los granulos, lo q u e hace p erd er carga graviíacional al granulado, provocando un flujo deficiente. O tros tipos de fricción se presentan entre la super ficie del com prim ido y los punzones y paredes de la m atriz. P ara evitar los p ro b le mas derivados de la fricción gránulo-gránulo y gránulo-m etal es necesaria la ad i
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó ij d a s
ORAUfs
99
ción de agentes aiitiíiicción que, de acuerdo con la función qu e cum plan, pueden ser clasificados en deslizantes, que facilitan e! flujo al dism inuir la fricción e n tre grámilos; aiitiadhereiites, que evitan la adherencia de los gránulos a los punzones y a la matriz, y lubricantes o agentes antifricción propiamente dichos, que reducen la fricci()n en tre las partfcuías d u ra n te la coinpre,sión, lo que asegura u n a m ejor trasm isión de la fuerza de com presión en la m asa del polvo o granulado, y re d u cen ías fuerzas de reacción que aparecen en ias paredes de Ja matriz. A dem ás, estos agentes p roporcionan un acabado co rrecto al com prim ido, al co n ferirle brillo y ausencia de tacto pulverulento. E stas tres clases de agentes se describen conjun tamente porque presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiadlierente suele ser tam bién un buen lubricante y presen tar p ropiedades deslizantes. No obstante, los agentes antifricción utilizados en la fabricación de com prim i dos, no ejercen con la m ism a eficacia las tres ñiriciones citadas (cuadro 2.6), p o r lo que suele recurrirse al uso de mezclas p ara asegurar una adecuada solución a los problem as de fricción.
CUADRO 2.6 Fundones de algunos agentes antifricción usados &n la fabricación de comprimidos
AGENTE ANTIFRICCIÓN
CONCENTRACIONES
¡PROPIEDADES
HABITUALES
DESUDANTES
PROPIEDADES
PROPIEDADES
ANTIADHERENTES LUBRICANTES
Estearatos metálicos
<1%
Pobre
Buena
Excelente
Talco
1-5 %
Buena
Excelente
Pobre
Acido esteárico
]~5%
Nado
Pobre
Buena
Ceras de alto punto de fusión
3^5%
Nada
Pobre
Excelente
Excelente
Excelente
Pobre
Almidón de maíz
5A0%
La adición de estos agentes, en fo rm a de polvo fino, d eb e realizarse so b re el granulado seco, como paso previo a la com presión. Su eficacia está condicionada p o r el tam año de partícula, de form a q u e cuanto m ayor superficie específica p re sente m enores proporciones de lubricante (0,25-4%) serán necesarias p ara ro d ear com pletam ente la superficie de los gránulos. A lgunos lu b rican tes p u ed e n in co r p o rarse en form a de disolución en un solvente orgánico, el cual garantiza su dis tribución hom ogénea, y som eterse a evaporación antes de la com presión. Los deslizantes, añadidos p ara m ejo rar las propiedades de flujo, p u ed en actuar p o r interposición entre las partículas del granulado y form ar un a capa p ro tecto ra que reduce de este m odo la fricción in te rp artic u lar y la ten d en cia a su adhesión. A dem ás, al introducirse en las rugosidades de ios gránulos, h acen su fo rm a más reg u lar y facilitan el llenado ho m o g én eo de la m atriz. E l alm id ó n y el talco han sido tradicionalm ente los deslizantes m ás em pleados; sin em bargo, en la actu ali dad, los derivados del silicio, fin am en te divididos, se están u tilizan d o con éxito
100
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t íc a s
corno inductores del flujo, con la ventaja de ser efectivos a p roporciones m ucho más bajas que los anteriores. Los anliadherentes son necesarios cuando alguno de los com ponentes de la for mulación tiene fuerte teiidencia a adherirse a la m atriz y los punzones m etálicos, produciendo superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidón de maíz y algunos derivados del silicio (Aerosil®, C'ab-O-Sil®’ o Syloid®), riieiiciO'tiados anterio rm en te com o agentes deslizantes, preserrtan tam bién b u en as p ro piedades antiadherentes. H ay que destacar, asimismo, las excelentes propiedades anliadherentes de los estearatos metálicos (Ca, Mg). D ebido a que los agentes lubricantes actiian en la inteirfase gráiiiilo-inetal, deben incorporarse al final de la etap a de precom presión, evitando un m ezclado excesi vo para que la máxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la super ficie de las partículas. E^l ácido esteárico y sus sales cálcica y magnésica son lu b ri cantes muy eficaces, aunque estos últimos, por su carácter alcalino, son incompatibles con algunos fármacos, com o la am inofilina, la anfetam ina y el ácido acetilsalicflico. N o obstante, el e ste a ra to de m agnesio es muy utilizado en la fabricación de comprimidos, en parte debido a su tendencia a migrar, durante la compresión, hacia la interfase con la pared de la m atriz, alcanzando elevadas concentraciones en la superficie del com prim ido. El talco es, probablem ente, el lubricante más em pleado después de los estea ratos, por presentar, adem ás, buenas propiedades deslizantes y aiitiadherentes. Sin em bargo, plantea algunos problem as: es abrasivo, a m enos que esté muy finam en te pulverizado, y suele c o n ten e r com o im pureza trazas de h ierro , lo qu e origina incompatibilidad con sustancias cuya degradación es catalizada por este metal. Las parafinas líquidas, particularm ente las de baja viscosidad, resultan titiles tam bién com o lubrificantes, en especial en com prim idos coloreados, ya que evita el riesgo de aparición de manchas. La naturaleza hidrofóbica de los lubricantes citados y su disposición cubrien do la superficie del granulado dificulta la penetración de agua en el com prim ido, lo que produce un aum ento del tiem po de disgregación que se traduce en un des censo en la velocidad de disolución que, a su vez, puede condicionar la biodisponibilidad del principio activo. A dem ás, la fuerza de las uniones interparticulares, responsables de la integridad del com prim ido, puede dismiiruir eo presencia del lubricante y dar lugar a un com prim ido menos consistente (figura 2.22), lo que hace aconsejable utilizar estos agentes en la m ínim a proporción posible. No obstante, una lubrificación inadecuada puede ser causa de diferentes defectos del com pri mido; así, se origina una m ayor resistencia a la eyección, con la consiguiente ap a rición de estrías verticales en los bordes del comprimido y una tendencia a la ad h e sión a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y m ate (picking). E n aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrófobo puede condicionar la biodisponibilidad y cuando se requiere una com pleta disolución en agua de los com prim idos (com prim idos hipodérm icos y efervescentes), ha de recurrirse a la utihzación de lubricantes solubles, m ucho menos eficaces que los anteriores.
C
a p ít u i „C)
2 ; Fo r m a s
s ó l id a s o r a i .es
'101
,,o A
^ .............-.#
10
15
20
F u e rx a d e i p u n z ó n s u p e rio r, KN
Figura 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun ción de la fuerza de compresión. A: sin lubricante; B: talco 1%; G: esteoroto magnésico 0 ,1%; D: esiearil fumarato sódico 1%; E: estearato magnésico 0,5%; F: esteorato magnésico 1%.
E n tre los principaies lubricantes solubles se induyeo las sales orgánicas de sodio (acetato, benzoato y oleato) en p roporciones relativam ente altas (> 4% ) que co n fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso m o lecular (Carbowax® 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sódico.
F) Solventes de hum ectación P a ra llev ar a cabo la granulación p o r vía hú m ed a, se p recisa un líq u id o d e hum ectación, habitualm ente el agua. E n aquellos casos en que la adición de agua p la n te e pro b lem as de hidrólisis suele su stitu irse po r alcohol etílico, alcohol isopropílico o solventes volátiles m etilados de uso industrial, que p resen tan un coste más bajo. L a selección del solvente de hum ectación depende de la naturaleza del polvo que se va a granular, al cual debe disolver sólo parcialm ente. D e hecho, una solubilizaeión excesiva conlleva una aglom eración de las partículas del granulado, qu e form an una masa com pacta; por el contrario, si la solubilización es insuficiente, no hab rá una cohesión adecuada en el granulado, el cual revertirá, tras el proceso de secado, al estado de polvo. La utilización de un solvente adecuado asegura la recris talización de la fracción disuelta de polvo, form ando puentes de unión sólidos en tre las partículas. P o r últim o, cabe destacar la im portancia de elim inar to talm en te las trazas del solvente duran te el proceso de secado, e n tre otras razones para evitar problem as de toxicidad y que los com prim idos p rese n ten un olor inapropiado.
102
Pa r t e 1: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
G) Colorantes Los coiorantes se incorporan a la fonriulación con el, fin de m ejorar el aspecto del comprimido; sin. em bargo, adem ás de su valor estético, sirven para distinguir un producto de otro y corno control durante el proceso de fabricación. Los colorantes usados en comprimidos están limitados a aquellos que están certificados por la P D A co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrneüc). E stos coloran tes incluyen los pigmentos sintéticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente sobre hidróxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque estos últim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica dos com o soJucióii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^ tribuyéndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de la form ulación o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulación; se establece, de forma gene ral, que la cantidad añadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la granulación húm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera turas, con agitación) p ara evitar la migración del color d u ran te el proceso de seca do, ya que ésta conferiría a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la desigual distribución del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse la resistencia de la form ulación a los cambios de color cuando se expone a la luz.
II) Saborizantes y arom atizantes Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de la form ulación, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asticables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son solubles en agua tienen poca aplicación en la fabricación de ' lidos, debido a su escasa estabilidad, recurriéndose al uso de aceites eseni spersados en arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m áxim a cantidad de aceite que puede ser añadida al granulado, sin aiectar a tas caracterís ticas de com presibilidad, está entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori ginar problem as de flujo del granulado y de cohesión en tre las partículas. H ab i tualm ente, se añaden en form a de gránulos desecados p o r atom ización, después de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, éstos se atom izan, en form a de solución alcohólica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes más em pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos arom áticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de enm ascarar sabores am argos. Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy útiles para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto ácido. A lgunos de los exci pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la
C a p ít u l o 2 ; F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
103
dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por sí mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adición de otros agen tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco rantes que no son azúcares tiene la vcritaja de p oder ser añadidos en pequeñas can tidades, no influyendo apenas en las características físicas del granulado.
I) Otros coadyuvantes Existen situaciones específicas que requieren la adición de otras sustancias auxi liares; así, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofóbicas de d eterm i nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos. T am bién se pueden incorporar a la form ulación sustancias tam pón o reguladoras (carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoáci dos...), no sólo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones de p ll, sino tam bién para reducir la acción irritan te de algunos fárm acos sobre las mucosas.
J) Excipientes de. com presión directa Los excipientes de com presión directa son sustancias inertes capaces de co m p actarse sin dificultad cuando se les adicionan y m ezclan cantidades im p o rtan tes de fárm aco. L a m áxim a proporción de m aterial no com prensible, h ab itiialm en te constituido p o r el o los principios activos, que pued e incorporar el excipiente p ara form ar el com prim ido se conoce com o “capacidad de com presión” . E n general, a m enos que el fárm aco pued a com prim irse p o r sí mismo, la cantidad de éste p r e sen te en el com prim ido se lim ita com o m áxim o a un 2 5 % . No o b stan te, existen m ezclas granuladas de excipientes de in troducción más reciente qu e son rap aí r í d e com prim ir ad ecu ad am en te con p ro p o rc io n es superio res al 80% de prmc ij lo activo. A dem ás, este tipo de excipientes deben ser capaces de p ro m o v er una buc n a disgregación y te n er unas adecuadas p ropiedades organolépticas. L os excipientes de com presión d irec ta d eb e n p re se n ta r características a d e cuadas en lo que se refiere a las siguientes propiedades: — Tamaño de las partículas. E sta prop ied ad determ in a la fluidez y capacidad de com presión del excipiente. A dem ás, el tam año debe ser tal que m inim i ce Ja segregación en la operación de m ezclado de excipientes con el fá rm a co. P o r ello, la m ayoría de estos excipientes se encuentran com ercializados en diferentes tam años de partícula. — Form a de las partículas. G eneralm ente, la form a esférica es la que p ro p o r ciona las m ejores p ropiedades de flujo. E sta form a se consigue obten ien d o los excipientes po r desecación en lecho fluido o p o r atomización.
K34
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
....Estado cristalino y de hídratacióm. Las diferentes form as polim orfas o de liidratación en las que pueden encontrarse algunos excipientes clan lugar a com portam ientos diferentes en la compresión. ..- Desecación. Eis condición indispensable que los excipientes estén co rrecta m ente desecados y presenten una escasa humedad residual. ...- Densidad. Se aconseja la utilización de excipientes de alta densidad, p u e s to que si el excipiente es ligero y esponjoso, su flujo será in ad ecu ad o y el peso del producto incorporado en la m atriz resultará bajo y, en consecuen cia, se obtendrán com prim idos finos y sin imiforniidad de peso. E n tre las sustancias m ás utilizadas como excipientes de com presión d irecta se incluyen la lactosa m onohidratada desecada por atomización, la lactosa anhidra, el fosfato dicálcico anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y los alm idones m odificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas características de algunos excipientes de com presión directa, junto con sus Hombres comerciales.
CUADRO 2.7 Excipientes de compresión directa EXCIPIENTE
NOMBRE COMERCSÁL
Celulosa microcrisfaitna
Avicei PH
Celulosa microfina
Elcema
Lactosa desecado por atomización
Zeparox
CARACTERÍSTICAS Bueno compresibilidad No requiere adición de lubricante
Elevada compresibilidad Buenas propiedades de flujo Elevada densidad
Almidón modificado C oprecipitado de sacaroso-dexfrina
:1
Starch 1500
Buen disgregante
Dl-PÁC
Buenas propiedades de flujo Sensible a la humedad
Dextroso-maltosa
Emdex
Fosfato dicálcico
Emcompress
Insoluble en agua Buenas propiedades de flujo
N inguno de los excipientes citados reúne todas las características ad ecu ad as p ara constituir, p or sí solo, el excipiente de elección. Así, m ientras unos p resen tan óptim as propiedades de flujo (lactosa, m anitol, fosfato dicálcico), otros p resen tan perfiles m ás adecuados de presión-dureza y una m ayor capacidad d e in co rp o rar fárm acos (celulosa m icroeristalina, alm idones modiflcados). E n consecuencia, es una práctica habitual recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de o b ten er uoa m ejora sustancia! de sus características individuales. Ejemplos de mezclas em p lea das con resultados satisfactorios los constituyen la celulosa raicrocristalina con almi-
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
105
dóii, la lactosa o el fosfato dicálcico. E ste tipo de sustancias estáo adquiriendo cada vez más irnpcjrtancia en la form ulación de com prim idos, y la continua in v estig a ción sobre el tem a h a increm entado el núm ero de excipientes de com presión direc ta disponibles y la canlidad de fárm aco cjiie pueden incorporar.
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa La im portancia del proceso tecnológico en la elaboración de comprimidos, hace que éstos p u ed an clasificarse según el m étodo de obtención en com prim idos obtenidos po r com presión directa del fárm aco o de un a m ezcla del fárm aco con excipientes y com prim idos obtenidos por com presión de un granulado. P or com presión directa se entiende la com presión de fárm acos piilveriform es o de mezclas de éstos con coadyuvantes, sin tratam ien to previo. Sólo un p eq u eñ o n úm ero d e sustancias p u ed e n com prim irse directam en te con buenos resu ltad o s (brom uro y cloruro sódicos, yoduro potásico, ácido bórico, ácido acetilsalicílico...). L as p ropiedades que hacen posible la com presión directa son poco conocidas; se sabe que ello d ep en d e, en p arte, del sistem a d e cristalización que ad o p ta la sus tancia, lo que condiciona su capacidad de deform ación plástica y engarzam iento de partículas. Así, las sustancias cristalizadas en un sistem a isom étrico p u ed en , en la m ayoría de los casos, com prim ir directam ente. P or el contrario, la com presión d irecta es p rácticam en te im posible en las sustancias de n atu raleza o rgánica que cristalizan en el sistem a nionoclínico o triclínico, com o es el caso de la m ayoría de las sustancias farm acológicam eíite activas. E stas consideraciones deben ser in te r pretadas com o una regla orientativa, ya ciue algunas sustancias que cristalizan en los sistem as m onoclínico y triclínico com prim en de form a directa. O tro s p ará m etro s indicativos de la com presibilidad de las sustancias so n los puntos de fusión y ebullición, que dan una idea de la cohesión interm olecular, la sim etría m olecular y la presencia de agua de cristalización. D e igual modo, el ta m a ño de los cristales tam biép parece influir en la capacidad de com presión; así, por ejem plo, el perm anganato potásico sólo puede com prim irse directam ente, en esta do cristalino, a un determ inado tam año de partícula. A la com presión directa se oponen las escasas fuerzas de ligazón entre las p a r tículas, lo que d a lugar a conrprim idos con po ca consistencia, y la escasa o m ala capacidad de fluencia del polvo del que se parte. E n consecuencia, las estrategias enfocadas a favorecerla serían: — Modificar, p or vía física, la estructura y propiedades de las partículas del fár m aco, fundam entalm ente el tam año, la form a, el contenido en hu m ed ad , el estado cristalino, confiriéndoles las características deseables co m en tad as an terio rm en te en los excipientes de com presión directa. — E m p le ar dispositivos de alim entación forzada p ara m ejo rar el flujo d e las mezclas de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos m ecá
106
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
nicos que facilitan la elim inación del aire del m aterial liviano y volurnino'^ so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con ello se reduce al m ínim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem ás, al au m en tar la densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso, ....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulación las ca racterís ticas requeridas p ara la compresicín (excipientes de coro.presión d irecta). É sta constituye la forma m ás fácil y habitual de conferir a un principio acti vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los rnétodos convencionales. L a com presión directa p rese n ta un creciente interés debido a qu e sim plifica significativam ente el proceso de elaboración del com primido, red u cien d o de fo r m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des tacan las siguientes; — D iferencias en la densidad y el tam año de partícula del fárm aco y el exci piente pueden dar lugar a una estratificación del granulado, lo q ue se tra duce en problem as en la uniform idad de contenido del fármaco, en especial en los principios activos que se utilizan a bajas dosis. P or ello, se aconseja que todos los com ponentes de la form ulación tengan im tam año y un a d en sidad similares. — Fárm acos que se dosifican en cantidades grandes, si no com prim en algo por sí mismos, pueden p la n tea r problem as en la com presión directa. C onside rando que la proporción de fárm aco en el com prim ido suele ser del orden del 25%, se requeriría una cantidad tan grande de excipiente que daría lugar a un com prim ido caro y difícil de deglutir.
C o m p re sió n E x c ip ie n te s
F á rm a c o
X2.
C o m p r im id o
Z1 Pulverización
M e z c la d o
Figura 2.23. bta p as del proceso de compresión d ire cta .
C a p ít u l o 2 : F c3 r m a s
s ó l id a s o r a l e s
"l 0 7
....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol vo y se generan cargas electrostáticas en los com ponentes d u ran te las o p e raciones de pulverización y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis' Iribucióii no uniform e del principio activo en el com prim ido final. l,as etapas previas, utilizadas básicam ente en la compresic)ii directa, incluyen únicam ente las operaciones de pulverización y mezclado. U n esquema de este m éto do de preparación de com prim idos se recoge en la figura 2.23.
2 .2 ,7 . Comprimidos obtenidos p o r compresión de un granulado
L a graiiulaciÓD, tiene com o objetivo la transform.acióii de partículas de polvo cristalizado o am orfo en agregados sólidos más o m enos resistentes y porosos d en o m inados granulados. Las partículas se unen m ediante enlaces interatóm icos e iiiterm oleculares de diferente iraturaleza; fuerzas de Van der Waals, enlaces p o r pueotes de h id ró g en o , p u en tes sólidos de sustancias cristalin as, etc. El g ran u la d o constituye u n estado interm edio, no sólo en la fabricación de com prim idos sino tam bién de otras form as farm acéuticas como cápsulas rígidas, sellos y sobres, auoque pued e utilizarse como tal. Las principales razones por las que se recurre a la granulación son;
- . P revenir la segregación de los com ponentes en el mezclado de polvos, d eb i das a diferencias en el tam año y densidad de las p artículas de los co m p o nentes. U n granulado ideal (figura 2.24) conten d rá todos los com ponentes de la mezcla en cada gránulo, evitando de esta form a la segregación de com ponentes. ...- M ejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los gránulos obtenidos a p a r tir de un sistem a cohesivo son m ás grandes, esféricos e isodiam étricos que los com ponentes iniciales, m ejorándose así la capacidad d e flujo. A dem ás, estas propiedades reducen las fuerzas de fricción y son m enores los efectos de carga eléctrica. — A u m en tar las características de com presión de la mezcla. Ello se consigue po r la hom ogénea distribución del aglutinante com o película adhesiva en la superficie de las partículas d entro del granulado. — Favorecer la expulsión del aire interpuesto. E l aire se expulsa más fácilmente al com prim ir un sólido constituido po r gránulos que por un polvo fino. - R educir significativam ente la cantidad de polvo generado en el proceso fabricación. L a liberación al m edio de polvo que co ntenga un fárm aco de gran actividad pu ed e tener graves consecuencias sobre el personal qu e lo m aneja. — R educir la higroscopicidad de la mezcla. Los com ponentes que son lig era m ente higroscópicos en form a de polvo p ueden adherirse y form ar una p as
108
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
ta. L a granulación puede m inim izar este inconvenieote, ya que los gránii'^ los, debido a su tam año (m enor superficie específica), adsorben m enor can tidad de humedad, reteniéndola pero m anteniendo una buena capacidad de fluencia. ....M ejorar la velocidad de disolución. I,/'-...... ’’' ’*-”iaJ!les utilizados ¡jara la gra nulación son sustancias liidrofílicas C|ii eral, facilitan la hiim ectadón del producto en el tracto gastrointesti onseciiencia, la velocidad de disolución del fárm aco suele increme„.,„,*„„. ....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.
G ra n u lo s
Polvo
o o
G ra n u la c ió n
W o
T a m iz ació n
#
)
i-^
o 0000
i’ P o lv o s e g reg ad o Fig u r a 2.24.
G rá n u lo s u n ifo rm e s
Esquema ilustrativo de la granulación como medio de prevenir la segregación.
P reviam ente a la granulación deben realizarse operaciones de pulverización y m ezclado de los polvos, el cual debe efectuarse en d iferen tes etapas, C u an d o se procede a m ezclar los com ponentes en form a d e polvos p ara su posterior granula ción o com presión se utilizan m ezcladores enérgicos, con intensa acción convecti va, com o son los de cinta o de doble sigrna (figura 2.25 a y b). U n a vez obtenido el granulado, deberá mezclarse con los disgregantes y lu b ri cantes en polvo. E n este caso, si se em plean m ezcladores enérgicos se d estru irán
C a p ít u !„o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
lO S^
muchos gráiiiilos’Y se generará, inaxlecuadarnente, una cierta cantidad de finos. Por ello, en este segundo tipo de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores inte riores, del tipo de los m ezcladores de doble cono en “V ” o los rotocuboides (figura 2,25 c y d).
(!>)
(a)
'j
... a c
04
(c)
Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V" y d) rotocuboide.
L a preparación del granulado puede realizarse p o r vía seca o h úm eda, segtin que se em plee o no la adición de un disolvente. U n caso p articu lar de esta últim a es la pelletizacióii, que origina conglom erados de partículas de fo rm a m ás o m enos esférica y m ás densos que los form ados en la granulación convenciónal.
A)
Granulación p o r vía húm eda
L a figura 2.26 recoge un esquem a de las diferentes etapas q u e deben realizar se p ara obtener un com prim ido por granulación húm eda. Inicialm ente, se llevan a cabo los procesos ya m encionados de pulverización y posterior m ezclado con algu nos excipientes, entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y correctores, para obtener una dispersión hom ogénea entre ellos. A dem ás, la o b ten ción del granulado por esta técnica implica la realización de las siguientes fases: — H um ectación del polvo mezclado. ....G ranulación del polvo hum ectado. — D esecación del granulado. ....D oble tam ización.
110
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
La hum ectación del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artícu las, m ediante la adición de un disolvente, unas características de. adhesividad tales que sea posible la obtención de una masa adecuada p ara la granulación. L a can tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a. U n exceso de hum edad dará lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea da ;para form ar ios gránulos y prolongará el tiem po de desecación. P or ei co n tra rio, una h um edad insuficiente p ro d u cirá u n granulado friable, con un a elev ad a p ro p o rció n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra leza de los com ponentes y del tam año de gráiuilo deseado y, p o r ello, no se p u e den establecer norm as generales, una proporción adecuada suele estar co m p ren dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de sólido que se va a granular. E n fimcióri de las p ropiedades de cohesión de los com ponentes del granulado, la h u m ectación se realizará utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectación o bien una solución del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar una hum ectación hom ogénea de la masa, la adición debe realizarse m ediante a to m ización. A u n q u e el aum ento de tam año de las partículas al ag lo m erarse tiene lugar fundam entalm ente po r acción de la película de agente aglutinante form ada sobre ellas, a ello tam bién puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rtí culas sólidas son solubles en el solvente de granulación. E n este caso se p roduce u n a disolución parcial que da lugar a un solución satu rad a del sólido; p o ste rio r m ente, durante el proceso de desecación, se produce una recristalización que fo r m a p u en tes sólidos entre las partículas, los cuales confieren consistencia al g ra nulado.
E x c ip ie n te
L íq u id o s
F á rm a c o
G r a n u la c ió n P u lv e riz a c ió n M e z c la d o L u b r ic a n te
C o m p r im id o f
rr C o m p re s ió n M e z c la d o
S ecado
Fig u r a 2.26. Etapas del p roceso de compresión a paríir de un granulado (g ra n u la c ió n húmeda).
C a p ítu io 2 : F o r m a s
s ó u d a s
o r a le s
1 11
La hum ectación del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla-iietario utilizado en este proceso.
R e c ip ie n te m e z c la d o r
Fig u r a 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en ei proceso de humectación.
La granulación p ro p iam en te dicha consiste en, so m eter la m asa h u m ectada a un a presión m ecánica, que fuerza su paso a través d e un a superficie p erfo ra d a o tam iz, de una determ in ad a ab ertu ra de malla, p ara o b ten er un o s peq u eñ o s cilin dros que constituyen el granulado. El tam año del g ranulo y, en consecuencia, la abertura de m alla que se debe seleccionar están condicionados p o r el tam año final del comprimido; se dispone de rabias que perm iten la elección del tam iz m ás apro piado. Es aconsejable que la m alla dcl tam iz sea de acero in o x id ab le p ara ev itar la cesión de iones m etálicos que p odrían alterar la form ulación. E sta o peración p u e de realizarse m ed ian te distintos tipos de grarm ladores, los m ás u tilizados de los cuales son los de tipo oscilante, que están constituidos p o r b arras m etálicas p a ra lelas dotadas de un m ovim iento de vaivén que obliga a la m asa hum ectada a pasar a través de un tam iz sem icilíndrico (figura 2.28), dando lugar a gránulos duros de p equeño tam año, porosos y de superficie relativam ente lisa. O tro tipo de granuladores son los rotatorios, en los que la m asa hum ectada es fo rzad a a pasar a través de un tam iz ejerciendo presión m ed ian te un ro to r de paletas. E l granulado o b te nido suele ser m ás com pacto y de m ayor tam año que el elaborado con las granuladores oscilantes, E n general, la calidad del granulado varía de acuerdo con las características del equipo em pleado: m odelo, ab e rtu ra de m alla del tamiz, presión ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.
12
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
E n tra d a
'l'o lv a de a liin c iilació ii
Oscilador,,,,
.. ,
s> M alla o ta m iz
C o le c to r del g r a n u la d o
Figura 2.28. Esquema de un granulacjor oscilante.
U na vez obtenido el granulado, se procede a su desecación con o b jeto de eli m inar el exceso de h um edad. El grado de hum ed ad co n sid erad o ó p tim o es del 2-3% , aunque d ependerá, en cada caso, de las características p articu lares de los com ponentes incluidos en la fórm ula. E n este sentido, p ara d eterm in ar el punto final del proceso de secado, es im portante conocer las hum edades de equilibrio de ios com ponentes m ayoritarios del com primido. En el caso de fárm acos sensibles a la hum edad y que, por tanto, requieren una desecación profunda, d eb erán em ple arse excipientes con baja hum edad de equilibrio. E n gériéral, se recom ienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo por calor, se realice lenta y gradualm ente, para evitar problem as de inestabilidad térm ica y la form ación de una costra exterior que im pida la evaporación del disol vente situado en el in te rio r del granulado. A dem ás, en ios g ran u lad o s q u e con tengan azúcares o colorantes, esta precaución evitará la earam elización y el m o teado, respectivam ente. E xisten diferentes sistem as para llevar a cabo la desecación del granulado. El secado en estufas o arm arios de desecación se utiliza con frecuencia, au n q u e este procedim iento presenta algunas desventajas im portantes, com o son la larga d ura ción, del proceso, la m igración del m aterial disuelto hacia la superficie de! lecho de partículas del granulado, debido a que el solvente se elimina sólo de Ja p arte más superficial, y la frecuencia con la que se agregan las partículas del granulado como consecuencia de la form ación de puentes sólidos en tre sus puntos de contacto.
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
113
U n método alternativo para secar el granulado es la utilización dcí ec|oipos de lecho fluido, los cuales son mucho más rápidos y consiguen m antener separadas las partí culas del granulado durante el proceso de secado, reduciéndose los problem as de agre gación y de migración iiitergranular del soluto. O tros sistemas de desecación utiliza dos son las radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el v ado y las microondas. U na vez realizada la desecacicSn del granulado, éste se somete a una doble tam i zación para obten er la fracción granulom étrica más adecuada, de acuerdo con el tam año y peso final del coriipriinido. A veces se requiere u na etap a previa de conm inución p ara obtener un tam año m enor de la partícula del granulado o bien p ara conseguir la desagregación de los g ranulados adheridos. La o p eració n se realiza con un sistema de tamices de abertura de m alla igual o, más frecuentem ente, m enor al em pleado en la fase de granulación y otro tam iz más fino p ara sep arar el polvo que p u ed a contener el granulado. E l tam año de partícula del granulado más h ab i tual p ara la com presión está com prendido entre 3.50 y 700 \im, aunque es aconse^ ja b le la existencia de una p eq u e ñ a pro p o rció n de finos, cuyo o b jeto es conseguir un m ejor llenado de la m atriz o cám ara de com presión y reducir a! mínimo la inclu sión de aire. E l g ranulado o btenido se m ezcla, si se req u iere, con otros excipientes tales com o lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, proeediéndose, a continuación, a su com presión. Los m étodos convencionales de granulación presentan el inconveniente de ser lentos e incluir varias etapas indep en d ien tes p ara su realización. P or ello, se han desarrollado m étodos alternativos de granulación húm eda capaces de rea liza r el granulado en u n a única etapa. U no de los m éto d o s d esarro llad o s es la granulación p o r a to m iza ció n (Spry D rier), en la que los com ponentes de la fórm ula (diluyentes, aglutinantes, disgre gantes...) se suspenden en un vehículo adecuado a su naturaleza. Los sólidos cons tituyen de un .50 a un 60% de la suspensión y se m antienen en constante agitación para asegurar una distribución hom ogénea. La suspensión se bom bea m ed ian te un sistem a de atom ización a una cám ara d onde circula una corriente de aire caliente. El calor elim ina el disolvente y ios sólidos caen al fondo de la cám ara en fo rm a de u n granulado seco y esférico, cuyo diám etro (10-250 [jm) d ep en d erá del flujo y de la velocidad de atom ización. L a principal ventaja del proceso es la corta duración del secado y, en consecuencia, la m ínim a exposición del p ro d u cto a la acción del calor, lo que hace el m étodo adecuado p ara productos sensibles a este factor. C on este sistema se obtienen granulados porosos de form a esférica que tienen muy b u e nas propiedades de flujo. U n a de sus principales aplicaciones es la elaboración de los denom inados “excipientes universales”, útiles tras la incorporación del p rin ci pio activo, y los lubricantes p ara la com presión directa. N o obstante, si el fárm aco es estable a la tem p eratu ra y en los solventes utilizados, pu ed e obtenerse u n gra nulado incorporando directam ente en estos excipientes el principio activo. L a técnica del lecho fluido, descrita po r Wuster, para el mezclado, la desecación y el recu b rim ien to de com prim idos, tie n e aplicación tam b ién en la gran u lació n
114
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Inínieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o columna cónica, produciéndose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu ción adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las partículas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el fárm aco pued e adicio narse junto con la solución aglutinante, aunque es más frecuente su incorporación en polvo con el resto de los com ponentes. Los parám etros cp.ie afectan a la calidad del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentración y tipo de aglutinante utilizado, el líciiiido de granulación, la velocidad y tem p eratu ra del aire que fluidifica el lecho de partículas y la presión utilizada p ara atom izar el líquido de granulación. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para la obtención de granulados.
F iltro s
S iste m a de a to m iz a c ió n d e líq u id o
Chámara de ex p a n sió n L e c h o flu id o d e p a rtíc u la s
C o n te n e d o r
Figura 2.29, Granufador de lecho fluido.
E ste m étodo dinámico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m éto dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duración, del p ro ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rició n de cargas electrostáticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta últim a lim itación puede ser evitada utilizando algún otro tipo de gas inerte en lugar del aire. Se han diseñado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseñados sólo com o m ezclado res, están constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó lid a s
, .........
P u e r ta de d e s c a rg a
C u ch illa
o r ales
1 1,5
l .............................. ..........
/
M o to r
P a le ta s Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .
Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa inicial por acción, del giro de las paletas y a continuación se añade el líquido de gra nulación, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bién por este sistema de paletas giratorias. Cuando la m asa está adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado. La granulación po r vía húm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesión en tre las partículas, la prevención de la form ación de polvo y la hom ogeneidad de la m ez cla de polvos. Sin em bargo, tam bién p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg ía y los altos requerim ientos de m ano de obra.
B ) Pelletización P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletización, p ro ce dim iento estrecham ente relacionado con la granulación por vía húm eda, que p u e de definirse como un proceso de aglom eración que convierte los polvos finos o gra nulados de fármacos y excipientes volum inosos en unidades pequeñas, más densas, de form a más o m enos esférica y de flujo libre, denom in ad aspellets. La im portancia de los pellets en el diseño y desarrollo de form as farm acéuticas se h a increm entado significativam ente d u ran te las últim as decadas, especialm en te en el cam po de las form ulaciones d e liberación controlada.
116
PARTE I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Los procedim ientos más utilizados en la pelletización son la agitación rotativa, la conipactación, el reciibrimie;tno y la encapsulación. U no de los ecfiiipos más habituales para la obtención áepeUets es el graiiiiladoi: de Freiiiid, que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el cpie el polvo mezclado se añade a un recipiente donde se humecta con. e! solvente de gra nulación (figura 2.31), L a base del recipiente es un disco ro tato rio qu e gira a alta velocidad, de forma que la fuerza centrífuga obliga a m antener la masa hum ectada en los bordes del rotor, mientras las paredes estáticas del recipiente provocan la rotu ra y posterior redondeam iento de la masa para formar pellets de form a más o m enos esférica. P osteriorm ente, los pelleis se secan, en. el mismo recipiente, m ed ian te la entrada de aire calieote. E sta técnica tam bién permite recubrirlos m ediante la ato mización de! líquido de recubrim iento sobre los pellets en movimiento.
Figura 2.31. Esquema de un granulador de Freund utilizado para la pelletización.
O tros sistemas em pleados en la pelletización incluyen la extrusión/esferonización, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecación y con gelación por atomización.
F o iv o
A m asado
F ila m e n to s
M in ig r á n u lo s
Figura 2.32. Diagrama esquemático de un proceso de extrusión/esferonización.
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
117
C) G ranulación p o r vía seca C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los líqui dos de hum ectación utilizados, y si, adem ás, jaoseen suficientes propiedades co h e sivas, se re c u rre a la vía seca p ara fo rm ar el graoiílado. E ste m é to d o , conocido tam bién con el nom bre de “ gran.iilacióii po r doble com presión” , no es m uy u tili zado y coinpreiide dos etapas: la com presión y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.
G ranulación E xcipientes
(g)
y
F ractu ra A glom eración L ubricante
C om presión C o m p rim id o
,„XÍ
o z :r
Fig u r a 2 .33.
Tam ización
Etapas del proceso de compresión a partir de un granulado (granulación por vía seca).
L as dos técnicas, más im portantes p ara realizar este tipo de granulación son el briq ueteado, o slugging, y la com pactacióii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e rá te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es así, puede adicionarse un aglutinante en seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtención de las briquetas se realiza en m áquinas de com prim ir excéntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50 Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran diám etro (2,2-2,5 cm) y p u n zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado
118
Pa r t í : I; F o r m a s
f a r a a á c é u t ic a s
en el proceso de compresión. Cuanto más tiem po se deja que este aire escape, m ejo res serán las características de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se fracturan en un m olino de conm iiiución p ara ob ten er el granulado, el cual debe som eterse a una doble tarriización p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio. El rendim iento de !a o{3eracióii se increm enta cuando se usa el m étodo de compactación. En esta técnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some tiendo al producto a gran presión, lo que prom ueve la compactación y facilita la eli m inación del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dará lugar a un granulado uniform e de pequeño tam año. Entre los molinos com pactadores disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del cual se recoge en la figura 2.34,
f IGURA 2.34. Esquema de un compactador Chilsonator
A p esar de las ventajas derivadas de la sim plicidad de! proceso, q u e evita la hum ectación y la posterior desecación, en la granulación por vía seca se produce gran cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por o tra parte, a veces, las p resiones excesivas req u e rid a s p a ra conseguir la cohesión de ciertos m ateriales prolongan el tiem po de disolución.
D ) M ecanism os de unión entre partículas para form ar gránulas o pellets D u ra n te los procesos de granulación o pelletización deb en form arse uniones en tre las partículas del polvo lo suficientem ente fuertes com o p ara ev itar su ru p
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
119
tu ra y m antener, durante las siguientes operaciones y m anipulaciones a ias q ue va a ser som etido, la integridad del granulado o los pellets form ados, A continuación se describen los mecanismos más im¡3ortaiites responsables de la iiiiión entre tícuJas del polvo. Fuerzas de. adhesión y cohesión p o r acción de películas líquidas inmóviles. 'La hum edad presente en el polvo form a una fina capa inmóvil que dism i nuye la distancia en tre las partículas y aum en ta el área de co ntacto en tre ellas. En consecuencia, las fuerzas de unión interp articu lares, tales com o las de Van der Waals, que son proporcionales al diám etro de la p artícu la e inversam ente proporcionales a! cuadrado de la distancia de separación, se verán increm entadas. E ste tipo de fuerzas tiene especial im portancia en los granulados obtenidos por vía seca, ya que, al som eter la m asa a p resión, se increm enta el contacto entre las capas de adsorción., con Jo qu e dism inuye la distancia interparticular y aum enta su contribución a la cohesión final del granulado. — Fuerzas interfaciales y presión capilar p o r acción de películas líquidas m ó v i les. D u ra n te la granulación y pelletización por vía húm eda se adiciona a la m ezcla de polvos un líquido que form a tam b ién películas m óviles qu e r o dean las partículas. L a figura 2.3,5 m uestra ias diferentes form as de d istri bución del agua entre las partículas, propuestas p o r Conw ay-Joiies (1958).
P e n d u la r
C ap ilar
F u n icu lar
G o tic u lar
Fig u r a 2.35. Distribución de las películas móviles de agua entre las partículas.
E sto s pun to s de unión h ú m ed o s son estru ctu ras tem p o rales en el g ra nulado húm edo, ya que éste será p osteriorm ente secado. Sin em bargo, cons-
12 0
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
titiiyeii la base de los puentes sólidos form ados por los aglutinantes preseri^" tes o por los m ateriales que se disuelven en el líquido de granulación. ...- Puentes sólidos. Pueden form arse por fusión parciaJ de algún com ponente, endurecim iento o coosolidación de los aglutinantes o bien por-la cristaliza-ción de sustancias disueltas en el líquido de granulación. El segundo meca-" nism o es el más frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente de humectación, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en tes líquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris taliza form ando puentes sólidos que unen las partículas. Por o tra p arte, el solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po n entes de la form ulación, que, cuando se procede al secado, da lugar a su cristalización, contribuyendo tam bién a la unión entre partículas. U n ejem plo ilustrativo de esta situación es la adición de sacarosa en seco y la p o ste rio r hum ectación de la mezcla con agua. El tam año de los cristales que form an los puentes sólidos está influen ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el líq u id o de g ra nulación y luego recristalice, pues, si el tam año de los cristales form ados es m ayor que el que presentaba el fárm aco en su incorporación inicia! a la fo r m ulación, se puede modificar su velocidad de disolución., — Fuerzas atractivas entre partículas sólidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac tivas entre partículas que pueden actuar en ausencia de puentes líquidos y sólidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostáticas, las cuales contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces más fuer tes que las prim eras y responsables de la cohesión en los granulados o b te nidos p o r vía seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian te la com pactación o presión aplicada en este tipo de granulación.
E ) M ecanism os de form ación de granulados y pellets L a form ación y crecim iento de gránulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form ación son la nucleación, la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasión. L a nucleación se produce com o consecuencia del contacto o ad h esió n e n tre p artícu las, debido a la form ación de p uentes líquidos, lo cual lleva a fo rm a r un núcleo aire-líquido-sólido. La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m ídeos p ara fo rm ar partículas de m ayor tam año, consecuencia de la colisión aleatoria de los mismos. P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.
C APrruL(3 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
121
El recubrim ienio se consigue m ediante la, adición sucesiva de m aterial seco o húm edo sobre los núcleos )/a formados. En general, la velocidad de crecim iento es lenta. El aum ento del tam año del granulado o de los pellets m ediante trasferencia por abrasión consiste en el intercam bio de m aterial de unas partículas a otras, al azar, sin ninguna preferencia. L.a figura 2.36 representa.,, de form a esquem ática, los d ife rentes m ecanism os de formacióD y crecimiento de partículas de granulado y pellets. N u cle ació n
R e c u b rim ie n to
Figura 2.36. Mecanismos de formación y crecimiento del gronulado y los pellets.
F) Control de granulados y pellets El granulado y los pellets, como caso p articular de aquél, deb en ser som etidos a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue reú n e n las características ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presión. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n trolarse, adem ás de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des ta ca r la fo rm a y el tam añ o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presión. E l tam año de las partículas del granulado y su d istribución p u ed en d e te rm i n arse p o r diferentes m étodos, el m ás utilizado de los cuales es la tam ización con equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er za del aire. D eb e prestarse atención a las condiciones d e la tam ización, ya que p u e d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili dad, electricidad estática, etc. E l tam año de las partículas del granulado debe ser hom ogéneo, de m anera que su dispersión sea los m ás pequeña posible y esté com prendida en unos m árgenes relativam ente estrechos. La proporción de finos, que g en eralm en te están coiisti-
122
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
luidos p o r partículas de tam año inferior a 100 ¡irn, tiene gran im portancia debido a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados p ara com presión interesa que exista una cierta proporción de finos p a ra asegurar un llenado más hom ogéneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam año de las p a r tículas suele presentar una distribución logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apslicarse otro tipo de funciones de distribución. . La fo rm a es otra característica esencial de las partículas del granulado, en espC'ciai cuando van a destinarse a la com presión, debido a su influencia so b re d ife rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa que las partículas tengan una form a regular y hom ogénea, hab itu alm en te re d o n d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i pos ópticos adecuados. La densidad aparente de un granulado se define como la relación existente entre una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a ño, form a y textura de las partículas, las películas cjue las rodean (gases) y la p resen cia de cargas electrostáticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relación en tre los volúm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presión. L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecánico, denom inado volum eiiórnetro de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacíos y se p ro d u ce su a s e n ta m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una vibración’m ecánica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado) hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado). ___ r z n __
------ V o lu m e n inicia] ------ V o lu m e n fina) - P ro b e ta g ra d u a d a S o p o rte d e la p ro b e ta
•* Á rb o l d e levas
Figura. 2.37. Esquema de un volumenómetro de asentamiento.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
123
La relación D f/D o, conocida como índice de H ausnei; está relacionada con la fricción iiiterparticular y, com o tal, puede utilizarse para predecir las propiedades de flujo del granulado, habiéndose dem ostrando que cuando la fricción in teip articiilar es baja, com o por ejem plo en los graiiolados esféricos de tam año m edio, la relación es próxim a a 1,2, m ientras que cuando ios gránulos son de m enor ta m a ño, más cohesivos y, por tanto, con m enor flujo, el índice de H ausiier presenta valo res m ayores de 1,6. O tro índice Cjoe expresa la capacidad de asentam iento es el p ro puesto po r C arr (Ic), estrecham ente relacionado tam bién con la capacidad de flujo del granulado, y definido m ediante la siguiente relación: D.,... II, 4 = ^ .i iix lO O ijf
[2,3]
La porosidad es un parám etro estructural de grao im portancia, ja. que co n d i ciona la velocidad y m agnitud de la dispersión de los gránulos en un m edio acu o so y, po r tanto, influye en la velocidad de disolución. A dem ás, condiciona otras p ro p ie d ad es rela cio n a d as con la fra g m en tac ió n y la in te g rid a d del g ran u lad o . La porosidad se define como la proporción de volum en ocupado p o r espacios vacíos del granulado y se expresa en porcentaje; „ ... Volumen de los poros Porosidad = - .......... -............ — x 100 Volumen aparente
2.4
P uede determ inarse con un porosím etro de inercurio, en cuyo caso d eb e co n siderarse que la presión ejercida y las dim ensiones de los poros condicionarán la m ayor o m enor p enetración del m ercurio en ios mism os. T am bién puede recurrirse a la adsorción de un gas neutro (nitrógeno, argón, etc.), determ inándose la can tidad de gas necesaria p ara form ar una capa m o nom o lecu lar uniform e so b re las partículas. R especto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las p a rtí culas del m ismo sean suficientem ente resistentes p ara m an ten er su integridad y no rev ertir al estado de polvo duran te las o peraciones sucesivas de m anipulación y tran sporte ciue va a experim entar hasta su transform ación en com prim ido. Se p u ed en hacer m edidas directas de resistencia a la fractura m ediante p ru e bas de com presión, im pacto, abrasión, atricción e incluso disolución. La velocidad y el m étodo de aplicación de la fuerza deb en estar estrecham ente controlados. N o obstante, a m enos que las partículas del granulado p resen ten u n a form a sim ilar y un estrecho m argen de tam año, se o b te n d rá una gran dispersión en los valores de resistencia a la fractura. La friabilidad del granulado puede determ inarse p o r agitación de una m uestra del m ism o du ran te un tiem po determ inado, en u n envase cerrado, seguido de un nuevo control de su granulom etría p o r tam ización. E ste test p ro p o rcio n a im p o r
124
Pa r t e h F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
ta n te inform ación sobre el tipo de m ezclador que p o d rá ser utilizado p o ste rio r m ente para la adición de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a la com presión. El ángulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas más habituales para c o n o c e rla capacítiad de flu jo del graniiiado yíje d eterm in a m idiendo el ángulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de las form as más comunes de caracterizar este parám etro.
Figura 2.38. Forma.s de deteminar el ángulo de reposo.
(r^uaoto más aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ángulo que for m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores serán las p ropiedades fluentes del granulado. E l ángulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresión; tgV:= h/r
[2.5]
d o n d e h es la altura del cono form ad o p o r el g ran u lad o (valor m edio de varias medidas), y r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no sólo depen de de la fuerza gravitacional a que está som etido, sino que tam bién influyen sobre él las fuerzas derivadas de la fricción interparticular, p o r lo que existe un a estre cha relación entre ángulo de reposo, flujo y form a de la partícula. E n general, se establece que los granulados con un ángulo de vertido m enor de 30° fluyen fácil m ente; si el ángulo de vertido está com prendido en tre 30° y 50° el flujo es difícil, y si el ángulo es m ayor de 50° no hay flujo libre. L a figura 2.39 representa la relación entre el índice de Carr, definido previam ente en función de las densidades del gra nulado vertido y vibrado, y el ángulo de reposo, los cuales reflejan la capacidad de flujo de un lecho de partículas.
C a p ít u l o 2 ; F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
125
Á n g u lo d e í K poso
Figura 2.39. Relación entre el índice de Ccirr y el ángulo de rep0.50 para diferentes comporta miento.'; reológicos de los lecho.'! de partículas.
'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las características d e flu jo, com presión y consolidación del granulado. A dem ás, tam bién pu ed e afectar sig nificativamente la estabilidad química de algunos fármacos. La pérdida del solvente p o r sequedad se determ ina m ediante m étodos gravim étricos; la form a m ás rápida y frecuente es ía utilización de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi das más exactas, se puede recurrir a la técnica de Karl-Fisher. La determ inación de la capacidad de. com presión tiene com o objeto conocer si el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen tes fuerzas de com presión, el granulado puede experim entar deform ación elástica (recupera el volum en inicial cuando cesa la presión que lo deform a) plástica (cfueda deform ado cuando cesa la p resión que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plástico, es decir, con capacidad de deform ación p erm anente, tam bién pued e p rese n tar un cierto grado de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presión (ésto se evita m edian te la adición de lubricantes). Las propiedades de compresión del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad, fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian te la formación de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicación de la fuer za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretación de los resultados obtenidos, midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni dos, permite establecer las características de com presión del granulado.
126
Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
2 .2 .8 . Compresión
U na vez obtenido el granulado y com probado, m ediante los c,ontroIes citados, que éste responde a las características deseadas, se pro ced e a realizar, por medio de m áquinas de cornprioiir, el proceso de com presión p ro p iam en te dicho.
A ) MAquinas de com prim ir U n a m ácp in a de com prim ir consta de u n a serie de elem entos fundam entales: punzones, m atriz y sistem a de distribución de! polvo o granulado. Los p u n zo n e s son los elem entos m ediante los cuales se va a aplicar la fuerza axial sobre el granulado. Son piezas m etálicas, en g eneral d e acero inoxidable y h ab itu alm eo te de form a cilindrica. Su superficie p u ed e ser p lan a o, en m ayor o m en o r grado, cóncava, lo que da lugar a diferentes form as de com prim idos (figu ra 2.40). Los punzones pueden ten er im presiones en sus caras p ara p roducir com prim idos que lleven m arcadas ranuras o un determ in ad o logotipo.
P la n o
fZZ1
E s tá n d a r
©
P ro fu n d o
\ h
..y B o rd e a f a c e ta d o
C á p su la
E s fe ra
"X.
ü )
©
Figura 2.40. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes.
CAPÍTUt,0 2: FORAMS s ó lid a s ORALES
12 7
La matriz está constituida po r una pieza m etálica perfo rad a con uno o varios orificios (se45Úii se vayan a utilizar punzones simples o m úitipies), de sección, generaím ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas formas geom étricas para adaptarse a aquéllos. El sistema de alm entación está constituido por una tolva en la que se iotrodirce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle nado hom ogéneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la com presión directa. El proceso de com presión, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi dido en tres etapas: ....Primera fase. Descenso del punzón inferior dentro de la matriz, lo que da lugar a una cavidad en la que el polvo o granulado fluirá por gravedad. La profun didad a la que se sitóa el punzón inferior en la matriz determ inará el volumen de la cámara de com presión y, en consecuencia, el peso del comprimido. — Segunda fase. Aplicación de la fuerza por descenso del punzón superior úni cam ente o por acción sim ultánea de am bos punzones, ejerciendo sobre las partículas la presión necesaria para form ar un com prim ido consolidado. — Tercera fase. A scenso de! punzón superior, al tiem p o q u e sube el p unzón inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyección del com prim ido.
t r b
Figura 2.41. Etapas del proceso de compresión. M: matriz; G: granulado; P¡: punzón inferior; Ps: punzón superior.
Existen numerosos modelos de máquinas de comprimir, pero todas ellas respon den a dos tipos bien definidos: excéntricas, o de tolva móvil, y rotativas, o de tolva fija. Las máquinas de com prim ir excéntricas poseen una única m atriz y dos p u n zo nes, superior e inferior, aunque éstos p u ed en ser m últiples. L a m atriz perm anece fija, siendo móvil la tolva de alim entación, la cual se desliza hacia adelante y hacia atrás sobre la matriz, encargándose del llenado continuo de la mism a. El proceso de com presión se realiza de la form a que se ilustra en la figura 2.42.
128
Par t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
I
I
Punzón su p e rio r
'm ...Ji N PiHi/án '
u iü M io r
’
^
Fig u r a 2.42. Formación de un comprimido en una máquina de comprimir excéntrica.
P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cám ara de com presión, fijando la posición del punzón inferior. L a d u reza del com prim ido se ajusta regulando el recorrido del punzón superior, de m an era que cuanto más desciende éste m ayor será la dureza del com prim ido obtenido. E l rendim iento de este tipo de m áquina se sitúa en tre 150 y 200 com prim idos po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequeña esca la. E l hecho de ser de tolva móvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi po. A dem ás, al producirse la com presión por impacto enérgico del punzón superior, no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partículas, lo que puede ori ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro ducción de com prim idos de gran tam año. Las m áquinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excéntricas, p rese n tan el sistem a de alim entación o tolva fijo, m ientras que la m atriz es móvil. D ispo n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sitúa un tam b o r que gira a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le corresp o n d e un pu n zó n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presión tiene lugar a m edi d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les im prim en a am bos la m isma presión, con lo que la m asa resulta com prim ida sim é tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando la separación entre los dos rodillos. E l hecho de que la presión se aplique p ro g re sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra esquem áticam ente la form a en que actúa una m áqum a de com prim ir rotativa. La fuerza m áxim a de com presión de estas m áquinas es muy diversa; en g en e ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento está condicionado p o r u n a serie de factores, com o el núm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo de punzones (sim ples o m últiples) y el núm ero de ciclos d e llenado y com presión p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho más elevados que
C a p ít u i .0 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
129
los conseguidos con las m áquinas excéntricas; en m odelos especiales, s€; alcanza ia cifra de un milióii de com prim idos por hora, lo que hace que éste sea el ec|iii" po de elección de tas industrias farm acéuticas que elabo ran com prim idos a g ran escala. Tam bién se han desarrollado modelos de máquinas de compririiir rotativas para p ro d u cir com prim idos de capas múltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p recom presión después’ del llenarJo, de modo que la granulación se com pacta ue poco y se m antiene una superficie de separación bien definida entre cada capa.
T olva
Fig u r a 2.43. Formación de un comprimido en una máquina de c o m p rim ir rotativa.
D espués de la compresión, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe rido a los com primidos. P ara ello, se han diseñados diversos dispositivos que su e len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vacío.
B) Instrum entalización de las máquinas de com prim ir La investigación del proceso de com presión se inició en 1959, cuando Higuchi introdujo las “máquinas de comprimir instrum entadas”, cjue hacen posible la m edi da exacta, por diferentes m étodos eléctricos, de las fuerzas que iritervierien en el proceso. L a posterior introducción de los transductores piezoeléctricos p erm ite, además, determ inar la posición de los punzones en cada momento. Las señales em i tidas p o r estos transductores son enviadas a un osciloscopio y regi.stradas gráfica m ente. La figura 2.44 presenta un trazado típico de la evolución de la fuerza y des-
130
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
plazaiiiierito de los punzones diiran,te el proceso com pleto de compresión, (perfil o ciclo de com presión) en una m,áqiiiiia de com prim ir excéntrica.
Figura 2.44. Representación de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso de compresión en una máquina de comprimir excéntrica.
Los perfiles de com presión, registrados gráficaniente, p erm iten evaluar la efi cacia de los agentes antifriceiÓD m ediante la relación entre la fuerza so p o rtad a por el punzón inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relación entre la densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuación propuesta p o r H eckel: In 1/(1 - D) = /cP + A
[2.6]
E n esta fórmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las dim ensiones del com prim ido, y I ’ del perfil de com presión (figura 2.44). E sta rela ción, más am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la física de la com presión, perm ite, además, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entación de aquellas que lo hacen por deformación, así como valorar el grado de plasticidad. D el perfil de com presión tam b ién se p u ed en deriv ar las “ curvas fuerza-desplazam iento” en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi ción del punzón, cuya área es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce so de com presión.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s
s ó ij d a s
o R A U fs
131
(Z) Fundam ento de la compresión C uando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partículas aloja das eii el interior de la m atriz para form ar el com prim ido (figura 2.45a), se p ro d u cirán, de; form a seciiencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45; .. . Reordenamiento o empaquetamiento de las partículas para formar un a estruc tura menos porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras. A unque la fuerza requerida en esta etapa es baja, habitualrnente estará aso ciada con una fragm.entación parcial de las partículas, por efecto del desgaste de las superficies rugosas al entrar en contacto unas con otras (figura 2.45b). .- D eform ación de las partículas, como consecuencia del increm ento de la fuer za aplicada, que irá acom pañada, en la m ayoría de los casos, de frag m en ta ción (figura 2.45c y d). El que predom ine uno u otro efecto d ep en d e de las propiedades de las partículas, pero, en cualquier caso, el resultado será un descenso en la porosidad y un aum ento en el contacto interparticular. D e esta última fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido, influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r ticular conseguidas. La deform ación inicial es, fundam entalm ente, elástica, pero con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el límite elástico, p ro d u cié n dose la deform ación plástica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a ción u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r gía de com presión se consume por la fricción con las paredes de la m atriz y p o r el trabajo de deformación.
a.
:: ®
Figu r a
2.45.
©
Fases de la co n s o lid a c ió n d e un c o m p rim id o .
Si la deform ación ha sido fundam entalm ente plástica, la retira d a de la fuerza de com presión no producirá cambios significativos en el volumen del com prim ido,
'13 2
í^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c é u t í c a s
ya que las uniones iiiterparticiilares no se rom perán. Sin em bargo, si la d efo rm a ción predom ioaiite es la elástica, las partículas tienden a revertir a su form a inicial, reduciéndose el área de contacto inerparticiilar y, én. consecuericia, la consistencia del com prim ido (figura 2.46). Lógicam.ente, eii la elaboracicSri de com prim idos, es preferible que predom ine la defom iación plástica, que puede ser inducida, en caso de ser oecesario, median,te la adición de agiutiriantes.
R e t i r a d a d e ia fu erza de c o m p re s ió n
D e f o r m a c ió n e lá s lic a ;
D e f o r m a c ió n p lá s tic a :
- L a s p a rtíc u la s
- L a s p a rtíc u la s
r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia ! - P e r d id a d e c o h e s ió n
p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s - M a n t i e n e la c o h e s i ó n
Figura 2 .4 6 . Plasticidad y elasticidad en una masa de partículas.
L a distribución de las fuerzas transm itidas p o r los punzones al lecho de p a rtí culas, investigada por Train (1957), no es hom ogénea debido, fu n d am entalm ente, a la pérd id a por rozam iento in terparticular con las paredes de la matriz. L a figura 2.47 rep resen ta los contornos de nivel de presión y de densidad dentro de un com prim ido ob ten id o en una m áquina de com prim ir excéntrica, p o n ien d o de m an i fiesto las citadas diferencias. C onsiderando que el tipo de deform ación, elástica o p lástica, d ep e n d e, en p arte , de la p resión a q u e son som etidas las p artícu la s, el hecho de q u e ésta no se d istribuya u n ifo rm em en te d ará lugar a la existen cia de zonas m enos consistentes en ia estructura del com prim ido, por las que, si la fu er za ejercida no ha sido suficiente, tenderá a rom perse o laminarse, debido a la recu p eración elástica. A dem ás, el aire que quede ocluido entre las partículas te n d e rá a situarse en las zonas de m enor densidad, contribuyendo tam bién a la lam inación o capping po r dichas zonas. A u n q u e ei tipo de deform ación p redom inante sea la plástica, siem pre existirá un cierto grado de deform ación elástica, de form a que cuando los punzones dejan de ejerce r presió n sobre el com prim ido, éste sufre una cierta d ilatació n , c o n se cuencia de la m ayor o m enor recup eració n elástica. Así, al ser ey ectado el com-
C a p ít u l o 2 ; F o r a n a s
s ó ij d a s o r a i .es
133
priniido fuera de la matriz, se verá som etido, al te n er que atravesar u n espacio con un d iám etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos más débiles (figura 2.48).
D e n sid a d (g /c iií)
Figura 2,47. Contornos de presión y densidad en un comprimido.
R elajación radia!
Relajación lo ngitudin al
F ig u r a
2.48. Recuperación elástica de un comprimido durante b eyección de la matriz. La dilata ción del comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.
D ) Problem as en la compresión E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem ática, algunos problem as técnicos qu e se p resentan durante la elaboración de com prim idos y sus causas m ás frecuentes, m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e lam inación o capping, que son los más habituales en la elaboración de esta form a farm acéutica.
13 4
l’ ÁRTi; I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2,8 Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas POSIBLES CAUSAS
PROBLEMA
Grcinulos demasiado secos
laminación o capping
Presión deinasiado buja G ránulos
yoIuminosos
Matrices desgastadas Insuficiente aglutinante V ebcidad de compresión demasiado rápida Adherencia a los
Gránuios demasiado húmedos
punzones o picking
Punzones dañodos o insuficientemente pulidos Humedad relativa elevada Presión demasiado baja
Escasa dureza
Insuficiente aglutinante Presión demasiado alta
lenta disgregación
Insuficiente disgregante Insuíiciente lubricante
Inexactitud de dosis
Granulos demasiado gruesos Segregación de los gránulos
... (a)
(b )
(c )
2.49. Ilustración de los problemas de laminación o capping: ¡a) comprimido decapado, (b) laminado y (c) formación de un decapado en la eyección por problemas de baja densidad.
RGURA
A dem ás de los problem as técnicos ya señalados, en la p rep aració n de com pri midos, el personal responsable de la form ulación también debe conocer la influen-
C
a p ít u l o
2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
135
cia que los com ponentes y los m étodos de preparación podrían tener sobre la disponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p é u tica de la form a farmacéutica.
2 .2 .9 . Acondicionamiento
A u n q u e aún se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, m etal o p lástico p ara el acondicionam iento de los com prim idos, la tendencia actual es su envasa do u nitario entre dos bandas, habitualm ente de plástico, adecuadam ente m o ld e ado, y alum inio, cerradas por term osoldadura, form ao d o un a am polla o blister. Esta forma de presentación permite una identificación más fácil del comprimido y su p ro tec ció n individualizada frente a agentes extern o s com o la h u m ed ad , la luz, etc.
2 .2 .1 0 . Controles
U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mínimo, introduciendo controles apro piados durante el procesado y observando las prácticas de buena fabricación (GM P). E l reco n o cim ien to del interés que tien e la validación de equipos y procesos ha increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan to, la producción a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a ción continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos, envasado y controles, durante y después de la preparación, con objeto de g aran ti zar la calidad del producto final. Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar de lotes de comprimidos term inados, son m últiples y de diferente naturaleza, inclu yendo características físicas, químicas e indicadores de las propiedades biofarm acéuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bién repetirse tras la conservación de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina ción, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su tiem po de caducidad. I^as especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arám etro s incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carácter oficial, en d ife ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los ensayos, no existe un criterio unánime a nivel internacional, tanto en lo que se refie re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.
13 ó
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.9 C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o CARACTERISTICAS Organolépticas
PARÁMETRO Aspecto 0 !o r fextuí'a Sabor
Geométricas
Forma y marcas
Mecánicas
Resistencia a la fractura
Químicas
Principio activo
Dimensiones
Resistencia mecánica (friabilidad)
Productos de degradación Contaminantes Humedad Esfabiiidad
Principio acfívo Coíor Frente a la humedod, Juz y color
Posoiógicas
U niformidad de peso U niformidad de contenido
Indicadores biofarmacóuticos
Tiempo de disgregación Velocidad de disolución
La eficacia y seguridad del tratam iento constituyen el objetivo final de un m edi cam ento; p ara asegurar am bas, es preciso que éste se m antenga íntegro h asta ser consum ido po r el paciente, y que p rese n te unas buen as características de d isgre gación y disolución. P or ello, se describen a continuación los ensayos que se llevan a cabo p ara evaluar la calidad de los com prim idos en estos dos aspectos.
A ) Resistencia mecánica D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulación de los com prim idos por parte del paciente éstos están som etidos a tensiones m ecánicas que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis tencia a la presión y a la abrasión. P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presión se ejerce sobre ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u ró m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
137
etc., accionados m anual o electrónicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporción direc ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) está condicio nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diiróm ctro. Por ello es preferiÍ3le ü.ti.!izar para su m edida dispositivos mecánicos o electrom ecánicos, en lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los resultados.
Figura 2.50. Esquema del durómetro de Monsanto.
Eís poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re sión lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entará continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partículas pequeñas. P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasió n (friab ilid ad ), se utiliza generalm ente el denom inado “friabilóm etro de R o ch e” (figura 2.51), constituido por un cilindro de plástico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos, en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a rotación (25 rpm /4 min); finalizada la operación, se determ in a la p érd id a en peso de los comprimidos. El ensayo será considerado satisfactorio cuando la pérdida de peso es inferior o igual a 0,8%.
Figura 2.51. Esquema del friabilómetro de Roche.
13 8
PARTE I: FORAMS FARMACÉU'TICAS
B) U niform idad de peso y contenido Los requerim ientos de las farm acopeas eti lo q u e se refiere a la v ariació n de peso se especifican corno el porcentaje de desviación del peso medio teórico de una m uestra de com primidos. Los lím ites de toíerancia. están, asociados con unos rriárj:>;eiies preestablecidos de pesos. Así, de acuerdo con Ja F arm acopea E u ro p e a, se pesan un total de 20 comprimidos y se establece unos valores límites de aceptación recogidos en el cuadro 2.10.
CUADRO 2.10 Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea PESO DEt
DESVIACIÓN MÁXIMA
DESVIACION M AXIM A
COMPRIMIDO
PARA 18 COMPRIMIDOS
PARA 20 COMPRIMIDOS
La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o de principio activo, en especial cuando éste constituye una p arte m inoritaria de la form ulación. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90% del principio activo, se establece una bu en a correlación lineal entre peso del com prim ido y contenido del fárm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio activo es bajo, po r ejemplo, de sólo un 23% del peso del com prim ido, la relación
A)
B)
,o
Oü s o 0 > o O C).. ‘o o a
O
qO
O P eso del com prim ido (m g)
2.52. Relación entre peso de comprimido y contenido de fármaco. A) contenido de fárma co: 2 3 % del peso de comprimido. B) contenido de fármaco: 9 0 % del peso del comprimido.
F ig u ra
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
139
es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe rio r al 90% , según la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test exige el análisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverización, que deberán contener el 85-11.5% de fármaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar gen, pero se m antiene en los límites del 7.5-125%, el ensayo se continuará con 20 com prim idos más, todos los cuales deberán q u ed a r d en tro del intervalo de to le rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos fárm acos concre tos, las farm.acopeas establecen límites específicos en sus m onografías.
C) Ensayo de disgregación U na liberación, efectiva del principio activo requiere u na fácil disgregación del com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la vía de adm inistración a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a dam ente lim itará la disolución y absorción del fárm aco y, en consecuencia, la res p u esta te ra p éu tica no será la esperada. D e form a general, la disgregación, de un com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53): — — — —
H um ectación del comprimido. P enetración del disolvente en el espacio poroso. A dsorción de agua e liincharniento del disgregante. R u p tu ra del com prim ido en gránulos debido al hincham iento.
Las partículas o gránulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente no son los mismos a p artir de los que se form ó y serán tan to más grandes cuanto m ayor sea el núm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la com presión, lo cual está relacionado con la m agnitud de la presión ejercida.
..... ..O
C o n d ic ió n inicia!; P o ro vacío S u p erficie seca
B ""^Poro llen o S uperficie h u m e c ta d a H íncíianiíen.to def d isgrégam e R u p tu ra d el c o m p rim id o
Figura 2.53. Etapas del proceso de disgregación de un comprimido.
140
Pa r t e l: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
E l tiem po de disgregación, de un com prim ido está con tro lad o p o r u n conjunto de factores fíxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el uso de lubricantes hidrófobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza da en el proceso de com presión. L a capacidad de disgregación es estab lecid a p o r rriétodos in vitro. G en eralm.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote de fabricación; se realiza habitualm ente en agua a 37 ± 1°C, usando dispositivos que in co rp o ran agitación mecánica. U no de los sistem as m ás em pleados p ara los ensayos de disgregación adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases están constituidas p o r un a malla m etálica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de 5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 ± 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre él un disco de plástico de dimensión, y peso determ inados, cuya misión, es ejercer una ligera p resió n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e im pide que éste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.
Fig u r a 2..54. Esquema del a p a ra to USP p a ra el c o n tro l de disgregación.
E l ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de com primido sobre la malla. El tiem po máximo de disgregación se suele fijar en 15 m inu tos para com prim idos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos límites, no obstan te, deben reconsiderarse para cada principio activo en función de su biodisponibilidad y la velocidad deseada del efecto. Lógicamente, los ensayos de disgregación no se apli can a algunos tipos de comprimidos de liberación retardada y masticables. D ado que estos ensayos no tienen por que guardar relación con su co m p o rta m iento in vivo, es im portante llevarlos a cabo siem pre en las mismas condiciones
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó l id a s o r a l e s
141
y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum plim iento de este test no garantiza la eficacia clínica; sin em b arg o , su incuniplim iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.
D) Ensayo de disolución vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de disgregación establecidos, no siempre presenta la misma actividad terapéutica. ífíllo pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu ción del principio activo, proceso condicionante de su absorción. A unque los ensayos de disolución son de gran im portancia en el control de com'primidos que contienen fármacos muy poco solubles, es preciso señalar c}ue, p o r sí solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem pre ín vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son aceptables, los ensayos de disolución pueden considerarse buenos indicadores de la biodisponibilidad del fármaco en la formulación ensayada. Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los más habituales de los cuales son los m étodos recogidos en la U SP: m étodo del cestillo y m étodo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55. A)
2 cm
O
Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolución. Aj Método de cesiillo. B) Método de la paleta
La composición del fluido de disolución p ara llevar a cabo el ensayo, ju n to con el m étodo utilizado, se especifica en cada m onografía de las farm acopeas, donde se incluye tam bién la proporción de fárm aco que debe di.solverse en un perío d o de tiem po determ inado. E n general, los requerim ientos de disolución de la U SP esta-
142
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
l')lecen que al m enos un 75% del fármaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolución, la USP sugie re el LISO de discos están d ares de ácido salicílico y p red n iso n a com o calibradores del equipo de disolución.
2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s Se incluye dentro de esta categoría a aquellos com primidos que presentan algu n a característica farm acotéenica diferente de las descritas p ara los com prim idos convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilización (sublinguales y bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantación, de libe ración sostenida y recubiertos) se describen a continuación.
A ) C om prim idos sublinguales y bucales Son com prim idos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a m an tenerse en la cavidad oral (bucales), donde se disuelven len tam en te lib eran d o el principio activo para producir un efecto local o ser absorbidos a través de la m uco sa y ejercer un efecto sistémico. E n general, presentan p equeño tam año y una for m a p lan a u oval. Los com prim idos bucales d eb en disolverse con lentitud, p ara lo cual en su form ulación se evita la presencia de agentes disgregantes y se incorpo ran aglutinantes enérgicos (gelatina, gom a arábiga, carboximetilcelulosa...) y lubri cantes de acción hidrofóbica, del tipo del estearato magnésico, que contribuyen a aum entar el tiem po de disgregación. A dem ás, se utilizan fuerzas elevadas de com presión p ara obtener comprimidos duros. Se pueden adm inistrar de esta form a h o r m onas com o la m etiltestosterona, el citrato de oxitocina, la progesterona, antisép ticos y antibióticos, etc. Los com primidos sublinguales suelen contener fármacos que serían destruidos o inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. E n general, están concebidos para que el principio activo se ceda lentam ente, de m anera que la velocidad de liberación sea del mismo orden de magnitud que la de absorción para asegurar el máximo apro vecham iento de la dosis administrada. Si la liberación se produjera muy rápidam en te, la mucosa no estaría en situación de absorber toda la cantidad de fármaco disuel ta, por lo que una parte de éste sería deglutida junto con la saliva. P o r el contrario, en ciertos casos especiales, cuando se recurre a esta forma de administración para el tra tam iento de situaciones urgentes, como la angina de pecho o el asma, los com prim i dos sublinguales deben disolverse fácilmente, perm itiendo una rápida absorción del fármaco, por lo que para su obtención se em plean bajas fuerzas de com presión y se les d o ta ele una form a lenticular y de gran superficie. D e este m odo se adm inistran fármacos tales como la nitroglicerina, el clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de isoprenalina, el dinitrato de isosórbida, la Icetanserina, etc.
C a p ít u l o 2 : F'O r m a s
s ó l id a s o r a l e s
143
Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azúcar y otros ed u lco ran tes sintéticos de m ayor actividad, arom atizándose con aceites esenciales, todo ello con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo salivar con el consiguieBle riesgo de deglución.
B) Com prim idos masticables Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistración de fár macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del azú.car), p ro p o r ciona sensación de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem ás, el hecho de no ser higroscópico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com prim idos m asticables que contengan fármacos sensibles a la hum edad. E l m anitol pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulación y, en ocasiones, p u e de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol vo de cacao y otras sustancias aromáticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes, ya que los dientes realizan la función de desintegración, p ero co ntienen un a p ro porción relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulación húm eda y utilizando fuerzas de com presión m oderadas. E ntre los fárm acos presentados en esta form a destacan los preparados vitam ínicos, los antiácidos, algunos a n tih e l mínticos y antibióticos y el ácido acetilsalicflico.
C) Com prim idos efervescentes Los com prim idos efervescentes son diseñados p ara conseguir una ráp id a dis persión en agua, con liberación simultánea de dióxido de carbono, previa a su adm i nistración. Se preparan por compresión de los com ponentes activos junto con m ez clas de ácidos orgánicos, como el cítrico o el tartárico, y un carbonato, habitualm ente bicarbonato sódico, aunque tam bién pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone en contacto con agua, se inicia la reacción química entre el bicarb o n ato y el ácido para form ar la sal sódica de este ácido con producción de dióxido de carbono. E sta reacción es bastante rápida, com pletándose en u n m inuto o m enos. L a eferv es cencia, adem ás de contribuir a una ráp id a disgregación, p ro d u ce una sensación agradable que enm ascara el mal sabor de algunos fármacos. Estos comprimidos pueden preparase por granulación húm eda o seca m ediante calor. En el prim er caso se procede a la preparación por separado de dos granulados que contengan los componentes ácidos y básicos, respectivamente, o bien por el m éto
'1 4 4
F’a r t e !: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
do coiiveiiciotial, pero ernpieaiido agentes hum ectantes alcohcSlicos, com o e! etaiiol o el isopropanol, incapaces de desencadenar la reacción, de efervescencia. La fusión por calor requie;re el mezxiado en seco de todos los com ponentes de la formulación, incorporando el ácido cítrico en su form a m onoliidratada. Los polvos mezclados se calientan para liberar el agua de cristalizacióa del ácido cítrico, la cual actúa corno agente gratrulante. Obviam ente, para su total disolución, deben em plearse lubrican tes solubles, como los polietilenglicoles. Como edulcorante de la formulación se sue le utilizar la sacarina, ya que el aziícar es higroscópico y confiere un volum en eleva do al comprimido. En general, se formulan com o com prim idos efervescentes analgésicos, descongestivos, aiitihistamínicos, suplementos de potasio y antiácidos. D ado que este tipo de com prim idos es muy sensible a la h u m ed ad atm osféri ca, deben tom arse precauciones en su acondicionam iento y envasado; se recurre, así, a los tubos m etálicos con tapa de plástico que incorpora sustancias desecantes, habitualrnente gel de sílice, o al envasado individual en blisters de alum inio y plás tico term osellados que garanticen la herm eticidad. El ensayo de disgregación, p ara este tipo de com prim idos, exige la disgrega ción total, previa liberación de burbujas, al cabo de cinco m inutos de situar el com prim ido en un vaso de precip itad o q u e contenga 200 rnl de agua a 20 ± 5 "C. La operación debe repetirse con seis unidades.
D ) C om prim idos rnulticapa U n comprimido rnulticapa está constituido por diferentes granulados, dispuestos mío sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precom presión; el co njun to es som etido a una com presión final p ara dar lugar a un com prim ido estratifica do. Se utilizan para incorporar en un rnism.o com prim ido sustancias incom patibles física o quím icam ente, com o por ejem plo el clorhidrato de fen ilefrin a y el ácido ascórbico m ezclados con paracetam ol, o bien para producir form as de acción p ro longada. P ara producir este tipo de com prim idos se req u ieren m áquinas de com prim ir especiales, ya descritas en el ap artad o 2.2.8.
E) C om prim idos vaginales Los com prim idos vaginales están destinados a disolverse y liberar lentam ente el principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su retención en la vagina. Eistán ideados p ara ejercer bien un a acción local so b re la mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte rianos, antifúngicos, antisépticos o astringentes, o bien una acción sistémica, como en el caso de los esferoides. E n su formulación deben utilizarse exclusivametne exci pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc ción de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH ácido próxim o al fisiológico.
C a p í t u lo 2: F o r m a s SÓLIDAS ORALES
145
F) Com.primi.dos de implantación Los coiiiprimidos de impiántacicSii están, diseñados para ser d epositados bajo ia piel. Su objetivo es conseguir una acción prolongada (la duración del efecto osci la e n tre un mes y un año); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,gación, y disolución en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada presicSii de com presión o recurriendo a la fusióa conjunta del principio activo con ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiióxido 6000). E n gene ral, si es posible, se prefiere su fabricación sin la adición de excipientes; en el caso de ser precisos, éstos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com prim idos de im plantación son un reducido tam año (2-3 mrn de diám etro), la fabri cación en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estériles. L a ad m i nistración de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante técnicas quirúrgicas o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilización en el h o m bre lia caído en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificación, com o los tubos de silieona de difusión controlada. No obstante, aunque su em pleo está prác ticam ente restringido a la administración de hormonas estimulantes del crecimiento anim al, un ejem plo característico del uso de este tip o de com prim idos en seres h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R®, 100 mg), utilizado en el tr a ta m iento crónico del alcoholismo.
G) Com prim idos de liberación controlada Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.era que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te períodos prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m p rim idos de liberación retardada, en los que el principio activo no se libera h asta u n tiem po después de la adm inistración o hasta que existan ciertas condiciones fisiológicas; los de acción repetida, que liberan periódicam ente u na dosis com ple ta del fárm aco en los líquidos gastrointestinales, y los de liberación sostenida, que lib eran de form a continua una cantidad de fárm aco. Estos com prim idos p u ed e n o b tenerse por distintos m étodos. U no de los más sim ples es ia incorporación del p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim érica que fo rm e u na b a rre ra mucilaginosa que controle la difusión del principio activo o que se erosione le n ta m en te perm itiendo la liberación gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la liberación consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia les que perm iten la cesión del fárm aco p o r difusión, ósmosis, etc. E stos com prim i dos req u ieren la realización de ensayos de disolución adecuadam ente ad ap tad o s que perm itan dem ostrar si la liberación del principio activo se realiza de acuerdo con la cinética prevista en su diseño. Este tipo de fármacos, dado su creciente in te rés, será revisado en detalle en otro capítulo.
1 46
Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
2.2.12. Comprimidos recubierfos A u n q u e el recu b rim ien to de form as sólidas ya era p racticad o en el antiguo Egipto, una de las prim eras referencias escritas a las form as recul:)iertas aparece en la literatura islámica y se debe a Rhaces (850'-923). Tal com o se conoce actual m ente, el recubrim iento d ata de fines del siglo XíV, época en la que ya se elabora^-ban “grageas” . E n Francia, en el siglo XVII, este m étodo se utilizaba p ara eiimaS'" carar el sabor de algunos m edicam entos; con este fin, D erenoii revestía las píldoras y pastillas con m etales (oro y plata); de aquí proviene el dicho castellano “dorar la p íld o ra” . Los recubrim ientos azucarados se d esarro llaro n consid erab lem en te en Francia a mediados del siglo XIX; en 1837 y 1840 se registraron dos patentes de esta técnica. Sio em bargo, los recubrim ientos pelicular (el m étodo más em pleado en la actualidad) y po r com presión son tecnologías relativam ente nuevas, introducidas en la década de ios años 50 del presente siglo. El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricación, au m en ta el costo del pro d u cto ; así, la decisión de recu b rir u n com prim ido debe estar justificada por la consecución de uno o más de los siguientes objetivos; — - E nm ascarar el color, sabor u olor desagradables. — Facilitar la adm inistración al presentar una superficie más suave y deslizante. — P roporcionar una protección física y quím ica de los com ponentes de la fo r m ulación frente a agentes externos (hum edad, oxígeno, luz...). .E vitar incom patibilidades, incorporando p o r separado (cubierta y núcleo) principios activos no com patibles entre sí. — C onseguir u n a liberación controlada del fárm aco m ed ian te cubiertas gastrorresistentes, que sólo perm itan la liberación a nivel intestinal o cubiertas especiales que regulen la velocidad de cesión. Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales características, no d eben ser fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili dad del fárm aco, su grado de absorción o la seguridad del tratam iento. Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen: ~ R e c u b r im ie n to con azúcar o grageado. — R ecubrim iento pelicular. — R ecubrim iento po r com presión. D e ellos, el m enos em pleado es el último. El grageado, p o r razones históricas, ha sido el más em pleado; sin em bargo, en la actualidad, está siendo sustituido por el recubrim iento pelicular. D e hecho, la m ayoría de los nuevos m ateriales de recu brim iento se ha desarro llad o p a ra este tipo de c o b e rtu ra que, adem ás, es el más simple y m enos costoso.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
147
AJ Recubrim iento p or azúcar o grageado Consiste en la aplicación sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello los clásicos bom bos de gragear o pailas, (''on este m étodo, la cubierta puede iiicrem en tar el peso dei com prim ido rmcleo entre un 30 y un 100%. Eiii este tipo de recubrim iento, la form a y taniaíio dei núcleo que se va a recu brir resultan esenciales; los m.ás adecuados son ios m ídeos biconvexos, con bordes poco pronunciados, que puedan, ro d ar fáciimen.te sin adherirse en tre sí. Su resis ten cia m ecánica (dureza y friabilidad) debe ser superior a la de los com prim idos convencionales y es aconsejable la adición de cantidades suplem entarias de dis gregantes para no increm entar el tiem po de disgregación. Por otra parte, con o b je to de garantizar la firmeza y duración de las cubiertas, el núcleo debe p resen tar un bajo contenido en hum edad. E l proceso de recubrim iento con azúcar consta de varias etapas, cuya duración oscila desde varias horas a varios días: — Barnizado. Consiste en la form ación de una película de aislam iento im p er m eable que debe proteger al núcleo de la acción del agua que se incorporará com o com ponente de las capas sucesivas de jarabe, así como de la abrasión que sufre durante todo el proceso. P ara ello, se utilizan polím eros insolubies en agua, con capacidad filmógena, disueltos en solventes orgánicos (alcoho les etílico, metílico o isopropílico, acetona, acetato de etilo, cloruro de otileno, etc.). Los agentes im perm eabilizantes más em pleados son el acetoftalato de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivinilo zeína, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones lle van incorporadas pequeñas cantidades de plastificaotes (aceite de ricino, ftalatos de alquilo, etc.) para m antener una elasticidad adecuada, dado que, en la aplicación de las diferentes capas, los núcleos se verán sometidos a pro ce sos de dilatación y contracción térm icas, y para conseguir una m ayor im permeabilización. D ebe evitarse la sobreaplicación de estos agentes peliculares, ya que pueden plantear problem as de disgregación del comprimido. E l incre m ento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%. — Engrosamiento. D urante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar al com prim ido la form a definitiva. P a ra ello, se utiliza un a solución c o n c e n tra d a de azúcar (jarab e ), al que se adiciona sustancias con capacid ad adherente y filmógena del tipo de la gelatina, la polivinilpirrolidona, la gom a acacia, etc., en pequeña proporción (3-5%). E n esta etapa se añaden, ad e más, m ediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el carbonato cálcico, el caolín..., cuyo objetivo es contribuir a en g ro sar y d a r la form a definitiva al com prim ido y ad so rb er el exceso de hu m ed ad , ev i tando que los com prim idos se ad hieran en una masa. E l recubrim iento puede llevarse a cabo adicionando altern ativ am en te el jarab e y los polvos o bien incorporando éstos en form a de suspensión en
148
Pa r te I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
el jarabe; a continuación se p ro ced e al secado. C u alq u iera que sea el p ro cedim iento utilizado, estas operaciones se repiten sucesivam ente liasta que se consiga la forma deseada. L a cobertura suele iiiciiiir unas 30 capas, lo cjiie hace que la operación pu ed a durar varios días y el aum ento de peso q ue se obtiene es de, aproxim adam ente, un 25% sobre el inicial. ....Alisado. U na vez dotados de forma, los comprimidos presentarán una siiper-^ íicie bastante rugosa. E n esta fase se consigue suavizar y alisar dicha su p er ficie, m ediante la adición en 5) a 10 aplicaciones sucesivas de ja ra b e diluido. Los com primidos deben secarse con aire después de cada aplicación. — Coloreado de la cubierta. L a m ayoría de los com prim idos recu b ierto s con azúcar (grageas) soa coloreados. Los procedim ientos más m odernos de grageado utilizan pigm entos insolubles en agua, como lacas de alum inio u óxi dos de hierro, po r su fácil aplicación y rapidez en la consecución del color, reduciendo el tiem po de esta etapa, con respecto a los colorantes solubles en agua. Se aplican en suspensión con las últimas capas de jarabe, tres o cua tro, hasta coD.seguir el color adecuado. — Abrillantado o pulido. L a fase de pulido tiene como objetivo conseguir una b u e n a apariencia; se realiza en u n a paila lu stra d o ra cuyas p a re d e s están cubiertas de fieltro y se adiciona u n a solución en solventes o rgánicos de ceras, habitualm ente la de abeja y carn au b a, en pequeñas p ro p o rcio n es o en form a de copos o virutas que se dejan girar durante cierto tiem po ju n to con las grageas. El pulim en tad o p u ed e sustituirse p o r la aplicación de un barniz, por ejem plo de gom a laca. E l grageado de com prim idos se realiza, tradicionalrnente, en los denom inados bom bos de gragear o pailas, que son recipientes en form a de elipsoide de revolu ción capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los com prim idos. E l m o d e lo m ás simple (figura 2.56) lleva incorporado un sistem a de inyección de aire p ara el secado, controlado te rm o stática m en te, y un sistem a de extracción de polvo y aire cargado de hum edad. Su tam año pu ed e oscilar entre 0,5 a 1,5 m de diám etro. A l girar, por la fuerza centrífuga y p o r la fricción, los com prim idos ru e d a n y ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer p o r gravedad en cascada. Sobre esa m asa móvil se vierten las soluciones de recubrim iento, rem o viendo la m asa m anual o au to m ática m en te, po r m edio de p aletas in co rp o rad as, p ara asegurar una distribución uniform e. Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automático, que permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de seca do, de m odo que se adaptan con más facilidad a los requerimientos de las normas GM P que los equipos manuales. A dem ás, superan la poca capacidad de secado que tienen las pailas tradicionales, al llevarse a cabo la desecación en todo el lecho de com primi dos y no sólo en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para eje cutar todas las etapas del grageado, tiem po que puede ser de tres a cuatro días en los sistemas tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s
s ó ü d a s o rales
149
Kntxada de aire
N,
L e c l i o ti© c c w B p r ís iíiá o a
Figura 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.
E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rápidos y con cierto gra do de autom atización, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Corapany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen recogidos en la figura 2.57.
Figura 2.57. Esquemas de 1¡ Accela Cota, 2) Hi-coater y 3¡ Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali da de aire. C: atomización. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora dos. G: bordes perforados.
B) Recubrim iento pelicular El recubrim iento pelicular consiste en la deposición, hab itu alm en te p o r ato mización, de una fina película de polím ero que rodea el niicleo del com primido. El polím ero puede ir disuelto en solventes orgánicos o bien dispersado en agua y ad i cionado de otros com ponentes. P resenta indudables ventajas fren te al grageado clásico, lo que lo hace un m étodo cada vez más utilizado. E n tre sus diferencias con el grageado se pueden destacar:
150
PARTE I: Fo r m a s
e a r m a c e u t ic a s
- . M'antieiie la form a del núcleo original y ésta no necesita ser redondeada. ..... El increnieiito, debido al m aterial de recubrim iento, es de 2-3% , frente al 30-100% de las grageas. - Requiere lui menor núm ero de etapas, liabituaimeiite una,, y en consecuencia disniirye el tiem po de procesado. .... Ofrece mayores posibilidades de autom atización y de adaptación, a los reqiii'^ .sitos de las norm as GMP. ....Increm enta las posibilidades de rn,odificar los perfiles de liberación de fár macos m ediante la utilización de polím eros especiales. E n este m étodo, la formulación del líquido de recubrim iento incluye agente íilm ógeno, solventes, plastificantes y colorantes. Los agentes filmógerios de natu raleza polim érica constituyen el co m p o n en te esencial del recubrim iento. Los m ás utilizados son derivados de la celulosa com o la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelícu las finas, lisas y m ecánicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en te utilizados desde hace años en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polím eros em pleados son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato de celulosa, en com binación con polietilenglicoles de alto peso m olecular o polivinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolución. D esde la introducción, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lím e ros siem pre fueron disueltos en solventes orgánicos, norm alm ente etanol, isopropanol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de explosión, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopción de rigurosas m edidas de protección que resultan extrem adam ente caras. Por ello, la industria farmacéutica está favoreciendo el empleo de materiales de recu brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len ta evaporación comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgáni cos volátiles. Una dispersión coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudolátex de etil celulosa, además del Eudragit E 30D® (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene la ventaja de su alto contenido en sólidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per mite utilizar una pequeña proporción de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de evaporación del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes de la fomiulación. Con el fin de modificar algunas propiedades físicas de la película, par ticularmente la elasticidad, se añaden plastificantes, los más utilizados de los cuales son los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus ésteres, y los ésteres de ftalatos. vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse sólo plastificantes hidromiscibles. H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparición de fragm entos de la película, p equeños (picking) o grandes (peeling), form ando
C a p ít u l o 2 : F o r m a s
s ó ij d a s o r a l e s
151
escarnas en la superficie del coni|)riinido; la rugosidad de la superficie del com pri m ido debido a fallos en la atoinizacióii de las gotas p ara conseguir la coalescencia (efecto de piel de naranja), una distribución no hom ogénea del colorante (motea^' do) y el llenado de la ranura o el logotipo que lleva el com prim ido por el m aterial pelicular y la desfiguración del núcleo del com prim ido cuando se som ete, d u ran te tiem pos prolongados, a la dispersión de recubrim iento (erosión del com prim ido). No obstante, la causa de cada uno de estos problem as se puede determ inar y resol ver m ediante cambios apropiados en la form ulación, equipam iento, técnica o p ro ceso. O tro s com ponentes que pueden añadirse a ia form ulación de la película son los surfactantes, para increm entar la extensibilidad de la película durante la apli cación (por ejem plo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes com o el óxido de titanio, edulcorantes y arom atizantes com o la sacarina, la vainillina..., y co lorantes que puedan m ejorar la apariencia de los com prim idos y facilitar su identificación. U n a form ulación acuosa de recubrim iento pelicular típica suele co n ten er los siguientes com ponentes: .Polím ero fa rm ador de la película (7-18% ). Ejem plos; polím eros de éteres de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa y la metilcelulosa. — - Plastíficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dibutil subacetato. — Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig m entos de óxido de hierro. — Vehículo (agua hasta com pletar el 100% ). La cantidad de polím ero que es necesario aplicar se controla p o r el au m en to de peso de las formas recubiertas respecto a los núcleos iniciales de partida, y depen de de la función que se desee dar a la película de recubrim iento (gastrorresistencia, liberación controlada, estética, etc.). U n a innovación recien te es el rec u b rim ien to de com prim idos en fo rm a de cápsula con gelatina, lo que facilita su deglución. Éstos reciben el nom bre de G E LCA PS R*. La ventaja de este tipo de com prim ido con apariencia de cápsula, fren te a la cápsula tradicional, es que, para u n a m isma cantidad de producto, el com prim ido es aproxim adam ente un tercio m ás pequeño que la cápsula. El recubrim iento pehcular puede realizarse con los mismos equipos utilizados en el grageado, pero introduciendo algunas m odificaciones en la técnica d el p ro ceso que, además, facilitan su automatización. Las modificaciones incluyen la incor poración de un equipo de atomización y una m ayor atención al proceso de secado por aire m ediante sistemas que garantizan u n a distribución y extracción h o m o g é neas en todo el lecho. El equipo más utilizado en este tipo de recubrim ietno es la A ccela C ota (figura 2.57a).
15 2
PARTE I: FORMAS FARMACÉUTICAS
L a técnica de lecho fluido se em plea también., con frecuencia, en el reciibriniieo.to pelicular. Los inicíeos com prim idos se suspenden en una corriente de aire, recibiendo siniultáiieam ente por atom ización la solución de recubrim iento (figura 2.58). Eis u n proceso rápido, de aproxim adam ente u n a h ora de duración, y ía p elí cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciuy endo los grabados. La instalación y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte de energía; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este m étodo, aún siga em pleándose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e m ás, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecánicas, lo que provoca u n increm ento de la friabilidad de los núcleos, po r lo qu e es esencial que p rese n te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasión.
E n tra d a d e aire
Sistema de alimentación de líquido por atomización
Figura 2.58. Esquema de un equipo de recubrimiento pelicular de comprimidos en lecho fluido.
C) Recubrim iento por compresión L a tecnología del recubrim iento por com presión difiere radicalm ente de !a des crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la com pactación, m ediante m áquinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar alre d ed o r de un núcleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r esta técnica. E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgánicos o al calor. A dem ás, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulación o bien fo r
C
a p ít u l o
2 : Fo r a a a s
s ó l id a s o r a l e s
153
m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac terísticas de liberación (liberación en distintos tram os del tracto gastrointestinal o a diferentes velocidades).
Figura 2.59. Formatos de comprimidos recubiertos por compresión.
Las m áquinas de recubrim iento por com presión co ostan de dos unidades de carga p ara transferir a la m atriz los núcleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el núcleo p ara asegurar un recu brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de una m áquina que realiza la com presión del núcleo y su p o ste rio r recu b rim ien to m ediante una segunda compresión. U tilizando equipos apropiados es posible apli car dos capas de recubrim iento sobre el núcleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada adherencia entre el núcleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u brim iento sea suficiente en todas las direcciones.
U N ID A D D E P R O D U C C IÓ N D E L NÚCLEO ;
Punzón
U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O
/ s u p e rio r
tra n s te rc n c ia
L___I
tic re c u b rim ie n to
3
i
T o iv a d e a lim e n ta c ió n
i
\
Punzón in f e r io r
E y e c c ió n d e l n ú c le o
L le n a d o d e í fo n d o
D c p ó .s ito d e l n ú c le o
L le n a d o c o n g r á n u lo s
C o m p re s ió n d e
al b raz o
c o n g rá n u lo s d e
c o n ip riin id o s o b re
d e r e c u b rim ie n to
la c u b i e r t a
F ig u ra 2.60. Esquema del proce.$o de recubrimiento por compresión.
1,54
PARTE
I: Fo r m a s
farmacéuticas
D ) R ecubrim iento gastrorresistente El recubrim iento gastrorresistente o entérico, que puede ser realizado por cual q uiera de las tfíciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, está esfjecialrnente indicado en aquellos casos en que se requiere: ....Proteger fárm acos inestables en tiiedio ácido de !a acción de los fluidos gás tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibióticos). — P roteger el estóm ago del efecto irritante de ciertos fárm acos (por ejem plo el naproxeno, el diclofenac). — L ib e ra r p referen te m e n te los fárm acos en el intestin o p ara conseguir utia acción local (por ejemplo los antihelm ínticos y los antisépticos). ...- Facilitar la absorción de fármacos absorbidos preferentemente en el intes tino delgado. Los m ateriales de recubrim iento entérico deben garantizar la integridad de la cu b ierta a su paso p o r el estómago, m anteniéndose im perm eables e insolubles al p H gástrico, que oscila entre 1,5 y 4, y durante el tiem po de tránsito, que varía consid e ra b le m en te de unas situaciones a otras, en especial con la p resen cia de ali m entos (0,5-5 h, con un tiem po medio de aproxim adam ente 3 h). C om o m ateriales de recubrim iento se em plean, liabitualm ente, polím eros de n atu raleza ácida que, en función de su pK y del pH del m edio, se m an ten d rán no disociados (poco solubles) o se disociarán (solubles). E l polím ero ideal es aquel q ue se disuelve o se hace perm eable a un pH próxim o o superior a 5. E n tre los más utilizados se p u ed e n citar el acetoftaiato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo, ios copolím eros del ácido metacrílico (Eudragits*), la gom a laca, el ftalato de hidroxipropilm etilcelulosa, etc. Para conseguir un perfil de liberación adecuado se su e le recurrir a la m ezcla de diferentes agentes film ógenos. La figura 2.61 recoge el perfil de disolución, en función del pl:l, de los E udragits L y S y de mezclas de los m ism os en distintas proporciones.
M ezclas de E u d ra g it L/S
hGURA
2 .6 1. Perfil de disolución de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en función del pH,
C a p ít u í X) 2 : Fo r m a s
s ó l id a s o r a l e s
155
El recubrim iento entérico puede realizarse mediante las técnicas d e grageado y recubrimiento pelicular. En el prim er caso, el polím ero entérico se aplica en la etapa de barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensa yo de disgregación. El eiigrosaniierito y las etapas siguientes son sim ilares a las del grageado coiiyenciona!. Lo.s polím eros gastrorresisteiites, an terio rm en te citados, tienen suficiente capacidad filmógena como para aplicarse m ediante la técnica de recubrim iento pelicular. Para asegurar un efecto en térico adecuado, se requiere normalmente un peso de polímero entre dos y tres veces mayor del necesario para un recubrim iento pelicular simple. Las farm acopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregación en. m edio ácido de los com prim idos gastrorresistentes que difiere de los p ro p u esto s para los com prim idos convencionales. Así, se requiere que los com prim idos gastrorresis tentes se m antengan intactos durante dos horas, en agitacicm con H C L 0,1 M, pero que se disgreguen, en un tiem po máximo de 1 h, cuando, p o sterio rm en te, se agi tan en presencia de una disolución tam ponada a pH 6,8. P ara el estudio de nuevos m ateriales de recubrim ien to en térico p u ed en em plearse com prim idos cuyo núcleo esté form ado p o r sulfato de bario, el cual p e r m ite hacer un seguim iento de su disgregación a lo largo del tracto gastrointestinal m ed iante exám enes radiográficos o por ecografía a intervalos reg u lares de tiem po. La selección del m aterial de la cubierta, de form a que reú n a las características adecuadas p ara su disolución en las condiciones descritas, es d e especial im p o r tancia en este tipo de com prim idos, puesto que el objetivo final de esta form a de recubrim iento es conseguir unas propiedades biofarmacéuticas determ inadas, m ien tras que con el resto de los tipos de revestimiento, excepto las form as de liberación controlada, se pretende dotar a la form ulación de unas características organolép ticas tolerables po r el paciente o conferir estabilidad al principio activo.
1.3. O tro s fo rm a s .solidas de a d m in istra ció n Las pastillas (lozenges), am pliam ente utilizadas en el pasado, están alcanzan do de nuevo irna gran popularidad como m edio de liberación de diferentes tipos de fármacos. Tradicionalm ente, fueron adm inistradas p ara aliviar síntom as m en o res, com o irritaciones de garganta, y para la adm inistración tópica de anestésicos y antibióticos. E n ¡a actualidad su adm inistración se ha am pliado a otros grupos de fármacos, como analgésicos, antitiisígenos, corticoides, descongestivos, etc. Las pastillas son form as farm acéuticas sólidas destinadas a disolverse le n ta m ente en la cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistémico. E stán constituidas p o r una elevada proporción de azúcar o una com binación de gelatina y azúcar, sobre la que se incorpora el principio activo y otras sustancias,com o colo rantes y arom atizantes. Presentan una tex tu ra suave, u n a form a y tam añ o v aria bles y pesos com prendidos entre 1,5 y 4,5 g. H abitualm ente, se clasifican en pasti llas duras, blandas y masticables.
156
PARTE I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Las pastillas duras son mezclas de azúcar y otros carbohidratos en estado am or fo o cristalino, p o r lo que podrían considerarse como jarab es sólidos, con im con tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del fárm aco , y disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de requerir una elevada tem p eratu ra para su preparación, p o r lo qu e no pueden uti lizarse p ara la form.ulación de fárm acos term olábiles. Las pastillas blandas están constituidas p o r una mezcla de varios polietilengMcoles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arábigaisacarosa; p re sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el fá.rmaco, p ueden ser disueltas en la boca o m asticadas y tragadas. Las pastillas masticables tienen una com posición sim ilar a la de los caram elos m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos años. T ienen un alto co n te nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente ácido; consti tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistración, especialm ente en los niños, de fárm acos con sabor desagradable que estén destinados a la absorción en el tracto gastrointestinal. La preparación de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo ran calentando los com ponentes de la formulación a una tem peratura adecuada para su fusión; a continuación, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos condicionarán su form a y tam año, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bién se pueden o b te n er por com presión de los com ponentes de la form ulación en frío, utilizando punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresión, lo que confiere a estas pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.
Bibliografía Ansel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V.: Pharmaceutical dosage forrns and drug delivery sisíems. Williams & Wilkins. B altim ore, 1995, A ulton, M. E.: Pharmaceutics. The Science o f dosage fo rm design. Churchill livingstone. E dinburgh, 1988. Fauli i Trillo, C.: Tratado de Farmacia Galénica. Luzan SA E D . M adrid, 1993. G arcía Sánchez, M. J. y Santos Buelga, D,: “Form as orales sólidas (I, II y Dll)” . E n M onografías Galénicas. L aboratorios G laxo. M adrid, 1993. King, R. E . y Schw art, J. B.; “F orm as farm acéuticas sólidas o rale s”. E n Rem ington. Farmacia. Vol 2. M edica Panam ericana. B uenos A ires, 1987. L achm an, L.; L ieberm an, H. A. y Kanig, J. L.; The theory and practice o f industrial pharmacy. L ea & Febiger. Philadelphia, 1986.
3 ,1 . in tro ciijcdó ri L a utilización de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza ción de esta vía de adm inistración de principios activos: el desarrollo de la aguja y la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y, sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilización com o medio p ara elim inar microorganismos. L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a través de u n a vía p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874 cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese año, el addendum a la British Pharm acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o m edicam ento es descrito tam bién en 1888 en la prim era edición del N ational Form ulary am ericano. E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilización en au to clav e se oficializa m ediante su definición por el Codex francés en 1908. A ctualm ente, el térm ino “inyectable” recoge una serie de form as d iferen tes que tienen en com ún su aplicación por vía parenteral.
3. L 'l. Definiciones y clasificación
Según la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re paracio n es estériles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu sió n o
158
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se p resentan prin cipalmente en cinco formas farm acéuticas: preparaciones inyectables, preparacio nes inyectables p a ra perfusión (que en este trabajo se denominarán “preparacio nes p ara infu sió n ”), prep aracio n es a diluir para uso p areriteral, polvos p ara uso parenteral e im plantes. Todas estas preparaciones deben ser elaboradas m ediante un m étodo que ase gure su esterilidad, que evite la presencia de co n tam in an te s y de pír<5genos, así como el crecim iento de m icroorganism os. L os dos grupos de prep aracio n es de uso p a re n te ra l m ás im p o rtan tes son las inyectables y las inyectables para infusión. G eneralm ente, las prim eras son formas de p eq u eñ o volum en destinadas a la adm inistración de principios activos, m ien tras ciue en el segundo grupo se incluyen los preparados de gran volum en y su cam po de aplicación es m ucho más variado. Así, p o r ejem plo, en el caso de prepara ciones p ara infusión en tra n todas aquellas p rep aracio n es destinadas a la terap ia con electrólitos, a la nutrición p aren teral y a la regulación del balance hídrico.
Á ) Preparaciones inyectables Las preparaciones inyectables son soluciones, em ulsiones o suspensiones esté riles. E stán preparadas de m anera que perm itan la disolución, la em ulsión o la dis persión de los principios activos y, eventualm ente, de las sustancias auxiliares aña didas en agua p ara p rep a ra ció n inyectable (agua p.p.i.), en un líquido no acuoso apropiado o en una m ezcla de estos dos vehículos. Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas, deben ser límpidas y estar prácticam ente exentas de partículas. Las emulsiones inyec tables no han de presentar ningiln signo que evidencie una separación de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedim ento; en ese caso, éste tiene que ser fácilmente dispersable po r agitación y la suspensión ha de ser lo suficientemente estable com o para perm itir la extracción hom ogénea de la dosis terapéutica. L as p reparaciones inyectables tam bién se p u ed en clasificar en p reparaciones unidosis y m ultidosis. — Preparaciones imiílosis. E l volum en de la p reparación inyectable contenida en un recipiente unidosis corresponde a u n a cantidad de p reparación sufi ciente com o p ara perm itir la retirada y la adm inistración de la dosis nom i nal m ediante una técnica habitual. Estas preparaciones no d eb erán co n te n er conservantes antim icrobianos. — Preparaciones multidosis. E stas preparaciones contienen m últiples porcio nes de una dosis nom inal. N orm alm ente, suelen ten er diez dosis e incorpo ran un sistem a conserv ad o r antim icrobiano adecu ad o a la concen tració n conveniente, a no ser que la p reparación tenga propiedades antim icrobia nas suficientes por sí misma.
C
a p ít u l o
3 : In y e c t a b l e s
159
Bj, Preparaciones inyectables para infusión Las p reparaciones inyectables para infusión son soluciones acuosas o emul siones de fase externa acuosa (eriiiiisión O/W ) exentas de pirógenos, estériles y, noTmalmeiite, isotcjtiicas coa la sangre. Están destinadas principalm ente a ser adm i nistradas en grao volurrien (superior o igual a 100 rnL). Además, las preparaciones inyectables para itiñisión no deben contener ningún conservan/ce antirnicrobiaiio. I.,as preparaciones inyectables para infusión de tipo solución, exam inadas en condiciones apropiadas de visibilidad, son límpidas y están prácticam ente exentas de partículas. Las em ulsiones para infusión intravenosa no presentan ninguna evi dencia de separación de fases.
C) Preparaciones a diluir para uso parenteral Las preparaciones a diluir antes de su utilización destinadas a la vía p aren teral son soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o adm inistra das por infusión. Se diluyen en un líciuido apropiado antes de la adm inistración. Tras la dilución deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones inyectables para infusión.
D) Polvos de uso parenteral Los polvos para uso paren teral son sustancias sólidas y estériles, acondiciona das en sus recipientes definitivos; éstos dan rápidam ente (después de ser agitados con el volum en prescrito de un líquido apropiado y estéril) bien una solución lím pida y prácticam ente exenta de partículas o bien una suspensión uniform e. Tras la disolución o dispersión, la preparación satisface las exigeticias de las p rep a ra cio nes inyectables o ¡a de las preparaciones inyectables para infusión. Los polvos obtenidos por lioíiiización (liofdizados) p ara uso p aren teral están incluidos dentro de esta categoría.
E) Implantes Los implantes son preparaciones sólidas, estériles y de un ta.maño y form a apro piados p ara su im plantación parenteral. D eb e n asegurar la liberación d e las sus tancias activas incorporadas d u ran te un largo período de tiem po. Los im plantes son acondicionados individualm ente en recipientes estériles.
160
Par te i: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
3. J.2. Ventajas e inconvenientes cíe los inyectables
A pesar de los incocrveriientes evidentes de todas las form as destinadas a uso pareiiteral (necesidad de trabajar c'oii un niate-rial y unos equipos muy específicos, personal niariipulador com petente, efectos dolorosos, riesgos de itifeccióti, etc.), este m odo de adm inistración de m edicam entos presenta un cierto núm ero de ventajas que hacen recom endable su uso. Así, ía adm inistración paren terai es ventajosa;
.. - E n casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato o, incluso, instantáneo. ..- C uando se qu iere evitar la d estrucción o la inactivación de los principios activos a causa de los jugos digestivos o por las condiciones particulares de las mucosas. — En el caso de que el principio activo no se absorba por las mucosas gástri ca o intestinal. — Cuando el principio activo p resen ta un efecto de prim er paso muy im p o r tante. ■ — Si se quiere minimizar ciertos efectos seximdarios del principio activo sobre el sistem a digestivo. — - Cuando la adm inistración oral se ve im posibilitada p o r vóm itos u o b ción intestinal. — Cuando se quiere asegurar una absorción íntegra de la dosis adm inistrada. E n el caso de que no puedan ser utilizadas otras vías de adm inistración, ya sea po r motivos fisiológicos o p o r la im posibilidad de cooperación p o r p a r te del paciente. — Para conseguir una acción terapéutica localizada. — Para obten er niveles plasm áticos predeterm in ad o s y constantes e-n el tiem po durante períodos más o m enos prolongados. ...- C uando es necesario co n tro lar algún p ará m etro farm acocinético corno el tiem po de inicio de la acción, la concentración del principio activo en dis tintos tejidos o la velocidad de eliminación.
3 .2 , ¥ícis de a d m in is fra c ió n Las tres principales vías de adm inistración más com únm ente utilizadas p ara los preparados destinados a la vía p aren terai son la intravenosa (i.v.), la intram uscu lar (i.m.) y la subcutánea (s.c.). E n los tres supuestos se o btiene un efecto sistémico. Cuando el inyectable se adm inistra por vía intravenosa, el principio activo pasa directam ente al to rre n te circulatorio y el efecto sistémico es m uy rápido. E n caso de utilizar una adm inistración intram uscular o su b cu tán ea el efecto sistém ico es relativam ente rápido. U na vez adm inistrado el p rep a ra d o , se fo rm a un depósito
C a p ít u l o 3 ; I n y e c ia b l e s
161
de principio activo en el lugar de inyección y ei fármaco debe absorberse antes de llegar al to rren te circulatorio (figura 3.1)- En gerieraí, este período de absorción, es más lento desde la vía subcutánea que desde la vía intramuscular. P or o tra p arte , existen otras vías utilizadas m enos frecueiitenieiite y q u e se reservan p ara patologías especiales o para o b ten er efectos muy localizados'(cua dro 3.1). Así, por ejemplo, se puede utilizar la vía intradérm ica (en la derm is de la piel), ía intraarteria! (en !a luz de una arteria que irriga un órgano eo. particular), la iiitraarticular (en el saco sinovial de una articulación), la iiitraespinal (en la m édu la esp in al), la intratecal (en, el espacio siib araen o id eo de la m édula esp in al), la in tra card ía ca (en el m úsculo cardíaco), la epid u ral (en el espacio epidirral de la m édula espinal), la iiitrapleiiral (en la pleura), etc.
A dministración del inyectable
Características fisiológicas
Características físicas del preparado Propiedades físico-químicas del principio activo Figura 3 d . Diferencies en la administración de un inyectable por vía intravenoso (i.y.j, intramuscu lar (i.m.) y subcutánea (s.c.j.
3.2. L
Vía intravenosa
La adm inistración por vía intravenosa introduce la preparación p o r inyección en la luz de una vena. Los principios activos así adm inistrados producen un efec to terapéutico muy rápido en com paración con el de otras vías de adm inistración. Esto es posible porque el principio activo es adm inistrado directam ente en ei torren te circulatorio y se obvia la etapa de absorción. A dem ás, esto permite obtener nive les plasm áticos con una exactitud y una rapidez im posible de o b te n e r p o r otras rutas. E n situaciones de em ergencia, la adm inistración intravenosa pu ed e ser un procedim iento que perm ita la acción rápida del fá.rmaco adecuado. Sin em bargo, una vez que el principio activo se ha adm inistrado por esta vía, no puede ser reti-
16 2
Par te I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3,] rairirf^rí-yfira" r h
algunrr. Hr
''írr, ijfilirnrla'^ p a m h n rlm in iifryrió n pnrnnfnrni ch ¡n y rrfn h h ':
IJ( ./\l<
VÍ^ IfítrnvR fiosri
Vc.nn
Intramuscubr
Músculo
Subcufánea
Tejido
Infradérmica
Dermis, piel
i ]i M lK ^ í ; r U lli|/A f ió f I
V( )llJ M iN
Vnf!c4:>le
/vitiiii-iisii>!<.í'j(! do íórmncos Nutrición parenteral
I 0,1-5 mi
Adrninisfracitírí de vacunas
1-1,5 mi
Admir^isfración de insulina' Adrrdnisiración de vacunas
0 , 1-0,5 mi
Diagnóstico Administración de vacunas
intraarticular
Saco sinovial de ía
Pequeño
Tratamiento de patologías a nivei de una articulación
gríiculación Intratecal
Espacio subaracnoideo
Iralamiento de la meningitis Diagnóstico
del extremo caudal de la médula espinal Hpidural
Espacio epidurd
Variable
Anestesia
de la médijla esdnal IntracardÍQca
Múscuío cardíaco
Pequeño
Ataque cardíaco
Iníraaríeria!
Arteria
Variable
Contraste radioopaco Infusión de antineopiósicos a altas concentraciones
rado y, eo caso de reacción adversa, no es posible elim inarlo fácilm ente de la circuiación. A unque muchas superficies de las venas son adecuadas p ara esta vía^ las venas de la región antecubital (situada frente al codo) son las que generalm ente se selec cionan para la inyección intravenosa. E n esta región las venas son anchas, su p e r ficiales y fáciles de ver e inyectar. P o r esta vía, la inyección debe hacerse lentam ente para que las soluciones sean diluidas por el flujo sanguíneo. Los volúm enes de inyección son muy variados: d es de unos pocos mililitros hasta grandes volúmenes. E sta es la vía com únm ente u ti lizada a nivel hospitalario y !a em pleada para ios preparados de infusión. PII m ayor riesgo de esta vía es la posible form ación de trom bos que p u ed e n ser inducidos, bien por el rozam iento de la pared de la vena con la aguja o el catéter, o bien p o r ia adm inistración de fárm acos o preparaciones que conten g an algún ag en te irri tante para los tejidos biológicos. Los fáim acos adm inistrados po r esta vía suelen estar en solución acuosa. E stos d eb en m ezclarse bien con la sangre circulante y no han de p recip itar en contacto con ella. Tam bién se p u eden adm inistrar p reparados en fo rm a de em ulsión O ÍW o de aceite en agua (ejem plo: Intralipid®).
C
a p ít u l o
3 : In y e c t a b l e s
163
3 .2 .2 . Vía intramuscular
La inyección intramuscular es adm inistrada en el interior de los músculos esque léticos, entre ias fibras musculares. E n principio, el lugar de inyección debe estar lo más alejado posible de los nervios y de los vasos sanguíneos. E n los adultos, el cuadrantes superior de la región glútea es el punto más utilizado p ara este tipo de adm inistración. E n los niños, la región gliitea es p equeñ a y está form ada p rin ci palm ente por tejido adiposo; por ello, se recomienda realizar la inyección a nivel de los músculos deltoides del brazo o de los id.úscu1os del muslo. G en eralm en te, ei volum en m áxim o recom endado p ara ser adm inistrado p o r vía in tram u scu lar es de 5 m ililitros si se hace en la región glútea y de 2 m L si se inyecta en el deltoides del brazo. Las preparaciones destinadas a la vía intramuscular pueden ser soluciones (acuo sas u oleosas), em ulsiones o suspensiones del principio activo. A l ser el m úsculo un tejido regularm ente vascularizado, los efectos sistémicos conseguidos son m enos rápidos, pero generalm ente más d u raderos que ios reflejados tras la ad m in istra ción intravenosa. A dem ás, en el proceso de absorción., desde el depósito de f á r m aco en el m úsculo al torrente circulatorio, influyen diferentes parám etros, com o el tipo de preparación em pleado, la actividad m uscular y su te m p eratu ra (figura 3,1). A sí, en función del p rep arad o inyectable, la velocidad de absorción p u ed e variar am pliam ente. Por lo general, se puede esperar que los principios activos en solución se absorban más rápidam ente que los adm inistrados en preparaciones de tip o suspensión; y los principios activos en prep aracio n es acuosas lo harán m ás rápidam ente que los de form ulaciones de tipo oleoso.
3 .2 .3 . Vía subcutánea
La inyección se efectúa generalm ente en el tejido subcutáneo, en el espacio intersticial de los tejidos de la superficie externa de la p arte superior del brazo, la superficie anterior del muslo y en la porción inferior del abdom en. E sta región está poco vascularizada, por lo que la absorción de los principios activos es re la tiv a m ente lenta. E sta vía puede ser utilizada para la inyección de pequeños volúm enes de p r in cipios activos (alrededor de 1-1,5 mL), Volúmenes m ayores pueden producir u n a sensación de presión muy dolorosa, ya que esta zona está muy inervada y es m uy sensible. Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en fo rm a de un a suspensión densa pueden producir abscesos, inflam ación e incluso n e c ro sis, y puede ser muy doloroso para el paciente. U no de los fármacos que se adm inistra norm alm ente por esta vía es la insuli na, así com o ciertas vacunas.
164
RWE I; F0RA4AS íy\RMACÉUTjCAS
3.3» ll©€|i.JÍs¡fos de los ¡riyectablfis Las pre,paradones inyectables, al estar destinadas a franquear las barrciras p ro tectoras que constituyen la piel, y las m ucosas, deben responder a uii, cierto n ú m e ro de exigencias o de requisitos específicos. En realidad, ios inyectables han de estar lo más adaptados posible a las condiciones fisiológicas de la sangre y de los tejidos. C uanto m ayor sea esta adaptación, m ejor tolerados serán p o r el organism o. P o r ello, las d iferentes preparaciones destinadas a iina vía parerrteral d eb en cum plir los siguientes requisitos: — — — — —
Lim pidez. N eutralidad. Isotonía. E sterilidad. A pirogeaeidad.
3 .3 .1 . Limpidez
L a lim pidez es la ausencia de partículas en suspensión detectables p o r co n tro l óptico. E ste concepto sólo se aplica, lógicam ente, a los preparados inyectables tipo solución. D e acuerdo con la farm acopea, las soluciones inyectables, ex am inadas en eondiciorres apropiadas de visibilidad, son lím pidas y están prácticam ente ex en tas de partículas. E n la práctica, determ inar la lim pidez es un problem a m uy co m plejo. Partiendo del hecho de que una solución ópticam ente vacía no existe, la lim pidez depende del sistenra óptico utilizado para la detección de partículas. A dem ás, dado que el núm ero de partículas detectadas en uira solución au m enta con el p e r feccionam iento del m étodo de exam en de la misma, ningún control se pu ed e co n sid erar teóricam ente como definitivo. P or otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solución in y ecta ble ó pticam ente vacía, no se p odría evitar la e n tra d a de partículas en el m o m en to de la a p e rtu ra del vial o de la am polla; sin olvidar que el m aterial utilizado p ara un a vía p aren teral no está libre de partículas.
A ) Orígenes e inconvenientes de las panículas Las partículas que pueden encontrarse en suspensión d entro de un p rep a ra d o inyectable tipo solución son de naturaleza y origen muy diverso. Así, p u ed e n ser apo rtadas por los recipientes y las m aterias primas, introducirse d u ran te el p ro ce so de elaboración y llenado de la preparación, aparecer durante el alm acenam iento debido a degradaciones o a interacciones entre los distintos com ponentes de la for-
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
165
m ulacióii, o d u ran te la m anipulación anterior a la utilización del inyectable. Las partículas más com unes son; ....Partículas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricación de la am po lla, dorante su apertura, por degradación quím ica, etc. ....PartícuJiis o residuos de, carbonización producidas diiraote la operaxión, de esterilización o en el precintado de la am polla. ....Partículas de polvo iiitroducida,s durante la fabricación o tras la ap ertu ra de la am polla o recipiente. — Partículas de naturaleza muy diversa (caucho, m ateriales plásticos, caolín, talco, gotículas de grasas o aceites, fibras de celulosa) p ro ced en tes de o rí genes distintos (tapones, materiales de em balaje, tuberías de las m áquinas de llenado, filtros). .- M icroorganism os, aunque no se tratarán propiam ente en este subapartado. — P recipitados debidos a modificaciones del producto. U na form a de conseguir una determ inada limpidez puede ser por filtración cla rificante. Sin em bargo, hay algunos filtros q u e ceden partículas a la solución. É stas suelen ser principalm ente fibras, por lo que es necesario term inar el proceso a tra vés de una placa o filtro de m em brana que n o ceda partículas. A dm itiendo el hecho de que no existe p reparación inyectable com pletam ente desprovista de partículas, el problem a es sa b er si éstas p u ed en ser nocivas por vía parenteral. Por vía subcutánea o intramuscular, las partículas son digeridas o enquistad as sin que ap arentem ente haya repercusiones im p o rtan tes, salvo en aquellos casos en que las partículas son de sustancias potencialm ente cancerígenas. P o r vía intrav en o sa se ha visto que la inyección de p artículas a anim ales de laboratorio puede producir flebotomías, hinchazón del bazo, hem orragias renales, agregación plaquetaria, em bolia pulm onar p o r obstrucción de capilares y g ran u lom as pulm onares! E n el ser hum ano, de m a n era excepcional, se h an reseñ ad o reacciones graves y cuadros m ortales tras la inyección de sustancias que h ab ían precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas. Sin em bargo, se acepta que la inyección de preparaciones con partículas en suspensión no provoca ninguna reacción si, com o condición im perativa, la ad m inistració n se realiza muy le n ta mente. A ctualm ente, existe preocupación ac erca de las llam adas “partículas invisi bles”, de tam año com prendido entre 1. y 10 pm, y que p u ed en ser inyectadas en gran núm ero durante la infusión repetida de grandes volúm enes. A paren tem en te, éstas provocarían granulom as y m icrotrom bos en diferentes tejidos (principalmente a nivel pulm onar). H oy en día, los accidentes debidos a las partículas presentes en las soluciones inyectables son extrem adam ente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no está falta de inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seg u ir m ejorando sus m étodos de fabricación, con el fin de red u cir al mínimo los riesgos
166
R*>rte I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
de contam inación particular, inliereiites a todo ):)rocedimiento de fabricaci(Sii, lle n ado y cerrado.
B) Métodos de control E n la actualidad solam^crite se exige uii exam en visual del 100% de las ampo^'' [las o recipientes fabricados. D ad a la cadencia de fabricación, esto supone un personal muy cualificado, seleccionado y en trenado para poder controlar la to talid ad de la producción de m anera continua. E ste control visual com prende el aspecto de la p rep a ra ció n (en especial su coloración) y la lim pidez. P ara ello, u n a fu en te de luz d ep o sitad a sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslum brar al o p era rio ) y colocada lateralm ente, ilum ina el recipiente que se va a controlar. El lím ite de las partículas que pueden ser detectadas po r este m étod o óptico es del o rd en de 100 ¡im. T am bién es posible la utilización de m aquinaria que d etecte la p resen cia de partículas en suspensión. Sin em bargo, esto tiene el inconveniente de no p o d er des cubrir más que las que pueden ser puestas en m ovim iento p o r agitación. Las p a r tículas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas. Finalm ente, tam bién es aconsejable hacer un exam en más profu n d o a algunas am pollas o recipientes tom ados al azar. P ara ello, se recogen las partículas en un filtro apropiado y se examinan al microscopio. E stas observaciones p erm iten cono cer su núm ero y el tam año de las partículas contam inantes si es su p erio r a 10 prn. O tra posibilidad es tom ar unas m uestras y exam inarlas p o r m éto d o s ópticos autom áticos, que utiMzan aparatos cuyo principio de detección se basa en la in te r ceptación o difusión de la luz. E stas técnicas perm iten un control ráp id o y cu an ti tativo. A lgunos aparatos incluso perm iten análisis granulom étricos d e las p o b la ciones de partículas presentes en las m uestras. F inalm ente, cuando se tra ta de soluciones inyectables p ara infusión, es conve niente realizar los controles al m icroscópio y con aparatos ópticos autom áticos. La F arm acopea F rancesa da ciertos límites en lo que se refiere al núm ero de p artícu las p ara soluciones destinadas a hem ofiltración y diálisis peritoneal (cuadro 3.2).
CUADRO 3.2 N ú m e ro lím ite d e p a rtícu la s p o r m t p a ra las p re p a ra cio r)e s tip o solu ció n d e stin a d a s a diá lisis p e rito n e a l y a h e m o filtra ció n (Fa rm a cop e a Francesa) PARTÍCULAS
SOLUCIONES PARA
SOLUCIONES PARA
SUPERIORES A
DIÁLISIS PERITONEAL
HEMOFILTRACIÓN 1.000
2 |)m
500
5 pm
50
10 (jm
25
10
25 |jm
5
5
100 ■ ¡
C A p ÍT ijiX ) 3 : I n y e c t a b l e s
167
3 .3 .2 . N eutralidad
El pFI desem peña un papel importante en el proceso de fabricaci,ón de los inyec tables, ya que puede condicionar la tolerancia biológica de la preparación y la e sta bilidad y actividad del, principio activo. El pH de la sangre, de la linfa y del líquido cefaloraquídeo está com prendido entre 7,35 y 7,40, A unque la sangre y los tejidos tienen, un p o d er lam pón y pueden to lerar relativam ente bien los inyectables con valores de p H alejados del fisiológi co, la adm inistración de inyectables con pH m uy desviados de la neutralidad p u e den producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios. Por o tra parte, el pH puede influir decisivam ente en la estabilidad, conserva ción y actividad del preparado. Hay muchos principios activos que no son estables en condiciones de pH próxim as a la neutralidad. E ste es el caso, por ejem plo, de la insulina (estabilidad máxima a pH com prendido entre 2,5 y 3,-5) y de la vitam i na C (p H de estabilidad en tre 5 y 6). Ein esas condiciones hay qu e o p ta r p o r un com prom iso y elegir un pH que no sea muy m al tolerad o por el organism o y que asegure una estabilidad aceptable para el principio activo. El ajuste del pH de una solución puede realizarse m ediante la adición de un áci do o de una base (preparaciones no tam ponadas) o m ediante el empleo de una solu ción reguladora de pH (preparaciones tam ponadas). Cuando las preparaciones han sido tam ponadas a un pH no fisiológico, es necesario saber que serán p eor to lera das que aquellas, del mismo pH, preparadas únicam ente por adición de un ácido o mra base (no tam ponadas). Esto es debido a que al tener la sangre y los tejidos una capacidad tam pón, la preparación no tam ponada queda rápidam ente neutralizada. Sin em bargo, al adm inistrar una preparación tam ponada, se produce una com peti ción entre los dos sistemas tampón, con lo que se ralentiza el proceso de n eu trali zación y la sensación dolorosa es más duradera, con la posibilidad de lesionar los tejidos. P or ello, si la estabilidad del principio activo exige un p H no fisiológico es p referib le ajustar el pH del prep arad o con u n ácido o una base. Ú n icam en te se p o d ría utilizar u n a solución reguladora cu a n d o el in te rv alo de estab ilid ad sea muy reducido. E n este caso, la solución reg u la d o ra será ta m p ó n débil y se u tili zará a b aja concentración. Si ninguno de estos supuestos es posible, siem pre q u e d a la a ltern ativ a de p re se n ta r el p re p a ra d o com o polvo estéril a disolver en el m om ento de em pleo. Finalm ente, en el caso de los p rep arad o s de gran volum en p a ra infusión, hay que evitar, en la m ed id a de lo p osib le, el uso de so lu cio n es reguladoras de pH.
A ) Soluciones reguladoras para el ajuste del p H E n la elección de una solución reguladora del pH para preparados inyectables, las condiciones exigidas son:
168
Pa r t e I: F o r m a s
f a r a m c é u t ic a s
.... {')btener un p H que garantice la m áxim a estabilidad del -principio activo. ....C apacidad y p oder tarnpón de la solución, reguladora. — - N o p roducir efectos tóxicos en el organism o. ....N o ser incom patible coa los otros com ponentes de la preparación. ....E sta r form ada por constituyentes fácilm ente m etabolizables. ...No d a r lugar a com plicaciones p ara el paciente aiinc|ii.e sean utilizados en exceso. Las soluciones reguladoras más em pleadas son las mezclas de fosfatos rnoiiosódico y disódico. Estas mezclas perm iten tam ponar (en función de la relaciÓD. entre las p ro p o rc io n e s de las dos sales) zonas de p H co m p ren d id as en tre 5,4 y 8, y su p o d er reg u lad o r es máximo a p H 6,8. O tras soluciones tam.bién em pleadas son: — Mezclas de ácido cítrico/citrato trisódico (pH 3-6). — M ezclas de ácido acético/acetato sódico (pH 3,6-5,6). .... M ezclas de bicarbonato sódico/carbonato disódico (pH 9,2-10,7).
B) Control del p H P a ra c o n tro lar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar m étodos clásicos com o el p H -m etro o la utilización de reactivos coloreados. Es im p o rtan te re c o rd a r que el p H de una solución p u ed e m odificarse d u ran te la filtración o la esterilización por calor, p o r lo que será necesario m edir el p H antes y después de realizada alguna de esas dos operaciones. O tro s c o n tro le s consisten en d e te rm in a r el p o d e r re g u la d o r del p re p a ra d o em pleado. P ara ello se determ ina la cantidad de sosa o ácido clorhídrico n ecesa rio p ara hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientem ente en la zona de p H adecuado. Finalm ente, en relación con el pH , es necesario realizar ensayos de co nserva ción del p rep arad o a distintas tem peraturas en función del pH y de los agentes utiHzados p ara ajustarlo. Tam bién es conveniente determ inar las posibles incom pati bilidades que p u ed e hab er entre el principio activo y determ inados ácidos, bases o soluciones reguladoras.
3 .3 .3 . Isoi'onía
Las preparaciones inyectables deben poseer, en la m edida de lo posible, la mis ma presión osm ótica que los fluidos tisulares. E sta característica de ten er una p re sión osm ótica próxim a a la del plasm a sanguíneo es p articu larm en te im p o rta n te p ara las soluciones intravenosas. Si se tra ta de una solución de cloruro sódico, su presión osm ótica será similar a la fisiológica cuando su concentración sea de 9 gra-
C a p ít u l o 3 ; I n y e c t a b l e s
169
ÍB.OS p o r litro (0,9% p/v). Al ¡joner en contacto glcSbulos rojos con u n a solución, acuosa de cloruro sódico de concentración 0,9% p/v, como los dos sistem as tienen la misma presión osmótica, no hay modificación aparente en, las células. E ste tipo de solución, que presenta igual presión osmótica que el plasma sanguíneo, se cono ce com o “solución isotónica”. Sin, em bargo, la puesta en, contacto de ios eritrocitos con una solución acuosa de .NaCl niuy inferior al 0,9% p/v da lugar a un [lincham iento de las células, d eb i do a un proceso de difusión del agua desde la solución exterior hacia el interior de las células, y puede incluso llegar a producirse su ro tu ra (fenóm eno de hem olisis) si su m em brana exterior no es capaz de resistir el aum ento de p resió n generado. Las soluciones que presentan una presión osmótica sensiblemente inferior a la fisio lógica se conocen com o “soluciones hipotónicas”. Finalm ente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hem atíes con una solu ción de cloruro sódico más concentrada que el 0,9% p/v (solución hip ertó n ica), sale líquido celular del interior de la célula al medio exterior, d ando lugar al fenó m eno de plasmólisis (figura 3.2).
^lasxnóíisis
N aC I 0
N aC 10,2%
Figu r a
,
,,
,1
H e m o lis is
menos de iso to n ía .
T oda solución o preparado que presente una presión osm ótica equivalente a la de una solución de cloruro sódico al 0,9% p/v será isoosm ótica, p ero po d ría ser que no fu era realm en te isotónica. E n realidad, p u ed e ocu rrir q u e alguno de los solutos em pleados tenga capacidad de atravesar la m em brana celu lar de los eri trocitos, m odificando la tonicidad y dando lugar a una pérdida de presión osm óti ca dei p reparado. E n este caso la solución es isoosm ótica, p ero no isotónica res p ecto a la m e m b ran a celular de los eritrocitos. P o r lo ta n to , u n a so lu ció n que contenga la cantidad de solutos calculada p ara que sea isoosm ótica con la sangre,
170
R4RTEI: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
sólo será isotónica cuando las células sanguíneas sean im perm eables a los solutos y perm eables al disolvente. L,os térm inos “isotoiiía” o “solución isotónica” significan com patibilidad fisio lógica, m ientras que isoosmótico es un concepto íisicoqiiímico que significa igual-dad en una p ro p ied a d física de la solución. Sin em bargo, se siguen, utilizando las palabras “ liipotóiiica” (debería ser “ hipoosrnótica”) e “h ip ertó n ica” (debería ser “.hiperosm ótica”), aunque no se haya com probado su com portam iento frente a los hem atíes. U n ejem plo ilustrador es la solución de ácido bórico al 1,9% p/v. E sta solución es isoosm ótica con una de cloruro sódico al 0,9% p/v (es decir, tien en la misma presión osmótica), con la sangre y con las lágrimas; sin em bargo, la solución de ácido bórico es isotónica con las lágrim as y produce hem olisis cuando se pone en contacto con los glóbulos rojos. E sto es posible porque en el cuerpo hum ano se da una distinta constitución de las p aredes celulares existentes en el organism o. Y estas diferencias conducen a que el ácido bórico sea perm eable a la m em brana celu lar de los hematíes, dando lugar a ima disminución de la presión osmótica del medio, con lo que se produce un proceso de en tra d a de líquido al interior de la célula y la p o sterio r lisis. D esde un p u n to de vista ideal, sólo deberían adm inistrarse al organism o solu ciones isotónicas. E n la práctica se intenta que sean isoosmóticas añadiendo al pre p arado los excipientes adecuados (cloruro sódico, glucosa, etc.).
A ) Medida de la presión osm,ótica La presión osmótica de una solución ideal puede calcularse a partir de la expre sión m atem ática .siguiente: P = r n- í - R - T
[3.1]
d o n d e 1?, es la co n stan te de los gases, en atm ósferas p o r litro; T, la te m p e ra tu ra ab so lu ta en grados K elvin (°K); i, es el n ú m e ro de io n es resu ltan tes de la d iso ciación com pleta de la m olécula, y m, la m olalidad expresada en moles por 1.000 g de disolvente. D esgraciadam ente, es bastante difícil m edir directam ente la presión osm ótica de una solución, po r lo que se prefiere d esarrollar técnicas que perm itan evaluar la de form a indirecta. A sí, es conocido que la presencia de sales en un a solución da lugar a una dism inución de su punto de congelación. E ste descenso crioscópico es una m agnitud física que depende de la concentración de solutos disueltos. A ctual m ente, está adm itido que el valor de descenso crioscópico del plasma, al igual que el de una solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v, es igual a -0,52 °C con respecto al agua. Los valores correspondientes a otras disoluciones pueden extraerse de cier tas tablas o calcularse m ediante las leyes de R aoult. Según la ley de Raoult, la dis m inución del p unto de congelación se pued e expresar como:
C a p ít u l o 3 : INYECTABLES
zif = .^K- ( C/ M) =^~-K-m
171
[3.2]
donde At, es la variación, del punto de congelación; K, la constante dependiente del disolvente, que para el agua es 18,6 °C mol/1.00 g disolvente; C, la concentración eii gram os de soluto por 100 g de disolvente, y M, el peso m otecutar de la sustaD.cía disoelta. E sta expresión m atem ática es únicam ente válida m ientras no haya disociación de las moléculas de la soliicióo. P ara las disoluciones de electrolitos hace falta intro ducir un nuevo factor, el coeficiente de disociación i E n ese caso la ecuación 3.2 queda com o sigue; Át = ../C ■i ■(C/M) = .■i - m
[3,3]
Para una solución diluida de cloruro sódico, la disociación es total y, p o r lo tan^to, el valor de i es igual a 2. Sin em bargo, a concentración isotónica, la disociación DO es com pleta y el valor de i es 1,85. A dem ás, como unidades de concentración se suelen utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relación peso/peso entre las partículas disueltas (osm óticam ente activas) y el disolvente. E n el caso de una solu ción de un no-electrólito {i = 1), la osm olalidad coincidirá con la m.ola!idad. Si el soluto es un electrólito (í distinto de la unidad), la osmolalidad equivaldrá a la molalidad m ultiplicada p or el coeficiente de disociación del mismo. E sto sólo será cier to si no se producen interacciones entre soluto y disolvente (como es el caso de una solvatación, por ejem plo).
B) Ajuste de la isotonía de preparados inyectables P ara ajustar la isotonía de los preparados inyectables, se pu ed e seguir alguno de los cuatro m étodos descritos a continuación.
1. M étodo basado en la determ inación de la concentración m olecular Ya se ha descrito que el descenso crioscópico del plasm a es de 0,52 °C, y que una solución acuosa que contenga un osmol po r kg presen tará un descenso crios cópico de 1,86 “C. E n consecuencia, aplicando la ecuación 3,2, la osm olalidad del plasm a será; m = (0,52/1,86) = 0,281 osm ol/kg disolvente P ara soluciones diluidas se puede hablar d e osm oles/Iitro u osmoles/100 m L y, por lo tanto, la concentración osm olar de la sangre será de 0,028 osmoles/100 mL. E n el caso de que la osm olaridad de nuestra p reparació n sea inferior a ese valor,
172
Pa r t e I: Fo r m a s
w r m a c é u t ic a s
d eb erán añadirse ios osrnoles necesarios de un agente isotonizante, generalm ente cloruro sódico o glucosa, p ara oi')tei,ier una. fonnuladcSa isoosrnótica con ia sangre o pl,asrn,a.
a) Caso de sustancias no ionizahles L a presión osm ótica del plasm a puede tam bién venir definida por: ^ ‘plasm a
^'p la sm a
[-^•4]
donde es la concentración osrnolar del plasm a. Igualm ente, la presión osm ótica del p rep a ra d o inyectable será: ^^inyectable
^inyectable
P-5]
d onde C¡„ycctaUe concentración osm olar del p re p a ra d o inyectable. Si las dos presiones han de ser iguales (Pi„y,.a„hie= las concentraciones osrnolares tam bién y entonces la concentración del preparado debe ser; ^'inyectable == (m asa/volum en) (1/pcso molecular) = 0,028 osm oles/100 rriL
|'3.6]
Y si consideram os el volum en de la p reparación com o 100 mL, la ecuación, 3.6 queda: Cinyecabie = (mciut/peso moleculcir) = 0,028
[3.7]
! «' -Vlí '■■
Calcular la cantidad de glucosa que será necesaria para isotonizar 1 litro de agua. Sabien do que nuestra solución debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo les/100 mL) y que el único componente es una sustancia no ionizable, ia cantidad de glu cosa para 100 mL se deducirá de la ecuación 3.7:
Cptem,, =
= (masa/peso molecular) 0,028 = (masa/180)
La cantidad de glucosa que hay que añadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de preparación: 50 g glucosa/litro.
C
a p ít u l o
3 ; In y e c t a b l e s
173
b) Caso de sustancias ionizahles P ara las sustancias ionizables es necesario introducir el co eficien te de disociaciíSn (i). E ntonces, la cantidad de cada sustancia iooizabíe se caiciiiará p o r la e;xpresi()n: ^'inyectable(rruisa/volumeit) (i/peso molecular) = 0,028 osmoles/100 mi.. |3.8'| P ara 100 rriL de pre|3aracióii la ecuación 3.8 queda: Cinyeaabk = (masci/Peso molecular) i = 0,028
[3,9]
IJIM PiO 3.2 Calcular la cantidad de cloruro sódico que será necesaria para isotonizar 1 litro de agua. El coeficiente de disociación de una solución isotónica de cloruro sódico es 1,85, Aplican do la ecuación 3.9 la cantidad de NaCl a añadir a 100 inL será; 0,028 = (masa/,58,5)x 1,85
,
La cantidad de NaCl para un volumen de 100 niL es 0,882 g. Lógicamente, en el ejem plo, habrá que añadir 8,82 g de NaCl por litro. En la práctica se toma el valor de 0,9 g de cloruro sódico por 100 mL. Si no se hubiese conocido el factor de disociación, hubiera sido posible considerar que la sal se disocia com pletamente y utilizar el valor de i igual a 2. El resultado en ese caso hubiera sido de 0,82% p/v, cifra que está dentro de los límites aceptables. Por otra parte, como la presión osmótica tiene la propiedad aditiva, en caso de prepa raciones de varios componentes la presión osmótica del inyectable será ia suma de las pre siones ejercidas por cada uno de los componentes.
¿Qué cantidad de cloruro sódico es necesario emplear para isotonizar la fórmula siguiente?: — Cloruro potásico — Solución de lactato sódico 5% p/v — Cloruro sódico — Agua p.p.i.
14 mg 5 mL c.s. c.s.p. 100 mL
Datos: Lactato sódico: peso molecular ==112,1; i = 1,7. Cloruro potásico: peso molecu lar = 74,6; i = 1,9. Cloruro sódico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.
174
I^RTE I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
5 m L d e soSiición d e la c ía to só d ic o al 5% p/v e q u iv a ie n a 0,25 g e n 100 iiiL ; a p lic a n d o la p ro p ie d a d a d itiv a d e la p r e s ió n o sm ó tic a y la e c u a c ió n 3.9 (y a q u e to d o s lo s cornponeri^^ te s son io n iz a b le s ), se tie n e q u e; (0 ,0 1 4 /7 4 ,6 ) 1,9 ■■!■(0,25/112,1) 1,7 -f (X g N a C l/5 8 ,5 ) 1,85 == 0,028 X == 0,754 g N aC I/100 m L
2. M’étodo basado en el descenso crioscópico Según la ley de Lum iere-C hevrotier la cantidad de sustancia iiexesaria p ara isotonizar una solución hipotónica puede deducirse de la siguiente fórm ula; X =\ Q, 52~{ Á' 1WI {á T),^
[3.10]
donde X , es el peso de la sustancia isotonizante que se d eb e añ a d ir a 100 m L de solución hipotónica; {AT)^, el descenso crioscópico de la solución inyectable res pecto al agua (si la form ulación es de varios com ponen tes, este descenso corres ponde a la sum a de los producidos p o r cada una de las sustancias), y (4T)2, el des censo crioscópico de la sustancia que hay que añadir p ara isotonizar el p rep arad o liipotónico. L ógicam ente, el descenso crioscópico final del p rep a ra d o inyectable (zlT) ha de ser: {Á7) = (zlT), + (/i7)2 = 0,52 °C
[3.11]
P ara la realización de los cálculos siem pre se han de utilizar los valores de des censo crioscópico producidos por soluciones del com ponente considerado al 1 % p/v.
IJEMt * .
l
Calcular la cantidad en mg de cada componente de la formulación siguiente: -Penicilina G potásica -Citrato sódico -A guap.p.i.
300.000 u.i, c.s.p. isotonizar c.s.p. 5 mL
Datos: 1 u.i. de penicilina G sódica corresponde a 0,6 pg; (A7) ai 1% p/v de la penicili na G sódica = 0,10 °C; (/iI”) al 1% p/v del citrato sódico = 0,17 °C. La cantidad de penicilina G sódica (expresada en g) en eí preparado será: 300.000 u.i. X 0,6 10-'"’ g = 0,18 g penicilina G sódica
C a p ít u l o 3 ; I n y e c t a b l e s
175
La concentración de penicilina G sódica (expresacio en % p/v) se;rá: C == (0,18 g/5 m,L) X 100 rtiL = 3,6% p/v La cantidad de citrato sódico necesaria para isotoriizar 100 niL, aplicando la ecuación 3.10, será; X = [ 0,52 ° C .(0,10 “C X3,6%)/0,17 “C ) = 0,94 g/100 mi. Lógicamente, para un volunien de 5 niL, se ot)tiene que (0,94/100) X 5 mL = 0,047 g de citrato sódico
3. M étodo basado en el equivalente isotónico en. cloruro sódico C om o ya. se ha dicho, se considera como solución isotónica p atró n aquella que contiene 9 g de N aCl p o r litro de agua. A partir de este concepto se utiliza el lla m ado “equivalente en cloruro sódico” (El.) como m étodo de ajuste de la osmolaridad de los preparados inyectables. Este equivalente se refiere al peso d e cloruro sódico que equivale a 1 gram o de la sustancia considerad a en cu an to a su co m p o rtam iento crioscópico (que tiene el mismo efecto osmótico). Lógicam ente, si se tiene un prep arad o cuyo equivalente en cloruro sódico es inferior a 0,9% , h a b rá que añadir un agente isotonizante para que el preparado sea isoosm ótico.
Se lian preparado viales con 175 mg de clorhidrato de tetraciclina (equivalente isotó nico en cloruro sódico = 0,14), 24,5 mg de cloruro de magnesio (E l = 0,48) y 44 mg de áci do ascórbico (E’I = 0,18). Calcular en qué volumen de agua p.p.i. será necesario disolver el contenido de cada vial, para que el preparado inyectable sea isoosmótico. Con esas cantidades de cada componente el equivalente isotónico en cloruro sódico será; (0,175 g X 0,14) + (0,0245 g x 0,48) + (0,044 g x 0,18) = 0,044 mg equivalentes en NaCl Sabiendo que uoa solución de NaCl es isotónica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar será: (0,9/100) = (0,044/X) luego X = 4,9 mL de agua p.p.i.
17
6
l’ ARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
4. M étodo de la diliicicSfi O tro posible m étodo sería, el que consiste en calcular la cantidad de agua: en la que hay que disolver la sustancia en, cuestión para ob ten er u n a solución isoosrnótica. E sta solución se com pleta con solución isotónica, del p ro d u cto isotonizante que se desee, hasta el volumeti final correspondiente. P ara muclios prirtcipios acti vos estos volíimeires de agua se dan en las tablas de Pederseri-B jeergaard.
C) Control de la isotonía G eneralmente, el ensayo pai'a controlar la isotonía de ios preparados inyectables se realiza poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos iiumanos. Los dos m étodos m is utilizados son el del estudio Iiemolítico y el del hem atocrito. 1. M étodo del estudio hem olítieo Fin este caso la solución que se va a estudiar se mezcla con sangre hum ana desfibrilada. Tras un período de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color del sobrenadante se m ide en un colorím etro. L a coloración es función del grado de hem ólisis. C om o p atro n e s se utiliza u n a gam a o b ten id a con la m ism a sangre m ezclada con soluciones acuosas de cloruro sódico de concentraciones compren^^ didas en tre 3,2% p/v y 5,2% p/v. A unque la hem ólisis puede ser debida a la liipotoiiía del p rep arad o , tam bién hay otros factores que p u eden influir fuertem ente en ese fenóm eno de lisis, como el p H o los com ponentes de la form ulación (principio activo, conservadores, etc.). P o r eso, este m étodo, m ás que detectar si la solución es isoosm ótica o no, p erm ite deducir si el prep arad o inyectable es o no com patible con la sangre hum ana. 2. M étodo del hem atocrito Consiste en determ inar el volum en globular de los eritrocitos en condiciones determ inadas. E n este caso, tras la incubación en tre los glóbulos rojos y la solu ción inyectable se m ide el volum en ocupado po r los hem atíes. Si el volum en ocu pado por los eritrocitos aum enta en relación a un control, la solución p rep a ra d a es hipotónica. Si el volum en dism inuye, la solución será hipertónica.
3 .3 .4 . Esterilización
Las p reparaciones p ara uso p a re n te ra l se elab o ran m ed ian te algún p ro c e d i m iento que asegure su esterilidad y que evite, en la m edida de lo posible, la p re
CAPÍTULO 3 ; INYECIABLES
177
sencia de agentes contam inantes y de pir<3gerios, así como e! crecimiento de m icro organism os. Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excep to cuando aquél no pueda ser som etido al correspondiente tratamiento en dicho recipiente. Entonces, cada com.poi.ierite de la forniulacióii se esterilizará por se p a rado y la elaboración del preparado se hará en condiciones que eviten la coritaminaci(3n microbiana. Además, se recom ienda observar ciertas precauciones a la hora de elaborar preparaciones estériles: ..- C ontrol riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la in tro ducción y el desarrollo de m icroorganism os. — El nivel de contam inación m icrobiana de las m aterias prim as, del et|u ip o y de todo el m aterial utilizado ha de ser m ínim o antes del proceso de esteri lización. — E fectuar controles de presencia de microorganismos en las m aterias primas. — Validar cada proceso concreto de esterilización. T am bién es cierto que no existe ningún procedim iento universal de esteriliza ción p ara todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, m a te riales plásticos, vidrio, caucho, etc. H oy en día, hay suficientes técnicas de esterili zación como para p oder decir que Codas ellas se com plem entan. La elección de un m étodo de esterilización se hará en función de la cantidad y el tipo de co n tam in a ción que sufre el m aterial, así conro de su estabilidad frente a la te m p eratu ra , la radiación o los agentes químicos esterilizantes. Err la práctica, para las diferentes form ulaciones destinadas a la vía parerrteral hay cinco m étodos de esterilización posibles: por calor húmedo, p o r calor seco, p o r óxido de etileno, por radiaciones y m ediante filtración esterilizante. Los m étodos de esterilización p o r calor, gas y radiaciones son m éto d o s d es tructivos de los m icroorganism os, es decir, ejercen una acción letal sobre ios g ér m enes. Sin em bargo, la filtración no destruye los gérm enes sino que los sep ara físi cam ente del preparado. E n el caso de preparaciones inyectables líquidas, la técnica m ás utilizada es la esterilización por calor húm edo. P ara las preparaciones líquidas term olábiles se suele preferir la filtración esterilizante, seguida de un envasado asép tico. E n este caso, la adición de un conservante antim icrobiano suele resu ltar útil. Finalm ente, las preparaciones inyectables sólidas (polvos para uso parenteral) sue len prepararse asépticam ente en am pollas o viales estériles.
A ) Procesos de esterilización por calor L a esterilización por calor de preparados inyectables incluye dos procedim ientos distintos: la esterilización por calor húm edo y la esterilización p o r calor seco. L a
178
Parte I; Formas
farmacéuticas
sensibilidad de ios m icroorganism os al tratamicíiito térm ico está en foiición de los si guie lites aspe ct os; ....La especie m icrobiana y su estado vegetativo o esporulado. ....La duración del tratam iento, ....Eil núm ero inicial de gérm enes presentes. ...- L a relacicSn tem peratura/tiem po. —- El m edio en el que se encuentran los gérm enes. C onsiderando que la m ortalidad de ios m icroorganism os som etidos a un p r o ceso letal térm ico se produce a velocidad uniform e en el tiem po, la ecuación qu e rige el proceso puede escribirse com o sigue: ( N /N J = e-'<‘
[3.12]
donde N, es el núm ero de m icroorganism os vivos al final del proceso de esteriliza ción (a tiem po í); el núm ero de m icroorganism os vivos antes de com enzar el proceso de esterilización (a tiem po 0 ); t, el tiem po del proceso de esterilización, y K, la constante de destrucción dependiente de la tem peratura. O bteniendo logaritm os neperianos la ecuación queda: In (iV/AfJ = ..K t
[3.13]
de donde, despejando í y pasando a logaritm os decimales; t = (2,303/K) log { N J N )
[3.14]
Si se representa ahora en ordenadas la fracción de microorganismos que sobrevi ven y en abcisas los tiempos, se obtendrá una recta de pendiente negativa (figura 3.3). Si se au m en ta el tiem po de aplicación del proceso esterilizan te, se concluye, siguiendo la recta de supervivencia, que habrá un m om ento en que existirá m enos de un organism o viable, aunque siem pre más que O (cuando el log N JN ^ == -3 , el núm ero de organism os sobrevivientes es 0,001). T eóricam ente, esto significa qu e la esterilización com pleta no se consigue nunca, de ah í qu e p a re z c a m ás lógico hablar de posibilidad de supervivencia. Cada especie m icrobiana tiene una característica de esterilización que se d e n o m ina “p arám etro D ” y que es la m edida de su resistencia a la destrucción térm ica. Este valor D (tam bién denom inado “tiempo de reducción decim al”) se define com o el tiem po necesario para destruir el 90% de las esporas o células vegetativas de un m icroorganism o. Según la figura 3.3, p ara reducir a una décim a p arte la p oblación m icro b ian a ésta debe descender desde un valor hipotético 100 hasta otro valor 10 {N¡) y el parám etro D se deduce de la ecuación 3.14 y se expresa como: D = 2,303//C
[3.15]
C
a p ít u l o
3 : I n y e c ' ia b l e s
179
io g ( N t/N o ) 4"
Pendiente --- k/ 2,303
D 2
3
4
l" ie m p (í
Figu r a 3..3. Supervivencia de microorganismos en función del Hempo.
N atu ralm en te, cuanto m ayor sea D, m ayor será la resistencia del g erm en al proceso estejrilizaiite utilizado. A dem ás, existe u n a clara relación en tre el p a rá m etro I) y la tem peratura absoluta, de m anera que el logaritm o decim al de D dis m inuye linealm ente al aum entar la te m p eratu ra absoluta (figura 3.4). D esd e esta representación, que muestra la resistencia térmica de un determinado microorga nismo, se puede calcular ei parám etro Z, característico de la esterilización p o r calor. E ste se define como el incremento de tem peratura necesario para disminuir el tiem po de reducción decimal (D) a la décim a parte. Valores elevados de Z indican que ios gérm enes son muy term orresistentes. E n la práctica, se aplica h ab itu alm en te como referencia el valor Z = 10 °C, que corresponde a los valores experim entales hallados para el B adilas stearothermophilus. Finalm ente, tam bién existe la posibilidad de determ inar la letalidad total de un proceso o parám etro F, que da una idea de la eficacia del tratam iento térm ico p ara un germ en de valor I) conocido. E l p a rá m e tro F es el tiem po en m inutos, a un a tem peratura determ inada, que es necesario para destruir un núm ero d eterm inado de microorganism os presentes en una suspensión de esporas. Este p ará m etro F se puede calcular tras el recuento del núm ero de gérm enes vivos antes y después del tratam iento, según la siguiente expresión m atem ática; f= = D (logjV „^logyV ,)
[3.16]
L a F arm aco p ea E u ro p e a p ro p o rc io n a com o m éto d o e stán d a r p ara e s te rili zación e n autoclave el calen tam ien to a 121 °C d u ra n te 15 m inutos. E s p o sib le calcular el tiem po mínimo de esterilización a esa te m p eratu ra m ed ian te la ec u a ción 3.16, y aplicando el valor ex p e rim en tal de D p ara la cepa de Bacillus stearotherm ophílus.
18 0
Pa r t e I: F o r m a s
F ig u ra
f a r m a c é u t ic a s
3.4. Curva de
re-sistencia
térmica. Cálculo del parámetro Z.
im Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminación ini-^ cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminación final por recipiente ha de ser de lO’®colonias, ¿cuál será el tiempo mínimo de esterilización en autoclave a 121 °C? Datos: D a 121 °C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos. La solución es: F= 1,.5 (log 100
log 10 '^’) = 1„5 (2^^(^6)) = 12 minutos
E n el ejem plo 3.6, el tiem po m ínim o aplicable a la solución de referen cia sería 12 m inutos a 121 °C. P ara productos term oestables (equipos de filtración y otros m ateriales) se exceden norm alm ente las condiciones requeridas p o r la definición d e esterilidad para proporcionar un am plio m argen de seguridad. O tro .factor que influye notablem ente en el proceso de esterilización p o r calor es la naturaleza del m edio. E n general, se puede afirm ar que en m edios secos los gérm enes son m ucho más difíciles de destru ir que eo medios hiim edos. A dem ás, algunos principios activos poseen un p o d er bactericida que no se p o n e de m an i fiesto en frío, pero que aparece en el proceso de calentam iento. E sto sucede con el carbonato ácido de sodio y con el salicilato sódico, que au m entan la eficacia de la esterilizacióo por calor. Finalm ente, el pH de la preparación tam bién puede influir m ucho en la eficacia del proceso. La destrucción de m icroorganism os es m ás fácil e.a m edio ácido o alcalino que en naedio neutro. 4. E sterilización por calor húm edo El calor húm edo es más eficaz que el calor seco a igual tem peratura, pues actúa destruyendo los m icroorganism os p o r coagulación de sus proteínas. E l efecto de una tem p eratu ra de 120 °C en presencia de vapor de agua es igual a u na de 170 °C en atm ósfera seca.
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
181
Siem pre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los p re p a rados inyectables y su material de acondicioriam ieiito, resistan las condiciones de esterilización por calor húmedo se elige esta técnica por su rapidez y su precio com petitivo. A dem ás, el procedimiento está libre de residuos tóxicos y puede ser fácil m ente iiionitorizado. L a esterilización por calor húm edo se realiza en, autoclaves. E stos utilizan el v apor de agua a presióo, saturado y con exclusión del aire atm osférico. G e n e ra l m en te, son, recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya p a rte in ferio r se dep o sita una determ inada cantidad de-agua que generará, por calentam iento, el vapor. El sistem a de calefacción es eléctrico y calienta ei conjunto. D urante la fase de calentam iento, las válvulas de escape de aire y v apo r p erm an ecerán ab iertas h asta llegar a los 100 °C, cerrándose a continuación. U na vez term inada la esteri lización, y cuando ya ha com enzado a enfriarse el aparato, se ab rirán las válvulas p ara reducir la presión del autoclave y perm itir elim inar el vapor de agua. G e n e ra lm e n te , el tiem po de esterilización es función de la te m p e ra tu ra d e v ap o r de agua. A 115 °C ei proceso du ra unos 30 m inutos; a 120 °C, 20 m inutos, y a 135 °C, sólo 3 m inutos. Idealm ente, e iiu n autoclav e la v ariación de la te m p e ra tu ra en función del tiem po se ajusta a una represen tació n sem ejante a la de la figura 3.5. P ara llevarla a cabo ordenadam ente se puede definir la serie de tiem pos siguiente: ..- Tiempo de calentamiento. Eis el intervalo que va desde la conexión del e s te rilizador hasta la subida del term óm etro a la tem p eratu ra de esterilización exigida. ..- Tiem po de equilibrio. Es el período que se extiende en tre el alcance de la tem peratura de esterilización en el term óm etro y el calentam iento del m ate rial a te m p eratu ra de esterilización. Eíste p ará m etro d ep e n d e del tip o de esterilizador y de la cantidad y naturaleza del m aterial que se vaya a tratar. Se puede determ inar experim entalm ente m ediante sondas de te m p eratu ra colocadas dentro o junto al m aterial que se esteriliza. — Tiem po de destrucción. Es el interv alo que se ex tiende d esd e el final del tiem p o de equilibrio hasta la d estru cció n de todas las form as viables d e m icroorganismos. — Tiem po de seguridad. Constituye un increm ento del tiem po de destrucción en un 50%. — Tiempo de actuación. Constituye la suma de los tiempos de destrucción y de seguridad. — Tiem po de enfriamiento. A barca el intervalo que va desde la desconexión de la calefacción hasta la caída de la tem peratura por debajo de 50 °C en el indicador term om étrico. — Tiem po de esterilización. íis la sum a del de equilibrio y del de actuación. — Tiem po de servicio. Es la suma de los tiem pos de calentam iento, esteriliza ción y enfriam iento.
182
Pa r t e I; Fo r m a s fa rm a c é u tic a s
T (°C)
Tiem po de enfriam iento
12S -
C ierre de las válvulas de escape
^
A pertura de las válvulas d e escape
SO T ie m p c i ( in in )
Representación ideal de la temperatura en función del tiempo de esterilización en un autoclave (el trazo grueso representa la temperatura del interior, y el fino, la del exterior de los recipientes).
Fig u r a 3 .5 .
2. Esterilización p o r calor seco E ste m éto d o es m enos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destrucción de gérm enes se debe a un proceso de oxidación de los com ponentes celulares. E n g eneral, p ara una co rrec ta esterilización por calor seco debe alcanzarse la te m p e ra tu ra de 180 °C du ran te 30 m inutos, o 170 °C durante un a liora, o bien 160 °C d u ran te dos .horas. L a esterilización po r calor seco se utiliza p referen te m e n te p ara m ateria l de vidrio (frascos, am pollas, viales...) y los aparatos más utilizados son: — E stufas de aire circulante (p ara operaciones discontinuas). — Túneles de aire circulante (para operaciones continuas).
B) Esterilización por óxido de etileno E,1 óxido de etileno es letal para los m icroorganismos p orque reacciona con las moléculas proteicas, fundam entalm ente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidroxiio y am ino, blo q u ean d o to ta lm e n te el m etabolism o celular norm al. L a acción esterilizante es función de la tem p eratu ra, de la concentración de gas esterilizan
C
a p ít u l o
3 ; In y e c t a b l e s
183
te, de la humedad relativa de la atm ósfera en que se realiza la esterilización y del tiem po de actuación,. L,a actividad de este gas aum eoia con la te m p eratu ra , pero se suele trab a jar en tre 3.5 y 5.5 °C, lo que perm ite utilizarlo con. productos term oiábiles. L.a activi dad de! óxido de etilerio también crece con la concentración; generalm ente se u ti lizan cantidades com prendidas entre 400 y 1.000 m g/ciir’. P or otro lado, la activi dad está ligada tam b ién a la hum edad, d eb ién d o se tra b a ja r en tre 40 y 60% de hum edad relativa. Eii cuanto al tiem po de actuación, éste depende de la n atu ra le za del producto que se va a esterilizar, normalmente entre 4 y 12 horas. L a esterilización con este gas se hará en com partim entos estancos, a m odo de autoclaves, pudiéndose trabajarse tanto a presión, atrnosférica com o en vacío. El óxido de etileiio tiene im coeficieote de difusión alto, lo que le perm ite d ifundir en los m ateriales a esterilizar y después ser elim inado. E sta elim inación d eb e ser to ta l, p ues este gas es tóxico. O tro p ro b lem a es que p u ed e dar lugar a m ezclas explosivas con el aire, por lo que se utiliza mezclado con dióxido de carbono o con derivados halogenados. Finalm ente, este gas se ha utihzado tam bién p ara e s te ri lizar productos en polvo, como ciertos antibióticos que no reaccionan con el ó x i do de etileno.
C) Esterilización por radiaciones ionizantes E l proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algún elem ento vital de la célula, fundam entalm ente el A DN. Las radiaciones ionizan y excitan las m olé culas, produciendo interacciones químicas con form ación de radicales libres y p ro ducción de efectos mutágenos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones: electrom agnéticas y corpusculares. L as prim eras son producidas por elem entos radiactivos, siendo la fu e n te de rayos gam m a utilizada para radioesterilización la p ro d u cid a p o r el y '^''Cs. E stas radiaciones son muy p enetrantes y conllevan un peligro p a ra el operad o r. Las radiaciones corpusculares utilizadas en esterilización son haces de electrones de energía inferior a 10 M eV obtenidos p o r acelerad o res de tipo electrostático. Son m enos p en etran tes que las an terio res y, p o r tanto, m enos peligrosas p a ra el operador. Las ventajas de estas radiaciones radican fundam entalm ente en su gran efica cia com o germ icidas a tem peratura am biente y en la posibilidad de poderlas apli car a procesos continuos. Como inconvenientes están su elevado coste (ta n to del equipo com o de los controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que p u eden producir en el producto esterilizado (especialm ente modificaciones o rga nolépticas). D u ra n te el proceso de esterilización la dosis de radiación h a de ser c o n tro la da regularm ente. D ebe dem ostrarse q u e la dosis aplicada es eficaz y ad ecu ad a a
]
8 4
P a r te I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
la riatiirateza del producto que se desea esteriiizai: y su material, de acondicionamie;rit:o.
D) Filtración esteriUzante E ste es un proceso que separa físicam ente los m icroorganism os del preparado, pero no los destruye. Este m étodo de esterilización se aplica a todas las soluciones inyectables que do toleran la acción del calor. D eb id o a las características d e este proceso de esterilización, los productos som etidos a él no están en su envase defi nitivo. L a filtración esterilizante solam ente es un caso p articu lar de la filtración y en ella se utilizan bien filtros en profundidad o filtros de m em brana. E n el prim er caso, los m icroorganism os son separados principalm ente p o r adsorción o por atracción electrostática. L a naturaleza, la viscosidad y el flujo de líquido influyen so b re el fenóm eno de retención. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces de rete n er sustancias con actividad pirogénica. Sin em bargo, este tipo de m aterial tiene el inconveniente de ceder fibras o partículas al líquido filtrado, p o r lo qu e es n ecesario utilizar un segundo filtro que las rete n g a (generalm ente, este segundo filtro suele ser de m em brana). Las m em branas filtrantes son, en general, muy finas. A q u í los fenóm enos de adsorción no tienen un papel im portante. Los m icroorganism os son retenidos p o r q ue estos filtros actúan com o pantallas o tam ices q u e los retienen. P ara la filtra ción esterilizante se utilizan m em branas de tam año de poro de 0,22 (im. Su m ayor inconveniente es que se pueden colm atar rápidam ente si la solución está m uy con tam inada. P ara evitar este fenóm eno y alargar la vida del filtro de m em brana, se suele utilizar uno de profundidad com o prefiltro. El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con m ucha exactitud e incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtración se puede co m p ro b ar con una suspensión de m icroorganism os vivos d e p eq u eñ o tam año. El utiliza do com o referencia es una cepa de P seudom onas dim inuta, que presen ta u n d iá m etro medio de 0,3 ¡rm. El líquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano en un m edio de cultivo apropiado. T am bién ha de ser com probada la com patibili dad de la solución con los com ponentes del filtro. U n a vez que la solución haya pasad o el filtro, será recogida y acondicionada en el envase definitivo, en condiciones asépticas. P a ra ello hay que o b serv ar las siguientes precauciones: '— Todo el m aterial de filtración y acondicion am ien to d eb e ser esterilizado antes de su uso. — Se p artirá de una solución lo m ás pobre posible en gérm enes. E stá aco n se jad o p ara ello esterilizar cada uno de los com ponentes del p rep a ra d o p o r
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
185
separado, p rep a ra r la solución de maruira aséptica y añadir, como m edida de precaución, un conservante bacteriostáíico. ....Se asegurará un flujo o caudal regular y se evitará cualquier sobrepresión,, no se prolongará la filtración; ....Los filtros de m em brana reiitilizables se controlarán esporádicam ente, pues su porosidad puede variar con el tiempo.
E) M anipulación aséptica. Zona estéril La m anipulación aséptica, o trabajo e a zona estéril, se aplica a m enudo p ara elaborar p reparados que no soportarían la esterilización o que no pueden esterili zarse en el envase definitivo. Estas zonas estériles o salas lim pias son de dim en siones muy diversas, desde vitrinas a salas enteras. Las dificultades p ara m an ten er un nivel alto de asepsia aum entan con el tam año y la complejidad de la instalación. Las salas lim pias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su interior. La norm a más conocida a nivel internacional, y que clasifica las zonas esté riles en función de su lim pieza, es la US Federal Standard 209. Las clases definidas ea ella se o rd en a n de 1 a 100.000 (cuadro 3.3). C ada clase de lim pieza se caracte riza por u n a concentración máxima perm isible de partículas de u n tam año lím ite dado por pie cúbico. P or otro lado, cada país ha desarrollado su no rm a particular; actualm ente, la clase de limpieza 100 de los E E U U se corresponde a la clase E b ri tánica, a la clase 4.000 francesa, a la clase 3 alem ana, etc.
CUADRO 3.3 Clasificación de ¡os ¡ugcjres de trabajo en función del número de partículas en el medio ¡según la norma US Federal Standard 209bj.
CIASE
NÚMERO MÁXIMO DE PARTÍCULAS
NÚMERO M ÁXIM O DE PARTÍCULAS
POR PIE CÚBICO DE AIRE
POR METRO CÚBICO DE AIRE
> 0 ,5 \jm
> 0 ,5 prn
100
100
4 ,0 0 0
1,000
1,000
4 0 .0 0 0
10.000
10,000
4 0 0 .0 0 0
100.000
100,000
4 ,0 0 0 ,0 0 0
N aturalm ente, el elem ento más im portante de una zona estéril son los filtros que eliminan las partículas en suspensión. En cuanto a las posibles fuentes de gene ración de partículas, la más im portante es el personal (cuadro 3.4).
186
P a rte I: F o r m
a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3.4 Partículas de d iá m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en función da su actividad a c t iv id a d
CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR M INUTO
Inmóvil
100.000
Moyímíenfo de manos o cabeza
5 0 0 .0 0 0
Movimiento de brazos y cuerpo
1. 000,000
Levantar.se y ,santar.íe
2..500.000
A n d a r lentamente
5 .0 0 0 .0 0 0
Andar rápidamente
7 .5 0 0 .0 0 0
Apresurarse
10 . 0 0 0 .0 0 0
Brincar
1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0
E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir culación de aire: — Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta m iento de aire. ... - Filtros de aire para polvo fino, tam bién denom inados “in term ed io s” , u tili zados para proteger los conductos de impulsión. — Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partículas) o los U LF A (filtros de aire de penetración ultra-baja), que son aún mejores, usados como filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire requerido en la sala blanca. Los filtros absolutos, o H E PA , son, generalm ente, filtros de fibra de vidrio en placas plegadas en acordeón p ara a u m en ta r su eficacia. E stos han de ser rig u ro sa m en te controlados, pues de ellos d ep e n d e t|ue se alcance el nivel de lim pieza del aire req u erid o para el proceso o fabricación que va a ten er lugar d e n tro de la zona estéril. G eneralm ente, se utiliza para ello el test D D F (tam bién llam ado “del dio ctilftalato ”). Consiste en producir, en determ in ad as condiciones, partículas de hum o de D D P de un diám etro de 0,3 pm aproxim adam ente. Los filtros absolutos m ás corrientes d eb en ten er una eficacia superior al 99,97 % p ara las partículas de 0,3 |Jin. La m,anipulación y el acondicionam iento de productos, en, los que se d eb a m an ten er la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 1 0 0 , com o un a cabi na de flujo lam inar (figura 3.6), ubicado den tro de u na zona que puede co rresp o n der a una sala estéril de clase 1 0 0 o superior y con circulación de aire vertical (figura 3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).
C á PÍTULC:) 3: INYECTÁBIES
18 7
FíGURA 3 . ó . C a b in a d e ílu jo la m in a r v e rtic a l.
"“ Entrada aire
L__J
" L,
/\ / \ Flujo lammar
Disíribucióii turbulenta
Salida aire Figura 3.7. Esquema de salas con circulación de aire vertical en régimen laminar ¡A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B).
F) Control de esterilidad El control del proceso de esterilización se realiza m ediante indicadores de tipo biológico o químico. Los controles o indicadores biológicos son dispositivos in o culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ará m etro s de esterilización a los que se está som etiendo el producto. Su función principal es co n tro lar la hom ogeneidad de la operación en las distintas zonas de carga, y se colo-
188
F’a r t e I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo ne que es m ás difícil que se produzca la esterilizaciíSn. E stos indicadores biológi cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie nen el m icroorganism o y su medio de cultivo. En caso de la esterilización por calor los m icroorganism os utilizados como indi cadores biológicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilización por calor húm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilización p o r calor seco. P ara esterilización por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus pum ilus para pequeñas dosis de radiación (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilización por óxido de etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onitorizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biológicos de Bacillus subtilis o Bacillus stearotherrnophilus. Los controles químicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de fusión definido y una p eq u eñ a cantidad de coioirante. L a fusión del p ro d u cto se d etecta fácilm ente p o r la coloración que tom a al m ezclarse con el colorante. Las sustancias más utilizadas son el beozonaftol (110 °C), la antipirina (114 °C), el áci do benzoico (121 °C) y la fenacetina (135 °C). E ste tipo de control tiene un incon veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem po fijado para lograr la esterilización del m aterial. D en tro de los controles químicos hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartón, im presas con un coloran te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la tem peratura. E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan indicaciones sobre: — Eil m uestreo p ara ensayo de un lote. ..... — L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra. — E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras. — Las m odalidades del ensayo en función del tipo de p reparado. — E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra ción que se va a estudiar. Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan todo riesgo de contam inación accidental del producto en el curso del ensayo. E sta m anipulación se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r técnicas d e filtració n y/o de siem b ra en m edios de cultivo. 1. Técnica de filtración a través de m em brana Este ensayo está indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de
C a p í t u lo 3: I n y e c t a b le s
189
natu raleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones miscibles o solubles en disolventes acuosos y oleosos que no ten g an efecto antirriicrobiano en las condiciones del, ensayo. Siem pre qiie'sea posible, se utilizará el con tenido íntegro del recipiente y, en caso de precisar uo,a dilución, se u tilizará un dihiyente estéril adecuado (solución neutra de pep to n a al 0,1% tn/v). Ciiando el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizará el de dos o m ás (cu a dro 3.5),
2. Técnica de siem bra en m edio de cultivo Los controles se realizarán en condiciones estériles y han de estar esp ecial m ente diseñados para evitar la contam inación m icrobiana del m aterial a ensayar. Además, se tomarán las medidas que aseguren la ausencia de contam inación. La tom a de m uestras de cada lote estará en función del tam año (cuadro 3.6). La can tidad de medio de cultivo será siem pre la que garantice que las propiedades n u tri tivas no sean afectadas po r la adición del producto en estudio. A dem ás, p ara ase gurar la distribución hom ogénea y elim inar la posible actividad an tibacteriana, el producto en estudio será transferido adecuadam ente. Si se trata de aceites se p u e de añadir un tensioactivo ai m edio de cultivo (generalm ente se prefiere polisorbato 80 a concentración com prendida entre 0,5 y 1% p/v).
CUADRO 3.5 Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (según la Farmacopea lnterr)acionalj NÚMERO DE ENVASES POR LOTE
NÚMERO M ÍN IM O DE MUESTRAS A EXAMINAR
0
Inferior a 100 unicíades
10%
Entre 100 y 5 00 unidades
10 envases
Superior a 500 unidades
2%
0
4 unidades (el que sea mayor)
20 unidades (el que sea menor)
L a btísqueda de contam inantes bacterianos y fúngicos se efectúa en un a m is ma m uestra del producto que se va a ensayar. N orm alm ente, una vez realizada la siem bra, la incubación es de siete días a 30-35 °C en caso de bacterias, o a 20-25 °C' para hongos. Se considera contam inación negativa cuando no hay crecim iento b ac teriano. E n casos de duda se repetirá el ensayo con el mismo núm ero de unidades. Si después de este nuevo ensayo se m antiene la duda, se podrá rep etir con el doble núm ero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep tará el lote, y si hay dudas se deshecha po r considerar el ensayo positivo o el lote contam inado.
190
PARTE I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3 i) Cantidad de muestra a ensayar en función de las características del lote fabricado (Farmacopea Internacional!
LIQUIDOS Volumen por envase
h u n d fif iiiimstra
ÍÍU(, 50% fjoi! oüienido 00 mg
3 .3 .5 . Pirógenos
Las preparaciones de uso parenteraJ deben elaborarse p o r procedim ientos que eviten la presencia de pirógenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por vía parenterai, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente. L a presencia de pirógenos en un p rep arad o inyectable p u ed e d ar reacciones febriles, acom pañadas de escalofríos, aceleración del pulso, disnea, cefaleas y mialgias. E stos cuadros pueden ser más o m enos intensos y puede llegarse incluso a la m uerte. H ay que te n e r presente que, en ocasiones, las p reparaciones inyectables se adm inistran a enferm os con equilibrios fisiológicos muy precarios. No fue hasta 1876 que B urdon-S anderson utilizó p o r p rim e ra vez el térm ino “pirógeno” para designar to d a sustancia pro d u cto ra de fiebre. U nos noventa años m ás tarde, S eibert estableció la relación en tre la fiebre y las sustancias de origen bacteriano.
A ) Origen y naturaleza de los pirógenos E ntre los pirógenos se encuentran sustancias tanto endógenas com o exógenas, de n aturaleza m ineral, biológica y química. E n tre las sustancias pirógenas en d ó genas están las horm onas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. C om o su stan cias pirógenas exógenas se han descrito ciertos principios activos (tales com o la a n fo te ric in a B, la a tro p in a , la vancom icina y el azul de m e tile n o ), ad y u v an tes (E D T A ), partículas de sílice y los procedentes de m icroorganism os, com o b acte rias gram negativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin em bargo, se ha visto que la m ayor p arte de los accideirtes pirogénicos debidos ai tratam ien to p o r vía in tra venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias son las responsables de la fiebre en el curso de m uchas infecciones b acterianas y se trata de los lipopolisacáridos (LPS) de la pared de las bacterias gram negativas. L as endotoxinas b acterian as actúan a dos niveles: d irectam en te com o p irógeno
C a p ít u í .o 3 : I n y e c t a b l e s
191
endógeno, ejerciendo su acción sobre el liipotálam o, y por iiiduccióo, de la síritesiíi de inteiieiiqninas por las células del paciente. lx)s pirógenos son a m enudo term oestables y resisten la esterilización en auto clave; pasan a través de la m ayoría de los filtros, aunque pueden ser retenidos por filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirógenos actúan a dosis muy bajas, del orden del rnicrogranio. Todos los anim ales no tienen la niisrn.a sen sibilidad. E n el conejo es grande, aunque inferior a la del hom bre. E n el ser hum a no, a! inyectar una solución con pirógenos, hay un tiem po de latericia de un a hora (+ 15 mino,tos) antes de que aparezca un pico febril. E n el conejo el tiem po de latencia es más corto y pueden aparecer dos o más picos febriles. B) Precauciones para evitar los pirógenos D urante la preparación de inyectables, los pirógenos p ueden ser incorporados a la formulación por el disolvente (generalm ente agua), por las sustancias disuel tas (principio activo y adyuvantes) y por el m aterial. Para evitar la incorporación de pirógenos a través del agua que se va a utilizar en el inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas: ..No alm acenar el agua innecesariam ente. — Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de m icroorganism os. — Evitar en el diseño de canalizaciones y depósitos los puntos en que puedan producirse estancam ientos. — L im piar regular y rigurosam ente todas las canalizaciones con soluciones antisépticas o vapor sobrecalentado. P or otro lado, resulta relativam ente fácil conseguir productos quím icos de sín tesis libres de pirógenos, pero esto es m ucho más difícil en el caso de los de origen biológico. E n estos últim os, así com o p a ra la glucosa y los am inoácidos, se reco m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirógenos. Finalm ente, en lo que se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con ácidos o bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirogénica. P ara m ayor seguridad se p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras superiores a 200 °C. C) Procedimientos para eliminar los pirógenos Los métodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedim ientos tienen un interés limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus recipientes definitivos. Tras el acondicionam iento y esterilización, un lote declara do pirógeno no es recuperable. A continuación se describen b revem ente algunos de los m étodos más utilizados.
192
Parte I: Forams
farmacéuticas
1. Adsorción, sobre carbón activo Se basa en la capacidad del carbón activo de adsorber físicamente; la endotoxina. E l carÍ3Ón se añade a la solucióii, se agita y, finalmente, se elimina por filtración o sedi mentación. IJrio de los m ayores inconvenientes de esta técnica es la gran afinidad del carbón activo por las riioléculas no ionizadas de compuestos con alto peso in,oíeciiIar.
2. T ratam iento con agentes oxidantes Se, utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fáciles de m anipular y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y m ateriales sensibles a la oxi dación.
3. Filtración Los pirógenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor utilizar m em branas de ultrafiltración, que separan las grandes m oléculas o rg án i cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lím ite de peso m ole cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002 |im. La unidad básica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solución con filtros de L PM N E 1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a les de endotoxinas (10"'’ a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000. La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucióa red u ce m ucho la agregación del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E m ucho más pequeño.
4. C alentam iento en m edio ácido o alcalino El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 °C, inac tiva los LPS po r un proceso hidrolítico. E n medio básico se produce la saponifica ción del ácido graso del lipopolisacárido y puede utilizarse solución de N aO H 0,1 N en etanol ai 95% o en dim etilsulfóxido ai 80%.
5. C alor seco Es el procedim iento de elección para la inactivación de ios pirógenos en caso de am pollas y envases de vidrio, equipos m etálicos y p ro d u cto s quím icos term oestables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 °C d u ran te m edia hora.
Capítulo 3: Inyectables 6.
193
O tros m étodos
E ntre ellos cabe citar la destilación, la, osmosis inversa y algunas técnicas erornatográficas.
D) Control de pirógenos E xisten diversos m étodos para determ inar la existencia de pirógenos en p r e parados parenterales. Según las farm acopeas europea y francesa, la búsqueda de sustancias con actividad pirogénica se puede hacer por dos técnicas distintas: — L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistraciÓE intravenosa de ¡a solución que se desea controlar. — E l m étodo de coagulación del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus (m étodo LAL) po r las endotoxinas.
L M étodo de la m edida del aum ento de te m p eratu ra en conejos Es el m étodo universalm ente reconocido para el control de pirógenos. E n este ensayo se mide la respuesta febril al adm inistrar al animal p o r vía intravenosa una cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es muy sensible a los pirógenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal m uy sensible tam bién a cualquier variación de tem peratura, lo que hace que el ensayo resulte delicado. P ara el mismo, se eligen anim ales m achos o hem bras que p esen al m enos 1,5 kg y que hayan sido previam ente m antenidos y controlados al m enos un a sem a n a en cajas individuales. Se com prueba que los anim ales p rese n ten una sen sib i lidad norm al frente a los pirógenos al inyectarles una cantidad conocida d e so lu ción pirogénica adecuada, y los que no hayan reaccionado no serán aptos p ara el ensayo. P ara m edir la tem peratura las farm acopeas recom iendan term ó m etro s a d a p tados a la anatom ía del animal o sondas term oeléctricas de alta precisión. A dem ás, el m aterial (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cu id ad o sam en te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 °C durante 20 m inutos. D urante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de éste, los co n e jos (tres p o r grupo) se m antienen en una sala de condiciones am b ien tales co n s tantes. P ara el ensayo, los preparados se cahentan de antem ano a fin de adm inis trarlos a la tem peratura interna del animal (entre 38,5 y 39 °C) y se inyectan m uy lentam ente en la vena marginal de la oreja. La tem peratura se anota cada 30 m inu tos y se obtiene la diferencia entre la te m p eratu ra m áxim a y la inicial. Si el en sa yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualm ente, en
194
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas está comprendida entre los valores indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable será pirogénico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^ cera colum na.
CUADRC3 3.7 Ensayo de pirógenos: interpretación de los resultados EL PREPARADO SATISFACE NUMERO DE C O M BO S
EL PREPARADO N O SATISFACE
EL ENSAYO SI LA SUMA DE
EL ENSAYO SI LA SUMA DE
RESPUESTAS N O EXCEDE DE
RESPUESTAS ES SUPERIOR A
X
2,65 °C
2 ,8 0 “C
1,15
4 ,3 0 °C
4 ,4 5 ”C
5 ,95 “ C
6 ,6 0 “ C
6,60 T .
2. M étodo de la coagulación del Usado de amebocitos (m étodo L A L ) Este m étodo se llam a tam bién “ensayo de endotoxinas b acterian as”. E l m é to do L A L (L im ulus A m ebocyte Lysate) se basa en la utilización del lisado d el amebocito del cangrejo am ericano L im ulus polyphem us, debidam ente tratad o y con serv ad o , que p o se e una p ro e n z im a capaz de tra n sfo rm a rse en u n a en zim a en presencia de endotoxinas bacterianas. E n ese m om ento se establece una serie de reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia llam ada “ coagulina” q u e p ro voca una turbidez o geliíicación y que perm ite visualizar la presencia de pirógenos en el p rep arad o inyectable. Las ventajas de este m étodo están en que es un ensayo in vitro de fácil puesta a punto y de utilización puntual. A dem ás, es más rápido y no hace falta disp o n er de un anim alario. El único inconveniente está en que sólo es específico p ara endo toxinas de bacterias gram negativas. Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac ticable. A sí, por ejem plo, se suele utilizar para la determ inación de pirógenos en productos radiofarm acéuticos, vacunas y preparados con productos derivados de i a biotecnología, preparaciones de gran volumen p ara adm inistración p aren teral y preparados inyectables destinados a la vía intravenosa e intrarraquídea de al m enos 15 mL.
C a p ít u l o 3 : I n y e c ia b l e s
195
E m io ío x in a
.. ^. F acíO !’ B F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o F ro e n /J n s a
Knxirísa
co;íg!ii;uííc'"......... '‘'"'^^'coííguíante C o a g u ió g c n o ----- --------- C O A G Ü L I N A -f p c p í id o C
F o rm a c ió n d e II n gei
Figura 3.8. Determinación de pirógenos por el método lAL.
Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lám ina de vidrio un poco del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reacción es positiva si se p ro duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulación de la m ezcla, u tilizán d o se com o control un patrón de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m étodo LAL. Además, el método LAL se puede utilizar para la cuantificación de la cantidad de endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color se m ide en un colorímetro. E sta técnica perm ite calcular la concentración m áxim a admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del inyectable. E sta concentración máxima se calcula a partir de la siguiente fórmula: E L C = K I\M /c \
[3.17]
donde K eg la dosis límite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c ción adversa, y [M/c|, la posología del p reparado, que incluye las condiciones de infusión y suele venir expresado en ml/kg h. Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r vía intravenosa, es el valor máximo capaz de no inducir una reacción de tipo p iró g e no. P ara los productos radiofarm acéuticos adm inistrados p o r vía intravenosa, este valor máximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistración por vía intrarraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor viene representado por K, que es la dosis límite de endotoxinas admisibles, en U l/kg o por persona y por hora, en función de la vía de adm inistración p ro p u esta.
E J I M P I .í ) C alcular la concentración m áxim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ció n d e sti nada a nutrición p a ren tera l y que tiene la siguiente fórm ula:
196
PARTE I: F o r m a s
Aceite .Triglicéridos - Lcxitiiia - Solubilizante Agua p.p.i.
f a r m a c é u t ic a s
50 g 50 g 12 g 25 g q.s.p. 1.000 rnl.,
Datos: posología ■'=2 iiii,„/isg l:i El cálculo de ELC en e! producto terminado según la ecuación 3.17 es ei siguiente: ELC = (5 Ul/kg h) / 2 niL,/kg h = 2,5 UI/niL C,álcuio de ELC en los excipientes: la sunia de la concentración máxima en endotoxiñas para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/niL. Como la suma cíe los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/iiiL), 137 mg de ingredientes no deberán sumar más de 2,5 UI de endotoxinas.
3 A . Inyectable s de p eq u e ñ o v o lu m e n Los inyectables de pequeño volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e ras son las form ulaciones más com unes, fin principio, la form ulación de un inyec table de pequeño volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o más principios activos en agua, un vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con la eventual introducción de algún excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se req u iere un am plio conocim iento de los principios biológicos y fisiológicos y una cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la elección del vehí culo, la adición de agentes conservantes y la selección de los m ateriales de en v a sado adecuados.
3 . 4 . 1. Preparaciones ir)yectables fipo solución
Las preparaciones inyectables tipo solución de pequeño volum en son disolu ciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden en trar en su com posición otros disolventes no acuosos, y suelen constar de: ...- Principio activo. — Vehículo(s) o disolvente(s). Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).
CAPÍTULOS: Inyectables
197
T am bién se p u ed e n incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara ciones a diluir p ara utilización parenterai, que son soluciones concentradas (no isotónicas) y estériles.
3.4.2. Preparaciones inyedxjbles tipo suspensión Las preparaciones i.n)'ectables tipo siispeiisióii son sisterD,as dispersos, donde las p artículas sólidas del principio activo están dispersadas en un vehículo (n o r m alm ente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en general, de fase líquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tam bién un aceite vegetal. E n el caso de suspensiones acuosas se puede añadir p a ra la b u en a conservación del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH ), agen tes de suspensión o viscosizantes clásicos (con la única condición de que p u ed an usarse p o r vía parenterai), tensioactivos y conservantes antim icrobianos. E l principio activo suele estar en concentraciones inferiores al ,5% p/v, y en nirrgim caso ha de ser soluble en el vehículo (aunque sea m ínim am ente) p ara evitar fenóm enos de crecim iento cristalino. E sta form a suspen.sión inyectable se prefiere cuando el principio activo es insoluble en solución acuosa y la utilización de un vehículo no acuoso p u ed a presentar más inconvenientes que ventajas. También se puede elegir cuando se desea un efec to prolongado del fárm aco. E n principio, estas preparaciones están destinadas a las vías intram uscular y subcutánea.
3.4 .3. Preparaciones inyectables tipo emulsión
U na em ulsión es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro. Este sistema, inestable de por sí, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun ción es im pedir la cohalescencia de las gotículas dispersadas. Las emulsiones parenferales son raras, porque exigen gotículas estables de tam año inferior a 1 pm para pre venir em bolias a nivel de los vasos sanguíneos, el em pleo de tensioactivos está muy limitado y la esterilización de estos preparados resulta problemática. Además, no sue le ser indispensable tener que recurrir a una em ulsión para adm inistrar un principio activo po r vía parenterai. Se pueden citar, sin em bargo, las em ulsiones O /W de nutrientes, ad m in istra das por infusión (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los principales usos de las em ulsiones parénterales de pequeño volum en son; -— Emulsiones W /O de extractos alergénicos (para administración subcutánea). — Emulsiones OAV de preparaciones de liberacic3n sostenida por la formación de un depósito de fárm aco en el lugar de la adm inistración (p o r vía in tra muscular).
198
IZARTE I: Formas
farmacéuticas
3.4.4. Polvos cíe uso parenteral Los sólidos estériles son principios activos envasados tras desecaciíSii y que han de ser disueltos o siispeíiididos en vehículos estériles antes de su admÍDÍstracióii y justo antes de su eropleo. í,.a necesidad de esta form a farm acéutica está condicio n ada por la inestabilidad del principio activo en solución o en m edio acuoso. Los polvos serán lo suficientemente finos como para ser puestos fácilmente en solución o suspensión. Los más em pleados y los más fácilmente reconstítuibles son los obtenidos por liofilización. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite la preseacia de algún crioprotector com o sustancia auxiliar.
3 .4 .5 . Implantes
Los im plantes son generalm ente objetos sólidos, pequeños, estériles y de for m a cilindrica, prep arad o s por com presión y destinados a ser im p lan tad o s subcu tán eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e río d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel (generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisión quirúrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo la piel y liberan el fárm aco de form a controlada hacia la circulación general. E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y atóxicos, que p erm itan la disolución y absorción total del sistem a reserv o rio sin producir fenóm enos de toxicidad ni respuestas inm unológicas del sistem a inm une del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilización de diversas form as farmacéuticas (pequeños comprimidos estériles, micropartículas, etc.) como im plan tes, por lo que no se tra ta rá en este capítulo todo lo relacionado con los excipien tes y la fabricación de dichas formas. Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no sólo deb en cum plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino que debe garantizarse tam bién la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c to fabricado.
3 .5 . F orm ulación de inyectables de pecjiieñ© vo lu m e n 3 .5 .1 . Vehículos o disolventes
El vehículo o disolvente principal p ara la fabricación de p rep arad o s inyecta bles.es el agua, debido principalm ente a su característica de elem ento fisiológico. Sin em bargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes para adm inistrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios activos inestables en m edios acuosos o para obtener un efecto prolongado.
C a p ít u l o 3 : INYECTABLES
199
A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p. i.) Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto d es tinado a la preparación de m edicam entos adm inistrados por vía paren.teral, en los que el vehículo es acuoso (agua p.p^i. a granel), y a la disolución o dilución, de sus tancias o preparaciones de administraci()ii pareiiteral e a el moinen,to del em pleo (agua esterilizada para preparaciones inyectables). E l agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a las qu e se som ete a un procedim iento adexuado para ob ten er un p roducto apirogeno, transparente, incoloro e insípido. Si este agua ao se utiliza inm ediatam ente, d eb erá ser conservada en condiciones que im pidan el desarrollo de m icroorganis mos y así evitar la form ación de pirógenos. El desarrollo de m icroorganism os se p u ed e im p ed ir conservando el agua en depósitos de alm acenam iento a 5 °C o a tem p eraturas de 60-90 °C durante 24 horas, Ed agua estéril p.p.i., destinada a la preparación extem poránea de inyectables, ha de ser acondicionada en am pollas o recipientes herm éticam ente cerrados. Las farm acopeas indican los requisitos y límites que debe cum plir este p roducto en lo relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de evaporación, puesto que tras la esterilización en su recipiente el agua puede sufrir cam bios en sus propiedades. Estas am pollas o recipientes se consideran p re p a ra ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili dad, apirogeiiia y ausencia de endotoxinas bacterianas. E xisten otros tipos de agua para inyección contem pladas en algunas farm aco peas, tales com o el agua b acteriostática (agua estéril p.p.i., con agentes c o n s e r vantes) y ciertas soluciones de electrólitos en agua p.p.i., destinadas a p rep aracio nes p ara infusión.
B) Vehículos no acuosos La selección de un vehículo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no resulte tóxico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningún efecto adverso sobre alguno de los com ponentes de la form ulación. E ntre las propiedades de los vehí culos no acuosos destacan: — L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n función de estas dos p ro p ie dades los vehículos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. E sta característica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua influye sobre la difusión y, en consecuencia, sobre la rapidez de acción del principio activo. — Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec ción más dolorosa y ralentizan la difusión del principio activo. E sto últim o
200
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
p u ed e con,stituir una v en taja cuando se desea una acci<}ii p ro lo n g ad a del m edicam ento. .... Pureza. Los disolventes no acuosos' tienen la ventaja de ser m enos contamiiiables p o r microorganism os que el agua, pero, desde un punto de vista quí mico, pueden, estar m enos definidos. Eín los productos de síntesis es necesa rio com probar la ausencia de productos derivados del m étodo de obtención, cpie pueden ser potencialniente tóxicos. Para mezclas de isóm eros o de polí m eros de composiciones m ás com plejas, hay que estudiar las norm as límites de las farmacopeas (lím ites de viscosidad, densidad, índices diversos, etc.). .... Inocuidad. E ste es el problem a más im portante de los disolventes no acuo sos. E n principio un disolvente d ebería ser atóxico, perfectam ente definido y tolerado, bien adsorbido y carente de acción fisiológica propia. Sin em b ar go, con excepción del agua, ningún disolvente cumple todas las condiciones previas. •' Los disolventes no acuosos p ara vía paren teral son de naturaleza m uy diversa, com o se observa en el cuadro 3.8. E n tre ellos los hay de naturaleza lipófila (como los aceites vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidrófila (como el etanol y el propilenglicol). Los vehículos no acuosos liidrosolubles son miscibies con el agua y generalm ente se usan p a ra au m en ta r la solubilidad de uo. d eterm in ad o principio activo (ejem plo: la digoxina) o p a ra estabilizar u n principio activo que pueda hidrolizarse en medio acuoso (ejemplo: los barbitúricos). Los vehículos liposolubles son inmiscibles con el agua y se destinan principalm ente a principios acti vos de naturaleza lipófila y a la obtención de preparados con efecto prolongado.
1. V ehículos no acuosos miscibies con el agua Los vehículos no acuosos miscibies con el agua son los siguientes: — Etanol. M ejora la solubilidad.de m uchos fárm acos y favorece la conserva ción de los preparados al ten er una acción bactericida. A pequeñas dosis no es tóxico; sin em bargo, la inyección de un preparado con etanol es dolorosa; de ahí que no suela utilizarse en concentraciones superiores-al 20 o 2.5%. ....Propilenglicol. Es un líquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco m ás d en so que el agua. Además, es higroscópico y miscible con el agua, etanol y cier tos disolventes orgánicos. Se utiliza en co ncentraciones d e h a s ta el 60% com o disolvente de principios activos insolubles o inestables en solución acuosa (por ejem plo la acetilcolina) y posee una acción bactericida sim ilar al etanol. Son bien absorbidos y poco tóxicos, y se p u ed en utilizar en p re p aracio n es d estinadas a las vías su b cután eas e in tram u scu lar (a u n q u e se inyectarán muy lentam ente). La inyección de un p rep arad o con p ro p ilen glicol provoca sensación de quem azón.
C a p ít u l o 3 : iN Y K T A B ifs
201
' P olioxietüenglicol o polietilenglicol (P E G j. L os polioxietilen-glicoles son polím eros de condensación del óxido de etileao y agua rep resen tad o s p o r la fóm iiila general F avorecen la solubili dad y la estabilidad de diferentes principios activos. Para la form ulación de prtjparados inyectables se utilizan los PI3G líquidos de peso molexiilar infe rior a 600. El más utilizado es el PEÍG 300, que es un l.(qiiido lím pido, inco loro, de o.lor débil, ligeram ente viscoso, higroscópico y miscible con agua y o tro s glicoles. Tam bién se suelen utilizar el P EG 200, PEG 400 y el PEG 600, h asta una coEceiitracióii próxim a al .50%. E stos polím eros p resen tan ciertas incom patibilidades, entre las C[ue destacan la inhibición del p o d e r antim icrobiano de los parabenos y la dism inución en la actividad de ciertos antibióticos corno la penicilina. Gücerol. T am bién es llam ado com únm ente “gliceriiia”. E l gliceroi tiene un alto p o d er disolvente y perm ite.la disolución de ácidos (m inerales y o rgá nicos), de un gran núm ero de sales y de azúcares. A l ser inyectado, ejerce u n a cierta acción irritante, por lo que se recom ienda no so b rep asar el 5% en p reparados destinados a la vía intravenosa y el 30% p ara los destinados a la vía intram uscular.
CUADRO 3.8 Constante dieléctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehículos y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e ■= 2,2 DISOLVENTES N O ACUOSOS
Alcoholes
® Etanoi ® Alcohol benzílico
Palióles
Esteres de alcoholes
■ ® Etilenglicoi
£ 24,5 13,2 37,7
® Propiíengiico!
29
® Gíicerol
39
® Acetato de etilo
6
® Lactato de etilo
16,2
® Oieaío de etilo
3,4
® Mirisfato de isopropiio
2,8
® Benzoato de benzilo
5,5
éteres
® Dietilenglico!
31,7
® Monoetiiéfer de dietilenglicol
13,5
Aceites vegetales
3 Aceite de aígodón
2,2
® Aceite de maíz
2,2
® Aceite de cacahuete
Otros
2,2
• ® Aceite de oliva
® Transcütol®
2,2 13,5
® MeHiefilceíona
18,5
® N,N-dimetiiacetamida
39,6
202
PARTE I: Formas
farmacéuticas
..- Otros vehículos acuosos miscibles con el agua. A vecess tam bién se em plean el Transcutol®, el iactato de etilo, el alcohol berizílico, el butileiiglicol, el glicofirrol y la dim etilform am ida.
2. Vehículos no acuosos iiposoliibles D e .este grupo de vehículos no acuosos hay qu e m encionar los siguientes: — Aceites. Son de origen vegetal y se em plean en la formElación de inyectables con principios activos liposolubles. Los más utilizados son el aceite de oliva, el de soja, el de algodón, y el ele sésamo. En. todos los casos h an de ser límpi dos, neutros y no estar oxidados. A dem ás, no deben contener restos de parafinas o de aceites minerales que no son absorbidos por el cuerpo. D eben cum plir una serie de requisitos químicos, definidos para cada aceite en las diferentes farm acopeas y conocidos com o índices: índice de acidez, de saponificación, de iodo y de peróxidos. Se ha de evitar cualquier proceso de autooxidación que conlleve la ap a rición de peróxidos y de ácidos grasos libres. Es p o r esto p o r lo que han de em plearse únicam ente aceites de origen vegetal, in o d o ro s y sin signos de enranciam iento. A sim ism o, y para evitar fenóm enos de oxidación, se en v a sarán en ausencia de oxígeno y en recipientes de color topacio p ara p ro te gerlos de la luz. Tam bién se puede añadir algún antioxidante, com o el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitolueno (BH T), el galato de p ropilo o el palm itato de ascorbilo (en concentraciones no superiores al 0 , 0 2 % ). Los aceites tien en la gran v en taja de carecer de toxicidad, p ero al ser más viscosos que otros disolventes au m en tan el dolor causado p o r la .inyec ción. N orm alm ente se utilizan en la form ulación de prep aracio n es inyecta bles destinadas a las vías intram uscular y subcutánea. — Oléalo de etilo. Eil oleato de etilo es un líquido aceitoso de co lo r am arillo pálido y m enos viscoso que los aceites vegetales. A bajas te m p eratu ra s no congela tan fácilm ente com o los aceites vegetales y, desde el p u n to de vis ta biológico, es m ejor tolerado c[ue los aceites. Sin em bargo, tiene el incon veniente de oxidarse m ucho más fácilm ente, por lo que se reco m ien d a su esterilización en presencia de gas inerte. — M iristato de isopropilo. Es un líquido estab le, resisten te a la o xidación y poco tóxico. — Otros vehículos liposolubles. D estacan el Miglyol 812®, el b enzoato de benzilo y algunos hidrocarburos, como el aceite de vaselina.
E n conclusión, se puede afirm ar que la utilización de disolventes no acuosos por vía p arenterai es bastante reducida debido a que siem pre hay inconvenientes
C a p í t u l o 3 : In y e c w b i e s
203
al inyectar un líquido no fisiológico. E n caso de principios activos insoíubles en agua, se pueden anteponer, sin em bargo, las soluciones no acuosas a ías suspensiooes, y esto po r las razones siguientes: ....Dosificación más fácil de realizar. ....A bsorción más regular. ...- M ayor estabilidad.
3 .5 .2 . Susiandas auxiliares o excipientes
La incorporación de sustancias auxiliares a los p rep a ra d o s inyectables d eb e responder a la necesidad o al propósito de m ejorar su estabilidad o seguridad. Eiri las concentraciones utilizadas no deben interferir en la eficacia terapéutica del fár m aco ni m odificar los ensayos de v aloración d el p rin cip io activo. P or ta n to , el em pleo de cualquier excipiente debe resp o n d er a una función clara y justificada. Así, los que se em pleen sólo p o r su efecto colorante están to talm en te prohibidos en la form ulación de inyectables. E n todos los casos, su pureza física y quím ica será elevada y no pueden contener pirógenos o contam inantes m icrobianos. N orm alm ente, las farm acopeas espe cifican el tipo y cantidad de un excipiente concreto que puede llevar una d eterm i nada preparación de uso parenteral. A dem ás, h an de ser atóxicos y no irritan tes en la cantidad adm inistrada, perm anecer inalterados, ser activos durante todo el plazo de validez de la form ulación y no ser incom patibles con otros com ponentes de la misma. P or ello, la selección de estos com puestos es esencial y se valorará su efecto sobre el conjunto de la form ulación. L os principales tipos de excipientes para la form ulación de preparados inyectables tipo solución son los que se especi fican a continuación;: — — ...— —
A gentes solubilizantes. R eguladores del pH y agentes isotonizantes. C onservantes antim icrobianos. C onservantes antioxidantes. O tras sustancias auxiliares.
A ) Agentes solubilizantes Los agentes solubilizantes facilitan la disolución del principio activo, utilizán dose p ara ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos an te riorm ente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) o diversos tensioactivos, como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.
204
P a r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
B) Reguladores del p H y agentes isotonizantes E stos excipientes sirven para aproxim ar ei pH del p rep arad o inyectable a un valor fisiológico o para aum entar la estabilidad del prin,cipio activo. Corno reg u la dores del p H se utilizan soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas y solu ciones reg u lad o ras a base de fosfatos (conceiitraciíSn: 0,8"^2,í)%), citrato s (cori-^ centracióii: 1-5%) o acetatos (concentración: i"2%). 'Tkrribiéri se utilizan soiiicioiies reguladoras a base de am inoácidos, sobre todo p ara inyectables de polipéptidos. P or otro parte, corno agentes isotoriizaates se usan corrien.temei:ite el cloruro sódico, el cloruro potásico, la glucosa o la dextrosa.
C) Conservantes antimicrobianos A unque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el m om en to de ser utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario añadir agentes con servantes, que im pidan el desarrollo de m icroorganism os y q ue sean capaces de “au to esterilizarse” si tuviera lugar una contam inación. Pistas condiciones son las siguientes: — C uando la preparación ha sido esterilizada antes de su acoadicioiiarniento e a el envase definitivo. — C uando la preparación ba sido elaborada en condiciones asépticas, sin p o s terio r esterilización. .— C uando se trata de preparaciones inyectables multidosis. E l único objeto de añadir un sistem a conservante antim icrobiano es garantizar la seguridad y estabilidad microbiológica del producto, y siempre se añadirá la míni m a cantidad que p erm ita cum plir este objetivo. P or o tra p arte, los co nservantes antiinicrobianos a.o se añadirán a una p reparación cuando el volum en de la dosis que se va a ad m inistrar sea superio r a 15 mL y cuan d o los inyectables sean p ara vía intratecal o cualquier o tra vía de acceso al líquido cefaloraquídeo. L a elección del antim icrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en cuenta el tipo de producto, su uso, las características de la form ulación y su capaci dad. El conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como: — P oseer un am plio espectro de actividad. — Ser estable y efectivo en un am plio intervalo de pH. — Ser com patible con otros ingredientes de la form ulación y sus envases. — No afectar a las p ropiedades físicas del p re p a ra d o (color, claridad, o lo r y viscosidad). — Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentración efectiva del conservante en la fase acuosa.
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
205
....lo actívar los m icroorganism os lo más rápidam en te posible p a ra evitar la adaptacicSn microbioiógica. ..vSer seguro en su uso: no tóxico, n.o irritante y no sensibilizan/te'. Eli cuadro 3.9 pro p o rcio n a la lista de los conservantes antim icrobian.os m ás com únm ente utilizados en la elaiooracióii de preparaciones inyectables, así com o algunas de sus características fisicoquímicas y microbiológicas.
C U A D R O 3 .9
C a ra cte rística s físico-quím icas y m ic ro b io ló g ic a s d e a lg u no s co nse rva d ore s que p u e d e n se r u tiliza d o s en la fo rm u la ció n de p re p a ra d o s in ye cta b le s CONSERVANTE
A
B
Cloruro de benzaíconio
4-10
< 1,0
Alcohol bencílico
< 5
1,3
Clorobutanoi
<4
Clorocresol Cresol
< 8 ,5
C
D
E
F
■í-{’
0,01-0,25 1 0,3-0,5
117-190
<9
0,1 0,3
Etanol
15-20
Fenol
<9
- 0,2.5-0,5
Feniletanol
<7
0,3-0,5
Sulfitos*
<4
0,1
Tiomersal
7-8
0 , 002 -0,01
Parabenes
3-9,5
7,5 a 2 8 0 “
0,01-0,4
Á: pH ópHmo de actividad. B: coeficiente da reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antirfticrobiana contra bacterios grarripositivQS. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativos, E: actividad aníimicrobiana contra hongos. F; coircentración recomendada {% p /N j. * Sulfitos inorgánicos: suifito sódico, metabisulfito sódico, pirosulfito. * * En fundón de la longitud de cadena carbonada. ■í-i-h: ocíiYO, +4": moderadamente activo; -i-: poco activo.
Hay que tener en cuenta que existen miíltipies factores que afectan a la eficacia de los conservantes antimicrobianos, como la concentración, la tem peratura, el coe ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El p H de la preparación puede afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes con grupos ionizables en sus moléculas; influye en la posible interacción entre los conservantes y otros com ponentes de la form ulación o los envases, así como en el coeficiente de reparto de la molécula antirnicrobiana en un sistema multifásico. Así, por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su m olécula suele residir en la form a no ionizada; po r ello, según el pH del m edio, la relación entre form a no ionizada e ionizada de la m olécula será diferente y, lógicam ente, tam bién su actividad. A dem ás, es sabido que la actividad de un conservador an ti microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistem a bifásico, p o r lo
206
P a r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
que iodos aquellos factores (como el pH del m edio) que aum enten la solubilidad d€:l conservante en la fase oleosa del p reparado reducirán la eficacia de! sistema. Por otro lado, puede darse el caso de que com binando los aotim icrobianos con otras sustancias se aum ente la potencia del conservante. El ejemplo más clásico de potenciación, o sinergia es el c|ue se observa cuando se com binan el ácido etileii"" diainiriotetraacético o sus sales (ED T A ) con ciertos antim icrobiaiios com o el clo ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos airíibióticos, alcoholes, azxieares y los antioxidantes fenólicos, tam bién p u ed en potenciar la actividad de los conservantes antiniicrobianos. Finalm ente, tam bién puede ocurrir lo contrario: que algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas últim as destacan los tensioactivos no iónicos, principalm ente los polisorbatos.
D) Conservantes antioxidantes D esde el punto de vista químico, la oxidación causa pérdida de electrones des de un átom o o m olécula que son aceptados p o r o tro átom o o m olécula receptor. E ste proceso, conocido como “autooxidación” , está m ediado p o r radicales libres y es responsable de algunos cam bios observados en m uchas p reparaciones farm a céuticas. L a au tooxidación es esp o n tán e a bajo la influencia inicial del oxígeno atm osférico, aunque la tem peratura, la luz y la presencia de elem entos m etálicos p u ed en catalizar la reacción. El m ecanism o de degradación oxidativa está basado en una reacción en cadena que com ienza al unirse un a m olécula de oxígeno a un a de principio oxidable, form ando un radical libre, que participa en la d estrucción de una segunda y así hasta el agotam iento de los grupos oxidables. E l proceso de autooxidación es destructor p ara muchos tipos de principios activos, com o los alde hidos, los fenoles, los azúcares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas. P ara p rev e n ir este proceso y a u m en ta r la estab ilid ad del p rep a ra d o se usan an tio x id a n tes que son capaces de reaccio n ar con u n o o más co m p o n en tes de la reacción en cadena y retrasar, de esta manera, su progreso. E n los preparados inyec tables los antioxidantes se añaden p ara proteger el principio activo de la oxidación, especialm ente cuando la degradación se ve favorecida por las condiciones de la esterilización. E n algunos casos, tam bién se pued e p ro teg er el p rep a ra d o tra b a ja n d o en atm ósfera inerte y desplazando el aire que está en contacto con el p ro ducto m ediante saturación de la preparación con nitrógeno o C O 2. Los conservantes antioxidantes p u eden ser clasificados, aten d ien d o al m eca nism o de acción, en dos grupos principales: — A ntioxidantes prim arios, o rom pedores de la reacción en cadena. — A ntioxidantes secundarios. Los antioxidantes primarios actúan cediendo electrones que son más fácilm ente aceptados p o r el oxígeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
207
xidaiites secundarios reducen la velocidad de iniciación de la aiitooxidación por qiielación de iones metálicos (agentes quejantes) o m ediante un proceso de “secues tro ” del oxígeno. Entre los antioxidantes prim arios d estacan los tocoferol.es y los antioxidantes fenólicos, como el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitohieno (BH T) y los galatos. Los principales antioxidantes secundarios que actúan secues trando el oxígeno son el ácido ascórbico y sus derivados, y los sulíitos. F in alm en te, como cuidantes los más utilizados son el ácido etilendiam inotetraacético y sus derivados (E D T A ) y el ácido cítrico y sus sales. E n preparaciones de tipo oleoso se suelen utilizar com o antioxidantes: — — — —
Tocoferoles (concentración recom endada: 0,05-0,075%). B H A (concentración máxima: 0,02%). B H T (concentración máxima: 0,01%). A lgunos galatos (concentración máxima: 0,01% ). — P alm itato de ascorbilo (concentración recom endada: 0,01- 0,02%).
Com o agentes qiielantes-, en este tipo de preparados, se pu ed e utilizar las lecitinas (concentración: 0,5 y 2 % ), que adem ás tienen cierto p o d er em ulsificante. E n las preparaciones de tipo acuoso se suelen em plear: .-.Á cido ascórbico y sus sales sódica y potásica (concentración recom endada: 0,01-0,5%). ..- C isteína (concentración recom endada: 0,1-0,5% ). - - M onotioglicerol (concentración recom endada: 0,1-1,0%). — Sulfitos inorgánicos (concentración máxima: 0,2% ): sulfito sódico (N ajSO j) y bisulfito sódico (N aH SO j). Como agentes quelantes se usan el E D T A (concentración recom endada: 0,010,05%), el ácido fosfórico y el ácido cítrico y sus sales. Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siem pre las mínimas que perm itan su acción y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen con algún com ponente de la formulación. Así, por ejemplo, los sulfitos p ueden reac cionar con ciertos principios activos (ejem plo: epinefrina) y d ar lugar a p recip ita dos. A dem ás, en el caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriam ente en la etiqueta, pues se han descrito reacciones alérgicas en personas asmáticas.
E) Otras sustancias auxiliares H ay gran variedad de sustancias auxiliares con fines específicos utilizadas en form ulaciones parenterales. E ntre éstas destacan los viscosizantes (para p re p a ra dos tipo suspensión), los tensioactivos (para tipo p rep arad o s em ulsión y suspen sión), los anestésicos locales, los vasoconstrictores y los crioprotectores (en el caso de polvos liofilizados).
208
Pa r t e I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Algunos exci{3ieiites pueden ejercer simiiltán€;amente más de un a tun.ción. Por o tra parte, es im p o rtan te tener en cuenta que hay m árgenes de concentraciones to lerables fijados p ara cada excipiente; (que p u ed e n ¥ aria r p a ra un, m ism o exci piente si éste cum ple más de una iimción) y, antes de form ular el prep arad o , h ab rá que revisar esos valores en la bibliografía. 1. Viscosizantes Los viscosizantes se utilizan para estabilizar inyectables tipo suspensión o p ara ob tener preparaciones de acción prolongada. Com o coloides viscosizantes, los m ás utilizados son los derivados de celulosas (m etilcelulosa y carb o x im etilcelu lo sa), alcoholes polivinílicos y polioxietilenglicoles. 2. Tensioactivos La presencia de tensioactivos, incluso no iónicos y en baja coD,centracióii, es poco d eseable en la form ulación de preparaciones farm acéuticas de ad m in istra ción po r vía pareiiteral. E n caso de fuerza mayor, y p ara que m ín e n te la m ojabilidad de las partículas y evitar la form ación de cristales, se suelen utilizar el polisorbato 80, el m o n o o leato de sorbitan (ejem plo; Span® 80), el dio ctilsu lso siicd n ato sódico y el Pluronic® F- 6 8 . 3. A nestésicos locales A m en u d o se u san anestésicos locales p ara re d u c ir el d o lo r qu e co n llev a la adm inistración parenteral, sobre todo cuando el p rep arad o no reúne las condicio nes fisiológicas idóneas de viscosidad, tonicidad y pH . E n estos casos in teresa que el anestésico ejerza un efecto localizado muy rápido en el lugar de adm inistración. P ara esto se utiliza el alcohol bencílico y la lidocaína.
4. V asoconstrictores Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el fárm aco ejerza su acción de form a localizada y se quiere evitar la difusión del principio activo desde la zona de adm inistración, que es el lugar de acción. P ara ello sirve la epinefrina.
5. C rioprotectores Los crioprotectores perm iten m ejorar las características físicas de los liofilizados y pro teg er las estructuras biológicas del crecim iento cristalino y de un posible
C
a p ít u l o
3 : In y e c t a b l e s
209
choque osmcStico. P ara ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa, mañosa, trehalosa), proteínas y am inoácidos (proliiia, glicina, albúm ina), electró litos (cloruros sódico, potásico y/o cálcico) y algunos disolventes no ax;uosos (glicerol y dim etilsulfóxido).
3 .6 . Fabricación de inyectables ele p e q y e fío veilunien U na vez decidida la formulación de una form a p aren terai d eterm inada, iiicliiyeiido los disolventes o vehículos y los productos auxiliares, la p ro d u cció n d eb e seguir los procediniientos de asepsia que perm itan cum plir los requisitos de este rilidad y ausencia de pirógenos e a el preparado final. La fabricación de estas preparaciones de pequeño volum en está prácticameri^ te lim itada al ám bito industrial, si bien se puede efectuar a nivel rtiagistral cuando se dispone de los medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia del p ro d u cto exigen que las etapas más críticas de su p roducción se realicen en am biente estéril, que baya m edidas excepcionales en el control y en tre n am ien to del personal y vestuario empleados, así como en el tráfico de m aterias prim as e instn im en tal en to d a la cadena de producción y en su esterilización antes de su uso. T odo el proceso de producción deberá seguir los procedim ientos estan d arizad o s de trabajo (denom inados PET ) y cumplir siem pre las norm as de co rrecta fabrica ción (G M P). Las etapas más im portantes que intervienen en el proceso de fabricación de las form as inyectables son: — ..— — —
T ratam iento de envases y accesorios (lavado y esterilización). P reparación de la mezcla medicamentosa. Dosificación. Esterilización. A condicionam iento final.
3 . 6 . 1. Tratamiento de envases y accesorios
Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cie rres, no deben reaccionar con los com ponentes de la preparación con los que están en contacto ni alterar su potencia o eficacia. A dem ás, han de ser de un m aterial suficientem ente transparente como para perm itir la inspección visual de! co n ten i do (salvo en el caso de los im plantes) y que evite la difusión en o a trav és del reci piente, así com o la entrada de elem entos extraños a la misma. Ya se dijo anteriorm ente que las preparaciones inyectables pueden, p rese n tar se en envases unidosis o multidosis. Los envases unidosis son recipientes h erm éti cos que contienen uoa cantidad de principio activo estéril p ara la adm inistración
210
PARTE 1; Formas
farmacéuticas
p arenterai de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se p odrá cerrar con la g arantía de que conserve la esterilidad. U n envase m ultidosis es un recipiente herm ético que perm ite la retirad a de porciones sucesivas del contenido sin m odi ficar la calidad, actividad o pureza de la porción restante. Las farm acopeas perniiten que las preparaciones pre.s'entada.s eri envases rriiiltidosis lleven conservantes antim icrobiaaos que aseguren ¡a estabilidad, pero proiiíben (debido a la presencia de ios conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vías intraespinal, in tra cistern ai y epidural. N orm alm ente, las p rep aracio n es envasadas en recipientes m ultidosis contienen 1 0 dosis, y se recom ienda que el volum en total del envase n.o supere los 30 niL p ara lim itar el n úm ero de en trad as al cierre y p ro te ger la form ulación de la p érdida de esterilidad. Los envases más utilizados son las am pollas, los viale.s y los frascos, y las je rin gas “p recarg ad o r” o autoinyectables. E stas jeringas, listas p ara ser usadas, contie nen la dosis de m edicación con aguja hipodérm ica estéril incorporada. Las am p o llas suelen ser de un volum en com prendido e n tre 1 y 20 m L y se p u ed en utilizar las de dos puntas o, más com unm ente, de una pu n ta con cuello ancho y fondo p la no. Los viales y frascos (para volúmenes desde 5 m L) se utilizan p ara envasar lícjuidos y sólidos. Los cierres d e b e n aseg u rar la cualidad e stan c a e im p ed ir la p e n e tra c ió n de m icroorganism os o cualquier otro agente contam inante. E n caso de am pollas de vidrio, éstas son cerradas p or fusión. P ara viales y frascos se utilizan cierres de m ate rial plástico, caucho o elastóm ero, recubiertos con una cápsula de alum inio como protección. E stos cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la p enetración de una aguja hipodérm ica, produciendo la m enor cantidad posible de fragm entos, y así p erm itir la retirad a de todo o parte del contenido sin ser despla zados. E n el caso de envases m ultidosis, éstos se sellan con cierres de plástico o caucho lo suficientem ente elásticos como para asegurar la obturación del paso de la aguja hipodérm ica una vez retirada ésta. Tras la retirada de la aguja, el tap ó n se cierra de nuevo, protegiendo así el contenido de las contam inaciones aéreas. Los envases y accesorios se som eterán a un tratam ien to que garantice la este rilidad del m a terial utilizado p ara envasar u n a p rep aració n p ara vía p aren terai. liste tratam iento consiste generalm ente en un lavado y posterior esterilización del m aterial. E l lavado se realiza en un proceso de tres etapas; — La vado por chorro de agua a presión. — A clarado po r chorro de agua purificada a presión. — Secado en u n a corriente de aire limpio. E n el caso más general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan m áquinas au to m áticas y sem iautom áticas que facilitan el proceso (figura 3,9). La esterilización de los recipientes de vidrio (am pollas, viales, frascos y je rin gas) se realiza p o r calor seco a 120 °C durante 3 horas, a 180 °C durante 2 horas o a 350 °C d u ra n te 10 m inutos. L os cierres elastornéricos se esterilizan p o r calor
C
a p ít u l o
3 : iN Y E C iA B iE s
211
h úm edo y algunos plásticos (sobre todo poiietilenos de baja d ensidad) con oxide.) de etilen,o.
Figu ra 3 .9 . M a q u in a p ara el la va d o d e am po lla s.
E n el caso de viales destinados a polvos suele haber una etap a suplem entaria, que consiste en tra ta r los envases y tapones con un aceite o em ulsión de silicoiia p ara evitar la adhesión de la preparación a los mismos.
3.6 .2 . Elaboración de la mezcla medicamentosa
A ) Preparaciones inyectables tipo solución É stas son las form ulaciones más sencillas de preparar, puesto qu e no dan p ro blem as particulares, a excepción de las precauciones que hay que to m ar p ara ev i ta r la contam inación po r m icroorganism os y los pirógenos. P ara ello se u san los m étodos de disolución clásicos. G eneralm ente, los principios activos y las su stan cias auxiliares necesarias se disuelven de acuerdo con las norm as de buenas p rácti cas de fabricación, bien en agua p.p.i., en alguno de los vehículos alternativos o en la mezcla de disolventes elegida. U na vez preparada la solución, ésta se filtra m edian te filtros de m em brana o utilizando un sistem a de filtración constituido de un p ri m er filtro de profundidad y un segundo de m em brana (tam año de poro de 0 ,2 2 pm). E sta operación se efectúa con una bom ba que impulsa la solución a través del sis tem a de filtración (figura 3.10) o con. presión de gas. Tras la filtración la solución se transfiere lo más rápido posible y con el m íni mo tiem po de exposición posible dentro de sus envases definitivos. E l producto se esteriliza entonces p referentem ente en autoclave y se seleccionan d eterm in ad as
212
Parte I; Formas
farmacéuticas
m uestras para, realizar los controles pertinentes. L a (igiira, 3.11 iniiestra un esque m a para la preparaci(3n de inyectables tipo solución esterilizados en. autoclave.
Fig u r a 3.10. Sistema de filtración utilizado para la elaboración de preparaciones in ye cta b le s tipo
solución. P R IN C IP IO A C T IV O
i V E H IC U L O
i E X C IP IE N T E S
Z o n a no c síéril
■ - • --( E s fe r tjz a d ó i^
Zoíus
F iltra ció n esteriliz an te 0,22 |.im
cñíérii
E sterilización 121 °C - 30 m in Z o n a no estéril A condicionam iento
Fig u r a 3.1 1. Esquema de la fabricación de preparaciones inyectables tipo solución esterilizadas
en autoclave.
Cuando la form ulación no se pued e esterilizar por calor (p o r ejem plo, debido a que eí principio activo es term olábil), la solución, p rep a ra d a de la m ism a m ane ra que antes, se filtrará necesariam ente p o r filtros esterilizantes y la dosificación y el envasado se h arán en zona estéril.
C a p ít u l o 3 : iN Y E C T A B tfs
213
B) Preparaciones inyectables tipo suspensión E n caso de preparaciones inyectables tipo suspensión, los principios activos serán preparados de m odo que el tam año de partícula de éstos qu ed e red u cid o a un, polvo muy fino- El tam año de partícula estará cooipreiidido e n tre 0,10 |jm y 10 |jm. Para ello se utilizan las técnicas de m olienda en medio húm edo (con ayuda de molinos de bolas) o en medio seco (em pleando microiiizadores de aire com prim i do). U na vez con.segiiida la reducci<3ii graniilom étriea del principio activo, éste se suspende en el líquido o en el vehículo en el que resulte insoluble. Frecueo,tem ente, es necesario esterilizar por separado los com ponentes individuales de un a sus pensión antes de com binarlos (figura 3.12).
(Á M P O L L ^
[v e h íc u lo
I
[ ^ C I P IE N tE s '
Zossa no e s té ril
Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricación de preparaciones inyectables tipo .suspensión y emulsión.
C) Preparaciones inyectables tipo em ulsión E o el caso de preparaciones de tipo em ulsión, se suelen utilizar técnicas des critas y paten tad as que perm itan la obtención de quilom icrones. E stos vehículos son esferas de tam año com prendido en tre 0,5 y 1,0 pm, com puestas de un núcleo cen tral de triglicéridos y una capa exterior de fosfolípidos. Como agentes isotonizantes se suele añadir glucosa y glicerol, m ientras que p ara p ro teg e r la p re p a ra ción contra la oxidación se utilizan los tocoferoles.
214
Parte I; Formas
farmacéuticas
E) Polvos para uso parenteml La preparación de polvos de uso parentera! puede realizarse por tres técnicas diferentes: cristalización esteíril, secado por atom ización y liolilizacióii.
1. Cristalizacióíi estéril E l principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado p o r fil tración. Eíri ese m om ento se añade u n a solución estéril de un no solvente, io que provoca la cristalización del principio activo. Los cristales se recogen sobre un fil tro de tipo Buchner y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A m enu do, es necesario m oler los cristales obtenidos para dism inuir su graiiulom etría. Los inconvenientes más im portantes de esta técnica residen en la ten d en cia a la h e te ro g eneidad en tre lotes y en las num erosas o p o rtu n id ad es de co n tam in ació n del m aterial. Com o ventajas cabe destacar la flexibilidad de la técnica y el bajo coste.
2. Secado po r atom ización Para ello, la solución del principio activo se atom iza en una corriente de un gas estéril calentado. E l disolvente se evapora rápidam ente en contacto con el gas, lo que perm ite la recuperación del principio activo en form a de polvo esférico, u n i form e y hueco. La m ayor v en taja de esta técnica reside en la o b ten ció n de lotes muy hom ogéneos. C om o inconveniente destaca el núm ero reducido de disolven tes que se p u eden utilizar.
3. L ioíilizadón L a liofilización consiste en elim inar el disolvente (generalm ente el agua) d es de un producto congelado a presiones extrem adam ente bajas. E sta operación p e r m ite obtener m ateriales con estructura en form a de panal de m iel o enrejada, que es m uy porosa y fácilm ente em bebida p o r el disolvente, lo qu e perm ite la ráp id a reconstitución de la solución o suspensión. C uando se tra ta de polvos liofilizados de adm inistración p are n teral, se suele p rep a ra r u n a solución acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes necesarias. E sta disolución se filtra p o r filtros esterilizantes, se dosificada en sus envases definitivos y finalm ente se liofiliza (figura 3.13). L a utilización de polvos liofilizados está destinada fundam entalm ente a principios activos sensibles a la oxi dación y term olábiles, y que serían destruidos o afectados muy negativam ente por la esterilización térm ica. L os m ayores inconvenien tes de la técn ica d eriv a n del pequeño núm ero de disolventes que p u eden utilizarse y de su elevado coste.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s
( jA P 0 N Í F )( A Ín 5 > lL ^ Zona no esíéri! ^
LsHvaiio ^
' ” " '1 1 w ! í£ V iíO j[ E X C iM iafiis]
—
r
215
^
..
í-íSV!ído^
Figura 3.13. Esquema de la fabricación de polvos liofilizados de uso pareníeral y esi-erilizados por filtración.
3 .6 .3 . Dosificación U n a vez que los envases estériles y la m ezcla m edicam en.tosa llegan a la sala estéril, las m áquinas dosificadoras llenan los recipientes con el volum en prescrito de la misma. H ay dos m étodos diferentes de dosificación: — Dosificación colectiva a vacío (utilizado p ara am pollas de doble p u n ta). — Dosificación unitaria (para am pollas de cuello ancho, viales y frascos). La dosificación en am pollas de doble p u n ta rai-aiiiente se usa p ara p rep aracio nes inyectables, por lo que aquí se tratará únicam ente la dosificación unitaria. E n el cuello ancho de la am polla o por la boca del vial o frasco se introduce un a agu ja con la que se inyecta un volum en determ inado de solución. P ara la dosificación en ampollas se utilizan m áquinas eciuipadas (figura 3.14) con jeringas de precisión, que dosifican la cantidad exacta de líquido que se introduce en cada am polla. E n el mismo aparato, se cierra la am polla p o r rotación en una llam a dirigida al cuello y cuyas extrem idades se sujetan con u nas pinzas q u e p ro d u ce n el es tira m ie n to durante la fusión del vidrio. El i'endirniento p o r hora de estas m áquinas es del orden de 1.200 a 3.600 ampollas, según el núm ero de puntos de llenado.
216
Parte 1: Formas
farmacéuticas
! Figura 3.14. Máquina para la dosificación y cierre de ampollas.
E n algunas m áquinas m ás com plejas existe tam bién la posibilidad de d esp la zar, antes del llenado, el aire de la am polla con un gas inerte, com o el n itró g en o o el C O j. E ste tipo de m áquinas está destinado a la dosificación de fárm acos o fo r m ulaciones fácilm ente oxidables. E n el caso de los viales y los frascos las m áquinas son algo d iferen tes y, en vez de te n e r u n a llama, perm iten ei cierre con un m aterial plástico, caucho o elastóm ero, sellándolo con una cápsula de aluminio. E n la dosificación de líquidos en ampollas y viales se suele recom endar llenar los recipientes un poco más para evitar problem as al llenar las jeringas (cuadro 3.10).
CUADRO 3.10 Exceso de volumen recomendado en la dosificación de inyectables ¡Farmacopea Americanaj VOLUMEN DEL INYECTABLE
EXCESO DE VOLUMEN
EXCESO DE VOLUMEN
(mt|
!
PARA LÍQUIDOS FLUIDOS (mL¡
PARA LÍQUIDOS VISCOSOS (mL)
0,5
0,10
0,12
1,0
0,10
0 ,15
2,0
0,15
0,25
5,0
0,30
0 ,5 0
¡0 ,0
0,50
0 ,75
20,0
0,60
0 ,9 0
30,0
0,80
1,20
0
2%
3%
50,0
más
L a dosificación de polvos estériles ha de ser siem pre aséptica. E l polvo se p u e de dosificar en am pollas o, más a m enudo, en viales p o r pesada o m ed id a volum é
C
a p ít u l o
3 ; In y e c t a b l e s
217
trica. Tam bién se puede realizar la dosificíición en, form a de solución estéril, que luego se lioíiliza en los recipientes. Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en form a de polvo esté ril en el envase definitivo. Eil. polvo se puede acondicionar en el envase defin,itivo con o sin excipientes.
3 .6 .4 . Esterilización
E tt general, las preparaciones destinadas a la vía p are n teral se esterilizan en autoclave a una tem peratura de 121 °C duran.te 30 m inutos (figura 3.15). E n casos especiales se puede utilizar tam bién el calor seco (150-180 °C durante 1 o 1,-5 horas) o la filtración, esterilizante anterior a la dosificación (p ara productos term olábiles). C uando la esterilización en autoclave no es practicable debido a la n atu raleza de los ingredientes, los com ponentes de la preparación que sean sensibles a la tem,p era tu ra se pueden esterilizar por otros m edios apropiados y ser añadidos en con diciones asépticas al disolvente esterilizado o a la mezcla estéril de todos los dem ás com ponentes esterilizados en autoclave.
■ Figura 3.1.5. Autoclaves utilizados para la esterilización de inyectables.
La esterilización por autoclave de una suspensión puede alterar su viscosidad y afectar a ia capacidad del vehículo para suspender el principio activo. D el m is mo modo, la esterilización térm ica puede cam biar el tam año de partícula del p o l vo suspendido, m odificando las características farm acéuticas y terapéuticas de la preparación. Si se colocan las am pollas en el autoclave boca abajo, las que no estén bien selladas se vaciarán y así se podrán elim inar las que estén defectuosas. O tra posi bilidad es colocar las ampollas, recién salidas del autoclave y aún tem pladas, en un
218
Pa r t e l: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
'baño frío coloreado para conocer la calidad del cierre por fusión; si la am polla está ro,ai cerrad a el colorante p en e trará en ella.
3 .6 .5 . Acondicionamiento final
U na vez que el producto está envasado y estéril, los envases se lavan con so lu ciones detergentes, se aclaran y se secan. E n caso de soluciones inyectables, d e s pués de este lavado se procede al control de lim pidez para garantizar !a ausencia de partículas en suspensión visibles en condiciones de ilum inación específicas. F inalm ente, se etiq u etan todos los envases y se hace constar el n o m b re d e la especialidad, el núm ero de lote, la fecha de caducidad, la vía de adm inistración, el tipo de inyectabies y, si es necesario, el m odo de reconstitución. Por último, se colo can los envases en estuches de papel o cartón. A lgunos preparados inyectables se em p aq u e tan com o sólidos, g en e ralm e n te junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitución, que p u ed e con te n er o sólo el vehículo o el disolvente ju n to con la totalidad o p arte d e los exci pientes. Si este líquido no estuviera incluido se deberá indicar de qué m an era y con qué disolvente se h ará la reconstitución (agua p.p.i., solución p a ra inyección de N aC l, etc.).
3.7. Controi de inyectabies de pequen© volumen La m ayoría de los controles a los que se deben som eter los inyectables figuran en las farm acopeas, aunque, p ara m ejorar la caracterización de la p rep aració n , a m enudo se realizan otros que deberán figurar en los P E T de cada laboratorio. Los controles m ás im portantes que hay que efectuar son los de; — — — — — — —
Limpidez. Esterilidad. A usencia de pirógenos. Sellado de envases (prueba de cierre herm ético). U niform idad de contenido. 'Valoración del principio activo. Rotulado.
E n algunos casos, y d ep e n d ie n d o del tipo de p ro d u cto fo rm u lad o , éste será som etido a controles más específicos de: — Isotonicidad, -— Viscosidad.
C apítulo 3; Inyectables
219
.-..D ensidad. ....Eficacia del sistema conservante aiitirnicrobiaiio.
3.Z. I. Preparaciones inyectables
E n preparaciones inyectables que conteogaii veliículos d o acuosos, el control de esterilidad se realizará tras la filtración de la preparació n p o r un filtro estéril, que a continuación se pondrá en un medio de cultivo. A ctuando así, la in te rp re ta ción de los re.sultados no estará influenciada por la presencia de otros disolventes distintos del agua. E n el caso de prep ii lo o ix s inyectables tipo suspensión, es conveniente que la di.spersión de las partí el vehículo sea de fácil obtención por agitación de la am polla y que dure lo unciente como p a ra facilitar la inyección sin que apare/x an fenóm enos de sedim entación en la aguja hipodérm ica. Por ello, es necesa rio controlar la cristalización y la distribución de tam años de las partículas y que el sedim ento no se aglomere irreversiblem ente en el recipiente. A dem ás, las suspensiones inyectables de bajo co n ten id o en principio activo (inferior a 2 mg o cuando el principio activo representa m enos del 2 % de la m asa total) deben som eterse a un ensayo de uniform idad de contenido.
3 .7 .2 . Polvos de uso parenteral
L.OS polvos de uso parenteral se som eterán a control de uniform idad de conte nido y de masa. El ensayo de uniform idad de m asa consiste en p esar individual m ente 20 unidades tom adas ai azar y determ inar la m asa m edia. El lím ite de des viación respecto a la masa m edia es de ± 1 0 % , pero el lote cum plirá el requisito de uniform idad de masa si son sólo dos unidades las que rebasan este límite, sin exce der de ±20% . El ensayo dé uniform idad de contenido se aplicará a los polvos de uso p a re n te ra l cuyo contenido en principio activo sea in ferio r a 2 mg, su p o n g a m enos del 2 % de la masa tota! o cuando la m asa total de la preparación sea in fe rior a 40 mg. Todas las preparaciones en form a de polvos se han de som eter a un control de velocidad de reconstitución. A dem ás, los que d eb a n dar lugar a un a suspensión, h ab rán de pasar por un control de puesta en suspensión. F inalm ente, cuando son liofilizados, hay que controlar la hum edad residual.
3.S. Formes parentera les de g ra n v o lu m e n Las formas parenterales de gran volum en se definen com o aquellas soluciones estériles de volum en igual o superior a 100 mL, destinadas a ser inyectadas a tra-
22,0
PARTE I: Formas
farmacéuticas
vés de ia piel o las m ucosas, de m a n era ciue; las sustancias activas p asen d irec ta m ente a los vasos sanguíneos, los órganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en dosis únicas, tanto en recipientes de vidrio com o de plástico (figura 3.16),
Figura 3 d
ó.
Diversas soluciones parenterales de gran volumen.
L a elaboración de estas form as farm acéuticas, ai igual que ia del resto de los inyectables, precisa una m etodología específica para coasegiiir preparados que reú n an los requisitos de esterilidad, pirógenos, partículas m ateriales y otros contami'iiantes. E n la form ulación de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con los voltím enes que se infunden se adm inistrarían cantidades que p o drían resu ltar tóxicas. E stas form as p arenterales se em plean p ara fines muy diversos y esto hace que se pued a hab lar de diferentes tipos de preparados; .- Soluciones -— Soluciones — Soluciones — Soluciones
de gran volum en para uso intravenoso (fluidos intravenosos). p ara irrigación. para diálisis. cardiopléjicas.
Se excluyen de este grupo tanto la sangre com o sus derivados.
3 . 8 . 1. Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intravenosos
Se denom inan “fluidos intravenosos” o “fluidos para infusión” a las soluciones d e gran volum en adm inistradas por vía intravenosa.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s
221
Estos fluidos se infunden directam ente en el sistema circulatorio. Por ello, para minimizar la aparición de irritacicSn, o flebitis en ios vasos sanguíneos conviene que sean soluciones isotónicas con el plasma. A veces, también, se em plean soluciones 0,0 isotCMiicas y en ese caso se admiriistra.!i en venas de gran calibre. E n el, ám,bito hos{')itaiario, más de la mitad de los pacientes ingresados reciben alguna form a de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden, p re cisar la adm inistración de fluidos intravenosos por distintas cansas; incapacidad p ara ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrólitos o calorías; la aparición de alteraciones hidroelectrolíticas o pérdida significativa del volumen de sangre. Así, las aplicaciones terapéuticas más usuales de estos fluidos in trav e nosos incluyen: — A p o rte de necesidades corporales básicas hidroelectrolíticas y d e glucosa. — C orrectores de los desequilibrios hidroelectrolíticos. — C orrectores de los desequilibrios ácido-base. — E xpansores o sustitutos del plasma. — A porte de elem entos nutricionales. A dem ás de estos fines, se están usando mucho com o vehículos p ara la adm i nistración de otros fárm acos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de 100 a 250 m L) com o en fluidos de 500 y 1.000 niL (m uy em p lea d o s p ara m e d i cam entos eitostáticos). Así, la industria farm acéutica está p ro p o rcio n an d o div er sos fárm acos prem ezclados (teofilina, ranitidina, lidocaína, m etronidazol, gentamicina) y en los hospitales se realizan mezclas intravenosas de gran volum en con muy distintos fárm acos (figura 3.17).
Figura 3 .1 /. Preparación de una mezcla infravenosa.
2 22
PARTE I: Formas
farmacéuticas
A ) Principios de la fluidoterapia intravenosa (FTIV) E n el organism o, en condiciones iiorm.ales, la proporción entre agua y electro litos, carboiiidratos y proteínas se m antiene en unos m árgenes estrechos p o r com binación de la ingesta, m etabolism o y excreción. Ein m uchas situaciones de en fe r m edad o traum a se alteran los m ecanism os liorneostáticos iiorrriaies y es entonces cuando ap a rece n alteraciones h idroeiectrolíticas. El em pleo de ía flu id o te ra p ia intrav en o sa (FT IV ) tiene com o objeto evitar estas situaciones de desequilibrio o corregirlas si aparecen, aunque su utilización resulta frecuentem ente com plicada, debido a que estas alteraciones suelen estar asociadas a diferentes fallos de la fun ción hepática y renal y del sistem a cardiovascular, respiratorio u horm onal. Los fluidos que norm alm ente se adm inistran por vía intravenosa son solucio nes de electró lito s, soluciones de d ex tro sa con o sin electrólitos, p re p a ra d o s de n u trie n te s intravenosos, expansores del plasm a y soluciones osm óticas. P a ra un uso racional de las mismas es preciso te n er en cuenta ciertos aspectos fisiológicos.
1. Fisiología del balance hídrico E l agua es el com ponente más ab undante del cuerpo hum ano y supone ap ro xim adam ente el 60% del peso corporal. E ste porcentaje varía en función del sexo, la edad y la proporción de tejido adiposo. En agua corporal está dividida en dos com partim entos: extracelular e intraeelular (figura 3.18). E n un hom bre adulto, no obeso, el agua intracelular, constitui da por la sum a del agua contenida en todas las células, rep resen ta en tre el 40 y el 45% del peso corporal. E l agua extracelular se subdivide en dos com partim entos;
AGUA CORPORAL
Compartimento celular 40% Agtia intersticial C’ornpartimeiUo
75 %
“■ Agua plasmática 25 %
Figura 3.1 8. Distribución del agua corporal en el cuerpo humano.
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
223
el. intersticial (1145% del peso corporal) y ei vascular o plasm ático (5% del peso corporal total). E l agua extracelular se mueve a través del sistema circulatorio y linfático y contiene, en solución o suspensión, plasma, electrólitos, vitaminas, m ine rales, proteínas, nutrientes y m ateriales de desecho. El agua difunde a través de las m em branas celulares a las células,' donde ocii■¡."ten las reacciones esenciales para la vida. E sta distribución del agua entre fluido celular y extracelular depende del número de partículas osm óticam ente 'activas en cada com partim ento. Los solutos osmóticos dentro de la célula son potasio (el prin cipal), m agnesio, proteínas y fosfato. E n el espacio extracelular son el sodio y sus aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19). La osm olaridad sérica fisiológica (concentración osm ótica) es, como ya se indicó, de ap ro x im ad am en te 280 m iliosm oles p o r litro (0,028 osrnoles/100 mL). La ecuación risada p ara determ inar la osm olaridad plasm ática es: I-\^,„ = 2 x N a -
(glucosallS) + (N 2/2 ,8)
[3.18]
donde es la presión osm ótica plasmática (expresada en m O sm /L); Na, la co n centración en m l3q/L de iones sodio; glucosa, la concentración de este soluto en mg/dL, y N^, la concentración de nitrógeno ureico expresada en mg/dL. C uando la concentración de iones cam bia en algún co m p artim e n to , el agua pasa a través de las m em branas celulares p ara restablecer el equilibrio osmótico. El gradiente de concentración de sodio y potasio intracelular y extracelular se m an tiene por tran sp o rte activo que requiere energía.
F h iid o infra c e iu la r
F lu id o e x tr a c e lu la r
m E g /L
Nii K
142 4
4 Ca 5 epo 1-4 ci 103 eco 2S Mg
FíGURá 3 . 19. D istribución c o rp o ra l de e ie ctró íiio s .
224
P a r t e ¡: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
2. R equisitos para el m aiitenim iento del eqtiili'brio hidroelectrolítico Eil balance hidroelectrolítico se consigue p o r un equilibrio dinám ico de en tra das y salidas. E l agua se añade al organismo en la ingestión de alim entos y bebi das, así com o m ediante la p roducida por e! m etabolism o. E l agua del organism o se p ierde en. la orina, las heces, el sudor y la respiración. La aparición de vómitos y d ia rre a o el dren aje de secreciones co rp o rale s p u ed en ser causa de un rápido desequilibrio de agua y electrólitos. La cantidad de agua que se precisa para reemplazar las pérdidas insensibles (sudor, respiración) y m antener uiia diuresis fisiológica (1 a 1,5 L) varía con el tam a ño corporal. Se puede hacer un cálculo aproxim ado m ediante la regla siguiente: 1500 inL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 niL/kg x (peso corporal - 20)
[3.19]
P ara un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 m L/kg/día (entre 2.000 y 3.000 m L/día). D ebe tenerse en cuenta que las pérdidas insensibles varían en gran m edida p o r la fiebre, la tem p eratu ra am biente, la hum edad, el sudor. P ara cubrir las necesidades electrolíticas, sobre todo a corto plazo, se incluirá la adm inistración de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrólitos se desa rrollan más lentam ente y no siem pre se dan du ran te una terapia de corta duración. Normalmente, se añaden de 70 a 140 m Eq/día de sodio y suelen ser suficientes entre 40 y 80 m E q de potasio. P ara reducir al m ínim o el catabolism o proteico e im pedir la cetosis es necesario adm inistrar glucosa (un m ínim o de 100 g/día). Así, la m ayo ría de los regím enes de fluidoterapia intravenosa recom endados p ara el m anteni m iento de la hom eostasis hidroelectro lítica son a base de soluciones de cloruro sódico al 0,9% , ju n to con soluciones de glucosa al 5% a las que se añade potasio, o de soluciones giucosalinas con potasio.
3. A lteraciones hidroelectrolíticas La concentración sérica de sodio es el principal determ inante del volumen intravaseular. Ingestas o excreciones anorm ales de sal y agua modifican esta concentra ción. E stas alteraciones tam bién influyen en el volum en del fluido intersticial, ya que am bos com partim entos están en equilibrio. L a concentración sérica norm al de sodio se considera entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denom ina “hip ern atrem ia”, y si son inferiores, “M ponatrernia”. Estos térm inos son im preci sos ya que se refieren a una concentración y no indican si la alteración es resultado de cam bios en la cantidad corporal total de sodio, de agua o de ambos. L a h ip e rn a trem ia es casi siem pre resu ltad o de un déficit de agua libre, p ero tam bién pued e deberse a una ingesta excesiva de sal (si la función renal es norm al, esto es casi im posible). E l tratam ie n to será d istin to si la causa es p o r exceso de sodio o p o r p érd id a de agua. La hipernatrem ia p o r déficit de agua (deshidratación
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s
225
fiipertónica) indica un descenso en el agua corporal total, no sólo en el voium en intravasciilar. La cantidad cié agua libre necesaria p ara restablecer los valores a la norm alidad se puede estim ar com parando el yolunien normal de agua corporal con el actual: Déficit de agua (í.,) = ("1.(140/Na) sérico (rnEq/L)| x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20¡ La reposición del déficit de agua se realizará m ediante soluciones sin elec tró litos como la glucosa al 5% , adem ás de las posibles necesidades de otros electróli tos. E n el caso de un exceso de sodio, el tratam ien to consistirá en la eliminación, directa del sodio del organismo. E sto conlleva el uso de diuréticos y glucosa al 5% , p ara increm entar la elim inación m ientras se m antiene el agua corp o ral total. " r i el caso de la hiponatrem ia, debe determ inarse la causa an tes de iniciar el I i( imiento. Puede ser el resultado de una dilución o de una depledóti. E n la hipom ia dilucional el sodio corporal total está aum entado, pero el agua corporal 10 esiá en mayor grado. La concentración baja de sodio es un estímulo para la A D H (horm ona aiitidiurética) y la aldosterona y provoca una retención corporal de agua y sal. Los pacientes presentan una situación edem atosa. Se debe realizar un a res tricción en el aporte de sal y agua, sin que sea tan agresiva que com prom eta el volu m en intravascular. La hiponatrem ia po r depleción es una dism inución en el sodio corporal total, con o sin déficit de agua. L a etiología más usual son las pérdidas gastrointestinales debidas a vómitos, una terapia excesiva con diuréticos o el reem plazo de pérdidas insensibles con fluidos sin electrólitos. El déficit de sodio se pued e calcular con la siguiente ecuación; Déficit de sodio (mEq) = [140 -■Na sérico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21] Las soluciones de reem plazo adecuadas serán las de cloruro sódico al 0,9% , adem ás de los electrólitos de m antenim iento. E n el caso de situaciones p ro lo n g a das de vóm itos, diarreas o fístulas gastrointestinales, se produce un a p érd id a de agua y solutos del organism o. La com posición de estos fluidos d ep en d erá del área afectada (cuadro 3.LI). E n la FTIV que se realice, adem ás de las necesidades de m antenim iento, se tendrán, en cuenta estas pérdidas específicas.
3) Descripción de soluciones intravenosas de gran volumen E xiste un num ero muy elevado de soluciones estériles acuosas de g ran volu m en p a ra su em pleo com o FTIV. E sto es porque los lab o rato rio s farm acéuticos intentan diseñar form ulaciones específicas que cubran las diversas situaciones cjue se pueden presentar. E n la práctica se em plean un núm ero muy inferior de p re p a raciones.
226
P a r t e I; F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
C U A D R O 3 .1 1
Composición electrolítica de fluidos corporales ¡ml:q/l.) DI'SI (.illllJBRIO i'kOHAW l /'.Ir (iíosis me IdliíMii ( ;K'i(iii:]a K, N a Acidüsís metabólica pérdida Na FSuido pancreático
Ácidosis metobóiica
Yeyuno
Acidosis meíabóíica,
íleosíornía
Alteraciones diversas
pérdida N a, K
T odas las soluciones intravenosas contienen p artículas de soluto que p u ed en ser electrólitos en form a ionizada (Na+, íC+, Cl% y partículas no ionizables, com o la glucosa, la levulosa y el m anitol, en tre otras. P ara cuantificar la concentración de soluto en estas soluciones se utilizan diver sas nom enclaturas que aparecen en vadem écum s y en las etiquetas de los p ro d u c tos, como: ■— Peso p o r unidad de volum en. Las unidades más frecuentes son g/L, mg/L, mg/dL, mg/mL. También hay productos etiquetados en porcentaje (por ejem plo: solución de cloruro sódico en agua al 0,9 % ). — M oléculas po r unidad de volum en. Se expresa generalm ente com o rnolaridad (núm ero de m oles por unidad de volum en): m M o M. — N úm ero de cargas eléctricas po r unidad de volum en. Se expresa g en e ral m ente com o equivalentes. Se refiere sólo a partículas con carga y la unidad m ás corriente es mEq/L. A gran escala, las soluciones de gran volum en de uso intravenoso se clasifican en soluciones de m antenim iento y reliidratación, soluciones correctoras del eq u i librio ácido-base, soluciones coloidales y otras soluciones.
1. Soluciones de m antenim iento y reliidratación E n el cuadro 3.12 se presenta una m uestra de este tipo de soluciones en E sp a ña, con sus características principales.
C a p ít u l o 3-; iN YEcm uLES
o c-^ i xr hs O O- i''-.
M ") '-cj-<3
'n LO
I .:> !■(■■) K.) '-'3
!
i
I
!
I
i
I
i
i
i
oh<
a
í
í
!
!
^
I
Jl..
O y o
. I f e ‘JJ S
.1i i1 co
5 ,-^ „
0
1 o
B
l i l i
!í; ííi
z) "B c
O ® -o
o
^.2
(3
I
!
!
I
1
(
i
O ')
t
I
I
I
I
X}-
CO
I
,.
.
O-i CO
(
U-)
C ')
lí")
4» O
lO
1.0 o
o
U-)
■f) J
e
íii ÚJ Ó j
§1 o
-^CN^") -
LO
i
X
^
N. C-') OOOKCNCO -
P b<
I, I < cü O Q
_
227
228
Pa r i t :
I:
Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
vSegún su composición, las solucionéis de rnariteniiiiierito y reliidratación se divi den en: ....Soluciones de carbohidratos. Líis más iisuaies son las de glucosa en agua p.p.i. (iiorm alm eiite al 5% ). Resiiitaii casi isotóiiicas con el plasm a, p ero hay que tener en cuenta que la glucosa no se queda en el espacio extraceiuiar. IJoa vez adm inistrada pasa al espacio iiitraceluiax, donde se metaboliza. Por esta razón, las soluciones de glucosa se considerarán hipotórdcas, a no ser que conterigao otros solutos. Otras posibles soluciones de carbohidratos son tas de levulosa. — Soluciones electrolíticas. Las más em pleadas son las soluciones de cloruro sódico al 0,9% en agua p.p.i. y la solución de R inger lactato. E l cloruro sódi co 0,9% es isotónico y contiene 154 m E qíL de sodio y de cloro. R esulta muy adecuada p ara corregir pérdidas o depleción del volum en intravascular. La solución de Ringer lactato tiene, aproxim adam ente, la coricéntración elec trolítica del espacio extraceiuiar. — Soluciones glucoelectrolíticas. Las más características son las soluciones glucosalinas com puestas po r agua p.p.i., glucosa y cloruro sódico, en distintas proporciones. Sirven, para hidratar y reem plazar fluidos. AI no ten er potasio son apropiadas para la reliidratación inicial cuando se desconoce la situación de la función renal. Existen tam bién diversas form ulaciones, que se suelen denom inar “equilibradas” y “de reem plazo”, com puestas p o r agua p.p.i., glu cosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na+, K+, M g /'; CL, lactato, fos fato). Su empleo no está muy extendido, ya que su composición no se encuen tra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electrolíticos. T radicionalm ente se han em pleado envases de 500 y 1.000 m L p ara FTIV, pero tam bién se ha com ercializado una solución glucopolielectrolítica de 2.000 mL.
2. Soluciones correctoras del equilibrio ácido-base H ay diversas soluciones de sales sim ples en agua y en diversas co n cen tracio nes: cloruro am ónico, lactato sódico, bicarbonato sódico (cuadro 3.13).
3. Soluciones coloidales D iversas situaciones (traum a, isquem ia tisular, end o to x em ia, h ipoalbum ineinia) p ueden (levar a una dism inución im portante del volum en plasm ático circu lante (hipóvolem ia) po r daño de las m em branas capilares o p o r alteració n en las ;fuerzas hidrostáticas y oncóticas que gobiernan el m ovim iento de los fluidos. P ara expandir un volum en de sangre deplecionado, adem ás de las soluciones de cloruro sódico 0,9 % y R inger lactato (isotónicas con el líquido ex traceiu iar y
C apítulo 3; Inyectables
229
efectivas para m antener eí voliimeri circuiatorio), se em plean soluciones coloida les. Eístas ejercen una presión coloidal osm ótica sim ilar a la de las p ro teín as plas m áticas, que equilibra la distribución de agua entre el espacio iiitravascular y el intersticial (cuadro 3.14).
CUADRO 3.13 Soluciones d e g ra n volum en c o rre d o ra s d e l e q u ilib rio ácid o -ba se CONCENTRACIÓN
PRESENTACIONES ¡mi.)
INDICACIÓN
1 /6 M
100, 250, 5 0 0 , 1000
Acidosis metabólica,
1M
250
reposición sodio
1 /ó M
500
Alcolosis metobóli
I/M
250, 5 0 0 , 1000
Acidosis mefabólit
Bicarbonato sódico Ciofuro amónico Lactato sódico
CUADRO 3.14 Soluciones co lo id a le s n o pla sm á tica s SOLUCIONES DE DEXTRANO
Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con glucosa 5% Dextrano ó% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9% Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9% Dextrano 6% (P.M.: 70.000) con glucosa 5% Dextrano ó% ¡P.M.: 70.000) con NaCI 0,9% Presentación; 100, 250, 500 mL
SOLUCIONES DE HIDROXIETIIAIMIDÓN
U idroxietilalinidón 6% (P.M.: 4 0.000) con electrólitos
(Expaíusin®)
Presentación: 5 0 0 mL
SOLUCIONES DE GELATINA
Gelatina 3% con electrólitos
(Geloplasma®)
Presentación: 5 0 0 mL
Las soluciones coloidales han de ser capaces de m antener su efectividad d u ran te varias horas, perm anecer estables en un amplio intervalo de tem peraturas, estar libres de pirógenos, antígenos y m icroorganisinos, m etabolizarse y elim inarse sin causar efectos adversos al paciente y no producir hernólisis. E stos productos no tienen capacidad de transportar oxígeno, ni contienen p ro teínas plasm áticas o factores de coagulación. 4. O tras soluciones intravenosas de gran volumen E n este grupo se incluyen las de m anitol (10-20%); la adm inistración in tra v e nosa de m anitol produce diuresis osmótica. E stá indicado en la profilaxis de la oliguria po r necrosis tubular, en el tratam iento del edem a cerebral y p ara au m en tar la diuresis.
230
Parte 1: Formas
farmacéuticas
3 .8 .2 . Otras soluciones parenterales de gran volumen
Auricjue las soluciones p ara irrigación y diálisis se asem ejan a los fluidos in tra venosos en rniiciios aspectos, tienen, la característica de no adm inistrarse directa m ente ai sistem a venoso. Su elaboracicSii está sujeta a, los mismos estrictos co n tro les que la de los fluidos in trav en o so s, au n q u e m u ch o s de ellos se en v a sa n en recipientes de volum en muy superior a los I.OOO m.L y pueden estar diseñados para vaciarse rápidam ente.
.A) Soluciones para irrigación 1. Soluciones de irrigación, quirúrgica Se em plean tópicam ente para el lavado y baño de tejidos corporales y heridas. Las soluciones más utilizadas con este fin son el cloruro sódico 0,9 % y el agua esté ril p.p.i. p ara irrigación.
2. Soluciones de irrigación urológica SoD, de uso com ún en procesos quirúrgicos urológicos. Se em plean en grandes cantidades d u ran te la intervención y ayudan a m a n ten e r la integridad del tejido, elim inar la sangre y proporcionar un campo de visión limpio al cirujano. Las más usuales son; — Solución de glicina para irrigación (Uromatic® glicina). L a glicina se em plea p ara elim inar el riesgo de hemolisis en procedim ientos quirúrgicos transuretrales. Se tra ta de un am inoácido relativam ente poco tóxico, no liemolítico y m uy poco ionizable, que se p rese n ta en soluciones al 1,5% en agua p.p.i. (ligeram ente hipotóniea, 200 m osm /L) y en envases de LOGO y 3,000 niL con un pH entre 4,5-6,5. ..- Solución de cloruro sódico ai 0,9% para irrigación (U rom atic* cloruro sódi co). Son soluciones de cloruro sódico para inyección, en envases de LOGO, 3,000 y 5.000 mL.
B) Soluciones para diálisis La diálisis es una m odalidad terapéutica para el tratam ien to de la enferm edad renal term inal. Es el procedim iento por el que solutos, que norm alm en te se elim i nan po r el riñón, se elim inen de la sangre por difusión a través de un a m em brana sem iperm eable a la solución de diálisis. E n la diálisis p e rito n e a l se in fu n d e una
C a p ít u l o 3 : INYECTABIES
231
solución de glucosa y electrólitos meídiaiite im catéter en la cavidad peritoiieal. 151 peritoneo del paciente sirve com o m em brana de diálisis a través de la cual solutos y fluidos del paciente se difunden en el líquido de diálisis. Estas soluciones necesitan tener una concentración mínima de glucosa del 1,5% para estim ular e! movimiento de partículas moleculares pequeñas (urea, potasio) de la circulación peritorieal al líquido dializaiite. Existen soluciones de diálisis peritooeal con concentraciones de glucosa del 1,36 al 4,25% . Las soluciones iio co n tienen potasio; sin embargo, éste se puede añadir extem poráneam ente p ara com pensar una hipokalemia. El cuadro 3.1.5 refleja los contenidos más usuales en iones de dichas soluciones.
CUADRO 3.15 C om p o sición de las soluciones de d iá lisis p e rito n e a l y hem o d iá lisis DIALISIS PERITONEAL
HEMODIALISIS
1,36-4,25
0,15-0,20
Na* ¡nriEq/l)
127.-139
135-140
K* (mEq/L¡
0 ,0 -2 ,0
0 , 0 -2,0
Ca^* ¡mEq/L)
2,50-3,50
3,25-4,25
Mg^* (mEq/L|
0,5 0 -1,50
1,5-2,0
98-11 1
100-112
35-45
35-45
347-486
286-301
Glucosa (g /d l|
Cl- (mEq/l| lacíato (mEq/L)
35
Acetato ¡mEq/L) Osmoíai'idad (rnosm/L)
C) Soluciones cardiopléjicas Son soluciones que se utilizan en la cirugía a corazón abierto desde com ienzos de los años 70. Con ellas ha aum entado la seguridad en este tipo de intervenciones quirúrgicas. Se pretende conseguir un m iocardio flácido e inmóvil y un cam po o p e ratorio con menos sangre para evitar la em bolia aérea. Las soluciones cardiopléjicas protegen el m iocardio d u ran te la cirugía c a rd ía ca. El daño intraoperatorio puede sobrevenir por isquem ia d u ran te el aislam iento de la ao rta y durante la reperfusión a causa de fenóm enos destructivos. El efecto positivo de estas soluciones radica en la ráp id a inducción y to tal p arad a de la acti vidad eléctrica del corazón. Se tra ta de soluciones que pueden ser desde isoosm óticas hasta h ip ero sm ó ti cas, aunque a m enudo se preparan hiperosm óticas para m inim izar el edem a miocárdico que se produce durante la isquem ia y reperfusión. P ara ello, se puede adi cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o u n a com binación de éstos. E n cuanto al
232
Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
pH son ligeram ente alcalinaíí (7,4-7,6 ) p ara conipcnsar la acidosis m etabólica que acom paña a la isquem ia rniocárdica. Las soluciones caidiopléjicas se p u eden clasificar en dos tipos, ex tra ce lu la r e iatracelular, según la concentración iónica de cada solución (cuadro 3.16). Las extracelulares se basan en la concentración iónica extracelular. Así, el calcio y e! sodio están presentes en conceiitraciones norm ales o ligeram ente reducidas. I„a p ara d a se produce por una moderada elevación del potasio, aunque tam bién puede ir aconipafiada de una com binación de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopléjicas intraceiiilares difieren de las extracelulares en que no co n tien en calcio y poco o n ada de sodio. Estas soluciones m im etizan la com posición de! fluido in traceh iiar y provocan la parada p o r la depleeión de sodio y calcio.
CUADRO 3.1 ó Ejemplo de posible composición de soluciones cardiopléjicas (en mM¡ EXTRACELULAR
INTRACELULAR
Cioruro sódico
83
12
Cíovuvo poíásico
30
SO
Cloruro cáícico
0,5
Bicarbonato sódico
27
Cloruro magnésico Glucosa Manifol
2 28 239
P ara su preparación hay tres m étodos:
— Preparación propia. M uchos hospitales preparan sus p ropias soluciones de cardioplejia en el Servicio de Farm acia a partir de soluciones estériles com er cializadas. — - Sistema de kit. O tra posibilidad es proporcionar al perfusionista u que contenga los com ponentes de la solución. Se dispensan desde el Servi cio de F arm acia en el envase original y se m ezclan en el m o m e n to de su em pleo. — Soluciones comercializadas. La industria farm acéutica ofrece algún tipo de soluciones cardiopléjicas com o form ulaciones m agistrales. L a v e n ta ja de éstas reside en que han sido som etidas a un control de calidad m ucho más exigente. T ienen la gran desventaja de no acom odarse a la p ráctica de a lg u nos cirujanos, ya que m uchas veces em plean una co n centración d e potasio alta en la inducción y después la reducen.
C a p í t u l o 3': iN Y E c r n s L E S
233
3 . f . N u trició n p a re n te ra i L a nutrición parenterai total (N P'f) consiste en el. aporte de sustancias nutriti vas p o r vía intravenosa para satisfacer las necesidades iiutricioiiales del, paciente: fluidos, hidratos de carbon,o, grasas, proteínas, electrólitos, vitam inas y elem entos traza. L a nutrición parenterai tiene bastantes indicaciones en la práctica clínica habi tual; en general, se em plea en pacientes que no p u ed en utilizar su tracto gastroin testinal o cuando se desea que esté en reposo por cuestiones terapéuticas. Con ello se p reten d e m antener un estado nutriciooal óptim o eri el paciente, previniendo la desnutrición. P ara realizar este aporte existen preparaciones inyectables p ara infusión que sirven de fuente para cada m acroiiutriente específico (proteínas, hidratos de ca r bono y grasas), así como distintas preparaciones inyectables p ara ap o rtar las n ece sidades e a m icronutrientes (electrólitos, vitam inas y elem entos traza). L os nutrientes se pueden adm inistrar em pleando diversos m.étodos. U n a p ri m era form a sería hacer la infusión de los distintos nutrien tes p o r separado (en su envase original), utilizando un sistema de infusión, com ún. E sto obliga a realizar un g ran núm ero de m anipulaciones en la vía de infusión, con lo qu e se in crem en ta el riesgo de contam inación e infección; p o r ello se tiende a que no sea una p rác tica com tin en el m edio hospitalario. O tro procedim iento consiste en adm inistrar, 'en un úrrico envase, una mezcla de hidratos de carbono y am inoácidos ju n to con los m icronutrientes (m ezcla binaria), y realiza el ap o rte graso p o r sep arad o (téc nica muy usada en los hospitales am ericanos). U n a últim a variante es reunir todos los com ponentes de la m ezcla nutritiva en un envase único (am inoácidos, h id ra tos de carbono, grasas, electrólitos, vitam inas y elem entos traza). E sta fo rm a de nutrición paren terai es la que se denom ina “mezclas te rn a rias” o “todo en im o ” (all in one). E n este capítulo se hará referencia á la nutrición p aren terai com o m ezcla te r n aria, ya que es la práctica más extendida en los hospitales españoles y, au n q u e presenta una serie de inconvenientes, la seguridad de su em pleo y sus ventajas son evidentes (cuadro 3,17). Estas preparaciones se elaboran norm alm ente en los S er vicios de F arm acia de los hospitales p artien d o de soluciones base. E sto obliga a los Servicios de F arm acia a disponer de zonas de p rep a ra ció n ad e cu ad as a los requisitos de elaboración, así como del personal capacitado para la m anipulación aséptica de estos preparados, y a realizar una serie de controles qu e validen ta n to el am biente de la zona de trabajo com o el proceso de elaboración y la m ezcla final. Las N PT se form ulan como soluciones hipertónicas (p o r encim a de los 1.000 miliosm oles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistem a circulatorio p o r venas de gran flujo sanguíneo. La vena cava superior es la más em pleada y p ara ab o rd arla se realiza una punción percutánea en las venas próximas: subclavia, yugular in te r na y externa. Estas vías de acceso venoso se denom inan “vías de acceso cen tral” .
234
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Si se em plean venas periféricas de m enor flujo, se habla de “nutrición parenteraí periférica” (NPP), que debe estar formiilaxla con una osrnolaridad m enor (por debajo 700-800 miliosmoles/L). .Esto obliga a infundir grandes volúmenes de nutrien tes para cubrir las necesidades de! paciente o a realizar mezclas que no alcancert estos requisitos. I,,a vía de acceso ha de ser ro tad a fre ciien te m eo te (cad a 36-72 horas) por la aparición de eritem a, edem a o dolor. Por todo ello, la N PP está indi cada en situaciones específicas en que se la requiera durante poco tiem po y se dese^^ en evitar los peligros del cateterism o po r vía venosa central.
CUAr3R0 3.17 Ventajas e inconvenientes de las mezclas "lor/o oii uno" VENTAJAS ® Garantizan el equilibrio de los procesos homeostáfieos corporales ® Su administrociór^ es fácil, reducen el tiempo de aten ción de enfermería y mejoran el resuifado terapéutico ® Reducen ai riesgo de infecciones por monipuiaciones en la vía de acceso venoso ® Las grasas producen disminución de \o osmoiaridad
INf.OMVLNIENTHS > Dificultan la observación de partículas materiales * No se pueden filtrar por filtros esterilizantes » Una vez preparadas tienen menor estabilidad que las mezclas binarias ‘ En comparación con las mezclas de aminoácidos y glucosa, el desarrollo microbiano puede estar facili tado
en la mezcla final ® El cumplirnienío de la prescripción mejora en pacien tes domiciliarios
E n los últim os aaos se ven tam bién prep arad o s farm acéuticos p ara N F T en form a de mezclas tern.arias (Nutriplasmal®, Vitrimix®, Trive® 1000) que llevan com posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en con diciones de preparacic3n industrial. O tro producto que ofrece la in d u stria farm a céutica es el catering, coo una elaboración de la mezcla nutritiva sem ejante a la de los hospitales.
3 .9 .1 . Soluciones y aditivos p aro la elaboración de la nutrición parenferal
A continuación se describen .las soluciones base em pleadas en la elaboración de las N'PT, así com o los requisitos para su correcta preparación. D udrick y col., en la década de los 60, .fueron los prim eros en utilizar una vena de gran caudal (localización del catéter en vena cava superior) p ara la adm inistra ción de estas preparaciones; desde entonces ha habido grandes avances en el cono cim iento de la situación m etabólica de diversas patologías, lo q u e h a d ad o com o
C a p i t u l o 3 : In y e c t a b l e s
235
resultado un gran número de soluciones de aminoácidos, hidratos de carbono, em ul siones grasas y m icrom itrientes disponibles.
A) Soluciones de aminoácidos E l ap o rte de los requisitos nitrogenados se efectúa, en N.P, a p artir de solucio nes de L-aminoácidos. Estos requisitos varían dependiendo de la patología del paciente y de su situación metabólica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitrógeno/kg/día en pacientes sin desnutrición previa y coa una patología leve, hasta 0,250,3 g de nitrógeno/kg/día en pacientes coa un alto índice de estrés (p o litra u m a tizados, quem ados, sépticos). Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de am inoácidos Gpn con centraciones que varían del 3 al 12,5% en voliímenes de 500 a 1.000 mL; además, se diferencian en su espectro de aminoácidos, su contenido en nitrógeno, la osmolaridad, el p H y el contenido en electrólitos. Se pueden conservar a tem peratura am bien te y se aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son ei vidrio y el PVC. Las soluciones de am inoácidos se pueden dividir, en general, en dos grupos principales; ■ — Soluciones equilibradas o estándares, concebidas p ara situaciones en qu e existe una función orgánica y unos requisitos nutricionales relativ am en te norm ales. B alancean la proporción en am inoácidos esenciales y no esen ciales, aunque siguen diversos m odelos o patrones (de Rose, huevo-patata, plasm ático) (cuadro 3,18); — Soluciones específicas o modificadas, desarrolladas p ara situaciones clínicas específicas. Suponen cambios más o m enos im po rtan tes en el espectro de am inoácidos de estas soluciones con respecto a las estándares. Existen solu ciones p ara insuficiencia renal y hepática, el estrés y adaptadas a neonatos.
B) Soluciones de hidratos de carbono 1. Soluciones de glucosa (dextrosa) Es el hidrato de carbono más usado en la elaboración de mezclas de NP. T iene u n a densidad calórica de 4 kcal/g y se encuentra disponible en una gran variedad de concentraciones (del 5 al 70% ) (cuadro 3.19). Las soluciones de dextrosa p r e sen tan un p H ácido (3,5-5,5) y son estables después de esterilización en autoclave. Se p u eden alm acenar a tem peratura am biente durante períodos prolongados. E n nutrición parenteral aportan entre un 50 y un 70% de calorías no proteicas y se recom ienda una velocidad de infusión n o superior a 4-5 m g/kg/min, para evi tar so b repasar la velocidad máxima de oxidación m etabólica.
236
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t íc a s
2. Soluciones de levulosa E s u n nutrien te alternativo a la glucosa p ara pacientes diabéticos o en situ a ción de estrés. No parece el sustrato ideal en form a aislada. Tiene u n p H ácido y está disponible en soluciones al 5 5/ 10%. C U A D R O 3 .1 8
C a ra cte rística s gen e ra le s y co m p o sició n d e dive rsa s soluciones d e L-am inoácidos AMINOPIASMAL® L AMINOSTERIL® KE
VAMIN® 1 8 ’
SYNTH AM IN ®N -17
Concenfración (%)
10
ro
10
10
g n itró g e n o /l
16
16,4
15,8
16,5
5,5.6,3
5 ,4 5 ,8
ó
pH
6 ,5 7 ,5
Aminoácidos esenciales** isoleucina
5,1
5
4,9
Leucina
8,9
7,4
6,9
Usina
5,6
ó,ó
7,9
Mefionina
3,8
4,3
4,9
6 7,3 5,8 4
Fenilahnina
5,1
5 ,6
4,1
5,1 4,4
6,9
Treonina
4,9
4,2
Friptoíano
1,8
2
1,7
1,8
Valina
4,8
6,2
6,4
5 ,8
11,5
Aminoácidos no esenciales * * Arginina
9,2
12
9,9
Histidina
5,2
3
6,0
4 ,8
G licina
7,9
14
6,9
10,3
Alanina
13,7
15
14,0
2 0 ,7
Prolina
8,9
15
6,0
6,8
Á cido aspártico
1,3
3,0
... _ _ ...
Asparragina
3,3
Cisteína
0,5
Ácido glutámico
4,6
Ornitina
2,5
.Serina
2,4
-
3,9
Tirosina
1,3
-
0,2
0,4
100
100
100
44,5
4 0,5
Total a m in o ácido ** E s e n cia le s"* A ro m ático s*** R am ificados***
100 39,2
-
_ ...
41
0,5 4,9
4,5
8,2
7,1
8,8
7 ,8
18,8
18,6
18,2
19,1
'■ Aunque el Vamin® 18 Hene una concentración en aminoácidos del 1 1,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com paración de las composiciones ominoacídicas. * * En g/L. *'* * En porcentaje.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s
237
3. Soluciones con glicerot Es un polial'coliol que se em plea en nutrición p are n teral porque provoca una respuesta insulínica, mínima. Se emplea en diabéticos y fases posqiiinírgicas. 151 úni co producto disponible es el, Periphramine® (Pharm acia Ibérica), que contiene ami noácidos ai 3% y glicerol al 3% .
4. Soluciones con xilitoi/sorbitoi Ei xilitol es un polialcohol utilizado en situaciones de agresión o estrés. Se metaboliza en el h íg a d o en un 70-80% y la tasa de utilizaciÓD, m etabólica se increm en ta con el estrés. Ein el caso del sorbitol se transform a en fructosa a nivel hepático. E xiste cierta controversia sobre su inocuidad. Estos productos se encuentran, al igual que el glicerol, en soluciones para nutrición p are n teral periférica ju n to con diferentes concentraciones de aminoácidos (alrededor del 3% ).
- CUADRO 3.19 Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa PRESENTACIÓN
GLUCOSA |g /l¡
Kcai/L
pH (aprox.)
OSMOLARIDAD (mosm/L)
50
200
4
278
400
4
5 55
Gluco.sa 20%
100 200
800
4
1.110
Glucosa 30%
300
1,200
4
1.Ó65
Glucosa 40%
400
1,600
4
2.220
Gluco.sa ,50%
500
2.000
4
2.775
Glucosa óO%
600
2.400
4
3.335
Glucosa 70%
700
2.800
4
3 .890
Glucosa 5% Glucosa 10%
5. Soluciones de fructosa/glucosa/xilitol (2:1:1) Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres subs tratos y evitar sus inconvenientes. Se encuentran, disponibles en soluciones al 25% y 40% en la relación 2:1:1.
C) Emulsiones lipídicas Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energética no proteica em plea da son las em ulsiones lipídicas. Adem ás de su función calórica, se em pleair para corregir y prev en ir deficiencias en ácidos grasos esenciales.
238
Pa r t e I; F o r m a s (f a r m a c é u t ic a s
L a s emulsiones grasas so n em ulsiones de aceite en agua (em ulsión O /W ). Los ácidos grasos, en form a de triglicéridos de cadena larga, proceden norm alm ente del aceite de soja. Están form ulados con fosfolípidos de yema de huevo com o emul-
gente y glice'rol, como isotooizante. Las coiicentracioo.es de que se dispone son del. 1 0 y del 2 0 %. A estas em ulsiones de í.rigiicéridos de cadena larga (LCT) se iian. incorporado hace unos años em ulsiones form uladas com o mezcla al 5 0 % de L C T con triglicé ridos de cadena inedia (M CT). Las concentraciones en. que se com ercializan son tam bién del 10% y del 20% (cuadro 3.20). E n la actualidad se em plean con gran seguridad p ara nutrición p a re n te ra l las em ulsiones lipídicas de grasas. Se ap o rta alrededo r del 30-.50 % de calorías no p ro teicas en forma de estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exce so de hidratos de carbono.
CUADRO 3.20 Caracferí.5ííca.5 y compo.sición (en g / t | de cíerta.s emu/siones lipídicas (también se encuentran disponibles al 10%¡ NOMBRE COMERCiAL Inlralipid® 20% Ivelip® 20%
20% 20%
lípofunciina® Lipovenos®
LCT*
200 200 100 200
MCT
100 -
FOSFOLÍPIDOS GLICEROL
12 12 12 12
22
Kcal/L
OSMOIARIDAD (mosm/L)
pFl
2.000 2.000
265 270
8 8
25
1.910
345
7,5-^S,5
2,5
2.000
3 60
7,0-8,7
2.5
'■ Aceite de soja.
D) Electrólitos P ara m an ten er la hom eostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec trólitos que, en tre otras causas, d ep e n d en de la en ferm edad prim aria, la función renal, la función hepática, la farm acoterapia, las pérdidas renales o ex trarren ales y e! estado nutricional, etc. Para dar un soporte n u tricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la m ezcla nutritiva el aporte específico en estos minerales. P ara ello existen p re p a ra ciones inyectables tipo solución de pequeilo volum en que contienen m últiples elec trólitos y que se em plean h ab itu alm en te p ara necesidades norm ales. E n situacio nes m ás específicas en las q u e se p rec isa in d iv id u aliza r el a p o rte , se u tilizan soluciones form uladas con una única sai (cuadro 3.21). AI añadir las distintas cantidades de electrólitos a la mezcla de nutrientes parenterales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de m acroQutrientes: cloro y acetato en las de am inoácidos y fósforo en las em ulsiones lipí-
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s
239
dicas. Adem ás, están incluidos en. cierta cantidad en determinadas soluciones de am inoácidos (denom inadas “soluciones am inoacídicas con electrólitos”).
E) Elementos traza Tienen una im portante función biológica, y ya en 1979 el Department o f Foods and Nutrition de la Am erican M.edical Axsociation em itió unas guías p ara nutrición parenteral. D e acuerdo con estas guías se han diseñado diversos preparados com er ciales que se em plean en la elaboración de nutrición parenteral. Además, se dispo ne de otras form ulaciones que incorporan selenio, iodo, m olibdeno, hierro y flúor (cuadro 3.22).
CUADRO .,21 Concentraciones en mEq/L de ¡os iones utilizados como fuente electrolítica en NPT
Presentación (mL) Potasio
KCI
NaCI
10/20 2
10
...
3,4
Sodio
ACETATO ACETATO POTÁSiCO
SÓDICO
10 1
10
•
...
.
1
Magnesio
2
Cloruro
...
Sulfato
1
Osmobridad (mosm/l)
4.000
6.850
10 1
SUIJv^ETIN*
10
10
0,5
1,2
...
...
1
1,2
..
Fosfato
FOSFATO
...
3,4
...
Acetato
FOSFATO
MONOPOTÁSiCO DISÓDICO
2.000
2.000
1
1
2.000
1,500
...
'1
2.500
CUADRO 3.22 Coinposicicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en pinoles)
ADDAMEL® Presentación {nnlj Hierro Cinc Manganeso
10 20 100 5
Cromo
20 0,2
Flúor
50
Cobre
Yodo Molibdeno Selenio
1 0,2 0,4
OllGOELEMENTOS OllGOELEMENTOS BRAUN
PHARMACIA
10
10
OllGOELEMENTOS GRIFOIS
10 -
46
46
46,5
3,65
5,5
5,5
7 ,85
1 8,85
15,2
0 ,1 9
0,23
0,22
... ...
....
..
0 ,7 6
0,94 0,76
240
Parte I: Fo r m a s
farmacéuticas
F) Vitam inas' Las vitam inas, al igual que los elem entos traza, son un com ponente im p o rtan te en la forraiilacicíii de las NP. E n 1979, el A jM /í N utrition A dvisory G roup publi có unas recom endaciones para formulaciones de yitamiiias de eiii.plec) en eistas preparaciones. H ay varias form ulaciones de vitam inas disponibles que reúnen estas í,;ondicioríes (cuadro 3.23). E n todo caso, siem pre se adm inistrarán en infusión intra venosa y niin.ca po r inyección intravenosa directa. A dem ás, corno algunas vitam i nas son sensibles a la luz, se conservarán protegidas de ella.
CUADRO 3.23 Preparados de vitaminas para su empleo en NP
Reíinoi jA)
CERNEVIT®
RESIVIT®
3 .5 0 0 Ul
3.3 0 0 Ul
Tiamina (B,)
3,5 mg
3 mg
Ribofiavina (B^|
4,1 mg
3 ,6 mg
Nicofinamida (8 3 )
4 6 mg
4 0 mg
Ac. panfoténico (B^)
17,2 mg
15 mg
Piridoxina (B^)
4,5 mg
4
Cianocobalamina ¡Bi 2 ¡
ópg
mg
5 |jg
1 0 0 mg 5 (jg
Ac. ascórbico (C)
1 25 mg
Ergocalciferol {D)
5,5
D-l-oífa-íocoferoí (E}
10,2 mg
10 mg
Ac. íóíico (M|
4 1 4 jjg
4 0 0 pg
(jg
3 .9 .2 . Fabricación de preparaciones p ara nutrición parenteral
A ) Área de trabajo P ara la elaboración de las unidades de N P ternarias, se realiza im a tran sferen cia aséptica, en un sistem a cerrado, de las divei'sas soluciones estériles base a un único envase final estéril, bien sea po r gravedad o de forina autom atizada. L a Am,erican Society o f H ospital Pharm acy (A S IiP ) d a p o r sistem as de tran s ferencia cerrados a los envases que perm anecen intactos d u ran te el proceso asép tico, sólo afectados por la penetración de agujas o cánulas estériles a través del cie rre p ara la transferencia. Se considera generalm ente aceptable retirar un a solución estéril de u,iia am polla en am biente de clase 1 0 0 (en cabina de flujo lam inar), au n que se prefiere los cierres de goma. P o r las particularidades de la p reparación de las N PT y las recom endaciones de la A SH P sobre elaboración de productos estériles en los Servicios d e Farm acia, el áre a de p reparación de estos productos estériles será un a zona de acceso limi
C a p ítu lo
3:
iN Y E C iA B L E s
241
tado y bien separada del resto de las actividades de la farm acia. D eb e rá estar lim pia y bien ilum inada y ser siificientem ente amplia, con ventilación y refrigeración bien controladas. L,os suelos serán de m ateriales iio porosos y lavables, para perm itir iina desin fección regular, las superficies de trabajo estarán, desinfeíctadas, y el resto de las estan terías y zonas de alniacéii de productos estériles deberán estar siem pre limpios. Puede constar de dos áreas com unicadas entre sí (figura 3.20). L a p rim era de ellas servirá de zona de program ación del trabajo y almacén de productos base y nutriciones elaboradas. Deberá disponer, com o mínimo, de un lavabo con jabón antiséptico para el lavado de manos y un frigorífico para la conservación de las p re paraciones.
Z o n a p re p a ra c ió n n u tric ió n p a r e iiíe ra l ( s o b r e p r e s io n a d a )
o Z o n a de a lm a c é n y p ro g r a m a c ió n d e l t r a b a jo
Figura 3,20. Esquema de una unidad de preparación de NPT en un Servicio de Farmacia.
La segunda zona es la destinada a la elaboración de la NP. D isp o n d rá de una cabina de flujo lam inar horizontal ( C F U i) que perm ita el llenado de las bolsas de NP en am biente clase 100. Puede ser conveniente que esta zona tenga un a sobrepresión con respecto a la zona de almacén. La m ayor desventaja del flujo lam inar es la aparente seguridad que puede dar al operador. E l flujo laminar exige las mismas precauciones y técnicas asépticas que serían seguidas sin él. El operador debe saber cjue el flujo lam inar no es un p ro ce so de esterilización y, por lo tanto, no elimina contam inantes microbiológicos super ficiales.
B) Llenado de las bolsas de nutrición parenteral P ara el llenado aséptico de las bolsas de NP, se seguirá la norm ativa general de trabajo en flujo lam inar horizontal. E sta norm ativa afecta tan to al personal m an i pulador, com o al am biente de trabajo y m ateriales y técnicas del mismo.
242
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
1. Sistem as de llenado Se han ido desarrollando en las farm acias de hospital un núm ero im p o rtan te de técnicas o sistem as de llenado o de preparación. La elección de la técnica que se vaya a seguir d epende de diversos aspectos; n ú m ero de p rep aracio n es diarias que vayan a realizarse, esíaridarización en la com posición, posibilidad de disponer de los equipos necesarios, etc. La técnica m ás em pleada p ara el llenado de las bolsas de NP es la iiitroduceiíSn de ios m acronutrienles po r gravedad desde su eo,vase original m ed ian te equipos de transferencia de tres vías (figura 3.21). Las vitam inas, electrólitos y elem entos tra z a se añ a d en con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. E ste procedim iento d e llenado no precisa un equipo especial, ap a rte de los requisitos del área de preparación.
F ig u ra
3.21. Llenado d e
una
bolsa
de
NPT
p o r g ra v e d a d .
Las bolsas p a ra envases de nutrición p are n teral son de plástico (EV A : etilvinilacetato) y están diseñadas con las conexiones necesarias p ara realizar un llen a do de form a sencilla (figura 3.22). A ctualm ente, están surgiendo unas bolsas d en o m inadas “m u lticap a”, que no son perm eables al oxígeno (el E V A sí lo es) y que, adem ás, poseen algunas cualidades fotoprotectoras. E l llenado o envasado de las bolsas de NP p o r gravedad tiene algunos in c o n v enientes, ya q u e req u iere b astan te tiem po de p rep a ra ció n , se necesita un g ran n úm ero de conexiones y se realizan m últiples pinchazos en la bolsa. E stas m a n i pulaciones p u ed e n provocar contam inación m icrobiana y erro res en la com posi ción de la preparación. O tra form a de realizar el llenado aséptico de las bolsas de nutrición p are n terai consiste en la utilización de equipos o bom bas específicam ente diseñados p ara ello. Se tra ta de equipos de dispensación y mezcla autom áticos y sem iautom áticos que facilitan la preparación de estas unidades y realizan el control de las mismas.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s
243
A lgunos de estos equipos emplean bom bas peristálticas para tran sferir los fluidos a la bolsa de la preparación (Aiitomix®, MicroM^acro®) (figura 3.23), m ientras que otros utilizan una cám ara de vacio (Víiciimat®). M uchos de estos equipos disponen de un program a inform ático que perm ite una mayor autom atización de la pretDaración, una disrniimcióii de los errores y que proporciona tiociiinentacióti, tanto de etiquetas- corno de informes. L a elección de un, determ inado equipo de trasvase depende de factores como la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle xibilidad del soporte inform ático, la disponibilidad y el coste del m aterial fungibie (tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo aséptico.
o L C o n e x ió n b o ls a p a r a e q u i p o í r a m í e r e n c i o a d i t i v o s g r a n v o lu m e n 2 . C o n e x ió n b o ls a p a r a s i s te m a i n f u s i ó n i,v. 3. P n n ío d e in y e c d ó n d e a d itiv o s p e q u e ñ o v o lu m e n 4 . E ts q fs c ta c o n !a c o m p o s ic ió n
FíGü RA 3.22. Esquema de una bolsa para NPT.
F ig u r a
3.23. Sistema de llenado automático ¡Auíomix®).
244
Pa r t e ¡: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
2. C onsideraciones sobre la estabilidad de la M'PT Las form ulaciones “todo eo u no” , por su com posición tan com pleja presen tan gran, núm ero de problem as de estabilidad, tanto en su preparacicSn com o d u ran te su conservación o adm inistración al paciente. Las interacciones pueden darse entre los com p o n en tes de la m ezcla, el envase, el oxígeno, la te m p e ra tu ra y la luz. E s im p o rta n te conocerlas y sa b er cóm o evitarlas p a ra co n seg u ir u n p ro d u c to final seguro y efectivo. L a estabilidad de las em ulsiones grasas y la precipitación calciofósforo son dos de las situaciones que se p u ed en d ar en las mezclas de N P y que tienen m ayor trascendencia. Las em ulsiones de triglicéridos em pleadas se estabilizan, con fosfolípidos de yem a de huevo que les dan carga negativa superficial que actiía de b arrera m ecá nica y eléctrica. La m agnitud de esta carga repulsiva electrostática (po ten c'al 'e ia ) d eterm in a la estabilidad y condiciona el tam añ o de las p artícu las lipídica*, niny sim ilar al de los f|uiiom icrones endógenos. L a reducción del potencial zeta IJ<'va a la fusión de las gotícuias de la fase lipófila y p o sterio r ru p tu ra de la em ulsión, es decir, se provoca su floculación y coalescencia. Dos factores afectan de m a n era especial la estab ilid ad de la fase lipófila en las p re p a ra c io n e s de n u tric ió n p are n teral: el p H y la com posición electro lítica de la m ezcla. L a dism inución del p H de la m ezcla n u tritiv a (p o r adición de glu cosa, p o r ejem p lo ) red u c e la estab ilid ad de la em ulsión. E s ta d ism in u ció n del p H p ro d u ce un cam bio significativo en la d istrib u c ió n del ta m a ñ o de partícU" las, con un in c re m en to en la velocidad de coalescencia. Sin em b arg o , las so lu ciones de am ino ácid o s e jerce n un efecto positivo so b re la estab ilid ad d e estas em ulsiones p o r su capacidad tam p ó n y su acción ten sio activ a. L a secu en cia de m ezcla de grasas, glucosa y am inoácidos será crítica: p a ra m ayor estab ilid ad la glucosa,.se a ñ a d irá al final o se m ezclará con los am inoácidos an tes de tra n s fe rir los lípidos. ¡En cuanto a los electrólitos, los cationes neutralizan e l potencial superficial de las gotícuias lipídicas produciendo im efecto desestabilizante de la em ulsión. Coii el aum ento de su concentración se puede llegar a un a concentración catiónica que cause la floculación y rup tu ra de la em ulsión. A la h ora de diseñar la form ulación, hay que te n e r m u y en cuenta que los cationes polivalentes tienen un a capacidad agregante m uy superior a los m onovalentes. E xisten fórm ulas p ara calcular lo que se d en o m in a “n úm ero de agregación crítica”, que establece la co n cen tració n de electrólitos que p u ed e causar agregación de la em ulsión. T ienen m uchas lim ita ciones y sirven de orientación al diseñar las mezclas de NP. Por o tra parte, la adm inistración de calcio y fósforo en el mismo envase puede dar problem as de solubilidad si se mezclan en determ inadas proporciones o se aña den en un determ inado orden. El fosfato aparece sim ultáneam ente en form a m ono valente y divalente. La proporción de cada form a dep en d e del p H d e la solución. E l fosfato m onobásico de calcio es relativam ente soluble (18 g/L), m ien tras que el fosfato dibásico de calcio es muy insolubíe (0,3 g/L).
C
a p ít u l o
3 ; In y e c t a b l e s
245
Increm entando el pH de la solución, se tendrá más fosfato dibásico y e! riesgo de precipitación del calcio será mayor. Así, entre los factores qu<; afectan a su solu bilidad están los que alteran el p H de la mezcla; soluciones de am inoácidos (tipo y concentración), concentración de glucosa, emulsión lipídica, etc. El aum ento de te m p era tu ra de la solución increm enta la disociación del calcio y, con ello, la cantidad disponible para unirse al fosfato y disminuir su solubilidad. Para evitar este probiC'ma, se em plea el gliiconato cálcico, ya que presenta una disociación m en o r que el cloruro cálcico y, de esta forma, disminuye el calcio disponible para unirse al fosfato. P ara evitar esta precipitación fosfocálcica se han propuesto diversas soluciones; — A dm inistrar el calcio en una form ulación distinta a la de nutrición parenterai. ■— Infundir a días alternos en la mezcla nntricional el calcio y el fósforo. — Utilizar sales orgánicas de calcio o de fosfato. E n función de las concentraciones, existen diversos diagram as de precipitación calcio-fosfato y del pH de la solución, que perm iten diseñar prep aracio n es con el aporte conjunto de calcio y fósforo dentro de m árgenes de seguridad. 3. O rden de adición de los nutrientes P ara evitar problem as de estabilidad, un requisito hay que establecer al elabo rar productos de NP es el orden de mezcla de los distintos constituyentes. M uchos autores han dado recomendaciones que pueden servir de orientación, aunque es cada Sei-vicio de Farmacia el que debe establecer su propia pauta de mezclado, teniendo en cuenta las características específicas de las mezclas de NP que se preparen; form a de elaboración (por gravedad, automatizada), fuente de electrólitos (soluciones rnultielectrolíticas, soluciones simples), peculiaridades de las soluciones m acronutrientes (soluciones de aminoácidos con o sin electrólitos), etc. Com o reglas generales se dan los siguientes; — A rladir el fosfato a la solución de glucosa, que po r su p H ácido favorece la form ación de fosfato en su forma m onovalente y, con ello, la solubilidad del calcio. — No añadir consecutivam ente el fosfato y el calcio. P rim ero hay que in tro ducir el fosfato, y cuando el volumen de la mezcla sea grande y se haya homogeneizado, entonces se adiciona el calcio. — E n últim o lugar se añadirán los preparados coloreados (vitam inas) y o p a cos (lípidos), para perm itir visualizar la fase acuosa y red u cir el riesgo de ru p tu ra de la emulsión. M uchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recom iendan el uso siste mático de filtros de 1 ,2 ¡jm en el equipo de adm inistración intravenosa en todas las
246
Pa r t e i: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
mezclas q u e contengan lípidos (de 0,22 fini si no los contienen) y vigilar la posible aparición de precipitaxlos o flociilacióii, suspendiendo la ioliisión ao te cuaiquier sospecha.
3.9.3. Control Eil control de la zona de trabajo, de la técnica aséptica del p erso n al nianipula''' do r y de las unidades de nutrientes elaboradas p erm itirán que las mezclas de NP resulten productos farm acéuticam ente adecuados p ara su adm inistración a pacien tes: estériles, libres de pirógenos y que no superen los lím ites tolerados en el co n tenido de partículas m ateriales.
A ) Control de asepsia en el trabajo C on este control se p retende constatar que la zona de trabajo y el proceso que se sigue para la elaboración de las mezclas de N P soo los idóneos. Eisto implica rea lizar un control de! am biente de trabajo, de la cabina de flujo y del proceso de lle nado que se esté realizando. E o el am biente de trabajo se controla el funcionamiento y la contaminación micro biana de la cabina de flujo laminar. En lo que se refiere al funcionamiento de las cabi nas, se verifica la velocidad del flujo y el funcionam iento del filtro HEPA ; tam bién se efectúa un recuento de partículas y el recam bio de los filtros, si es necesario. E n lo referente al control microbiológico, la tom a de muestras, que serán incubadas y eva luadas, se hará po r dos procedimientos; — C ualitativos: sedim entación (placas P etri abiertas d u ran te 30 m inutos). — C uantitativos; m étodos de im pacto sobre sólidos (por aspiración o p o r cen trifugación). E n cuanto al control de llenado aséptico, se sim ulará el proceso de llenado de las m ezclas intravenosas. E l llenado se desarrolla de la m ism a m an era que en la producción real, excepto que se utiliza un cultivo m icrobiano ap ropiado en lugar de los productos reales. H a de llevarlo a cabo el personal que liabitualm ente re a liza las m ezclas, con los m ism os procedim ientos y equipos. A co n tin u ació n , las m uestras serán incubadas y evaluadas.
B) Control de la unidad de NP terminada E l m ayor p ro blem a que plan tean los controles a las mezclas de N P es q u e se tra ta de p re p a ra c io n e s ex tem p o rán e as de elab o rac ió n d iaria, n o rm alm en te en
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s
247
n úm ero pequeño de unidades, y que se adm inistran ai paciente a las pocas horas de su elaboración. E,sto hace que los controles del am biente d e trab ajo y de la téc nica de llenado cobren, gran im portancia, pero no exime de la realización de coii^' troles mínimos que deben establecerse de forma rutinaria.
1. C ontroles físicos H ay que com probar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbidez d u ran te y después de la elaboración de la me/xla. Se debe realizar un control visual de la estabilidad de la em ulsión lipídica y lui control del p H y la osm olaridad de la m ezcla final. T am bién hay que com probar que el envase esté intacto y verificar las soluciones base con el visor de partículas. E l em pleo de técnicas más sofisticadas p ara el recuento d e partículas lipídicas y m.ateriales suele estar fuera del alcance de la m ayoría de los servicios de farm a cia de hospitales.
2. C ontroles microbiológicos de esterilidad L a m ezcla de NP no es un m edio óptim o p ara el desarrollo de m icroorganis mos, principalm ente por presentar un pH ligeram ente ácido y un a elevada osniolaridad, aunque la presencia de lípidos pued e facilitar el crecim iento m icrobiano en com paración con mezclas que no los contienen. Pero si se p roduce una c o n ta minación accidental de la mezcla de NP, ésta puede servir de vehículo p ara su trans misión al paciente. Así, junto con el control que se realiza del am biente, la cabina y la técnica aséptica, debe hacerse un control microbiológico de la unidad de nutrien tes ya term inada. D esde la preparación de las mezclas de NP hasta su adm inistración al p acien te transcurre un tiempo limitado, por lo que no se puede conocer los resultados del cultivo microbiológico con anterioridad a su empleo. E sto obliga a desarrollar p la nes de m uestreo para efectuar controles microbiológicos periódicos qu e p erm itan descubrir con rapidez situaciones en las que se estén p rep aran d o m ezclas p arenterales inadecuadas. Se recom ienda el uso de las cartas de co n tro l de sum as acu m uladas para seguir este proceso. E l test ideal consta de los siguientes rasgos: no ser destructivo (no se p ierd a la m ezcla nutricional en estudio), detectar todos los niveles de contam inación y no ser complicado. U n método razonable de control sería la filtración total de la m ues tra seleccionada y posterior cultivo del filtro en un m edio sólido o líquido. E l volu m en de m uestra debe suponer un 10% del volum en o bien un m ínim o d e 50 mL. La siem bra de partes alícuotas de la mezcla de NP en un m edio de cultivo líquido puede ser un m étodo alternativo aceptable.
248
Pa r te I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
El m uestreo debe seir aleatorio; ha de elegirse una de cada diez o veinte u n i dades p reparadas en hospitales de g^ran volum en de produc-ción y con men,or freci.ieo.cia en los hospitales de voliim en de producción más reducida.
3.9.4. Conseívadón de las mezclas de nutrición pareriteral total Las mezclas de N PT han de conservarse en frigorífico (4-8 °C) y protegidas de la luz (figura 3.24). E n estas condiciones, la estabilidad de la m ezcla se establece, según diversos estudios, en más de siete días. E sta estabilidad debe evaluarse en cada caso concreto en función de la com posición de la mezcla, de las condiciones de elaboración y de la presencia o no de electrólitos, ya que éstos aum entan la posi bilidad de agregación de la em ulsión lipídica. E s aconsejable ad m in istrar lo antes posible al paciente la m ezcla de N P y no m antenerla más de 24 horas a te m p e ra tu ra am biente.
SERVÍCIO DE FARMACIA U.C.M.I.V. N P sin ad itiv o s"
N F I’ co m p leta - (pro tecció íi IiK 4-S '^C)
P ro tec ció n ínz
4»8^C R c d d a je lü c o rp o ra d ó ñ aditivos
UNIDAD DE HOSPITALIZACIÓN
N P T a d m in is tra d a al p a c ie n te
N PT no a d m in is tra d a al p ac ien te
Fig u r a 3.24. Circuito de conservación y dispensación de la mezcla de NP,
Ü b lio f r a f Í G A iache, J. M.; A iache, S. y R enoux, R.: Introducción al estudio del m ed ica m en to . M asson. B arcelona, 1996.
C
a p ít u l o
3 : iN Y E c m s iE S
249
A nsel, Fí. C. y Popovich, N. G.: Pharmaceutical dosage forrns and drug delivery systenis. 5“' ecl. Lea & Febiger. Philadelphia, 1.990. Baiiker, G. S. y Rliodes, C. T ; M odern Pharmaceutics. ed. M arcel D ek k e r Inc. New York, 1990. ("atalári. Ramos, M. A.: “ La farmacia eii la nutrición artificial. P reparación de mez-^ d a s n u trie n tes”. E n ("eiaya, S,: Nutrición artificial hospitalaria. Venus. Z a ra goza, 1989. C o ilett, I). M. y Aiiltori, IVÍ. E.: Pharrnaceuíical Practice. C liurdiill Liviiigstone. E dinburgli, 1990. D enyer, S. y Baird, R.; Giiide to microljiological control in Pharmaceuticals. Ellis H orw ood Lted. Chichester (Engiand), 1990. Doniielly, A. J. y D juric, M.: Cardioplegia solutions. A m .1 H osp Pharm , 48: 2.4442.460,1991. Jim énez Torres, N. V: M ezclas intravenosas y nutrición arlijicial. 3“ ed. Ñ au Llibres. V alenda, 1988. Le Hir, A: A brégé de Pharmacie Galénique. 6 ®ed. M asson. París. 1992. Maxwell, M. H.; K leem an, C. R. y N arins, R. G.: Prastornos clínicos hidroelectroUticos. 4° ed. Panam ericana. Buenos A ires, 1991. Pérez-C ardelus, M. y Masso-M uniesa, J,: Control rrticrobiológico de la preparación de la nutrición parenteral (¡ “parte). F arm Clin, 8 ; 56-66,1991. Turco, S.: Sterile dosage forrns. Pheir preparation and clinical application. 4“ ed. L ea & Febiger. Philadelphia, 1994.
D esde la antigüedad y durante mucho tiempo, ios supositorios y los óvulos [ue~ ron las form as utilizadas p ara la adm inistración de sustancias m edicam entosas por vía rectal y vaginal. Los excipientes utilizados para la preparación de estas form as farm acéuticas son los mismos y puede considerarse análogo el m étodo de p re p a ración. Sin embargo, en la actualidad existen, además, otras form as diferentes, tam bién de consistencia sólida o semisólidas y líquidas que se utilizan p ara estas vías y que serán objeto de consideración en este capítulo.
4. I , f^wpositorios Los supositorios son form as farm acéuticas sólidas. Su form a (troncocónica o sim ilar), superficie (lisa), volum en y consistencia facilitan su adm inistración por vía rectal. Se adm inistran en dosis unitarias, y cada unidad puede contener u n a o varias sustancias m edicam entosas. D eben disolverse o fundirse en la cavidad r e c tal y el efecto que ejercen puede ser local o sistémico. Su peso oscila g eneralm en te en tre uno y tres gramos.
4 . 1 . Tipos de supositorios Los supositorios pueden destinarse a tres objetivos bien diferenciados, que, en ocasiones, condicionan el tipo de excipientes que se vaya a utilizar y el p ro ce d i m iento de preparación de la form a farm acéutica:
252
PARTE I; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
....A cción mecánica. E ste tipo de supositorios, destinados a p ro v o car la ev a cuación en casos de estreñim iento, se form ula con excipientes hidrófilos dei tipo de la glícero-gelatina. La glicerina por su acción liidrotrópica deshidrata la m ucosa y provoca su exudación, lo que favorece el peristaltism o. L a adi ción de catárticos refuerza la acción evacuadora. ....Efectos locales. E n general, se busca iiri efecto astringente y sed an te a oive! de la mucosa rectal y de los esfínteres p ara aliviar los síntom as de p ru rito y dolor que acom pañan a las irianifestaciooes hem orroidales; los supositorios se form ulan con excipientes grasos y los fárm acos em p lead o s p u e d e n ser astringentes, anestésicos locales, vasoconstrictores y, en ocasiones, an tisép ticos y antiÍD.flamatorios. O tras veces se persigue una acción an tip arasitaria local, en cuyo caso se form ulan con antihelm ínticos específicos. E n am bos casos resulta conveniente que los principios activos se cedan lentam ente para lograr efectos duraderos y evitar un a absorción sistém ica rápida. — Efectos generales o sistémicos. Los supositorios que tienen este fin están con cebidos para la absorción dei fárm aco que contienen, con p aso de éste a la circulación general y obtención de efectos sistémicos sim ilares a los que se o btienen por adm inistración oral o parenteral.
4 .1 .2 . Excipientes de los supositorios
Los excipientes utilizados p ara la preparación de los supositorios tien en que ser adecuados para cpe la form a farm acéutica preparad a se funda en el recto a 37 °C o se disuelva en el líquido acuoso que baña la zona de adm im stradón. A dem ás, deben reunir una serie de propiedades que, en líneas generales, son las siguientes: D eb e n ser inocuos y bien tolerados po r la m ucosa rectal, qu e es, com o se sabe, bastante sensible e irritable. — H an de ser inertes fren te a los fárm acos que se les in co rp o ran y, al m isino tiem po, estables frente a la acción de agentes externos. T ienen que presentar una consistencia conveniente, ni muy blandos ni exce sivamente rígidos o quebradizos. D eben solidificarse en un intervalo de tem p era tu ra bastante reducido p ara asegurar la-hom ogeneidad del supositorio. ..- H an de presentar cierto poder de retracción al enfriarse para facilitar el vacia do del molde. — D eb e n p erm itir la liberación rá p id a y com p leta del p rin cip io activo en el recto, excepto cuando se adaptan a una cesión controlada del mismo. No todos los excipientes disponibles reúnen las cualidades descritas, p o r lo que, en determ inados casos, es necesario recurrir a la adición de coadyuvantes especí ficos que m ejoren sus propiedades.
C a p í t u lo 4 : F o r m a s
de
a d m in is tr a c ió n r e c ta l
y
v a g in a l
253
A ) Clasijicación de los excipientes Los principales excipientes utilizados en la preparación de supositorios'se divi den en dos grandes grupos para su descripción: lipófilos e hidrófilos. 1. E xcipientes lipófilos Son p robablem ente los más utilizados debido a que poseen una acción e m o liente que contrarresta, en parte, la acción irritante que puedan presentar algunos principios activos, ya que form an una película hidrófoba p rotectora sobre la m uco sa recta!. D eb en fundirse a la tem peratura corporal (37 °C),
M anteca de cacao Eis una grasa blanca y sólida, obtenida por expresión de las semillas del Theobrorna cacao y constituida por una mezcla de triglicéridos, principalm ente del áci do palm ítico, esteárico y oleico. A ctualm ente ha caído en desuso, debido, princi palm ente, a los inconvenientes que se derivan del polim orfism o que presenta. Si la m anteca de cacao se funde a 36 ®C y se deja solidificar len tam en te, se o btiene el polim orfo (3 , cpie es el más estable y que presenta un p unto de fusión norm al (entre 30 y 36 °C). Sin em bargo, si se sobrecalienta a 40 “C, aparece el polim orfo y, que funde alrededor de los 15 “C, y el polimorfo a, que funde en to m o a los 20 “C. A u n que am bas form as son inestables y con el tiem po tie n d en a pasar a la form a P, su aparición determ ina la pérdida del lote de producción y hace que la m anipulación de la m anteca de cacao resulte engorrosa. Por ello, y po r otros inconvenientes que presenta, ha sido sustituida con ventaja por los aceites hidrogenados.
Aceites hidrogenados A ctualm ente, son las bases grasas más utilizadas para la preparación de suposi torios. Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a p artir de acei tes vegetales con cadenas grasas de 9 a 17 átom os de carbono. P ueden prep ararse hidrogenando directamente los aceites para saturar los ácidos grasos; posteriorm ente, se som eten a la acción del calor con el fin de que p arte de los triglicéridos pasen a m onogiicéridos y diglicéridos, quedando, adem ás, una p eq u eñ a proporción de áci dos saturados libres. También pueden obtenerse hidrolizando los triglicéridos natu rales, hidrogenando y, finalmente, esterificando los ácidos grasos, ya saturados, con glicerina, con lo que también se obtienen mezclas de monogiicéridos, diglicéridos y triglicéridos. Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obte ner una gam a muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monoglicéridos y diglicéridos, lo que les confiere características especiales.
254
PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
Teniendo en cuenta la longitud de las'cadenas carbonadas y la p ro p o rció n de glicéridos parciales, se obtienen bases con diferencias relativas al p u n to de fusión y la dureza. Esta versatilidad permite elegir el excipiente más adecuado según el principio activo que deba adicionarse y las condiciones climáticas del país a que se destinen los supositorios. A sim ism o, es posible elevar el p unto d e fusicSn adicio n ando cera blanca. La presencia de glicéridos parciales les proporciona, además, capacidad de cap tación de agua, ya cpe algunos de ellos son em iilgentes W /O, com o ocurre con el m onoestearato de glicerilo. Por consiguiente, estas bases, en m ayor o m enor p ro porción, tienen capacidad autoem iilgeiite. Los aceites hidrogenados se funden entre 33 y 37° C y se solidifican rápidamente po r enfriam iento. Tienen la ventaja, frente a la m anteca de cacao, de cjue no se oxi dan, po r ser los ácidos grasos saturados, y de que el punto de fusión no se m odifi ca po r sobrecalentam iento. P resentan buen p o d er de retracción al enfriarse, p o r lo que no resu lta estricta m ente necesario lubrificar los m oldes; en todo caso, si se co n sid era conveniente, p u ed en untarse ligeram ente los m oldes con glicerina, siliconas o un.a solución de lauril-sulfato sódico. El m ayor inconveniente que presentan es que, cuando están fundidos, son muy poco viscosos, po r lo que a veces es necesario adicionar viscosizantes p a ra evitar la sedim entación de los fárm acos incorporados en forma de suspensión; p a ra este fin, pueden utilizarse estearato de m agnesio o bentonita, pero siem pre teniendo en cuenta que estas sustancias in vivo, p u eden dificultar la difusión de fárm aco y, por lo tanto, reducir su velocidad de absorción.
Aceites hidrogenados dispersables en agua E n el m ercado se encuentran tam bién los denom inados “aceites hidrogenados dispersables en agua” . Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados tensioactivos de elevado valor de H LB. G en eralm en te se trata de tensioactivos no ióni cos relacionados quím icam ente con los polietilenglicoles, com o los Tween® y los ésteres de ácidos grasos con polietilenglicoles (Mirj®). D ada la gran variedad de productos grasos semisintéticos que actualm ente exis ten en el mercado, el técnico responsable de la fabricación debe corroborar, m edian te los ensayos convenientes, que los productos utilizados en distintos lotes de fabri cación p resentan las m ism as características en lo que se refiere a com posición y propiedades físicas. Los nom bres registrados con los ciue se identifican los excipientes d e suposi torios obtenidos a p a rtir de aceites hidrogenados son, entre otros, M assa estearinurn®, Witepsol®, Massupol®, Suppocire®. E stas m arcas com erciales presen tan diferentes tipos de bases q ue se identifi can m ediante letras o bien letras y núm eros (por ejemplo; Massa estarinum A , Mas-
C a p í t u i .o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a g i n a l
255
sa estaiiiium 13, Suppocire AM, Supjjocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, et'c.). Cada tipo p resenta sus características físicas y quím icas propias (íadice d e ácido, de hidroxilo, de iodo, de saponificación, ám bito de tem peratu ra de solidificación y de fusión, índice de fractura, etc.) y se puede seleccionar el más adecuado para un caso particular. Por ejem plo, la Massa estarinum. A es dispersable en agua y p re senta p ropiedades aiitoemulgejnles. La. Massa estarim m i B, por sos propiedades, posee un ám bito de aplicación muy amplio y resulta adecuada, además, para peque ñas producciones. El W itepsol H12 es útil para formas con elevado contenido en principio activo. En general, dada la gran variedad de bases existentes, siempre es posible hallar una m asa adecuada a u n a determ inada form ulación. Fin algunos formularios se encuentra am plia inform ación respecto a estas bases, además de la que pueden proporcionar las casas com erciales que las preparan. Su com entario detallado, sin em bargo, se sale del propósito de este trabajo.
2. Excipientes hidrófilos E n líneas generales, los excipientes hidrófilos para supositorios no presentan p ro blemas de conservación a tem peraturas elevadas, relacionados con la consistencia, por lo que son adecuados para su uso en países tropicales. Sin em bargo, sí presen tan el inconveniente de tener cierto poder de irritación para la mucosa rectal.
Excipientes a base de gUcerina Se han utilizado mucho los excipientes de glícero-gelatina, que consisten en una mezcla de glicerina con agua adicionada de gelatina. L a gelatina se obtiene por hidrólisis parcial del colágeno animal; cuando no se prepara p or m étodos especiales, es una sustancia anfótera, incompatible con n u m e rosos fárm acos de tipo iónico. Para uso farm acéutico acostum bran a emplearse dos tipos de gelatina específicos: ..- L a gelatina tipo A , que se prepara por hidrólisis ácida y es de tipo catiónico, con un punto isoeléctrico com prendido entre 7 y 9. — L a gelatina tipo B, que se prepara por hidrólisis alcalina y es de tipo am ó nico, con un punto isoeléctrico com prendido entre 4 y 7. P uede elegirse una u otra variedad según las características iónicas del fárm a co a incorporar. La gelatina acostum bra a presentarse en form a de hojas o en polvo; esta ú lti ma es la de m ejor calidad y la más usada en farm acia. Los excipientes de glícero-gelatina adecuados para supositorios contienen, habi tualmente, un 70% de glicerina y un 14% de gelatina. Si las formas que se van a p re
256
Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
parar se hallan destinadas a países cálidos o el principio activo es capaz de reducir la consistencia de¡ excipiente, puede aum entarse la proporción de gelatina. C u an do el principio activo resulta incom patible con el agua, es posible em plear mezclas de gelatina y gJicerina anhidra a partes iguales o en diferentes proporciones. Sin em bargo, debido a su acción, irritante sobre la m ucosa colónica, la glícerogelatina no acostum bra a utilizarse com o base de supositorios, sino ím iaim eiite p ara los de efecto laxante. R esulta conveniente preparar las bases de glícero-gelatiaa extem poráneam ente, ya que, con el tiem po, tieriden a desecarse y, adem ás, son un excelente m edio de cultivo para muchos microorganismos. Por este últim o motivo, los supositorios de glícero-gelatina deben contener antim icrobianos. Los alveolos de ios moldes de supositorios, antes de su llenado, d eben lubrifi carse con parafina líquida. También son habituales los supositorios de glicerina laxantes, o glícero-jabonosos, corno los que se indican en la siguiente fórm ula (USP XX), p ara unos 100 gramos; G licerina E stearato sódico A gua purificada
■
91 g 9g ,5g
P a ra sri preparación, la glicerina se calien ta a 120 °C, aproxim adam ente. El e s te a ra to sódico se disuelve en la glicerina caliente m ed ian te agitación suave y posterio rm en te se añade el agua purificada. Tam bién resulta conveniente lubrifi car los m oldes, antes del llenado, con parafina líquida.
Polietilenglicoles Son polím eros del etilenglicol. P ueden recibir otras denom inaciones segtin el país de procedencia, com o “m acro g o les”. l’^os de peso m o lecu lar com preociido en tre 200 y 700 son líquidos, los com prendidos entre 800 y 1..500 tien en consisten cia de m anteca, y los superiores, hasta el 6 .0 0 0 , son sólidos de aspecto céreo. C om binando polietilenglicoles de diferentes pesos m oleculares, p u ed en o b te nerse bases p a ra supositorios de características diferen tes en lo q u e se re fie re a dureza, facilidad de disolución y capacidad de cesión del principio activo. Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusión generalm ente superior a la tem peratura corporal. Tras la administración no se funden, sino que se disuelven, y tienden a ceder el principio activo lentam ente y confiriendo elevada viscosidad al medio, lo que dificulta la difusión de los fármacos incoiporados. No es estrictam ente necesario su conservación en frío y son adecuados para zonas de clima cálido. E ntre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto com o bases de supositorios se pueden citar las siguientes;
C a p ít u l o 4 ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a g in a l
a)
Polietilenglicol 1000 Polietilenglicol 4000
b)
Polietilenglicol IODO | 75% Polietilenglicol 4000 ! 25%
257
96% 4%
La prim era base presenta bajo punto de fiisidn y req u iere conservación en fri gorífico en la época estival. Sin em bargo, es conveniente cuando se desea una dis gregación rápida. L a segunda es más estable que la an terio r fren te al calor y p u e de conservarse a tem p eratu ra am biente incluso eii la épo ca estival. E s ad ecuada cuando se desea una liberación lenta de los principios activos. Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retracción al enfriar p o r lo que no resulta estrictam ente necesario lubrificar el m olde, lo que, en todo caso, puede hacerse con parafiiia líquida. SoD. algo irritantes aim que no poseen el efecto laxante característico de la giícerO'gelatina. E l p oder irritante puede reducirse por inc;orporación de un 20% de agua a la masa. Sin em bargo, las bases de polietilenglicol p rese n tan algunos inconvenientes que conviene indicar; — Son incompatibles con determ inados fárm acos (por ejem plo, sales de bis muto, beozocaíria, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conser vantes, como los ésteres del ácido para-liidroxobenzoico y los derivados de am onio cuaternario. Tam bién p resentan interacciones con algunos p lásti cos, lo que lim ita la elección del envase. — Los supositorios preparados pueden resultar/tág ífes, especialm ente cuan do llevan agua incorporada. Eísto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad de los polietilenglicoles, que puede dar origen a m ía solución sobresaturada en agua y su posterior cristalización. Eiste efecto se puede corregir m edian te la adición de agentes tensiactivos o plastificantes. — Si el fármaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el periodo de reposición, lo que retarda su cesión y produce una m ayor irritación en ia mucosa rectal.
B) Ensayos de los excipientes para supositorios D ada la gran variedad de excipientes disponibles p ara la elaboración de supo sitorios, es necesario realizar determ inaciones físicas y quím icas que p erm itan su identificación y la estandarización de los mismos para un determ inado lote de fabri cación.
2 5 8
PARTE I; F o r m a s f a r m a c é u t í c a s
1. Ensayos físicos D en tro de este apartado hay que mencionar los siguientes puntos: ....Z o n a de fusión. Como las bases grasas de su p o sito rio s son mezclas com plejas de triglicéridos y no presentan puntos de fusión definidos, sus caracterfeticas de fusión se expresan com o un intervalo que indica la te m p e ra tu ra a la que la grasa com ienza a fundirse y la te m p eratu ra a la gue concluye su fusión. P ara los excipientes insohibles o no d ispersables en agua, esta zona debe ser reducida y no superar el lím ite de 37 "C. - Z o n a de solidificación. D eb e conocerse p ara cada excipiente con el fin de program ar las condiciones de fabricación. Si el intervalo entre la fusión y la solidificción es de 10 °C o superior, el tiem po req u erid o para la solidifica ción d eb e rá reducirse program ando convenientem ente la refrigeración. -— Dureza. Se determ ina con pen etró m etro s y debe ser la adecuada a la te m p e ra tu ra am biente. — D ensidad. D eb e ser co n stan te en cu a lq u ie r alícu o ta d e la m u estra. Essto dem uestra que el excipiente es hom ogéneo, lo qu e es im portante, ya qu e el rep a rto de la masa se realiza en volumen.
2. 'Ensayos quím icos E n tre los ensayos químicos cabe m encionar los siguientes; ..- Aceites hidrogenados. Se determ inan los índices habituales en las grasas: índice de ácido. D ebe ser nulo o muy bajo, ya que los ácidos grasos libres pueden resultar irritantes para la mucosa rectal. A dem ás, los ácidos libres complican la formulación, pues pueden reaccionar con otros com ponentes de la misma. Se expresa como el núm ero de miligramos de hidróxido p o tá sico requeridos para neutralizar los ácido libres presentes en un gram o de excipiente. •• índice de iodo. Expresa el núm ero de gramos de iodo que reaccionan con 100 gramos de grasa. La posibilidad de descomposición de la grasa p o r la hum edad, los ácidos o el oxígeno (enranciam iento) modifica este índice. ® índice de hidroxilo. Es una m edida de los hidroxilos no esterificados en los glicéridos-y refleja el contenido en m onoglicéridos y diglicéridos de la base grasa. El índice representa los miligram os de K OH consum idos en neutralizar el ácido acético necesario p ara acetilar un gram o de g ra sa. Este índice proporciona inform ación acerca de la hidrofilia de la m asa y, adem ás, la presencia de grupos hidroxilo libres condiciona la rapidez con que solidifica la masa. •
C a p ít u l o 4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n
r ec tal y v a g in a l
259
® índice de agua. Indica la m asa de agua en gram os qu e p u ed e in co rp o rarse de form a estable a 100 g de base. El valor d ep e n d e de la presen cia o adición de tensiactivos, monogiicéridos y otros em iilgentes. PolietüeMgücoíes. Debe, com probarse la ausencia de etileaglicol y dietileiiglicol, sustancias muy tóxicas por metabolizarse a ácido oxálico.
3. Ensayos de tolerancia R esulta conveniente, tam bién, realizar ensayos de tolerancia en la m ucosa rec tal, para los que existen pruebas normalizadas, en anim ales de experim entación.
4.1.3. Preparación de supositorios
H ab itu alm eiite, los su positorios se obtienen por v e rtid o d e la m asa m e d i cam entosa fluidificada por el calor en moldes que contienen alveolos adecuados, en los cuales la m asa adquiere consistencia sólida po r enfriam iento. La p re p a ra ción de la m asa implica la pesada de sus constituyentes, cuya mezcla sé dosifica en volumen (capacidad del m olde). Como cada unidad m edicam entosa, debe co n te n er una dosis exacta de fárm aco. D eben conocerse los gram os de excipiente des plazados por aquél al realizar la preparación; este dato perm ite calcular con exac titud, p ara cada supositorio, el peso de excipiente necesario. Si las densidades de fármaco y excipiente fueran iguales, los gramos de excipiente desplazados serían los mismos que los de fárm aco adicionado, pero, por lo general, las densidades son muy diferentes y hacen necesaria esta determ inación (excepto en el caso de que el fármaco se dosifique en porcentaje). El cálculo se realiza a partir del llam ad o /acto r de desplazam iento (f), que se define como el peso en gramos de excipiente desplazado p o r un gram o de fárm a co. E n varias farm acopeas y en algunos textos, existen tablas qu e indican el factor de desplazam iento de determ inados fármacos para los excipientes más usuales. E n el caso de no conocerse este dato, puede determ inarse fácilm ente del m odo que se indica a continuación. Se funde el excipiente y se llenan en exceso los alveo lo s del m o ld e co rres pondiente. Se deja enfriar y se separa el exceso de excipiente con u n a espátula. Se coloca el m olde en u n a cám ara frigorífica, y cuando la m asa se ha en friad o por com pleto, se ex tra en los supositorios del m olde y se pesan , an o tan d o dicha cantidad en gram os (m). Se prep ara otra m asa de excipiente, en cantidad clara m ente insuficiente p ara llen ar los alvéolos del m olde y se le ad icio n an los g ra mos de fárm aco req u e rid o s. La m ezcla, fundida, se v ierte en ios alv éo lo s y se com pleta el llenado de éstos con excipiente exento de fárm aco. Se deja en friar y se procede com o se ha indicado anteriorm ente, anotando el p eso en gram os (B )
260
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
de los su p o sito rio s obtenidos. La diferencia e n tre este últim o peso y el de fá r m aco adicionado (p) corresponde ai peso de excipiente necesario p ara p re p a ra r ios supositorios íiriaieís. lil valor rn antes indicado m enos el valor { B ..p) corresponde al peso d e exci piente desplazado por el fármaco. D ividiendo este valor por p , se obtiene el factor de d esp laz am ien to ,/, expresado en gramos: [4.1] P El factor de desplazam iento podría calcularse tam bién utilizando un, solo alveo lo, pero el procedim iento expuesto resulta más exacto, ya que el erro r experim ental es m ucho m enor. Si se conoce el facto r de d esp lazam ien to d e u n fárm aco en un excipiente dado y se desea calcular el peso de este últim o necesario p ara p rep a ra r un núm ero determ inado de supositorios, se procede com o sigue: se llena el m olde con ex c ip ie n te fundido, se d eja solidificar p o r co m p leto , se se p ara el exceso de masa, se ex tra en los supositorios y se pesan; sea éste el valor m . Por definición, el factor de desplazam iento /, m ultiplicado por el peso total de fárm aco p q ue deben co ntener los supositorios, equivale al peso de excipiente desplazado p o r el fárm a co {f -p). Si se resta este valor de m, se obtiene el peso de excipiente necesario para la preparación: Peso de excipiente necesario = rn -- ( f - p )
[4.2]
A ) Preparación de supositorios por f usión E l p ro ce d im ie n to de obtención de supositorios p o r fusión es el que g en e ral m ente se utiliza a escala industrial. Las etapas del p ro ced im ien to p u ed en esq u e m atizarse com o sigue: — Tratamiento del excipiente. Eil prim er paso consiste en fundir el excipiente a u n a te m p eratu ra lo más baja posible, en cubetas de doble p ared por las que circula un fluido a la tem peratura adecuada. E n el fondo de la cubeta se dis p o n e un tam iz que rete n d rá los fragm entos de excipiente que no se hayan fundido. L a m asa fundida se pasa, a través del tamiz, al mezclador. — Incorporación del principio activo. Si el principio activo es insoluble en la m asa y debe incorporarse com o suspensión, el tam año m edio de partícula debe ser inferior a 1 0 0 mieras, fundam entalm ente p o r dos razones: p ara evi ta r la se d im en tació n en el transcurso del en friam ien to y p a ra facilitar su disolución en el recto. Si el principio activo es insoluble en la m asa, pero soluble en agua, puede incorporarse la solución acuosa en form a de em ul sión. E sta técnica p re se n ta a veces algunos in co n v en ien tes relativ o s a la absorción del m edicam ento.
C a p í t u lo 4 : F o r m a s
de
a d m in is tr a c ió n r e c t a l
y
v a g in a l
261
líornogeneización de la masa. La homogeneidad de la mezcla constituida por el principio activo y el excipiente, se lleva a cabo en la cubeta de doble pared a tem peratura estrictamente controlada. .En ai cubeta existe un dispositivo de agitación conveniente (de hélice, de turbina, etc.), y en el caso d e las supensiones y em uisiones la hom ogeneidad puede riiejorarse rn,ediante el paso a través de un molino coloidal. La agitación debe m antenerse m ientras dure el llenado de los moldes para evitar la sedimentación del principio activo. • Moldeo. Frecuentem ente, los moldes se enfrían antes de! llenado para ace lerar la solidificación de la masa. Para el vertido se utilizarán técnicas varia bles, aunc|ue la más generalizada es la circulación de los m oldes m ediante cintas sin fin, por debajo del conducto dosificador. Los moldes se llenan con un ligero exceso. ■E nfriam iento de la masa. Se realiza, generalm ente, en dos tiem pos. Tras im en friam ien to previo, se p rocede al rasp ad o del exceso de m asa, y tras el enfriam iento final, se procede al vaciado o desmoldeo. Eil enfriam iento p u e de llevarse a cabo en grupos frigoríficos estáticos o en túneles frigoríficos. E n este últim o caso se trataría de dos túneles consecutivos p o r cuyo in te rio r circulan los moldes; a la salida del prim er túnel se efectúa el raspado y a la del segundo se procede al vaciado.
B) Tipos de moldes E xisten diferentes tipos de receptáculos p ara el m oldeado de los supositorios. Los m oldes manuales son los utilizados habitualm ente para pequeñas p roduccio nes. C onstan de dos barras m etálicas con m edios alveolos que se mantienen, uni das m ediante tornillos (figura 4.1).
(
,|
i . i
Figura 4.1. Molde manual.
E n ios moldes para el llenado automático todas las operaciones se realizan mecá nicamente: el llenado de los alveolos se efectúa con bombas dosificadoras que depo sitan en los alveolos el volumen exacto de masa m edicam entosa, por lo qu e se hace innecesario el raspado. El proceso continúa con el enfriam iento y vaciado. E n este
262
PARTE i: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
caso los m oldes deben hallarse a una tem peratura cercana a la de la m asa fundida. D e esta m an era se evita que aparezca una concavidad en la base del. supositorio debida a la retraccicSn de la masa. Ein la actualidad se utilizao frecuentem ente ios m oldes embalaje d e m ateriales terniom oideables. E n estos m oldes em.balaje se inyecta un volum en, exactarneo,te m edido, de la m asa fundida. D e este m odo se ev ita el. d esn io ld eo . .Después del en.friam.ieiito el orificio superior por el que se realiza e! llenado se cierra mediarrte una b an d a adhesiva. Los m oldes embalaje deben estar perfectam ente calibra dos y no se usan lubrificantes. La contracción, de la masa es suficiente para facili tar el desm oideo en el m om ento de uso.
(2) Preparación de supositorios p o r presión E n algunos casos los supositorios se obtienen po r com presión de la masa m edi cam entosa e n .frío m ediante una m atriz adecuada. E ste procedim iento p resen ta el in conveniente de que la m ezcla, realizada en frío, no es ta n h o m o g én ea y pu ed e producirse inclusión de aire en la masa.
4 , 1.4. Einsayos de los supositorios
A ) Control organoléptico Los supositorios deben presentar un aspecto hom ogéneo en su superficie y en profundidad. L a superficie debe ser lisa y brillante, ú n fisuras, que podrían ser debi das a un enfriam iento excesivam ente rápido o a un desm oldeo p rem atu ro o exce sivam ente tardío. N o lia de aparecer ningún tipo de cristalización de principio acti vo en la superficie. La base del supositorio debe ser perfectam ente plana lo que indica que el ras pado se ha realizado en el m om ento adecuado del proceso de fabricación. El exam en en profundidad se realiza cortando el supositorio longitudinalm ente, del ápice a la base. N o debe observarse aglom eración o sedim entación del princi pio activo en el ápice de la form a farmacéutica.
B) Ensayos físicos E n lo que se refiere a las pruebas físicas, hay que controlar los siguientes p ará m etros en los supositorios: — Uniformidad de masa. D ebe practicarse el ensayo indicado en la Farm acopea Eiuropea para las form as sólidas que se presentan en dosis unitarias.
C
a p ít u l o
4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n r e c ta l y v a g i n a l
263
Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para perm itir un a correc ta rnanipiilacióii en el m om ento del acondicionam iento y del uso. E l ensa yo consiste en d eterm in ar la presión de rotura de ¡a form a farm acéutica a una tem peratura predeterm iaada, generalmente a 37 “C. En. realidad, el con trol de dureza es un ensayo de fragilidad o resistencia a la ro tu ra de; la fo r ma p re| 3 arada. Se realiza tai como se indica a continuación. Se dispone una cám ara de doble pared p o r la t|iie circuía agua a .37 °C. E l supositorio se coloca en el interior de la cámara, entre dos discos. Sobre el superior, que es el que corres p o n d e al ápice del supositorio, se van colocando pesas hasta que el suposi torio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una pesa de 600 g y adi cionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue procediendo de este m odo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede d a el p u n to de rotura de la form a farm acéutica (figura 4.2).
i« l -J
_
Figura 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.
■ ..- Tiem po de disgregación. E s un ensayo de fusión o de dispersión, según el excipiente con que se ha p rep arad o la fo m ia farm acéu tica. Se realiza en b año con agua a una tem p eratu ra constante de 36-37 °C. E l supositorio se sum erge com pletam ente en el baño y se som ete a una ligera agitación. Si el supositorio se halla destinado a fundirse en el recto, debe hacerlo com pletam ente en el b añ o a una te m p eratu ra de 36,-5 °C, en un tiem po no superior a 30 minutos. Si el supositorio se halla p rep arad o con excipientes hidrosolubles o hidrodispersables, debe disolverse o di,spersarse com pleta1
264
Pa r te I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
m ente en el baño a líria tem p eratu ra de 557 "C, en un tiem po no superior a 60 minutos. El eiasayo indicado perm ite la determinación, de la cesión in vitro del prin cipio activo incorporado a la forma farm acéutica si d u ran te su desarrollo se tornan m u estras de agua a tiem pos prefijados y se so m e te n a análisis por m étodos adecuados. Para la realizacióo de este ensayo se utiliza el ap arato ci'ije se rep resen ta en la figura 4.3, que sirve tam bién p ara d eterm in ar el tiem po de disgre gación de los óvulos y, en general, de todas las form as sólidas imidosis, rec tales o vaginales. E stá constituido por un cilindro, ab ierto p o r los dos lados, de vidrio o plástico trao sp aren te, de espesor adecuado, en cuyo in te rio r se fijan, dos placas m etálicas en posición horizontal sujetas al cilindro p o r tres ganchos y separadas e n tre sí p o r una distancia de 30 mm. Eistas placas se hallan perforadas con 38 orificios de 4 rrirn de diám etro dispuestos de form a anu lar alre d ed o r de uir orifico central ( 1 , 6 , 1 2 , 2 0 orificios en cada anillo, respectivam ente). Eíste aparato se utiliza para una sola m uestra. P ara la rea lización del ensayo, el ap a rato descrito se introduce d en tro d e un b añ o de 4 1 de capacidad lleno de agua a 36-37 "C. E l b año está provisto de un agita d o r lento y de un dispositivo que perm ite m an ten er el cilindro 90 m m p o r debajo de la superficie del agua, e invertir su posición cada 1 0 m inutos, sin sacarlo del agua. El ensayo se realiza con tres unidades y se considera correcto si las tres se disgregan en el tiem po correcto. La disgregación se considera term in ad a cuando: • Se ha disuelto com pletam ente el supositorio. • Los productos de disgregación caen to talm en te a través de los orifi cios de la placa inferior o ascienden por la superior. • C uando ninguna m.ateria sólida perm anece en tre las dos placas p e r foradas.
— Ensayos de control de nuevas form ulaciones. C uando se p rep a ra un a nueva formulación, debe hacerse un seguimiento en el tiempo de los controles indi cados, especialm ente de las características físicas de la form a farm acéutica y de cesión in vitro del fárm aco o fárm acos incorporados. Se alm acena un lote de supositorios a te m p eratu ra am biente, co nside rán d o se com o tal 25 ± 3 °C y otro lote a 4 “C. Se ensayan a tiem p o s regu lares de un mes, tres meses, seis meses, un año y dos años, controlando posi bles cam bios (que no d e b e n p ro ducirse) en el asp ecto físico, el p u n to de fusión y de rotura, la estabilidad del principio activo y en sus características de cesión.
C a p ít u l o 4 : F o r m a s
de a d m in is t r a c ió n r e c t a i y v a g in a l
265
Figu ra 4.3, Aparato p a ra el ensayo de d is g re g a ció n -d iso lu ció n d e supositorios d e s c rito en la Far
macopea E uropea.
4.1.5. Acondicionamiento, y conservación
Los supositorios deben envasarse de form a individualizada para qu e no en tren en contacto entre sí y evitar, de este modo, fusiones parciales. A dem ás de los m o l des embalaje ya citados, pueden utilizarse placas de m aterial plástico, rígidas con los alveolos preform ados. T am bién se utilizan películas term osoldables sin alveolos p refo rm ad o s. L os supositorios se colocan entre dos hojas que se unen por el calor. Se puede usar hojas de celofán o alum inio revestido de una placa term osensible.
4 .2 . O tras fo rm a s de ad in in istre id ó n rectel A continuación se describen otras form as p ara utilización p o r vía rectal qu e pueden incorporar o no sustancias m edicam entosas y son de uso m ás restringido que los supositorios.
266
PARTE I: F o r m a s (f a r m a c é u t i c a s
4 .2 .1 . Cápsulas
En la m onografía que la Farm acopea E uropea dedica a los supositorios se inclu yen, tam bién, cápfjulas rectales o supositorios con cubierta, de uso riiiiclio más res tringido. Son sem ejantes a las cápsulas con cubiertas blandas, soo, alargadas y lisas y tienen un aspecto exteriKí uniform e. P ueden llevar reciibrirniento lubrificante. vSus indicaciones son las niisnias que las descritas p ara los supositorios. Las cápsulas rectales se fabrican industrialm ente m ed ian te la técnica de sol dadura e inyección sim ultánea. D eben cum plir los ensayos de uniform idad de masa y de disgregación descritos p ara los supositorios.
4.2 .2 . Enemas
Los enem as son formas farm acéuticas líquidas destinadas a la adm inistración rectal. P ueden ser soluciones, suspensiones o em ulsiones. El efecto a que se desti nan puede ser local o sistém ico (enem as terapéuticos o d e retención). Los enem as de efecto local se destinan a la evacuación del in testin o . A ctú an estim ulando el peristaltism o intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volu m en de líquido com prendido en tre m edio litro y un litro. P u ed en ser to talm en te acuosos o llevar adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sódico, que ayudan a reblandecer las heces. T am bién pueden adicionarse jabones blandos, que actúan com o irritantes suaves. Los enem as terapéuticos contiefien fárm acos que p u ed e n ejerce r u n a acción local en el colon, com o p u ed e ser el caso de algunos antiin flam ato rio s tópicos o antihelmínticos. E n otros casos, los fárm acos se hallan destinados a una acción sistémica, como, por ejem plo, los narcóticos, los sedantes, los antiiriflam atorios gene rales, los antipiréticos, los betabloqueantes, etc. Finalm ente, debe indicarse que existen enemas con m edios de contraste (radioopacos) p ara rayos X, que se utilizan p ara fines de diagnóstico en enferm ed ad es de colon, com o el enem a de sulfato de bario. Bajo un p unto de vista tecnológico la preparación de estas form as farm acéu ti cas no introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras form as de dosifica ción líquidas (soluciones, suspensiones o emulsion.es) y que ya h an sido descritos am pliam ente en otros capítulos.
4 .2 .3 . Pomadas
Son preparaciones de consistencia sem isólida qu e se aplican so b re la m ucosa rectal para obten er una acción local. .Los excipientes utilizados y el m odo de p re paración son los m ism os que se describen en el capítulo d estinado a las pom adas de uso derm atológico.
C a p ít u l o 4 ; F o r m a s d e a d m i n i s t r a c ió n r ec ta l y v a g in a l
267
4.2 .4 . Espumas
E n sustitución de los encimas de retención, para algunos fármacos destinados a aplicación tópica, se utilizan espumas. El principio activo se incorpora a uaa eimilsi(5n y se envasa ésta, como aerosol, utilizando un gas soluble com primido, ( ’uaiido se usa el sistema, el gas convierte la em ulsión en espuoia. N orm alm ente, el sis tem a se agita antes del uso para facilitar la dispersión del gas en el cooceiitrado, Las burbujas form adas resultan estables debido a la presencia de teiisioactivos. La preparación de estas formas se describe en el capítulo correspondiente.
4.2 .5 . Envasado
Las pomadas, enemas y espumas rectales se presentan en recipientes provistos de una cánula u otro dispositivo apropiado para facilitar su administración por vía rectal.
4 .3 . Forinos de aclm.in¡stro€Íón v a g in a l La adm inistración de m edicam entos po r vía vaginal se rem onta a tiem pos muy antiguos. M ed ian te esta vía de ad m inistración se persiguen, en general, efectos locales. Sólo en casos excepcionales se utilizan fárm acos destinados a ejercer e fe c tos sistémicos, com o ocurre en el caso de los anovulatorios. E n la m onografía que la F arm acopea E u ro p e a dedica a los óvulos se incluyen otras p reparaciones sóli das destinadas a la adm inistración por esta vía, com o son las cápsulas y los co m prim idos vaginales.
4.3. ]. Óvulos
Los óvulos son preparaciones de consistencia semisólida. Cada unidad p u ed e contener una o varias sustancias m edicam entosas y se adm inistran en dosis u n ita rias. Su form a, volum en y consistencia deben ser adecuados p ara facilitar su adm i nistración p o r vía vaginal. L a m asa de un óvulo es de 1 a 15 g. Los excipientes u ti lizados para la preparación son los mismos que se em plean p ara la fabricación de supositorios. Las bases grasas sólo se usan ocasionalm ente cuando se utilizan fárm acos de carácter lipófilo. D e este m odo, su cesión a p artir del vehículo es muy lenta. Las bases hidrófilas son mucho más utilizadas. E l excipiente más clásico es la mezcla gelatina-glicerina-agua, que se prepara como se indicó al hablar de los supo sitorios. La proporción en que intervienen los tres com ponentes pu ed e variar en un ám bito muy amplio para adecuar la consistencia en función de la naturaleza del fárm aco que debe incorporarse. Los óvulos p rep a ra d o s con glícero-gelatina son
268
P a r te 1: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
poco apreciados debido a su tam año, alred ed o r de 15 g, de m odo que al fundirse originan u n a cantidad im p o rtan te de líquido. P o r ello, ios excipientes a b ase de polietileaglicoles han reem plazado a ia glícero-geiatina. Son de preparación m iidio más sencilla y están constituidos p o r mezclas de polietileiiglicol 1500 y 6000 en p ro porciones que oscilan entre 60:40 y 40:60, respectivam ente. íistas bases son especialm ente adecuadas p ara fárm acos muy activos, no lipcSfilos, cuya dosificación es baja. L a m asa m edia es de ,5 g o m enos, con lo cual su aplicación es m ucho más cóm oda y oo se p ierden p o r arrastre. Son sensibles a la contam inación y deben, ir adicionados de conservantes.
4 .3 .2 . Comprimidos vaginales
Son form as farm acéuticas sólidas obtenidas p o r com presión, precedida, o rd i nariam ente, de granulación. Su form a es variada y está orientada a facilitar su apli cación; ovoide, elíptica, esférica, alm en d rad a o, m.ás co rrien tem en te, de b a rrita biconvexa más o menos aplanada. C arecen de ángulos y aristas cortantes p ara evi tar lesiones irritativas en la m ucosa vaginal, que se traducirían en un au m en to de flujo con el consiguiente arrastre del fárm aco hacia el exterior. A ctu alm en te son las form,as fai-macéuticas vaginales de uso m ás ex ten d id o y han desplazado casi totalm ente a los óvulos. Su m asa es inferior a la de éstos (entre 0,5 y 3 g) p o r lo que el arrastre de fárm aco al ex terio r es m ucho m en o r y m ayor la duración de los efectos terapéuticos. P or otro lado, la adm inistración es más cóm o d a e higiénica, factores que han contribuido a su m ayor aceptación. L os com prim idos vaginales presen tan las características generales de los com prim idos no recubiertos. E n su form ulación in te rv ien e n , b ásicam en te, los exci pientes clásicos em pleados en los com prim idos convencionales. L a selección de los más adecuados, así como la proporción en que deben intervenir en cada caso, d eb e rá ajustarse para que la cesión del principio activo se adapte a la acción que se p e r sigue. E n tre los más utilizados cabe citar; — Diluyentes. Suelen ser sustancias solubles. Se em plean, en general, azú ca res com o la glucosa, el sorbitol, el m aaitol, la sacarosa y, sobre to d o , la lac tosa, que se transform a en ácido láctico p o r acción del bacilo de D o d erlein y provee un m icroam biente poco propicio al desarrollo de m icroorganism os patógenos; se trata, p robablem ente, del único com puesto h id ro carb o n ad o que no favorece la extensión de micosis vaginales. • — A glutinantes. Son los coadyuvantes más im p o rtan tes cuando, com o g en e ralm en te ocurre, los com prim idos se ad a p ta n a una cesión co n tro lad a del principio activo o a una acción p ro lo n g ad a (gelatina, alcohol poiivinílico, polivinilpirrolidoD .a, carboxim etilcelulosa, alginafos). — Lubrificantes. Se seleccionan tam bién entre com puestos solubles. Se ha p re conizado el uso de! ácido bórico, provisto adem ás de cierta acción antisépti
C a p ít u io 4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a c s in a l
269
ca, pero que;, si se adici.oria en elevada proporción, p resen ta riesgo de toxi cidad por absorción sistérnica. Se han recom endado tam bién los polietilenglicoles sólidos (entre 2 0 0 0 y 6000). M enos recom endables, aunque a veces farraacotécnicamente necesarios, son el m onoestearato de giicerilo y el esteara te de magoesio, ambos insoliibies. N o debe utilizarse com o lubrificante el talco, ya que aderaás de actuar como irritante, puede dar lugar, a largo p k t zo, a granulomas, que requieren intervención quirúrgica para evitar que dege neren en procesos locales niaiignos. Es conveniente, además, utilizar reguladores de p l l , que se incorporan, gene ralm ente, al líquido de granulación (ácido láctico, m ezclas reguladoras). En ocasiones se incluye un tensioactivo coa el fia de que el principio activo p u e da alcanzar con facilidad todos los repliegues vaginales. E l m ás utilizado es el lauriisulfato sódico, que actúa como humectante y adenrás es mierobicida. Incluso, en cier tos casos, se recomiendan, comprimidos efervescentes prep arad o s con bicarbonato sódico y ácidos tartárico, cítrico o bórico. La disgregación expansiva y rápida perm i te a! fárm aco disuelto o dispersado en el fluido vaginal alcanzar todos los recovecos de la mucosa vaginal. La adición de tensioaetivos y la preparación de este tipo de com primidos, sin embargo, sólo es recomendable p ara fármacos poco absorbibles a nivel de la mucosa vaginal, ya que, en caso contrario, podría producirse una absorción masi va del principio activo que podría derivar en efectos sistémicos tóxicos. La preparación de los comprimidos vaginales clásicos no se diferencia, en sus líneas generales, de la de los comprimidos bucales y sublinguales. Los ensayos para com prim idos vaginales que se incluyen en la F arm ac o p ea E u ro p ea se refieren al control de uniform idad de m asa (lím ites 5 y 10%, com o en el caso de los supositorios), de disgregación (30 m inutos) y de disolución (tiem po no superior a tm a hora, en ensayo con 10 mi de líquido, a 37 °C, y en tam p ó n de lactatos a pH 3,9-4,5).
4.3.3. Cápsulas vaginales Las cápsulas vaginales, u óvulos con cubierta, son sim ilares a las cápsulas con cubierta blanda. Son de formas variables, generalm ente ovoide, lisas y de aspecto uniforme. D eben cum plir los ensayos de disgregación y uniform idad de masa ya com en tados p ara los óvulos.
4 ,4 . O tra s fo rm a s de a dm inistración v a g irio l A dem ás de las formas farmacéuticas sólidas ya descritas, se em plean tam bién por vía vaginal soluciones, cremas, espumas y geles.
270
PARTE I: F o r m a s ív\ r m a c é l j t i c a s
Las soluciones se adm inistran en forma de irrigaciones, m ediante ei uso de ap a ratos p ara ducha, vaginal. vSe preparan extem poráneam ente a partir de polvos enva sados en bolsas unidosis, form as com prim idas fácilm ente solubles en la cantidad p re sc rita de agua, o con.centrados líquidos q u e se diluyen con agua an tes de sii em pleo. 'Tambiéri se prescriben soluciones para irrigación de em pleo directo. Todos estos preparados están isotonizados y regulados al p'H vaginal con su,stancias tampones o ácido láctico, una vez dispuestos para el uso. Las cremas vaginales que generalm ente se utilizan son las de fase ex tern a acuo sa, com o p o r ejem plo el U ngüentum H idrophillicum (IJSP) muy utilizado. T am bién p u ed e n utilizarse bases hidrófilas p rep arad as a p artir de m ezclas de polietilen g lico les de d ife re n te peso m o le cu lar con el fin de o b te n e r p ro d u c to s de consistencia adecuada, p o r ejem plo la p o m ad a de polietilengiicol oficinal en la USP: Polietilengiicol 400 Polietilengiicol 4000
50 g 50 g
E sta pom ada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y perm ite la adición de un 5% de agua; proporcion.es superiores la hacen excesivamente fluida. O tra base muy utilizada es la denom inada “base II”, constituida por: Polietilengiicol 4000 Polietilengiicol 600 A gua Polisorbato 80
50 g 40 g 9g Ig
E sta base perm ite adicionar hasta un 8 % de agua para o b ten er la consistencia deseada. Los geles vaginales se p rep a ra n adicionando el agente gelificante a soluciones acuosas del fármaco o fármacos que se desean aplicar. Los agentes geliíicantes más em pleados son las resinas del tipo C arbopol, t|ue son polím eros earboxivinílicos capaces de producir geles muy fluidos a pH ácido y que, salificados con carb o n ato sódico al 1 0 % , generan geles m ucho más viscosos y de fácil aplicación y m ayor p er sistencia una vez aplicados.
iibiiogrefíei C oben, L. J. y Lieberm an, H. A.; “Suppositories”. E n Lachman, L., L ieberm an, H. A. y Kanig, J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharrnacy. L ea & Febiger. Filadeifia, 1986. Collet, D. M.: “Suppositories and pesarles”. E n Collet, D. M, y A ultoo, M. ,EÍ.: Pharrnaceuttcal Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990.
C a p í t u l o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a i: y v a g i n a l
271
H a n d book o f Pharrnaceulical Excipienls. A m erican Pharrriaceiitical A ssociation. W ashington, 1986. Le, Hir, A.; “V ía rectai” y “V ía percutánea’T E n Farmacia Galénica. Masson, S, A. B arcelona, 1995. Supositorios, Farm acopea Ekiropea. 2.“ ed. 1.991. Óvulos. F arm acopea E uropea. 2.'* ed. 1991.
■I411
5.1^ Introclu eeio n El prim er paso al iniciar el capítulo dedicado al estudio de los sistem as aero soles debe ser la diferenciación, del significado del térm ino “aerosol” desde el pun to de vista fisicocpím ico y el que corresponde a la Tecnología F arm acéutica. E n el prim er caso, se en tien d e por “aerosol” im sistem a disperso h etero g én e o de fase in te rn a líquida {aerosol niebla) o sólida (aerosol h u m o ) y fase e x te rn a gaseosa. P uesto que se trata de un sistem a disperso heterogéneo, un a de sus características es la inestabilidad, que se m anifiesta por la tendencia a la separación de las fases que lo com ponen. N o o bstante, se debe señalar que la carga, eí tam añ o y la dis persión de tam años de partícula o gotícula de fase interna, así com o la relación de densidades gas/Iíqiiido o sólido, condicionan fuertem en te el co m p o rtam ien to de estabilidad de estos sistemas. E n Tecnología Farm acéutica el térm ino hace referen cia más bien al envase aerosol, y por él se entiende un p roducto conservado en un recipiente adecuado, que se dispersa gracias a la fu erza p ro p u lso ra qu e p ro p o r ciona un gas, com prim ido o licuado, que se encuentra en el m ism o recipiente, aun cuando el sistem a a que da lugar tras la descarga no sea lo qu e se en tien d e com o un verdadero aerosol desde el punto de vista fisicoquímico.
5 .1 .1 . Aspectos biofarmacéuticos
E n la actualidad se dispone de una amplia gama de productos en envase aero sol, de los cuales sólo una pequeña parte corresponde a p rep arad o s de interés far m acéutico que p u ed e n ser adm inistrados po r distintas vías. A n te esta situación parece inevitable la realización de un estudio biofarm acéutico en profundidad de
;.S
274
PARTE I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
todas y cada una de las posibles vías de administración. Teniendo en cu e n ta que en otros capítulos de esta o bra se tra ta rá n aspectos relativos a la ad m inistración po r vía oral o tópica, a coatinuacicSn se ab o rd ará im icam eote el co m p o rtam ien to biofarm acéutico de! sistem a respiratorio. La adm inisíracióii de rtiedicarrieníos en el tracto respiratorio se p ro d u ce p o r ir¡lialaci(5n. I„,a iniiaiacióri de sustancias activas es una práctica cjiie se utiliza d es de hace muchísimos años (baste recordar la inhalación del polvo de coca, el rapé, etc.), au n q u e para la adm inistració n de medicam,en,tos su eficacia h a sido rec o nocida m ucho más tarde. E s conveniente, en p rim er lugar, distinguir e n tre in h a lación a través de la nariz {nasal) o de la boca (pulm onar), e indicar a co n tin u a ción que p a ra el tratam ien to de afecciones del ap a rato resp irato rio , ú n icam en te tien e in te rés la inhalación a trav és de la boca, q u ed an d o restrin g id a la utilid ad de la inhalación nasal al tra ta m ie n to de procesos que tienen lugar a nivel local, en las vías aéreas superiores, corno es el caso, por ejem plo, de los distintos tipos de rinitis. La adm inistración de m edicam entos por vía pulm onar no es en sí m ism a com plicada; a h o ra bien, se d eb e te n e r en cu en ta que la función p ro p ia del a p a ra to resp ira to rio es prevenir la e n tra d a de elem entos extraños al pulm ón y elim inar aquellos que, a pesar de todo, consigan penetrar. Según este mecanismo, también q u ed a ría lim itada la p en e tració n de m edicam entos p o r esta vía si no se consigue de alguna m an era alterar este proceso de defensa n atu ral del organism o. E l éxi to de la te ra p ia inhalatoria q uedará entonces ligado a esta circunstancia, así com o a la c o rre c ta fo rm u lac ió n del p ro d u c to en el en v ase aero so l y a la p e ric ia del p acien te en la adm inistración. E n otras palabras, u na terap ia in h alato ria segura y eficaz debe plantearse te n ien d o en cuenta factores de tipo anatom ofisiológico y p atológico, las característica fisicoc}uímicas de! principio activo y el p ro c e d i m iento de adm inistración. E l árb o l respiratorio de p u ed e dividir en tres zonas o regiones b ien d iferen ciadas (figura 5.1): — Región nasofaríngea, o tracto respiratorio superior, que com prende la nariz, la boca, la faringe y la laringe. ...- Región traqueobronquial, que incluye la tráquea, los bronquios y los bronquiolos term inales. — R egión p ulm onar o respiratoria, que corresp o n d e a los bronquioios resp i rato rio s, el canal alveolar, los sacos alveolares y los alvéolos, y que es en donde únicam ente tiene lugar el intercam bio gaseoso. Los principios activos adm inistrados en fo rm a de aerosol d eb en alcan zar un lugar concreto en el árbol resp ira to rio y en la cantidad suficiente p ara qu e sean efectivos. El trayecto que, a grandes rasgos, d eben cubrir se puede resum ir en las etapas que se com entan a continuación.
C a p ít u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
275
REGIÓN NASOF=ARÍNGEA
REGIÓN TRAQ UEO BfíO NO UlAL
REGIÓN RESPIRATORIA
Figura 5,1. Esquema del árbol respiratorio.
A ) Tránsito o inhalación A través de tracto respiratorio superior tiene lugar la entrada de los aiedicamentos inhalados, bien, por la nariz o bien por la boca. Se entiende por este proceso la ins piración conjunta del aire y el principio activo que pueda contener en suspensión, desde las proxim idades de la nariz o la boca hacia el interior del árbol respiratorio. Las dos primeras regiones de este árbol están recubiertas de un epitelio de tipo pseudoestratificado columnar y ciliado, en el que están presentes también numerosas célu las caliciformes encargadas se secretar el m ucus que lo recubre. Su función principal es actuar como conducto de paso y no participa en el intercam bio gaseoso, si bien la zona que corresponde a los bronquiolos term inales puede ser el lugar de acción de m edicam entos broncodilatadores y otros sim ilares, de los que se espera un efecto local sobre la m usculatura lisa de los bronquios. La tercera región es, com o ya se ha com entado, la pulmonar, cuyos com ponentes son los que realm ente intervienen en el intercam bio gaseoso. El epitelio de esta región no es de tipo ciliado y, a nivel de los alveolos, es plano, simple y de tipo escamoso. A dem ás, está recubierto por u n m aterial con propiedades tensioactivas, segregado p o r la propia pared alveolar, que se encarga de prevenir el colapso de su frágil estructura. Los factores que condicionan el tránsito de los medicamentos en form a de aero sol son el tam año de partícula, el modo respiratorio, las características anatóm icas de las vías respiratorias y posibles factores patológicos, entre otros.
276
I^RTE I: F o rm a s fa rm a c é u tic a s
B) Depósito Se tra ta quizá de la etapa más im portante, sobre todo d esde un p u n to de vista práctico. U na vez que el m edicainento lia logrado p en e trar liasta la zona ap ro p ia da del tracto respiratorio, debe de|3ositarse en ella. E ste proceso coD,siste en un a retención de la sustancia ÍHhalada en la capa que recubre el sistem a respiratorio. A hora bien, sólo una parte de la cantidad totai inhalada p o d rá ser retenida, m ien tras que el resto saldrá de iiiievo ai exterior, en. la respiración. Diámetro de partícula aerosolizada
Nivel máximo de penetración
>10 (.irn
Fosas nasales Faringe Laringe
1Q..5nm
Tráquea Bronquios Bronquioios terminales
5-2 Jim
<
2 um
'
Bronquioios respiratorios
Canal alveolar y alveoios pulmonares
Figura 5.2. Depósito de las partículas en el sistema respiratorio según su tamaño.
Las partículas con un tam año superior a 10 pm se depositan en su totalidad en la región nasofaríngea, tras sufrir un im pacto po r inercia. L as que tien en un tam a ño com prendido en tre 2 y 10 pm quedan retenidas en la región traq u eo b ro n q u ial tras su sedim entación gravitacional. A quellas partículas que p resen ten un tam año próxim o a 2 pm p o d rán alcanzar la zona resp irato ria; p o r ú ltim o, aquellas cuyo tam año esté p o r debajo de 0,5 pm, tras alcanzar la zona respiratoria, serán elim i nadas con el aire espirado. E n consecuencia, el tam añ o de p artícu la óptim o de un sistem a aero so l p a ra inhalación se puede co n sid erar co m p ren d id o , en térm inos generales, entre 3 y 6 pm.
C) Retención y aclaramiento Con posterioridad a su depósito, las sustancias inhaladas en form a de aerosol pueden perm anecer retenidas durante un tiem po m ás o m enos prolongado, hasta
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
277
que finalm ente son objeto de un proceso de aclaram iento o elimiiiacicSn. B ásica m ente, si la retención se ha producido en un tram o dei tracto respiratorio con célu las ciliadas y recubierto de rnucus, ei proceso de aclaram iento se lleva a cabo a tra vés del ascensor rnucociliar, cuya misicSii es llevar a las partículas extrañas retenidas en el mucus hasta la faringe, en doode son deglutidas. Si el depósito ha tenido ¡ug,ai en ia zona res'piratoria, se producirá un. drenaje de las partículas a través del siste ma linfático. L a actividad de las partículas de m edicam ento depositadas está d eterm in ad a tanto por su velocidad de disolución y difusión a través de la capa de mucus, corno por la velocidad con que se produzca el recam bio de esta capa mucosa. Eíste p ro ceso de captura de las partículas en el mucus, seguido del transporte hacia las vías respiratorias superiores, tiene lugar en todo el árbol, a excepción de los canales, los sacos alveolares y ios alveolos, ya que en esta zona sólo existe el film de tensioactivo. L a duración de este aclaram iento es, aproxim adam ente, de 100 horas, y en las prim eras 24 horas se elim ina entre el 30-40%.
D) Absorción D u ran te esta etapa, una p arte de la sustancia inhalada y reten id a en el tracto respiratorio, es absorbida a través de la m ucosa que lo recubre, si bien este p ro ce so puede resultar selectivo para determ inados principios activos. Así, por ejemplo, para que una sustancia sea absorbida a nivel nasal, ésta debe exhibir u na ráp id a disolución y capacidad de difusión a través de la mucosa, ya que la superficie dis ponible para la absorción es relativam ente pequeña. E n la boca y la faringe, la absorción se realiza a nivel de la superficie interna, después de que el principio activo se haya diluido en la saliva. E n esta localización puede ocurrir tam bién que una parte im portante de las partículas del aerosol rete nidas puedan ser deglutidas y entonces pasen al tracto digestivo. E sta constituye una de las vías principales p ara que se manifiesten efectos secundarios del princi pio activos en otros órganos. E n la tráq u e a se absorben bien algunos principios activos de carácter liposoluble, como e! barbital, el tiopental, la estricnina o el curare. í2 n la m a y o ría de los casos se e sp e ra u n efecto a nivel local d e los m e d i cam entos que se adm inistran p o r inhalación en form a de aerosol. Sin em bargo, cuando el efecto se p roduce en los alvéolos, se debe ten er p re se n te la p o sib ili dad d e una absorción sistém ica del principio activo, dad a la gran ex tensión dis ponible para la absorción que presenta esta zona y la elevada vascularización que la acom paña. E sta circunstancia explica el hecho de que, eventualm ente, se p u e da recurrir a este tipo de adm inistración para obtener un efecto sisténiico de algu nos m e d ica m e n to s, así com.o la ap a rició n de efecto s no d e se a b le s p a ra o tro s muchos.
278
Parte I: F o rw a s fa rm a c é u tic a s
5 .1 .2 . Venfajas
U na de las principales razones para la rápida 3' am plia aceptación de los siste m as aerosoiizados com o formas de dosificación de un elevado n úm ero de m ed i cam entos, es que proporcionan rniiclias y variadas ventajas ai usuario. E stas v en tajas liaD. sido descritas por diversos investigadores y, coiicretanieiite para los sistemas presurizados, se podrían resum ir en las que m uestra el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1 Ventajas que ofrece la utilización de aerosoles farmacéuticos ® Rapidez en ei inicio de b acción ® Eliminación del efecto de primer paso hepático ® Eliminación de la degradación a nivel gástrico * Mínimo riesgo de que se produzca una confaminación del preparado ® Disminución de la dosis terapéutica, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan electos secundarios ® Posibilidad de ajuste de b dosis a las necesidades de cada paciente ® Posíbilsdací de utilizar esta vics como alternativa &i el paciente recibe otro medicamento con ei que pueda producirse interacciones Posibilidad de utilizar esta vía como alternativa para principios activos con absorción errática tras admi nistración oral o parenterol
Los aerosoles presurizados constituyen u n a form a de dosificación muy có m o da y fácil de usar, y adem ás no necesitan u n a m anipulación previa al uso de la m is m a por parte del paciente. No plantean problem as de conservación, puesto qu e las características del propio envase garantizan la ausencia de cualquier tipo de co n tam inación del prep arad o y, po r lo tanto, su esterilidad.
5 .1 .3 . Aplicaciones
Son muchos los productos disponibles en envase aerosol y, p o r lo tanto, su cam po de aplicación es muy extenso y abarca sectores industriales muy diversos. Entre aquellos q u e tienen una posible aplicación farm acéutica habría que diferenciar los de adm inistración tópica y los sistem as p ara inhalación. A ) Sistemas para administración tópica (piel y mucosas) Son p reparados aerosol que se adm inistran sobre la superficie corporal o sobre mucosas, com o la vaginal o la rectal. Los principios activos habituales en u n a apli cación de este tipo son antisépticos, antibióticos, anestésicos locales, estero id es, agentes form adores de películas protecto ras p ara grandes quem aduras, etc.
C a p ít u l o 5 ; A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
279
Estos p reparados lian, tenido una buena aceptación, adem ás d e por las venta jas in h eren tes a cualquier sistem a aerosol, por otras propias de aquellos de uso tópico. Entre ellas cabe destacar la reducción en el proceso irritativo que sigue a la adm inistración de cualquier pom ada o crem a sobre la piel, de m an era que en ocasiones llega a elim inarse. Son sistem as que resultan m ás económ icos, ya que pueden aplicarse fácilmerrte en forma de una fina película que cubre una superfi cie considerable, lo que favorece el proceso de absorción y, por lo tanto, se incre m enta la eficacia de m uchos principios activos. B) Sistemas para inhalación (Zoma ya se lia indicado, la inhalación de sustancias activas se puede producir a través de la nariz o de la boca. La vía nasal sólo resulta útil p ara tratar procesos C[ue tienen lugar a nivel local, si bien en los últimos años se ha increm entado con siderablem ente el interés por esta vía como alternativa a la adm inistración parenteral de moléculas de tipo peptídico (por ejemplo, la calcitonina), que hoy p o r b oy representa la única posibilidad, dada la extrem a labilidad que tienen estas moléculas. En lo que se refiere a la vía pulmonar, la enferm edad que mejor responde a una terap ia de este tipo es, sin duda, la insuficiencia resp irato ria que se produce, bien por asma, bien por una lim itación al flujo aéreo por causas de diversa índole. Por esta razón, los m edicam entos que con más frecuencia se administran en aerosoles p ara inhalación son los siguientes: — Broncodilatadores: salbutarnol, terbutalina, salrneterol, form oterol, brom uro de ipratropio. — Antialérgicos: crom ogiicato, nedocromil. — Corticoides: budesonida, beclom etasona. Tradicionalm ente, los m edicam entos destinados a ser adm inistrados p o r inha lación han sido incoiporados en sistemas aerosol de tipo dosificadores presurizadm, sistemas que en la actualidad están siendo am pliam ente cuestionados a consecuen cia de los problem as m edioam bientales que se asocian a los hidrocarburos clorofluorados que, habitualm ente, llevan como propelentes. P or esta razón, en la actua lidad, los esfuerzos se dirigen a la búsqueda de nuevos propelentes que, sin producir deterioro en el m edioam biente, proporcionen sistem as aerosol de características adecuadas para una inhalación eficaz, o al desarrollo de sistem as dosificadores no presurizados, que básicam ente son inhaladores de polvo y nebulizadores.
5.2. Sisfemas p re su rizad o s Una buena parte de los m.edicamentos que form an parte del actual arsenal tera péutico han sido adm inistrados o aplicados al organism o p o r m edio de un sistema
; |i| „i í1 ‘I “I
"1
280
PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
presurizado. E sta form a de dosificación se ha utilizado tan to p ara la inbalación, com o para la administración tópica de un buen número de principios activos (epiiiefrina, isoproterenol, albuterol, crom oglicato, beclo m etaso n a, d ex am etaso n a, fírgotamina...) destinados ai tratam iento de diferentes procesos patológicos, com o el asma, las m igrañas o distintas m anifestaciones derm atológicas. Son diversas las ra'zone,s que justifican la biien,a aceptación, que ha recibido esta form a de admi^ nistracióii, y que pueden verse en el cuadro 5.1.
5 . 2 . 1. Clasificación de envases aerosol
P ara proceder a una clasificación de envases aerosol, se puede aten d er a ciiverso criterios; entre ellos los principales son el núm ero de fases y el tipo de descarga.
A ) Número de fases rje n tro de un envase aerosol, los elem entos que co n stitu y en la form ulación (generalm ente el propulsor y el concentrado) se p u ed en en co n trar form ando sis tem as con diferente núm ero de fases. ■Sistemas bifásicos. Son los más sim ples de todos. E stán constituido p o r una fase líquida y una gaseosa. E n el caso de que en el envase esté p resen te un propulsor licuado, la fase líquida estará constituida p o r el propio propulsor en estado líquido y en él estará disuelto el principio activo, p ara lo cual en ocasiones es necesario incorporar un cosolvente. La elección de este cosolvente debe hacerse con cuidado, ya que en ocasiones p u ed e p la n tea r pro blem as de toxicidad. La fase gaseosa será el propulsor, en form a de gas, en equilibrio con el propulsor en estado líquido. E n el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas com pri mido, éste será el que constituya la fase gaseosa del sistem a, m ientras cpe la fase líquida será una disolución del principio activo en un. disolvente ade cuado. -...Sistem as trifásicos. D en tro de ellos se p u ed en d a r las siguientes com bina ciones: * Una fase gas más dos fases líquidas inmiscibles. E stas dos fases líquidas son el propio propulsor licuado y una disolución, gen eralm en te acuosa, del principio activo. Estas dos fases se disponen en el in te rio r del enva se de acuerdo con sus densidades i-elativas. • Una fa se gas m ás dos fases líquidas em ulsionadas. E n este caso pued e tratarse de una em ulsión O /W o W /O, si bien lo habitual es que se trate de una em ulsión de fase ex tern a acuosa, siendo la fase in te rn a el p ro pulsor en form a líquida. E ste tipo de sistem a es el qu e d a lugar a la for-
C a p ít u l o 5 : A e r o s o i í s f a r m a c é u t ic o s
281
¡nación de espuma; concretamente, cuando se acciona la válvula del aero sol, la em ulsión sale al exterior de m anera que, al encontrarse a la p r e sión atm osférica, el p ro p ele n te pasa al estado de v apor y con.vierte la eiiiulsióii en una espuma. Jabones p ara el afeitado y champús, así com o diversos principios activos para adm inistración tópica, han. sid o in co r porados en aerosoles de este tipo. Una fase gas más una fase líquida m ás una fase sólida. La fase sólida se encuentra en suspensión en la fase líquida, que será el propulsor licua do, lo que hace necesaria la incorporación de un agente suspensor y un aiitiadherente para im pedir que se form en aglom erados a distintos nive les (entre partículas, a las paredes, a la válvula, etc.). La fase gaseosa será ei propulsor en form a de gas.
B) Tipo de descarga La aplicación concreta a cpe se destina un envase aerosol condiciona el tipo de descarga más conveniente. E l tipo de descarga es el resu ltad o de co m b in ar u n a serie de factores tecnológico entre los que cabe destacar, entre otros, el núm ero de fases presentes en el interior del envase, las propiedades fisicoquímicas de los com p o nentes de la formulación y las características propias de la válvula de descarga. G en eralm ente se acepta la siguiente clasificación; — Aerosoles de descarga espacial C onducen a la form ación de un aerosol tipo niebla, p o r dispersión del p roducto que contienen en form a de p eq u e ñ as gotitas que perm anecen en, el aire durante períodos de tiem po prolongados. E ste tipo de aerosoles se utiliza para la adm inistración pulm onar de m edi cam entos y tam bién p ara insecticidas eficaces co n tra insectos v o lad o res o p ara am bientadores. — Aerosoles de descarga en polvo. Cuando se acciona la válvula de estos a e ro soles se produce la salida al exterior de partículas sólidas, incluidas en el seno de gotas del propulsor licuado, de tal m anera que cuando tien e lugar ei consiguiente cambio de estado en éste, se genera un aerosol tip o hum o. — Aerosoles de descarga superficial. E n cada descarga del aerosol de produce una dispersión del producto en form a de gotas de tam año relativam ente grande, que tienden a depositarse sobre las superficies. Se utilizan para la adm inistra ción tópica de medicamentos, para insecticidas contra insectos no voladores y en cosmética, en diversos productos como lacas, perfumes, colonias, etc. — Aerosoles de descarga Ikiuida. Al accionar la válvula se p roduce una d es carga continua del producto que contienen en form a de chorro, y a que no llevan pulverizador en la válvula y el p roducto sale al exterior m ientras se m antenga accionado el pulsador. Se utilizan para aplicar tónicos y lociones sobre la piel.
282
PARTE 1: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
5 .2 .2 . Elementos de un envase aerosol
U n sistem a aerosol de tipo presurizado está form ado p o r diferentes elem entos (figura 5.3) que se pueden encuadrar dentro de dos categorías fundam entales; ele m entos m ecánicos y elem entos de formulación.
Figura 5.3. Sección de un aerosol presurizado.
A ) Elementos mecánicos Son el recipiente o envase y la válvula, los cuales garan tizan , co n ju n tam en te, el cierre herm ético del sistem a, adem ás de p ro p o rc io n ar la resisten cia n ecesaria p ara so p o rtar la sobrepresión que es preciso que exista en su interior. A sim ism o, deben ser considerados elem entos mecánicos las boquillas y espaciadores que faci litan la correcta adm inistración de los sistemas p ara inhalación.
1. Recipientes E n general, los recipientes tienen form a cilindrica y han sido fabricados a p a r tir de diferentes m ateriales, que cum plen ei requisito de p re se n ta r una resistencia adecuada p ara so p o rtar una sobrepresión en su interior, así com o una inercia quí m ica que g ara n tice su estabilidad en contacto con ei p ro p u lso r y los d em ás e le m entos de la form ulación. E n tre los que más se han utilizado se p u ed e n citar:
C
a p ít u l o
5: A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
283
- Hojalata. Es chapa de hierro recubierta de estaño. Con este m aterial se fabri can envases Ugeros y relativam ente económ icos, aunque en ocasiones no basta el recubrim iento de estaño para dotarlos de suficiente inercia quím i ca y es necesario un segundo recubrim iento con resinas o lacas. • Vidrio. Es un material adecuado para sistemas aerosol de uso farm acéutico, ya que no presenta incompatibilidades, tiene un alto valor estético y el con tenido del envase resulta visible en todo m om ento al usuario. A un q u e p re senta una buena resistencia m ecánica, su uso q u ed a lim itado a p reparados que no necesiten una elevada sobrepresión interna ante el riesgo de explo sión del envase. Por este motivo suele com binarse con plástico, unido o no al envase, para evitar el riesgo de proyección de partículas en caso de explosión. ■A lu m in io . Es el m aterial de elección en la m ayoría de los aero so les p ara aplicación tópica, y además es el preferido en sistem as dosificadores presurizados para inhalación. Los envases de alum inio pueden ser de tipo m onobloque, form ado por una única pieza, o estar constituidos p o r dos elem en tos; en ambos casos llevan una abertura normalizada donde se aloja la válvula. E stos envases son ligeros y prácticam ente inertes, ya que p u ed e n reaccio n ar con algunos disolventes, com o el alcohol, y con ciertos principios acti vos. P or ese motivo se pueden recubrir p o r su cara interna con revestimientos sim ilares a los em pleados en el caso de la hojalata.
2. Válvulas P robablem ente constituyan la parte fundam ental de los sistem as presurizados, ya que se trata del elemento mecánico a través del que se realiza la descarga y, ju n to con la propia formulación, determ ina que las características del p ro d u cto des cargado resulten adecuadas. A dem ás, son los elem entos que garantizan el cierre herm ético de] recipiente y regulan el flujo de producto desde el envase. P u ed en ser d e dos tipos: — D e descarga continua. Son dispositivos sencillos que p ro p o rcio n an un flujo continuo de producto m ientras que se m antenga accionado el pulsador. — Dosificadoras. Permiten la salida al exterior únicam ente de la cantidad deter m inada de producto en cada pulsación, de acuerdo con un esquem a de fun cionamiento corno el que se recoge en la figura 5.4. E n realidad, se trata de una doble válvula cuya función es medir, de forma repetida y reproductible, peque ños volúmenes del concentrado en el que está presente el producto activo. Sea cual sea el tipo de válvula, se trata de un dispositivo form ado p o r d iferen tes elem entos (figuras 5,5 y 5.6) fabricados a p artir de diversos m ateriales, de tal m an era que el test de correcto funcionam iento de las mismas constituye uno de los aspectos críticos en el control de calidad de aerosoles.
284
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
El núcleo es la pieza fundam ental, ya que es la que permite la comunicación entre el interior del envase (a través del muelle) y el exterior, una vez que se h a accionado el pulsador. E l cuerpo de la válvula aloja en su interior a todos ios elem entos que la com ponen y lleva un orificio po r el que se une al tubo de alimentación, que es el ele m ento que sirve p ara el tra n sp o rte del producto desde el fondo d el env ase hasta núcleo de la válvula. E n aquellos casos en los que el envase aerosol d e b a ser des cargado en posición invertido, no se requiere la presencia de este último com ponente. Por último, el pulsador es elem ento que hace posible de form a rápida y convenien te la liberación del contenido a partir de un sistema presurizado.
2 “ D u p a ití* la J* E n rep aso
pufsndón
4** T r a s la h iU a lac iñ ii
y D escolan
5° L le n a d o
Ifl ci^mnra
F ig u ra 5 . 4 .
E s q u e m a d e f u n c io n a m ie n to d e u n a v á lv u la d o s if ic o d o r a .
Cápsula metálica Junta Núcleo.
Cuerpo Juma
F ig u ra 5 . 5 .
E le m e n to s c o n s titu tiv o s d e u n a v á lv u la c o n v e n c io n a l.
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
285
Tubo de alimentación
Figura 5.6. Elementos constitutivos de una válvula dosificadoro.
3. Boquillas y espaciadores Las boquillas son elem entos especialm ente diseñados p ara la inhalación a tra vés de la boca. Se acoplan al orificio de descarga interponiéndose en tre el propio envase aerosol y la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se p roduzcan m ovim ientos involuntarios del envase durante la inhalación, y adem ás constituyen un canal adecuado para la aspiración del producto p o r p arte del paciente, con una pequeña resistencia al flujo de aire. G eneralm ente están hechas de plástico y la for m a habitual, más o m enos evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3). L a p arte de la boquilla que se introduce en ia boca puede ser “au m en tad a” por m edio de un n uevo elem ento, conocido com o espaciador. E ste n u ev o elem e n to mecánico puede ser un simple tubo cilindrico o una cám ara de dim ensiones mucho m ayores (figura 5.7); pero su función es, en cualquier caso, reducir los problem as que se aso cian a la dificultad de coordinar pulsación/in h alació n , so b re to d o en pacientes asmáticos, y de esta m anera increm entar la fracción de m edicam ento que pued e acceder al pulm ón. A dem ás la presencia del espaciador facilita la ev a p o ra ción com pleta del propulsor y disminuye ia posibilidad de depósito p o r im pacto de las p artículas o gotículas en la boca.
B) Elementos de la formulación Son el principio o principios activos, el propulsor y otras sustancias auxiliares com o p u ed e n ser disolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc., qu e p u e den contribuir a que el sistema aerosol que se genere resulte adecuado p ara el tipo de ad m inistración que p ara él se haya previsto. E n cualquier caso, de to d o s ellos quizá sea el propulsor el elemento fundamental, ya que todo el m ecanism o de fu n
286
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Tubo espaciador
Figura 5.7. Boquillas y espaciadores (tubos o cámaras) para aerosoles de inhalación.
cionam iento del sistem a está fuertem ente condicionado por la n atu raleza del p ro pulsor elegido (gas licuado o com prim ido).
1. Propulsor H a sido considerado com o el corazón del aerosol presurizado, ya que, adem ás de proporcionar la fuerza prop u lso ra para generar el sistem a aerosol deseado, en m uchas ocasiones es tam bién un com ponente más de la form ulación y, p o r supues to, es determ inante de las características que presente el producto u n a vez que sale del propio envase aerosol. F undam entalm ente son dos los tipos de propulsores que se utilizan en envases aerosol; gases licuados y gases com prim idos, algunos de los cuales se recogen en el cuadro 5.2. C U A D R O 5 .2
P ropulsores m ás e m ple ad o s en sistemas farm acéuficos GASES IICUADOS
Hidrocarburos halogenados
Clorofluorocarbonados (CFC) Hidroclorofluorocarbonados (HCFC) Hidrofluorocarbonados (HFC)
Hidrocarburos
Butano Isobutano Propano
GASES COMPRíMiDOS
Dióxido de carbono O xid o nifroso N itrógeno
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
287
Gas licuado E s aquel que a presión y tem peratura am biente se presen ta en form a gaseosa, pero qu e se licúa con facilidad al aum entar la presión del recinto que lo contiene. Si u n recipiente herm éticam ente cerrado contiene un gas licuado, la presión en su in te rio r vendrá determ inada por la presión de v apor del gas (P J a la te m p era tura a la que se encuentre el envase. P or o tro lado, es im p o rtan te señalar que en el in te rio r del recipiente en estado de reposo existe un equilibrio dinám ico en tre el p ropulsor que se encuentra en fase líquida y el que se presen ta en fase gaseosa. Así, cuando se produce una descarga de producto, el propulsor licuado sale al exte rior ju n to con los otros com ponentes de la form ulación, de m anera que en el in te rior dei envase se observa una caída m om entánea de la presión (figura 5.8A), con secuencia del aum ento de volum en de la fase gaseosa. E sta situación se dice que es m o m entánea, ya que, casi de inm ediato, tiene lugar un intercam bio de m olécu las en tre la fase líquida y la gaseosa a través del cual se recu p era de nuevo el eq u i librio y, p o r io tanto, el valor de presión inicial en el envase.
/
/
GAS \
gas\
p A )
ti ....! i ...... .
Descarga
LÍQUIDO
1
{ 1 1 .. i..... 1..... L. LÍQUIDO
l í q u id o
A GAS
B)
GAS LÍQUIDO
Fig u r a 5 . 8 ,
E s q u e m a d e fu n c io n a m ie n to d e un s is te m a p r e s u r iz a d o , c o n un p r o p u ls o r ¡A ) lic u a d o o (Bj c o m p r im id o .
C om o consecuencia de este proceso, se puede considerar que la presión in ter na en un envase aerosol con propulsor de tipo gas licuado es constante e igual a la del gas a la tem p eratu ra a la que se encuentre, siem pre que en su in terio r exis ta un p eq u eñ o volum en del propulsor en form a líquida. E ste m ecanism o de fun cionam iento garantiza la salida al exterior de la totalidad del p rep arad o que con tiene el envase. A dem ás, es de destacar el hecho de que en este tipo de aerosoles no se req u ie re la presencia de un pulverizador en la válvula, ya que el inm ediato cam bio de estado que experim enta el propulsor al salir al exterior (líquido-^gas) es el qu e da lugar a ima fina dispersión del producto.
288
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
E n m últiples ocasiones no se utiliza un único gas propulsor sino u na m ezcla de varios. E n estos casos, la presión en el in te rio r del envase, o P j-otal' acu erd o con la L ey de R aoult de las disoluciones ideales, es; Y.P , = Pr=1X¡P<¡ donde es la presión parcial de cada com ponente a u na tem p eratu ra d ad a, es la fracción m olar de cada com ponente en la mezcla y P " la presión de vapor de cada com ponente a dicha tem peratura. Los gases licuados que hasta hace poco tiem po se utilizaban en la fabricación de sistem as aerosol de tipo presurizado e ra n los hidrocarburos clofluorados (C FC ) y fluorado, los más em pleados de los cuales eran los no inflamables y de toxicidad reducida. E n todo el m undo, este tipo de com puestos se conocen con el nom bre de freones seguido de un núm ero de tres cifras: la prim era hace referencia al n ú m ero d e átom os de carbono presentes en la m olécula, la segunda corresponde al n ú m e ro átom os de hidrógeno más uno, y la te rc era rep resen ta el núm ero de átom os d e flúor. E l resto, hasta com pletar las valencias libres, serán átomos de cloro. E n el caso de que existan isómeros, se asignarán las letras minúsculas a, b, c..., en orden de asi m etría creciente y teniendo en cuenta que el isóm ero más simétrico de todos no lle v a ninguna letra. Si el com puesto es cíclico, se an tep o n e la letra c- a la an o tació n num érica. A lgunos ejem plos que ilustran este tipo de nom enclatura, ju n to con las características más relevantes de cada uno, se pueden observar en el cuadro 5.3.
C U A D R O 5 .3 C a ra c te r ís tic a s d e a lg u n o s p r o p u ls o re s lic u a d o s e m p le a d o s e n s iste m a s fa rm a c é u tic o s
PROPULSOR
FÓRMULA
PUNTO DE EBULLICIÓN
MOLECULAR
A ! at r q
PRESIÓN DE VAPOR A 21 T M
INFLAMABILIDAD (% vol en el aire)
CFC-11
CCI3 F
23,8
-0,10
NF
CFC-12
c a ,F ,
-29,8
4,84
NF
CFC-114
CF^CICFjCl
NF
HCFC-I24
CFjCHCIF
FC-c-318
C^Fj cíclico
HFA-134a
C F jC H /
3,ó
0,89
-11,1
0,79
NF
-5,8
1,75
NF
-26,2
1,22
NF
D esde 1978 se vienen desarrollado en to d o el mundo acciones conjuntas, enca m inadas a elim inar el consum o de CFC, con la única excepción de los C F C 11,12 y 114, cuyo uso se p erm ite to d a v ía en sistem as p resu rizad o s p ara in h alació n de m edicam entos. E n 1986, el Protocolo de M ontreal sobre sustancias que dañan la Capa de O zono hace una llamada para lograr una reducción en el consum o de C FC en A m érica del N orte y Europa, al 50% del consumo en esa fecha p ara el año 1998.
C
a p ít u l o
5; A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
289
Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC están en este m om en to fuera del consum o general, aunque continúan utilizándose en aerosoles p ara inhalación (rep resen tan m enos del 0,4% del consum o total en 1968) hasta que las investigaciones en curso perm itan encontrar algiin p ropelen te alternativo, de efi cacia sim ilar pero poco agresivos con el m edio am biente. Los hidrofluoralcanos (HFA ), que no tien en cloro en su estructura, p o d rían ser u na b u en a alternativa; concretam ente e! HFA-134^ se utiliza ya como p ro p ele n te en sistemas presurizados de 3M Pharm aceuticals (Airom ir™ , que contiene sulfato de salbutam ol). Gas com prim ido Es un gas generalm ente insoluble en prep arad o líquido contenido en el enva se aerosol, de tal m anera que, a m edida que avanza el núm ero de descargas, se p ro duce una caída en la presión en el interior del envase. A sí, suponiendo que en un principio la ocupación del envase fuese al 50% gas/líquido (figura 5.8B), al final la fase gaseosa ocupara prácticam ente el 100% del volumen del envase, siendo la p re sión final igual a la m itad de la inicial. E n sistem as que contienen un propulsor de este tipo, en el m om ento de la des carga se produce la salida al exterior del preparado líquido (solución o dispersión) en form a de chorro, lo que hace necesaria la p resen cia de un p u lv erizad o r en la válvula del aerosol p ara p o d er garantizar una adecuada dispersión del p ro ducto. D ependiendo de la n aturaleza de la form ulación y del tipo de válvula utilizado, el producto que se puede obten er puede ser semisólido, espum a o una fina niebla, si bien prácticam ente queda excluido su em pleo en sistem as p ara inhalación. C U A D R O 5 .4
Características de los propulsores comprimidos de uso más frecuente PROPIEDAD Fórmula molecular Punto de ebullición (°Cj Presión de vapor a 21 °C ¡bar) Solubilidad en aguo a 25 °C
DIÓXIDO DE CARBONO
ÓXIDO NITROSO
CO2
NO
NITRÓGENO N2
-7 8 ,3 3
-8 8 ,3 3
-1 9 5 ,5 5
5 8 ,7 4
5 0,6 8
33,93
0 ,7
0,5
0 ,0 1 4
E ntre los gases com prim idos que más se utilizan se p u ed en citar el nitrógeno, el anhídrido carbónico, el óxido nitroso, etc. E n el cuadro 5.4 se recogen algunas de sus características más im portantes. Ventajas e inconvenientes del gas com prim ido con respecto al gas licuado Las principales ventajas que puede represen tar el uso de pro p elen tes tipo gas comprimido en sistem as presurizados son:
290
Pa r t e I: F o r m a s
— — — — —
f a r m a c é u t ic a s
Bajo precio. G ran inercia química. B aja toxicidad. P resión interna independiente de la tem p eratu ra am biente. A usencia de problem as de contam inación am biental.
E n lo que se refiere a los inconvenientes, son sobre todo relativos a lo in a p ro piados que resultan com o p ropulsores en sistem as presurizados p ara inhalación; — Modificación de la presión interna a m edida que avanza el núm ero de descar gas, es decir, a m ediada que se aum enta la relación de volúmenes gas/líquido. — Presión de llenado suficientem ente alta {P¡„¡ági aprox. 6 kg/cm^) p ara g aran tizar una sobrepresión in te rn a suficiente com o p ara com pletar la descarga to tal del envase (P aprox. 3 kg/cm?). — E levado porcentaje del volum en del envase ocupado por el p ro p u lso r com prim ido. — Deficiente dispersión del producto al salir al exterior como consecuencia de la descarga en chorro, incluso disponiendo de un pulverizador e n la válvu la del aerosol. 2. Principio activo y otros com ponentes de la formulación E n sistem as bifásicos, cuando el pro p u lso r es un gas licuado, la fase líquida es u n a disolución dei principio activo en dicho propulsor. Puesto que, en general, no son buenos disolventes, casi siem pre hay que incorporar un cosolvente (p o r ejem plo, etanol). Cuando se produce u n a descarga, la fase líquida sale al exterior, eva p o rán d o se el propulsor rápidam ente y quedando un a fina dispersión de p eq u eñ as gotas o partículas. La form ación de espum a, com o ya se ha adelantado, se consigue a través d e un sistem a trifásico que cum pla el req u isito de que el p ro p u lso r sea soluble o b ie n constituya la fase interna de u n a em ulsión O/W. E n ocasiones, es necesario in co r p o ra r u n agente tensioactivo que perm ita la estabilización de las burbujas q u e for m an la espum a. L a form ación de aei'osoles tipo hum o se consigue suspendiendo partículas sóli das, generalm ente en el p ropulsor licuado, en presencia de diferentes adyuvantes q ue previenen fenóm enos no deseados com o el caking, el crecim iento cristalino o la obturación de la válvula del aerosol.
5 .2 .3 . Llenado de aerosoles
El procedimiento para el llenado de aerosoles depende de form a directa del tipo de propulsor elegido. C uando el p ropulsor es un gas licuado, debe sum inistrarse al
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
291
envase en form a líquida, bien por presión o po r enfriam iento. Si p o r el contrario el propulsor es un gas com prim ido, se sum inistra al envase com o tal gas y el llenado tiene que hacerse p o r presión, introduciendo el propulsor a través de la válvula.
A ) M étodo de llenado por enfriamiento Por este m étodo el propulsor se m antiene en fase líquida, p ara lo cual se enfría por debajo de la te m p eratu ra de ebullición, y a continuación se dosifica. L a tem p era tu ra de enfriam iento debe ser lo suficientem ente baja com o p ara que no se produzcan grandes pérdidas de propulsor p o r evaporación d u ran te el proceso; al mismo tiem po, los prim eros vapores que se produzcan han de desplazar el aire que contiene el envase aerosol.
d e l c o n c e n tra d o
d e i p ro p u ls o r
d e ia v á lv u la
d e l p u ls a d o r
d e i fu n c io n a m ie n to
Figura 5.9. Etapas del procedimiento de llenado en frío.
D e form a esquem atizada, las etapas que se deben cubrir en un procedim iento de este tipo son siguientes (figura 5.9): — L im pieza de los recipientes p ara elim inar las partículas de polvo adheridas a las paredes internas, para lo cual se acude bien a aire com primido o a vacío. E n caso necesario tam bién pueden ser esterilizados. — D osificación del concentrado frío en los recipientes, tam bién fríos. La can tidad vertida se controla m ediante pesada. — Dosificación del propulsor que se descarga librem ente en el interior del reci piente. La cantidad vertida se controla, igualm ente, p o r pesada. — Colocación y fijación autom ática de la válvula al recipiente.
292
P a r t e l: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
— C om probación de !a estanqueidad del cierre, colocación de! pulsador y veriñcación del funcionamiento. La estanqueidad se pru eb a en un baño de agua a 55 °C du ran te 5 m inutos, m ediante la salida de burbujas, que indican un cierre defectuoso. E ste procedim iento de llenado exige disponer de costosas instalaciones indus triales, equip ad as con sistem as frigoríficos que p erm itan m a n ten e r tem p eratu ras del o rd en de -4 0 °C.
B) M étodo de
a presión
E l p ro ced im ien to se basa en inyectar el p ro p u lso r a presión elevada a través de la válvula, una vez fijada ésta, trabajando a te m p e ra tu ra am biente. E l p ro p u l sor se conduce desde los recipientes de alim entación, a través de un dispositivo de llenado q u e atraviesa la válvula, hasta el in te rio r del envase. Las etapas que com p o n en el proceso son las siguientes (figura 5.10): — L im pieza de los envases, que se realiza del mismo m odo qu e en el procedi m ien to anterior. — D osificación del concentrado po r pesada. — E lim inación del aire del interior del recipiente. — C olocación y fijación de la válvula al envase. — D osificación del propulsor a presión p o r inyección a través de la válvula. — C om probación de la estanqueidad del cierre, colocación del pulsador y veri ficación del b uen funcionam iento.
Figura 5.10. Etapas del procedimiento de llenado a presión.
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
293
P uesto que todo el proceso se desarrolla a te m p eratu ra am biente, no se plan tean problem as derivados de la congelación y cristalización de algún elem en to de la form ulación. P or ello es el m éto d o más utilizado con disoluciones acuosas o hidroalcohólicas, así como con suspensiones y em ulsiones concentradas. A dem ás, se tra ta de un m étodo más económ ico, ya que no req u iere instalaciones frigorífi cas. L a etap a m ás problem ática es la de elim inación del aire residual del in terio r del envase, lo cual se puede conseguir p o r dos procedim ientos; — A ñadiendo unas gotas del propulsor en form a líquida antes de la colocación de la válvula, ya que de esta m anera los vapores q ue se generan en el enva se desplazan el aire que está en su interior. —■P or el m étodo de la descarga gaseosa, que consiste en colocar la válvula, a continuación invertir el envase y, en esa posición, efectuar una descarga, con la consiguiente salida del aire que, en razón de su densidad, se en cuentra en la parte superior del envase.
5.2.4. Control de aerosoles presurizados
D u ran te todo el proceso de fabricación, cada uno de los diferentes elem entos que van a form ar parte del sistema presurizado debe ser som etido a diferentes con troles. E ste es el caso del envase y la válvula, p ero tam bién de cada uno de los com ponentes de la form ulación entre los que se incluye el propulsor, qu e se rá objeto de diferentes ensayos dependiendo de su natu raleza fisicoquím ica (disoluciones, suspensiones, em ulsiones). E n lo que se refiere al control sobre el procedim iento de fabricación, ya se ha m encionado al com entar los procedim ientos d e llenado de aerosoles (controles de peso de propulsor y concentrado, ensayo de estanqueidad, com probación del pulsador...). E n lo relativo al envase aerosol una vez term inado el proceso de fabricación, tam bién han de ser objeto de ensayos de control, los m ás in teresan tes de los cua les son los siguientes:
A ) Control de estanqueidad y presión interna Puesto que el buen funcionam iento del sistem a depende en gran m ed id a de la sobrepresión interna, el control de estanqueidad resulta fundam ental. D e hecho, en las plantas de fabricación de aerosoles p resurizados, se realiza un co n tro l de estanqueidad de cada uno de los envases que com ponen un lote. E n el caso de que el p ropulsor utilizado sea un h id ro ca rb u ro clo ro flu o rad o , para realizar este control se suele utilizar un d etec to r de derivados haiogenados. A dem ás se pueden aplicar m étodos gravim étricos (US, 23 ed.), y co m p ro b ar si se ajusta a la norm a oficinal.
294
Pa r t e i: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
P ara determ inar la presión interna, se puede utilizar un m anóm etro que se aco pla a la válvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un baño term ostatizado. Este procedim iento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.
B) Control de descarga C uando el sistem a lleva una válvula de descarga continua, la determ inación de la ca n tid ad de p roducto que sale al exterior cuando se efectú a un a pulsación, se p u ed e h ac er p o r pesada del envase antes y después de la o p eració n de descarga d u ran te u n tiem po predeterm inado (USP, 23 ed.). A dernás, se pu ed e d eterm in ar la concentración de m edicam ento que sale al exterio r realizando la descarga sobre un líquido adecuado en el que se valo rará el m edicam en to p o r el p rocedim iento analítico m ás conveniente (espectrofotom etría, fluorim etría, crom atografía, entre otros). E n el caso de sistemas que llevan válvulas dosificadoras, el procedim iento es similar, p ero teniendo en cuenta la cantidad de p ro d u cto que qued a retenido en la boquilla cuando la descarga se efectúa en el aire.
C) Control del tamaño de partícula y del comportamiento aerodinámico N inguno de los procedimientos que se acaban de describir p ara controlar la des carga perm ite asegurar que el m edicamento va a ser capaz de llegar al nivel del trac to resp ira to rio en el que se espera que actúe, lo cual d ep en d e fundam entalm ente del tam añ o de partícula o gotícuia del aerosol que se g en era tras la descarga. E n térm inos generales, está claro que la probabilidad de que una partícula que de rete n id a en las prim eras porciones del árbol resp irato rio es tan to m ayor cuan to m ayor su tam año. Así, partículas de más de 30 |im no pasan de los orificios nasa les, m ientras que las mayores de 10 ¡im no superan la boca q uedan retenidas sobre la superficie de la m ucosa bucal. Sin em bargo, tam po co es d eseable un tam año de partícula m uy reducido, ya que aunque p ueden alcanzar las vías aéreas inferiores, dicho ta m añ o no perm ite que las partículas se d im en ten y, p o r lo tan to , éstas son expulsadas con el aire espirado. E n este sentido, no son deseables tam años de p ar tícula inferiores a 0,5 [im. E l control del tam año de partícula si se trata de un aerosol hum o, puede hacer se p or m icroscopía o por el m étodo Coulter. Si se trata de un aerosol niebla, se pu e de rec u rrir a m étodos de dispersión de luz láser (llght scattering). L a distribución de tam años de partícula suele ajustarse, en la m ayoría de los casos, a una distribu ción logarítm ica norm al. D esd e u n p u n to de vista biofarm acéutico, son m uy in te resa n tes los m étodos que p erm iten m edir la distribución de tam años de p artícu la p o r m étodos ae ro d i nám icos, es decir, con instrum entos que evalúan el tam añ o de partícula en relación
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
295
con el com portam iento que presentan éstas en corrientes convectivas de aire. Estos procedim ientos aportan datos de interés p ara p o d er p red ecir el com portam iento in vivo que va a desarrollar el sistema. El instrumento quizá más interesante para hacer esta determ inación es el impactador de cascada, que aparece esquem atizado en la figura 5.11. C onsta de varios pisos o niveles con orificios de salida de tam año decreciente, en cada uno de los cuales de encuentra una placa colectora recubierta de un líquido viscoso, sobre el que q u ed an depositadas las partículas. El últim o nivel lleva un filtro qu e retiene aquellas partículas que todavía no han sido depositadas. E l m ovim iento d e las p ar tículas se consigue aplicando vacío por la p arte inferior del ap arato , y el funciona m iento se basa en el depósito de las partículas en las diferentes placas, en función de su m asa y velocidad. Así, las partículas m ás grandes q u ed an retenidas en el pri m er nivel, m ientras que las m ás pequeñas siguen el flujo de aire, d epositándose sucesivam ente en las placas de ios niveles inferiores.
w
Figura 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexión a vacío, C) placa colec tora, D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) solida del impactador.
5.3. Sistem as dosificadores no presurizados A dem ás de contribuir al deterioro de la capa de ozono, los h id ro carb u ro s clorofluorados que se utilizan como propelentes en sistemas presurizados p ueden p ro vocar ocasionalm ente efectos secundarios, p ero la principal d esv en taja qu e p re s e n ta n estos sistem as es el p ro b le m a de co o rd in a ció n q u e se p la n te a e n tre la liberación de la dosis (pulsación) y la inhalación del producto p o r p arte del pacien te. A u n q u e este problem a ha sido corregido en p arte co n el em p leo de los espa ciadores, estos elem entos tam bién han contribuido a p o n e r de m anifiesto la con veniencia de desarrollar nuevos sistemas p ara inhalación que eviten la necesidad de coordinar pulsación e inhalación.
29Ó
PARTE I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Siguiendo estas directrices sé han desarrollado distintos dispositivos no presurizados entre los que se incluyen; — N ebuiizadores. — Inhaladores de polvo seco.
5 .3 .1 . N ebuiizadores
Son sistem as adecuados p ara el tratam iento de crisis agudas q u e se p ro d u cen en pacientes hospitalizados, particularm ente si p resen tan d ificultades de co o rd i nación o falta de destreza. G eneralm ente se nebuiizan soluciones, au n q u e a veces tam bién pueden nebulizarse suspensiones muy finas.En el m ercado se en cuentran dos tipos de dispositivos nebuiizadores: uno que funciona p o r ultrasonidos y otro denom inado airjet (figura 5.12). E n el prim ero de ellos, las ondas de ultrasonidos se form an en la cám ara o rea cto r del neb u lizad o r p o r medio de un cristal piezoeléctrico que vibra a una frecuencia determ inada cuan do se excita eléctricam ente; genera de esta m anera un aerosol niebla en la su p e r ficie de la solución que se encuentra en el reactor del nebulizador. L a producción d e un aerosol niebla p o r m edio del segundo dispositivo tiene lu g ar p o r un m eca nismo com pletam ente diferente, ya que en este caso se fuerza a p asar un a co rrien te de aire com prim ido a través de un orificio, generándose en esta zona un área de p resió n negativa. C om o consecuencia, la solución m ed icam en to sa situ ad a en el fondo del reactor puede ascender por un tubo colocado p erpendicularm ente {efec to B ernouilli), h a sta m ezclarse con la co rrien te de aire p a ra p ro d u c ir p e q u e ñ a s gotas que form arán el aerosol niebla. P ara facilitar este proceso, es h abitual colo car en esta zona de m ezclado una o varia placas deflectoras.
^
E n tra d a
ÍOL
. Producto nebulizado
P rep a rad o para nebuJizar v
/Vehuíizatfor A ir-je t
Figura 5.12. Nebuiizadores: formas de generar un sistema aerosol.
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r a m c é u t ic o s
297
L a m ayor parte de los nebulizadores com ercializados tienen unas dim ensiones que los hacen difícilmente transportables. E n este m om ento existen algunos dis positivos de m enor tam año, pero incluso éstos no resultan fácilm ente m anejables. C om o ya se ha indicado, habiíualm ente se nebulizan soluciones, en g en eral acuosas, en las que puede haber tam bién algún cosolvente (p o r ejem plo glicerina, propilenglicol o etanol). 5 .3 .2 . Inhaladores de polvo seco
S on sistemas versátiles que requieren un cierto grado de destreza p ara su m ani pulación. E l producto se dispersa en form a de polvo, p o r efecto de u n a co rrien te de aire que genera el propio paciente. B ásicam ente hay dos tipos de inhaladores de polvo: los sistem as unidosis, que utilizan cápsulas de gelatina en cuyo interior va la dosis de m edicam ento que se va a adm inistrar, y los sistemas multidosis, que llevan un reservorio de m edicam ento o un sistem a m últiple de dosificación alm acenado en u n co n ten ed o r de alum inio. A ) Sistemas monodosis El primero de los dispositivos de este tipo, desarrollado para la adm inistración de cromoglicato sódico, es el denominado Spinhaler®. Con un fundamento similar, poste riorm ente apareció el Rotahaler® para salbutamol y dípropionato de beclometasona. Los elem entos más importantes del sistema son los siguientes (figura 5.13):
, A le ta B o q u illa
\
\
C a r tu c h o d o s if ic a d o r
R e jilla
^ E n tr a d a d e aíre
FíGURA 5.1 3. Esquema de un inhalador de poivo seco unidosis (/?0i
- Cartucho dosificador. Se trata de una cápsula de gelatina rígida en la q u e va incorporado el principio activo, acom pañado o no de excipientes (por ejem plo lactosa). - A leta. Es la parte del dispositivo que sirve p ara rom per la cápsula, dejan d o de esta m anera la dosis de producto disponible p ara qu e p u ed a ser in h ala d a p o r el paciente.
298
Pa r te I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
— Boquilla. E s el elem ento a través del cual se realiza la inhalación. G en eral m ente son de plástico; po r un extrem o se acoplan a ios labios p a ra efectuar la inspiración y p o r el otro llevan una ab e rtu ra qu e perm ite la e n tra d a de aire p a ra lograr q u e el polvo pu ed a ser inhalado. E ste elem e n to necesita una lim pieza rigurosa después de cada utihzación del dispositivo. E n tre la principales ventajas que ostentan estos sistem as d estacan su tecnolo gía y utilización relativ am en te sencillas, m ientras que com o inconvenientes cabe m encionar la necesidad de recargar el dispositivo antes de cada nuev a aplicación, lo que, adem ás de ser engorroso, requiere una cierta habilidad p o r parte de! pacien te, requisito que no siem pre se cumple, puesto que dos de los grupos de población potencialm ente usuarios de estos dispositivos son los constituidos p o r los ancianos y los niños.
B) Sistemas multidosis Los pioneros en el diseño de este tipo de sistem as han sido la división D raco de A S T R A , con el Turbuhaler"^, y G L A X O , con el D iskhaler*. A m b o s han sido diseñados p ara la inhalación de pequeñas dosis de principio activo (< 1 mg) en for m a de polvo seco, sin necesidad de un flujo inspiratorio elevado p ara que actúen con eficacia. E n la actualidad son varios los dispositivos m ultidosis qu e existen en el m ercado, si bien el que p arece tener una m ayor im plantación, seg u ram en te p o r su elevada eficacia, es el sistem a desarrollado por los laboratorios A S T R A , que en la actuahdad se en cu en tra disponible con terbutalina y bud eso n id a p a ra adm inis tración pulm onar, y con éste últim o principio activo en otros países europeos tam bién p ara adm inistración nasal.
L Descripción del dispositivo El Turbuhaler'^ se p u ed e considerar como el verdadero sistem a m ultidosis no presurizado p a ra inhalación, sobre todo en razón de su diseño, com o a co n tin u a ción se com entará. Se tra ta de un dispositivo que se activa por la p ro p ia resp ira ción, razón p o r la cual la falta de coordinación pulsación-inhalación no constituye un obstáculo p ara su uso eficaz, y adem ás funciona adecuadam ente incluso con flu jos inspiratorios m uy bajos. C ontiene 200 dosis de principio activo, su uso es siem pre inm ediato y u n a vez vacío el envase es'desechable. El Turbuhaler'^ p re se n ta un diseño de fácil m anejo aunque, h ab lan d o en té r m inos de ingeniería, es un instrum ento muy sofisticado. E stá fo rm ad o p o r trece com ponentes plásticos, fab ricad o s según precisas especificaciones y condiciones som etidas a rig u ro so co n tro l, y u n re so rte metáUco (figura 5.14). E n tre los e le m entos más im portan tes se p u eden citar los siguientes:
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
299
— U nidad de alm acenam iento, que actúa como depósito del principio activo. — U nidad de dosificación, fundam ental en el funcionam iento del sistema. E stá form ada p o r un disco colocado debajo del depósito del principio activo, en el que hay cinco grupos de seis orificios con form a de cono tru n ca d o , de tam año perfectam ente calibrado, — C anal de inhalación. — Boquilla. — O rificio de en trad a de aire.
Figura 5.14. Esquema de un inhalador de polvo seco multidosis {Turbuhaler^^}.
C uando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler^’, gira tam bién el disco dosificador localizado bajo el depósito de principio activo. D e este m odo se produce el llenado volumétrico de los orificios cónicos, al que contribuye ta m bién u n a especie de raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). L a ro tació n del disco dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan d e s p lazando, hasta situarse debajo de la abertura del canal de inhalación. A esta m is m a altura, pero en la parte inferior del sistema, hay un orificio que perm ite la en tra da de aire que va a ser el que active el sistem a, ya que cuando el paciente inhala a través de la boquilla, el aire entra po r el orificio, atraviesa la unidad de dosifica ción y libera así la dosis de principio activo previam ente cargada en los orificios del disco dosificador que, de esta forma, pasa al canal de inhalación. Los agregados de partículas que puedan haberse form ado por la com pactación se rom p en con faci lidad gracias a la turbulencias que se producen en prim er lugar en el p ro p io canal
300
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
de inhalación, pero sobre to d o en la boquilla. Precisam ente son estas turbulencias las responsables de la denom inación elegida p ara este sistema, y garantizan que el polvo inhalado presente un tam año de partícula adecuado p ara conseguir la m áxi m a eficacia del preparado. P or últim o, el Turbuhaler^ dispone de una especie de v entana p ro v ista de un sistem a indicador, que alerta al paciente cuando sólo quedan 2 0 dosis y cuando el in halador está totalm ente vacío.
l/n id a d de alm ace n am ie n to
Canaf de inhalacíSn
R aspa d or
■
!
777yP777?i
//////, Suporte
U nidad de dosificación
F ig u ra 5-. 15. Detalle de la unidad de dosificación del sistema Turbuhalei*.
2. Formulación del contenido E n la form ulación de este tipo de sistem as un aspecto que resulta crítico es la evaluación, optim ización y control de las características de flujo y disp ersió n del polvo m edicam entoso contenido en el dispositivo. E stas características d ep e n d en fu n d am e n talm en te de las fu erzas de ad h esió n e n tre partículas, e n tre las q u e se incluyen fuerzas de Van d er W aals, fuerzas electrostáticas y la tensión superficial d e las películas de líquido adsorbido sobre las partículas. Todas estas fuerzas p u e d en ser m odificadas por diversas p ro p ie d a d e s fisicoquím icas de c a rácter fu n d a m ental, en tre las que se incluyen la densidad, el tam año y la distribución d e ta m a ñ o s de p artícu la , la m o rfo lo g ía (fo rm a , te x tu ra superficial...) y la co m p o sició n superficial (incluyendo la hu m ed ad adsorbida). A dem ás, el m aterial p lástico del q ue están hechos la m ayor p a rte de los elem entos del sistem a p la n tea p ro b lem as adicionales po r las cargas electrostáticas superficiales que, con ta n ta facilidad, se p rese n tan en este tipo de m a terial, las cuales interaccionan con las p artícu las de m edicam ento e im piden el correcto funcionam iento del sistema. La posibilidad de captación de hum edad am biental por las partículas de polvo, debe ser tenida en cuenta, para lo cual el sistema está provisto-de un agente desecante, alm acenado en la base del dispositivo, con una capacidad de secado suficiente com o p ara perm itir su alm acenam iento duran te dos años, con una frecuencia de ab ertu ra y cierre de al menos 2 0 0 veces, es decir, equivalente a la capacidad total del dispositi vo. Por último, el sistema lleva una tapa protectora que se enrosca tam bién en la base y que perm ite que Turbuhaler^ quede herm éticam ente cerrado.
CAPÍTULO 5 : A
er o so les
FARMACÉUTICOS
301
5.4. Eficacia te ra p éu tica de los diferentes sistem es p a ra inhalación El efecto terapéutico que norm alm ente se persigue con una pauta inhalatoria es una broncodilatación, bien p o r una reducción del broncoespasm o adrenérgicos), bien p o r un efecto antunfíamatorío so b re la m ucosa y el tejido conectivo bronquial (coríicoides). La liberación del principio activo directam ente en la vía aérea supone v en ta jas evidentes frente a la adm inistración del mismo m edicam ento por vía oral, algu nas de las cuales quedan reflejadas en el cuadro 5.5.
CUADRO 5.5 Comparación entré brocodilatadores orales e inhalados ORALES Dosis Rapidez de inicio de! efecto Efectos coíaterales Admiftisfroción Duración del efecto Lugar de acción
Alta Lenta Muchos Fácil
5-6 horas Indirecto
¡NHÁÍÁDOS Baja Rápido Pocos Con instrucciones 5-Ó horas Directo
E n lo que se refiere a los inconvenientes, es necesario m encionar dos p ro b le mas fundam entales en este tipo de adm inistración; — L a dosis inhalada no siem pre es evidente p ara el paciente. — La inhalación puede p la n tea r problem as de coordinación en tre la d isp en sación d e la dosis y la aspiración del p roducto p o r p arte del paciente, situa ción especialm ente frecuente en niños y ancianos que, como ya se ha com en tado, son dos de los grupos de población a los que precisam ente más afectan los procesos patológicos con mejor respuesta a este tipo de terapia. P ara llevar a cabo una adm inistración de m edicam entos p o r inhalación, los sis temas que m ás se h an utilizado son los aerosoles dosificadores de tipo presurizado. Sin em b arg o , la deposición de producto inhalad o en el pulm ón resu lta so r p ren d entem ente baja (-10% ), y ¡a mayor parte es deglutida tras su im pacto en las vías aéreas superiores (figura 5.16). P or otro lado, diversas investigaciones han dem ostrado que sólo un 50% de los p acientes són capaces de utilizar un sistema presurizado sin recibir instrucciones adicionales; y m ás aún, que únicam ente el 80% alcanza un grado satisfactorio de ''oordinación tras un intenso entrenam iento.
302
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Com o ya se ha indicado, el uso de los espaciadores desarrollados p a ra acoplar a la boquilla de un aerosol p resurizado ha conseguido no sólo au m en tar el d e p ó sito de m edicam ento en el pulm ón, sino tam bién reducir el im pacto en la cavidad oral y, po r consiguiente, la fracción de la dosis que va a ser deglutida.
Figura 5.16. Distribución del producto tras la administración de un aerosol presurizado a través d e la b o c a .
A p esar de todo, los pacientes con obstrucción grave del flujo aéreo m anifies ta n un escaso alivio sintom ático tras el em pleo de sistem as p resu rizad o s, siendo mucho m ejor la respuesta que se obtiene tras la utilización de un nebulizador. Estos sistem as generan un aerosol tipo niebla a partir de una disolución co n cen trad a del m edicam ento, p o r lo q u e resu ltan m uy eficaces, sobre todo en p ac ie n tes co n un grado de obstrucción severo, com o es el caso de niños muy pequeños con crisis gra ves de asma. E n lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos m onodosis p ro ducen u n a respuesta adecuada siem pre que se utilicen de form a correcta. L os dis positivos m ultidosis son fáciles de usar, lo que explica el alto grado de p referen cia hacia los mismos que se h a observado en los pacientes, en relación a los sistem as presurizados o los in haladores de polvo m onodosis. E stos sistem as n ec esitan un aprendizaje mucho menor, y hasta un 85% de los pacientes logra un a técnica inhalatoria correcta únicam ente leyendo las instrucciones. Su principal inconveniente en lo que se refiere al paciente es la falta de evidencia de que la dosis h a sido adm i nistrada correctam ente.
C a p ít u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s
303
Bibliografía A tkins, P. J.: “M etered-D ose Inhaiers; N onpressurized System s”; E n Swarbrick J. y B oylaii J. C.; Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology. M arcel D ek k e r Inc. N ew York, 1994. H allw orth, G. W.: “M etered-D ose Inhaiers: Pressurized System s” . E n Swarbrick, J. y Boylan, J.C.: Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology. M arcel D ek k er Inc. N ew Y ork, 1994. Sciarra, J. J. y C utle, A. J,: “A erosols” . E n G ennaro, A. R.: Rem ington’s Pharma ceutical Science. 19* ed. M ack Publishing Co. Pennsylvania, 1995. Hickey, A. J.: Inhalatíon Aerosols. Physical and Biological B asisfor Therapy. M ar cel D e k k e r Inc. N ew York, 1996.
Formas de administración sobre la piel y las mucosas
Sobre la piel se aplican, ya sea con fines terapéuticos o cosm éticos, num erosas form ulaciones de diversa naturaleza fisicoquímica. — has form as líquidas son bastante frecuentes. P ueden p rep ararse com o solu ciones, suspensiones o emulsiones. — Tam bién se utilizan form as sólidas, en tre las que se en c u en tra n los polvos suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que co n tien en sustancias m edicam entosas. — Las form as de consistencia sem isólida constituyen, sin em b arg o , el grupo . más am plio d en tro de las form ulaciones de aplicación sobre la piel y diver sas mucosas. Las características fisicoquímicas fundam entales de las soluciones, suspensio nes y em ulsiones líquidas, así como de los polvos, son independientes de la vía de adm inistración a la que se destinan y han sido tratadas am pliam ente en diferentes capítulos de este texto. N o ocurre lo mismo con los sistem as sem isólidos, cuyas características y pro p ied ad es se pueden considerar específicas de las p rep aracio nes de aplicación tópica y son objeto de estudio en este capítulo. Los sistemas sem isólidos satisfacen una exigencia de las preparaciones de apli cación tópica, ya que, en general, poseen buen a adherencia, lo que hace que p e r m anezcan sobre la superficie de aplicación p o r un tiem po razonable h asta que se elim inan por lavado. Sus propiedades se deben a su com portam iento reológico de tipo plástico, según el cual ios semisólidos m antienen su form a y se adhieren com o una película, pero cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deform an con facilidad y fluyen (capacidad de extensión).
306
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
6.1. P o m a d as: definición y características generales L as pom adas constituyen un grupo de p rep a ra d o s farm acéuticos m uy h e te ro géneo, caracterizado po r su consistencia sem isólida. E stán destinadas a ser aplica das so b re ia piel o sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer u n a acción local o de d ar lu g ar a la penetración cutánea de los m edicam entos que contienen. C o n stan de un excipiente, sencillo o com plejo, en cuyo sen o se disuelven o se disp ersan los principios activos. T odos los preparados de consistencia sem isólida están, de hecho, englobados en la definición genérica de “p om adas”, pero a m enudo se utilizan otras denom in acionés m ás específicas, relacionadas con sus características fisicoquím icas y su co n sistencia m ás o m e n o s blanda. A sí, en la F arm ac o p ea E u ro p e a se distinguen varias categorías de pomadas: — P om adas propiam ente dichas. C onstan de un excipiente de una sola fase en el que se pueden dispersar sólidos o líquidos. •
•
•
H idrófobas (lipófilas). No pueden absorber más que pequeñas cantidades de agua. L as sustancias que se em p le a n con m ás frecu en cia en su fo r m ulación son la vaselina, la parafina, la parafina líquida, los aceites vege tales, las grasas animales, los gücéridos sintéticos, las ceras y los poUalquilsiloxanos líquidos. A bsorbentes de agua. P ueden ab so rb er grandes cantidades de este líqui do. Sus excipientes son los de las p o m a d a s h id ró fo b a s a ¡os cuales se incorporan em ulgentes de tipo W /O , com o la lanolina, los alcoholes de grasa de lana, los ásteres del sorbitano, los m onoglicéridos y los alcoho les grasos. Hidrófilos. Se elaboran con excipientes miscibles en agua, tales com o los polietilenglicoles líquidos y sólidos (m acrogoles). P u ed en con ten er can tidades adecuadas de agua.
— Cremas. Son pom adas m ultifásicas constituidas p o r dos fases, u na lipófila y o tra acuosa. Hidrófobas. La fase continua o ex tern a es la fase lipófila debido a la p re sencia en su com posición de em ulgentes tipo W/O. • Hidrófilas. L a fase externa es de n atu ra lez a acuosa debido a la p re se n cia en su composición de em ulgentes tipo O/W, tales como jab o n es sódi cos o de trietan o lam in a, alcoholes grasos su lfatad o s y p o liso rb a to s, a veces com binados en p ro p o rc io n es conven ien tes con em ulgentes tip o W /O . •
— Geles. Estas preparaciones están form adas po r líquidos geliflcados con ayu d a de agentes apropiados.
C a p ít u l o
ó
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
307
® Hidrófobos (oleogeles). E stán constituidos por excipientes com o la parafina líquida adicionada de polietileno, aceites grasos gelificados con síli ce coloidal o p o r jabones de alum inio o zinc. • Hidrófilos (hidrogeles). Se elaboran con excipientes hidrófilos com o el agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados co n sustancias com o gom a de tragacanto, alm idón, derivados de la celulosa, polím eros carboxivinilicos, silicatos de magnesio y alum inio. Pastas. C on tien en elevadas p roporciones de sólidos fin a m e n te dispersos en el excipiente p o r lo que, generalm ente, su consistencia es b astan te ele vada.
6 .1 .1 . Excipientes y bases para pomadas
E l principal papel del excipiente es servir d e soporte al principio activo que se desea aplicar sobre la piel, aunque el excipiente podrá influir en la p enetración del principio activo hacia lugares más o m enos profu n d o s situad o s p o r d eb a jo de la zona de aplicación y contribuir de este modo en la eficacia del p rep arad o . E n algunos casos (pom adas protectoras) el excipiente pued e influir en la capa cidad de protección final de la pom ada frente a diversos agentes ex tern o s o inclu so desprovisto de m edicam entos propiam ente dichos, puede utilizarse com o p ro tector. E n otros casos, el excipiente contribuye a m antener las características físicas y quím icas de la piel norm al (grado de hum edad, p H ), m e jo ran d o así sus m eca nismos de defensa. Las características que de m odo general deben reu n ir los excipientes de p o m a das p ueden resum irse en las siguientes; — D eb en ser bien tolerados y no m anifestar acciones que los inhabiliten (irri tantes, sensibilizantes). — T ienen que ser inertes frente al principio activo que in c o rp o ra n (co m p a tib ilid ad física y quím ica), así com o f re n te al m a te ria l d e a c o n d ic io n a m iento. — H an de ser lo suficientemente estables frente a los factores am bientales com o para garantizar su conservación. — D eben presentar una consistencia conveniente p ara que su extensión sobre la piel o las cavidades m ucosas se realice con facilidad y, adem ás, p u e d a n dispensarse en tubos. — E n determ inados casos (pom adas oftálm icas) se req u ie re que sean esterilizables. — D eb en ceder adecuadam ente el principio activo que incorporan. — E n la m edida de lo posible, tienen que p rese n tar caracteres organolépticos no desagradables.
308
A)
Pa r t e I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Clasificación de los excipientes
Los excipientes de pom adas p u ed en dividirse, de acu erd o con los d iferen tes tipos de pom adas q u e se han identificado ai inicio de este capítulo, en los grupos que se indican en el cuadro 6,1. Dos de estos grupos p ueden utilizarse directam ente com o excipientes (2 y 4) ai tiem po que constituyen la base p ara la p rep aració n de los excipientes emulsión correspondientes (3 y 5, respectivam ente), que son de uso más extendido.
CUADRO 6,1 Clasificación de los excipientes de pomadas SISTEMAS W / 0
Excípieníes hidrófobos Bases de absorción ¡anhidras) Emulsiones W /O
SISTEMAS 0 / W
Bases emuígentes O /W (anhidras) Emulsiones O /W Excipientes hidrófilos
1. E xcipientes hidrófobos
Son vehículos de carácter graso o lipófilo, que p u ed en utilizarse aislados o en mezclas. T ienen e n com tín su carácter ociusivo (d en o m in ad o “em o lie n te” en té r m inos derm atológicos); inducen la hidratación en la zo n a d e aplicación y m an tie n en una capa acuosa de cierto espesor en la interfase vehícuIo/piel, debido a la acu m ulación del agua in te rn a y el sudor. E n el grupo se incluyen hidrocarburos (vaselinas y parafinas), aceites vegeta les, grasas sem isintéticas, diversas ceras y siliconas.
Vaselina y parafinas L a vaselina y las parafinas líquida y sólida se o b tien en m ed ian te tratam ie n to adecuado de d eterm in ad as fracciones del petróleo bruto. L a vaselina constituye un sistem a de dos fases con es tru c tu ra de gel. L a fase líquida, que rep rese n ta el 50-80% del total, está form ada p o r parafinas e isoparafinas líquidas y p o r hidrocarburos olefinicos. La fase sólida está constituida p o r un com ponente cristalino (n-parafinas) y un com ponente microcristalino (isoparafinas). Los hid ro carb u ro s sólidos form an un esqueleto reticular, co herente, trid im en sional en el que se alojan los hidrocarburos líquidos. Las buenas propiedades (pías-
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
309
ticidad, tixotropía) que caracterizan ^ n a vaselina de alto valor farm acéutico sólo se p re se n ta n si existe una relación bren equilib rad a e n tre parafinas cristalinas y m icrocristalinas por una parte, y parafinas líquidas p o r otra. La ductihilidad, p ro pied ad a la que debe la vaselina su carácter filante, es atribuible a la p o rció n microcristalina de isoparafinas y parafinas cíclicas. Por el contrario, las vaselinas con un co n tenido relativam ente alto en n-parafina poseen una textura m ás rígida. Se suelen diferenciar, en relación con el procedim iento usado para su obtención, tres variedades: vaselina natural, de nafta y artificial. E sta iíltim a se fabrica fu n d ien d o conju n tam ente parafinas sólidas y líquidas. E l p unto de fusión de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo q ue garan tiza una óptim a extensibilidad sobre la piel. D ebido a su gran inercia quím i ca, es com patible con la m ayoría de los m edicam entos y francam ente estable. E n cam bio, posee ciertos inconvenientes, ya que es difícil de elim inar de la piel y m an cha la ropa. Todas las vaselinas son altam ente oclusivas y a m enudo se em plean com o em o lientes, sólo para m antener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desa rrollo y form ación del estrato córneo. Las parafinas de consistencia líquida, así com o las de consistencia sólida, se u ti lizan p ara rebajar o aum entar la consistencia de los vehículos, adicionadas a otros excipientes grasos. M odernam ente se em plean bases grasas form adas po r mezclas seleccionadas y altam ente purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del o rd en de L300. U na de ellas está registrada con el nombre de PLASTIBASE®. Está constitui da por cinco partes de polietileno (P. M. -21.000) y 9,5 partes de parafina líquida y es de gran consumo. Por sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a dife rencia de esta iíltima su consistencia perm anece prácticam ente invariable en el ám bi to de temperaturas que va desde -15 °C hasta +60 °C, y no se modifica apreciablem ente cuando se le adiciona una proporción elevada de sólidos. Su manipulación es, en con secuencia, más cómoda, particularm ente en la producción a gran escala. E n lo que se refiere a la liberación de medicamentos, parece que se com porta de m odo más favo rable que la vaselina. Siliconas Son polím eros sintéticos cuya estructura básica está form ada p o r cadenas que contienen, alternativam ente, átomos de oxígeno y de silicio, con sustituyentes orgá nicos variables (metilos o fenilos casi siem pre) en los átom os de este últim o. P re sentan la siguiente fórm ula general: R
R
I S i— O
I R
— Si— R R
310
PARTE I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Las m ás utilizadas son las dimeticonas, p ertenecien tes al grupo de los dimetilsiloxanos. Según el grado de polim erización, se obtienen desde líquidos fluidos hasta sóli dos consistentes. Las siliconas tienen cuatro propiedades básicas que las hacen ex trao rd in aria m ente útiles desde e! punto de vista farm acéutico y derm atológico: — H id ro fo b ia acusada, lo que les confiere p ro p ied ad es en extrem o hidrorrepelentes. — G ra n inercia quím ica y, en consecuencia, ex trao rd in aria estabilidad. — Inocuidad y ausencia de irritabilidad p ara la piel. — E special afinidad hacia la piel, sobre la que tien d en a form ar películas muy a d h e ren te s y ñnas. E n F a rm a c ia se utilizan las de consistencia flu id a y no se em p lea n aisladas sino ad icio n ad as a o tro s excipientes, a los que p ro p o rc io n an ad h eren cia y ca p a cidad oclusiva. F orm an p arte de la fase grasa de m uchas crem as de tipo em ulsión que se aplican sobre la piel en capa fina; cuando se evapora el agua, q uedan re c u -. b rie n d o la p ie l en form a de película finísim a, casi invisible, em o lien te y p ro te c to ra y, al m ism o tiem po, de oclusividad m o d e ra d a d ebido al ínfim o espesor de la capa. A p a rte de ello, se em plean p ara la p reparación d e crem as h id ro rrep elen tes y p ro tec to ras fre n te a los agentes químicos (jabón, sustancias agresivas), m ezclada con vaselina (30:70).
Ceras Son excipientes no del todo hidrófobos y, po r supuesto, m ás polares que cual quiera de los anteriores. La más em pleada es la de abejas, lavada y purificada, deno m inada en F arm acia cera blanca, y que se p rese n ta en fo rm a de lam inillas o gru m os sensiblem ente esféricos de fácil m anipulación. Q uím icam ente, es una m ezcla de tres tipos de com ponentes principales: — É steres de ácidos y alcoholes de elevado peso m olecular (en torno al 70%). F u n d a m e n ta lm e n te son ésteres de ácidos lin e ales sa tu ra d o s d e n ú m e ro p a r de átom os de carbono, entre y C jq, esterificados con alcoholes line ales, ta m b ié n saturados y de núm ero p a r de átom os d e carbono, en tre y ^32— A cidos libres (10-20%) fundam entalm ente de cadenas saturadas (en tre yC jo). — H id ro ca rb u ro s (10-20%), sobre todo de cadenas lineales de € 29, C jj y saturados.
C a p ít u l o
ó
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s
311
U n a característica de las ceras es la de inco rp o rar cierta p ro p o rció n de agua cuando están fundidas, aunque la m ayor parte del agua se pierde al solidificar y el resto q u ed a incorporada en form a d ^ aiasiem u lsió n , m uy lábil, que se cede fácil m ente a la piel y actúa como refrescante? N o rm alm en te no se em plea aislada, sino en m ezcla con parafin as líquidas o sem isólidas, más frecuentem ente con aceites vegetales, que rebajan su consisten cia. Las pom ad as que co n tien en u n a p roporción im p o rta n te de ceras se suelen denom ina “ceratos”.
Glicéridos naturales y semisintéticos A lgunas sustancias grasas utilizadas com o excipientes se o b tien en a p artir de diferen tes semillas o frutos de distintas especies vegetales, p ero los m ás em p lea dos en pom adas son el aceite de oliva, el de alm endra y el de cacahuete. Se obtienen por expresión en frío o en caliente. E l prim er procedim iento es el de elección para algunos aceites oficinales, ya que perm ite ob ten er aceites de exce lente calidad que presen tan el interés particu lar de conserv ar los an tio x id a n tes naturales (aceites vírgenes). Los aceites vegetales están constituidos esencialm ente por triglicéridos, es decir, triésteres de glicerol y ácidos grasos. Los ácidos más abundantes en los aceites son los de núm ero p ar de átomos de carbono de cadena saturada o insaturada. Los áci dos grasos saturados más im portantes son el ácido láurico (C j 2), el m irístico (C ^ ), el palm ítico (Cjg), el esteárico (C,g) y el araquidónico (C^g). Los ácidos grasos insaturados son, fundam entalm ente, el ácido oleico (C^g, un doble enlace), el linoleico (C,g, dos dobles enlaces) y el linolénico (Cjg, tres dobles enlaces). Los aceites vegetales contienen tam bién una p eq u eñ a cantidad de ácidos gra sos libres y una fracción insaponificable en la que se encuentran los pigm entos, los esteróles y las vitam inas liposolubles. A lgunas de estas sustancias (to co fero les) d esem p eñan el papel de antioxidantes naturales y evitan, en p arte, el en ran ciam iento de los aceites. Se utilizan, básicam ente, p ara reducir la consistencia de las pom adas añadidas a otros excipientes, como las ceras o las bases de absorción. Los aceites vegetales son sustancias afines con la piel y bien toleradas. P o r esta razón se em plean en pom adas que deben absorberse. L a película aplicada so b re la piel no im pide los procesos fisiológicos de la misma. T am bién se utilizan glicéridos semisintéticos p rep arad o s p o r esterificación de la giicerina, con ácidos grasos saturados de longitud de cad en a C , 2 -C,g, especial m ente ácidos láurico y esteárico. O tro s ésteres de ácidos grasos con alcoholes diversos son tam bién muy utUizados, com o el miristato de isopropilo líquido, de baja viscosidad, que solidifica a cinco grados y resiste bien la oxidación, de m odo que apenas se enrancia. P o r lo dem ás, se parece bastante a los aceites, aunque es m enos polar; sus p ro p ied ad es
312
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
podrían considerarse interm edias entre las de éstos y las de los excipientes grasos propiam ente dichos. E l oleato de oleilo (Cetioi®), p o r su p arte, posee propiedades parecidas al anterior.
2. Bases de absorción anhidras Son excipientes sin agua, constituidos por vehículos hidrófobos adicionados de emulgentes W/O. Se usan, po r sí mismas, como preparados em olientes que carecen de la m arcada capacidad oclusiva que poseen los excipientes grasos, pero aun así, perm iten m antener un grado de hidratación m uy conveniente en la piel. Sin embargo, tienen tal vez mayor interés como bases para la preparación de los excipientes tipo emulsión W/O p or simple incorporación de agua y sin perder apenas su consistencia primitiva. La d enom inación de bases de absorción se debe, p recisam en te, a su capaci d ad p ara absorber agua en form a de em ulsión W /O, capacidad q u e les confiere la presencia de un em ulgente de bajo HLB en su composición. L a capacidad de incor p o ración de agua que p o se en las bases de absorción se establece, p o r regla g en e ral, m ediante el llam ado “índice de agua” , que equivale a la cantidad de este líqui d o que p u ed e se r r e te n id a de m a n e ra e stab le p o r 1 0 0 g ram o s de b ase a la te m p eratu ra am biente. P ara su elab o rac ió n se em p lean sustancias hidrófobas com o las vaselinas, la parafinas y otras a las q u e se adicionan, com o em ulgentes, lan o lin a o sus d eriv a dos; tam bién se utilizan, con frecuencia, em ulgentes sintéticos.
Lanolina y derivados La lanolina constituye, p o r sí mism a, u n a base de absorción. E s u n p ro d u cto parecido, p o r su constitución, a las ceras, aunque más hidrófilo y se o b tien e p o r purificación de la secreción que im pregna la lana de oveja, en la cual, adem ás de los triglicéridos del sebo, se encu en tra la cera procedente de las células ep idérm i cas queratinizadas. E n la lanolina se p u ed e n encontrar los siguientes com ponentes: — Ésteres de ácidos y alcoholes de elevado peso m olecular (90-95%). L os áci dos grasos que co n m ayor frecuencia form an p arte de estos ésteres son los de cadena lineal de núm ero de átom os de carbono entre y C 25 y tam bién los hidroxiácidos en tre y Cjq. Por su p a rte , los alcoholes que principalm ente fo rm an los ésteres p re sentes en la lan o lin a son alcoholes alifáticos, esteróles y alcoholes triterpénicos. — Á cidos y alcoholes libres (-4 % ). — H idrocarburos ( -4 % ).
' C a p ít u l o 6 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
313
C o ntiene, norm alm ente, un 25-35% de agua, que puede separarse p o r fusión o rig in ando la lanolina anhidra. Sin em bargo, p u ed e incorporar m ayores can tid a des de agua debido a la presencia de alcoholes grasos, que actúan com o em uigentes W /O , en tre ellos el colesterol libre, cuya capacidad de incorporación de agua es m uy elevada. Es altam ente compatible con la pie! por ¡a similitud de su composición con ¡a de ¡os lípidos cutáneos, pero posee inconvenientes; su inestabilidad, su tacto desagradable y su elevado punto de fusión. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinación con otras sustancias o en forma de sus derivados. D e estos últimos, merecen citarse los que proceden del aislamiento de sus materiales y la purificación de los mismos; estos pro ductos son más versátiles que la lanolina y el más im portante es ffBque se conoce con la denom inación de “alcoholes de lanolina” o “alcoholes de lana” )'^nstituido por una mezcla cruda de esteróles y alcoholes triterpénicos con gran proporción de colesterol. Se prefieren actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorpo ración de agua y de medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continua ción se citan algunos ejemplos de bases de absorción que se encuentran incluidos en farmacopeas y formularios. Una fórmula muy acreditada es el Ungüentum alcoholicum lanae, oficinal en la Farmacopea Británica, que se prep ara p o r mezcla y fusión de sus com ponentes, agitando hasta el enfriam iento, y cuya composición es la siguiente:
Alcoholes de lana Vaselina blanca Parafina sólida Parañna líquida
6% 10%
24% 60%
C o n frecuencia se acude a la utilización de m ezclas vaselina-lanolina con el fin de co m binar la capacidad absorbente de la lanolina con la oclusividad d e la vase lina. E sta s bases de absorción, por sí mismas, previenen la evaporación y m an tie nen la h idratación del estrato córneo, favoreciendo, en general, la p en etració n de los fárm acos. A continuación se cita un ejem plo incluido com o U ngüentum sim plex en la BP:
Alcohol cetoestearílico Lanolina Parafina sólida Vaselina filante
5% 5% 5% 85%
T am bién son muy frecuentes otras m ezclas en las que a la vaselina se le ad i cionan alcoholes grasos alifáticos (cetílico, estearílico) o triterpénicos (colesterol
314
Pa r t e l: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
fundam entalm ente) con pequeñas proporciones de ceras. E stas bases de absorción tienen com posición m ás fija y son m ás m anejables y con m ejores caracteres orga nolépticos. Estas m ezclas poseen una notable capacidad de incorporación de agua, d eb id o al ca rá c te r e m u lg en te W /O de los alcoholes. C om o ejem p lo de b ase de absorción p erte n ec ien te a este grupo se incluye el llam ado P etrolatum hidrofillicum de la USP, cuya com posición es la siguiente:
C olesterol A lcohol estearílico C era blanca V aselina blanca
Todas ellas se p re p a ra n p o r fusión de la mezcla, agitando hasta enfriam iento. E xisten tam bién m uchas bases de absorción elaboradas con excipientes grasos (vaselina o aceites vegetales principalm ente) adicionados d e un em ulgente W /O sintético, p o r ejem plo de la serie Span (ásteres grasos de sorbitán) o m onoésteres de glicerina (m o n o estearato de glicerilo). E stá n m uy difundidas en C osm ética y, generalm en te, n o se u san com o tales, sino p ara la u lterior p rep aració n de las em ulsiones W /O.
3. E m ulsiones W /O Todas las bases d e absorción citadas, por incorporación de agua, producen exci pientes em ulsión W /O aptos p ara la adm inistración de fárm acos y tam b ién para otros usos. L a adición de agua pu ed e hacerse en frío en algunos casos, pero , en general, se realiza calen tan d o a tem peratura relativam ente baja (60-70 grados) la base y el agua (provista o no del m edicam ento) p o r separado; el agua se añade a la base fundida y se agita continuam ente hasta el enfriam iento. L a utilización de las em ulsiones W /O tiene dos vertientes: — L a prep aració n de crem as refrescantes, o cold-creams. — C om o vehículos de m edicam entos tópicos o p enetrantes. Las cremas refrescantes son em ulsiones lábiles, que ceden el agua con facilidad cuando se aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la tem peratura, la emul sión se rom pe. La ev ap o ració n del agua produce u n a sensación refrescan te. Las cold-crearns m ás clásicas no son o tra cosa que ceratos con agua, qu e están inclui dos en m uchas farm acopeas; en casi todas ellas, la consistencia se reb aja p o r adi ción de aceites vegetales o parafinas líquidas y al agua se le añ ad en esencias p ara m ejorar los caracteres organolépticos. U na fórm ula rep resen tativ a del grupo es e¡
C a p ít u l o 6 : F o r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
315
cerato de galeno, incluido en el Form ulario N acional francés con la siguiente com posición:
í
Cera blanca A ceite de alm endras A gua destilada de rosas Bórax
13,0 53,5 33,0 0,5
g g g g
O tra s cold-cream s se preparan p o r adición de agua a vehículos ya citados, es decir, b ases de absorción, oficinales o no. D e éstas, ta l vez la m ás clásica sea el U ngüentum alcoholicum lanae ci, (50;50), de la BP.
Alcoholes de lana Vaselina blanca Parafina sólida Parafina líquida A gua destilada
Sin em bargo, estas em ulsiones no son ta n refrescantes com o los cerato s con agua, debido a que son más estables y ceden su agua con m ayor dificultad. P o r o tra parte, las cold-creams, especialm ente los sistem as vaselina/alcoholes grasos, p ueden em plearse como vehículos de medicam entos tópicos y p en etran tes, pero, en general, son más usados los sistem as vaselina/lanolina y, sobre todo, las m ezclas de vaselina o aceites con em ulgentes sintéticos W /O . M uchas p o m ad as m ed icam entosas com erciales están elaboradas con estos tipos de excipientes, ya que p u ed e n favorecer la penetración debido a su carácter m oderad am en te oclusi vo y a su buena miscibilidad con el sebo.
4. B ases de em ulsión O/W anhidras L os excipientes pertenecientes a este grupo se conocen tam bién con el n o m bre d e “excipientes lavables” porque su carácter organoléptico más relevante es el ser fácilm ente elim inables por lavado o aclarado con agua corriente. E stos vehí culos g en eran con facilidad, por adición de agua, em ulsiones O /W gen eralm en te muy estables. E stá n constituidos por mezclas de vehículos grasos o lipófilos y em ulgentes OAV, con o sin com ponentes hidrófilos. El em ulgente que contienen puede ser aniónico, canónico, anfolítico o no iónico; por razones de innocuidad se prefieren los últim os, siem pre que sea posible. A dem ás de estos em ulgentes, se adicionan, m uy
316
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
frecuentem ente, alcoholes grasos (cetílico, estearílico) que, aunque son em ulgentes de signo contrario, tienen la prop ied ad de reforzar considerablem ente la capa cidad em ulgente de los an terio res y, adem ás, p o se en otras v en tajas, co m o la de m ejorar la consistencia y estabilidad de las em ulsiones resultantes de la adición de agua y la propia capacidad de in corporación de esta última. Sin em bargo, aunque estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en general n o debe adicionarse agua a una base de este tipo en proporción superior al 50% de su peso, ya que la superación de este límite produce una disminución de su consistencia que les hace p erd er su condición de pom adas. Contrariam ente a lo que ocurría con las bases de absorción, no se em p lean ais ladam ente casi nunca y se utilizan ta n sólo para p rep arar los excipientes tipo em ul sión. E n el cuadro 6.2 se reúnen diversas fórm ulas de bases de em ulsión O/W, algu nas de las cuales se incluyen en la BP.
CUADRO Ó.2 Composición de algunas bases de emulsión de uso muy extendido en la preparación de medicamentos de aplicación sobre la piel AN IÓ N IC AS COMPONENTES
Alcohol ceíoestearílíco (Lanefte 0®)
Cero
Pomada
Cera
Pomada
Base de
emulsiva
Lanelte
de Cetrimida
emulsión
(BP)
¡BP)
(Lanette N®)
IBP)
no iónica
90
27
90
27
30
10
Cetrimida ■ Parafinc líquida
3
10
3
20
20
10 10
50
50
50
Polisorbato 8 0 (Tween 80®j Vaselina blanca
N O IÓ N IC A
emulsiva
Cetoesteariisuífato sódico ¡Laneíte E®] Lauri! sulfato sódico (Texapón Z®j
CATIÓNICA
Las bases de emuísion se han cíasificac/o, de acuerdo con el fípo de emulgenfe que confienen, en aniónicas, cafíónícas y no ióni cas, con ei fin de facilitar su elección a ía hora de preparar medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anión-catión.
5. Em ulsiones O /W P u ed en obtenerse p o r adición de agua a cualquiera de las bases de em ulsión q ue acabam os de citar, aunque la m ayoría de estos excipientes se p re p a ra n d irec tam ente del siguiente modo: — Fusión de los com ponentes grasos a tem peratu ra m oderada (60-70 grados). — Calefacción, a esta m isma tem peratura, de los com ponentes de la fase acuosa. — A dición de esta últim a, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitación suave, hasta el enfriam iento.
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s de
a d m in is t r a c ió n s o b r e
la
piel y l a s m u c o s a s
317
E stos vehículos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las v entajas que ello com porta. No son tan oclusivas com o las bases de absorción y m ucho m enos que los excipientes grasos, p ero resultan m ucho más agradables en todos los aspectos y gozan de m ayor aceptación p o r p arte de los consum idores, especialm ente en el campo cosmético. Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporación con relativa rapi dez, lo que desvirtúa en parte sus propiedades com o vehículos. P o r esta razón, se suelen añadir a las fases acuosas com puestos hidrotrópicos de punto de fusión más alto que el agua, que retardan la evaporación; el m ás utilizado es la glicerina, pero tam bién lo son el propilengiicol, el sorbitol y varios polioles. Si la proporción de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporación, una vez apli cada sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciabie y la piel queda con su aspec to norm al (crem as evanescentes). C onviene indicar, además, que las em ulsiones O /W son sensibles a la contam i nación m icrobiana po r lo que casi todas co ntienen conservantes autorizados que se incorporan en la fase acuosa. A sim ism o pueden contener antioxidantes, ya que algunos com ponentes de la fase oleosa p u eden enranciarse con facilidad. C o nstituyen buenos vehículos para la aplicación de m edicam entos, son muy utilizados y existe una gran variedad de form ulaciones d entro del grupo. E n el cuadro 6.3 se esquem atiza la com posición de fórm ulas representativas de emulsiones OAV que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas fórm ulas deben tom arse como referencia y pueden modificarse por sustitución de parte de los com ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades Teológicas o sus caracte res organolépticos a un planteam iento específico.
C U A D R O 6 .3
Composición de fórmulas tipo emulsión O / W N O IÓ N IC A ,
a n ió n ic a s componentes
Ungüento hidrófilo Base de Beeler Ungijento hidrófilo (USP)
Fose grasa
Alcohol esteorílico
(Helv.)
25 15
Alcohol cetílico
20
Aceite de cocahuete hidrogenado Vaselina blanco
Emulgente
25
1
2
Propilengiicol
12
10
10
Agua purificada
37
72
55
laurii sulfato sódico Polisorboto 60 (Tween 60®|
Fase acuosa
10
1
Cero blanco
5
Se incluyen ios conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable adicionar para garantizar su estabilidad.
318
Pa r t e I: Fo r m a s
6
f a r m a c é u t ic a s
. Excipientes hidrófilos
Son velifculos sin grasas, constituidos por m ateriales que, p o r sí m ism os o en p resencia de agua, adquieren consistencia sem isólida y son útiles com o ex cip ien tes p a ra la aplicación de fárm acos sobre la piel. N o poseen capacidad oclusiva y no favorecen, por sí mismos, la p en etració n de los fárm acos, A pesar de ello, se co n sid eran m uy ad ecu ad o s com o vehículos de diversos fármacos. Las ventajas de estas bases residen en su acción favorable sobre los tejidos y su fácil eliminación p o r lavado. Sin em bargo, presentan algunos incon venientes, com o son, por una p arte, su tendencia a d esh id ratarse con p é rd id a de su tex tu ra original y, por otra, la necesidad, casi siem pre, de adicionar co n serv an tes que garanticen el grado de pu reza m icrobiana adecuado. Se explicarán, en prim er lugar, las bases hidrófilas susceptibles de ser u tiliza das com o excipientes anhidros y, p o ste rio rm en te , los excipientes que, en p re s e n cia de agua, dan origen a la form ación de geles con consistencia ad e cu a d a p a ra constituir una pom ada.
Excipientes anhidros T ienen m ayor margen de com patibilidad con los m edicam entos y se utilizan en m uchos casos como vehículos de éstos. Los más im portantes d entro del grupo son los polietilenglicoles (m acrogoles). Son polím eros de fórm ula general: HO-CH^-ÍCH^-O-CH^)^ -CH^OH L os elem entos de peso m olecular 200-700 son líquidos de viscosidad crecien te; los de peso m olecular 800-1500 tie n en consistencia semisólida, y los superiores, 3.000-6.000 son céreos o sólidos (C arbow ax). M ediante com binaciones en p ro p o r ción conveniente de polietilenglicoles de bajo y elevado peso m olecular se o b tie nen productos que poseen consistencia de pom adas. Su ventaja principal es la de ser solubles en agua. A m edida que el peso m o le cular aum enta, se van haciendo más y más com patibles con las grasas, hasta el p u n to de que los últimos form an p arte de algunos excipientes grasos. U n excipiente hidrófilo, de consistencia sim ilar a la de la vaselina filante, es la d en om inada pom ada de polietilenglicol, oficinal en la F arm acopea de los E stad o s U nidos, que se prepara m ezclando a 65 grados los siguientes com ponentes:
Polietilenglicol 400 Polietilenglicol 3000 L ................... .... - _ ....
60% 40% i
' C a p ít u l o 6 ; Fo r m a s
de a d m in is t r a c ió n
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
319
E s Util com o excipiente de m edicam entos, que se le añaden, generalm ente, en suspensión y, m ás raram ente, disueltos en agua. Es fácil de ex ten d er y posee una bu en a adherencia a la piel. P erm ite la adición de hasta un 5% de agua, pero cantidades m ayores alteran su consistencia, que se hace dem asiado fluida p ara su aplicación com o pom ada. E n estos casos, se recu rre a una modificación de su com posición adicionando un 1 0 % de alcohol cetílico (45:45:10), fórmula también oficinal en la USP, que adm ite cómo dam ente proporciones de agua superiores, hasta el 2 0 % . Los polietilenglicoles son útiles como vehículos de fárm acos, pero poseen algu nas incom patibilidades (compuestos fenólicos, ácido benzoico y algunos fárm acos específicos). N o obstante, por sus propiedades derm atológicas, las bases de pohetilenglicol han alcanzado gran difusión. Su utilización es especialm ente adecuada p ara pieles seborreicas. No son irritantes, p oseen una b u en a capacidad de ad h e rencia y extensibiU dad sobre la piel y no im piden la tra n sp ira c ió n gaseosa ni la sudoración. Su elevada higroscopicidad hace que se co n sid eren excelentes exci p ien tes p ara el secado de heridas; sin em bargo, esta p ro p ie d a d es desfav o rab le cuando se pretende la penetración del m edicam ento, ya que sólo al cabo de un cier to tiem po se equilibran las presiones osmóticas entre la p o m ad a y la piel, m om en to a p artir del cual p odrá producirse la penetración.
H idrogeles Los hidrogeles constituyen geles en el sentido “clásico”. E n general, se o b tie nen por esponjam iento limitado de sustancias orgánicas m acrom oleculares o com binaciones inorgánicas, m ediante procedim ientos especiales de ac u erd o con los requisitos específicos de los diferentes agentes form adores de geles. Su contenido en agua es elevado: 80-90%. El esponjam iento en presencia d e agua de estas sus tancias cursa con un increm ento de volum en. E n el caso de las m acrom oléculas lineales, com o, p o r ejemplo, los derivados de la celulosa, la cantidad de agua incor porada d eterm in a las propiedades reológicas de la p rep aració n q u e se obtiene, de tal m odo que, si ésta es pequeña, resultan cuerpos de consistencia elástica, m ien tras que con una cantidad de agua conveniente se obtienen sistem as con deform abilidad plástica titiles, po r su extensibilidad, com o bases de pom adas. E n el cuadro 6.4 se incluyen las principales sustancias utilizadas en la e lab o ración de geles de uso tópico, así como la concentración n ecesaria p ara su p rep a ración. E n el grupo de los hidrogelificantes inorgánicos se incluye el dióxico silícico de alta dispersión y la bentonita. — D ióxido silícico de alta dispersión. Es m ás conocido p o r su denom inación com ercial, Aerosil®, y está constituido p o r partículas coloidales esféricas de SiO j prácticam ente puro. Se obtiene p o r pirohidrólisis del SiCl^.
320
Pa r t e
I:
Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO
6.4
Concentración necesaria de diferentes sustancias gelifícantes para obtener, por dispersión en agua, preparados adecuados para su aplicación sobre la piel GELIFICANTE
CONCENTRACIÓN !%)
Sustancias inorgánicas
Benlonila |Veegum®)
15-20
Dióxido silícico {Aerosil
15-20
Susfar)cias orgánicas Eteres de celulosa Metilcelulosa
3-10
Etilcelulosa
3-10
Hidroxietilcelulosa
10-15
Efilhidroxietiícelüíosa
10-15
Carboximetiícelulosa sódica
Ó -1 2
Acido poliacrílico (Carbopol®)
1-5
Alcohol polivinílico ¡Polyviol®)
12-15
Polivinilpirrolidona |Koilidon®)
10-15
E l diám etro medio de las partículas prim arias es ap ro xim adam ente de 15 nm . L a sustancia es muy poco densa: un volum en d e un litro sólo p esa alre d e d o r de 40 gramos. Com o consecuencia de su elevada en erg ía su p e r ficial, el Aerosil® perm ite la form ación de geles tan to con agua com o con líquidos apelares. P ara la p rep a ra ció n de geles acuosos se n ecesitan co n centraciones del 15-20%, aunque la presen cia de electrólitos y en p a rtic u la r de tensioactivos catiónicos, al dism inuir la repulsión electrostática in ter p articu la r (poseen carga negativa), p erm ite la o btención de geles co n u n a concentración inferior. P uesto que el índice de refracció n del A erosil* es ap ro x im ad am en te igual al de otros líquidos de utilización farm acéu tica (com o la g licerina), p u ed e n obtenerse preparados de gran transparencia. ■B en to n ita . E s un silicato alu m ín ico h id ra ta d o (m o n tm o rillo n ita ) e s tr e ch am en te relacionado con el caolín. C onsiste en un polvo m uy fino cuyas partículas poseen la form a de finas lam inillas (espesor, 0,002-0,004 m ieras, y longitud, 0,05-1 m ieras). E s in so lu b le en agua p e ro la a b so rb e rá p id a m e n te con esponjam iento que v aría seg ú n el o rigen de la b e n to n ita y la técnica de elaboración del p re p a ra d o . P a ra acelerar el tiem p o d e esp o n ja m ie n to se p u ed e e m p le a r ag u a m uy c a lie n te (80-90 g rad o s). P a ra la o b te n ció n de geles extensibles se re q u ie re n con cen tracio n es de 15-20% . L a p resen cia de electrólitos, al igual qu e o cu rre con el Aerosil®, facilita la gelificación.
C a p ít u l o
ó
: Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
321
P or lo que se refiere a ios hidrogelificantes orgánicos, hasta hace poco tiem po se utilizaban casi exclusivam ente carbohidratos de elevado peso m olecular o b te nidos a p a rtir de productos vegetales, como la acacia, el tragacanto y el alginato sódico. Sin em bargo, los m ucílagos y geles obtenidos a p artir de estos pro d u cto s constituyen excelentes m edios para el desarrollo m icrobiano, por lo q u e n ecesa riam ente requieren la adición de conservantes, com o los p-hidroxibenzoatos. A d e más, estos productos suelen contener enzimas que p u ed en afectar negativam ente a la estabilidad de las sustancias m edicinales que se les adicionan. E sto s y otros inconvenientes relacionados con diversos tipos de incom patibilidad han hecho que, progresivam ente, estén siendo sustituidos p o r productos sem isintéticos o sin téti cos de com posición más definida. Los más im portantes son los de la celulosa y los derivados del ácido poliacrílico. — Celulosa jy derivados. La celulosa es insoluble en agua a p e sa r de que las cadenas moleculares filiformes están constituidas por unidades básicas, glucopiranosas, que contienen tres grupos -O H p o r unidad. Ello se atribuye a la formación de enlaces hidrógeno entre las cadenas de moléculas. Sin em bar go, estos enlaces p ueden rom perse introduciendo sustituyentes (m etilo, eti lo, etc.) que conducen a la formación de éteres, y los productos así o b ten i dos son solubles en agua. E l grado de sustitución (núm ero de grupos -O H sustituidos por cada unidad de glucosa) es una característica crítica que, ju n to con el grado de polim erización (longitud o unidades de glucosa que con tiene la m olécula), determ ina las propiedades del producto obtenido. La metilcelulosa corresponde al é te r m etílico que contiene en tre 1,3 y 2 grupos m etoxilo por unidad de glucosa. L a etilhidroxietilcelulosa contiene éteres con am bos grupos, etilo e hidroxietilo. La carboximetilceíuíosa sódica es u n a m etilcelulosa con un sustituyente carboxilo (-O C H 2 C O O H ). El grado de sustitución oscila e n tre 0,5-0,9. C ada uno de los productos, así como o tros sim ilares que no se citan aq u í por no extender en exceso este apartado, se sum inistran en diferentes tipos o variedades que corresponden a viscosidades diferentes. E n resum en, si bien la celulosa (celulosa m icrocristalina, Avicel®) es esponjable en agua hasta cierto límite, los productos eterificados m uestran esponjabilidad ilimitada, o en otras p alabras, en presencia de cantidades ili mitadas de agua se puede llegar al estado de “pseudosolución” . P ara la fabri cación de pom adas hidrogel, se requiere concentraciones del p ro d u cto que dependen de las características anteriorm ente citadas (grado d e sustitución, grado de polim erización). E xceptuando la carboxim etilceíuíosa sódica, todos los éteres de celulo sa son de carácter no ionógeno, lo que re p re se n ta un a ventaja p o r cuanto no dan origen a incom patibilidades con sustancias de c a rácter iónico. D e hecho, el com portam iento tixotrópico de los geles de celulosa m icrocrista-
322
Pa r t e
I:
Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
lina-carboxim etilcelulosa sódica sufre m odificaciones im portantes en p re sencia de electrólitos. La preparación de los geles se realiza, en general, agitando e! polvo en agua fría o tem plada y dejándolo rep o sa r a continuación. — Á cid o poliacrílico. A p artir del ácido acrílico se obtienen, p o r p o lim eriza ción, pro d u cto s de peso m olecular variable. Las dispersiones acuosas d e estos polím eros presentan un pH igual a 3 y una viscosidad p rácticam ente sim ilar a la del agua. La neuti'alización de estas dispersiones con bases inor gánicas u orgánicas conduce a la obtención de geles que oscilan de 1 a 5% , la concentración necesaria para la obtención de la consistencia de pom ada. E l prod u cto com ercial de uso más ex ten d id o en nuestro país es el C arbopol®. P ara valores de pH de 6 a 10, la viscosidad de los geles se m a n tien e p rácticam ente constante; valores su p eriores de p H (10-11) conducen a u n a rápida caída de la viscosidad. : Su c a rácter aniónico hace que se an m uy sensibles a las sales, p r o d u ciéndose, en presencia de cationes m etálicos, una dism inución de la consis tencia. D esde un punto de vista fisiológico, estas bases son atóxicas y bien toleradas po r la piel. — A lcohol polivinílico. Tam bién conocido como Poliviol®, se presenta en diver sos grados d e polimerización. P ara la form ación de geles sólo son adecuados los productos de peso m olecular elevado (40.000), y son necesarias concen traciones del 12-15% p ara o b ten er geles extensibles. Fisiológicam ente son b ien tolerados, y son muy utilizados en preparados cosm etofarm acéuticos. P resentan incom patibilidades con ácidos, sales, taninos y ácido poliacrílico.
- C H j-C H -
I OH
■Polivinilpirrolidona. P or polim erización de la N -vinilpirrolidona se o b tie n en p ro d u cto s cuyo peso m o lecu lar m edio varía de 20.000 a 700.000. E n g en e ral, y d ep en d ien d o del grado d e polim erización, p ara o b te n e r geles extensibles, se requieren concentraciones del 10 al 15%. Básicam ente se uti lizan como pom adas protectoras. H ay que ten er presente que con algunos m edicam entos (clorarrfenicol, sulfatiazol, anestésicos locales tipo procaína) se producen com plejos que p u ed en ser causa de la inactivación del p re p a rado.
-C H — CH>-
C a p ít u l o 6 : F o r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
323
6.1.2. Métodos generales de preparación de pomadas L a interposición de la sustancia medicinal en el excipiente seleccionado es uno de los aspectos que determ in an el procedim iento utilizado en la p rep a ra ció n de una pom ada. D e acuerdo con las características de solubilidad de los m edicam en tos, éstos p u ed en disolverse o bien q uedar incorporados en form a de suspensión en el excipiente; se pued e hablar por tanto de pom adas solución y p o m a d a s sus pensión. Sin em bargo, en la práctica no existe una división tan clara; p o r u n a p a r te, los m edicam entos incorporados en form a de suspensión en un excipiente p re se n tan u n a c ie rta so lubilidad, aunque escasa, en el m ism o, y, p o r o tra p a rte , m edicam entos dotados de buena solubilidad en un excipiente, cuando se p reparan a concentraciones elevadas, pueden llegar a sobrepasar la concentración de satu ración, por lo que una fracción del mismo q u ed ará en form a de suspensión. P or últim o, las p om adas elaboradas con bases grasas que co n tien e n adem ás ’ agua y em ulgentas se denom inan pom adas em ulsión y tam bién cremas', en ellas el m edicam ento se incorporará disuelto en una de sus fases (acuosa o grasa) o en fo r ma de suspensión.
A ) Pom adas solución A lgunos principios activos (alcanfor, m entol, tim ol) son suficientem ente solu bles en vaselina y algunas grasas, de modo que pueden p rep ararse pom adas solu ción. E n estos casos, es frecuente practicar la operación en caliente, en cápsula u otro recipiente adecuado. Ello puede conducir a la obtención de una solución sobresaturada. D urante el alm acenam iento, la sustancia puede cristalizar, de m odo que, con frecuencia, estos cristales pueden alcanzar un tam año excesivo. O tro procedimiento consiste en facilitar la incorporación de la sustancia m edian te un disolvente apropiado (éter o alcohol) que se elim ina p o r evaporación d u ran te la agitación de la mezcla. Tam bién en este caso pueden form arse gruesos crista les si se supera el valor de solubilidad a la te m p e ra tu ra de alm acen am ien to . E n conclusión, las pom adas solución deberán prepararse, en la m edida d e lo posible, a la tem p eratu ra que prevalecerá durante su conservación y alm acenaje.
B) Pom adas suspensión C onstituyen un grupo muy extenso en tre las pom adas. Es necesario esforzar se p ara conseguir que la sustancia m edicinal quede incorporada en form a de p a r tículas muy finas, como máximo alrededor de 50 mieras. M uchas de las sustancias faabitualmente utilizadas se adquieren ya en forma de polvos muy finos ( 1 - 1 0 mieras) pero con gran frecuencia y debido a fenóm enos eléctricos de superficie, presen tan
324
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
tendencia a form ar aglom erados grandes que d eberán disgregarse d u ran te la p re p aración de la pom ada. O tras sustancias, p o r su naturaleza, deberán tritu rarse previam ente y después ser som etidas a un proceso de tam ización p ara seleccionar el tam año deseado. P ara la p rep a ra ció n de estas pom adas el dispositivo m ás com únm ente utiliza do, al m enos a p eq u e ñ a escala, es el m ortero. La sustancia m edicinal se interpone, m uy finam ente pulverizada, con una pequeña porción del excipiente (en frío o en caliente) h asta o b te n e r una m asa hom ogénea. D esp u és se añ ad e una nu ev a p o r ción del excipiente, aproxim adam ente igual en m asa a la p asta inicial y se mezcla h om ogéneam ente. E ste procedim iento se repite varias veces (dilución g eo m étri ca) hasta que la sustancia m edicinal se encuentre u n ifo rm em en te dispersada en la totalidad del vehículo. A gran escala, se recurre a la utilización de dispositivos agi tadores m alaxadores de distinto tipo y adem ás se realiza p o sterio rm en te un a o p e ración de hom ogeneización en los llam ados refinadores de pom adas, de los q ué el tipo m ás extendido consta de tres cilindros que giran m uy próxim os en tre sí (figu ra 6.1). L a p o m ad a se introduce entre el cilindro I y el II, que gira a m ayor veloci dad; a p artir de éste la fina película de pom ada que se form a es transferida al cilin-. d ro III, cuya v elocidad de giro es todavía m ás ráp id a. L a p o m a d a se recoge, ya refináda, m ediante un raspador adecuado. Existen, con este mismo principio, m ode los de p eq u eñ o ta m añ o aplicables a pequeñas producciones e incluso a la form u lación m agistral.
F ig u ra
6
.1 .
R efinadora d e cilin d ro s .
Cuando ios sólidos en suspensión constituyen un a fracción im portante las pom a das reciben el no m b re particular de pastas. Los excipientes p ara la prep aració n de las pastas dérm icas p u ed en ser de carácter hidrófobo o hidrófilo.
C a p ít u l o
ó
; Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
325
C) Pom adas emulsión L a preparación de las pom adas em ulsión se realiza generalm ente a te m p era tura su perior a ia am biente. La fase grasa se calienta a la tem peratura de fusión de sus com ponentes, generalm ente alrededor de 70-72 “C. La fase acuosa se calienta a la m ism a tem peratura. D e este m odo, la operación de mezcla íntim a de las fases se consigue con más facilidad. E n el cuadro 6.5 se esquem atizan los procedim ientos p ara el m ezclado de las fases en la elaboración de pom adas em ulsión: — Incorporación sim ultánea de las fases en el mezclador. — A dición de la fase interna sobre la extem a. — A dición de la fase externa sobre la interna. E l m étodo de adición sim ultánea de las fases en el mezclador es adecuado p ara la elaboración de grandes lotes. El segundo m étodo puede utilizarse p ara la o b te n ción d e sistemas em ulsión en los que el volum en de la fase dispersa es bajo. G en e ralm en te se trata de em ulsiones W /O. E l tercer procedim iento se considera el de elección para una gran mayoría de sistemas em ulsión, ya que durante la adición de la fase externa el sistema sufre una inversión del signo de la emulsión que conduce a un tam año de gotícula de la fase dispersa más pequeño. E n una em ulsión OAV, la fase acuosa se añade lentam ente sobre la fase oleosa bajo agitación. L a baja con centración inicial de agua en relación con la concentración de aceite conduce a la form ación de una emulsión W/O. A m edida que aum enta la cantidad de agua aña dida, ia viscosidad de la emulsión continúa increm entándose y el volumen d e ia fase oleosa tam bién aum enta hasta que alcanza su m áxima expansión. A p artir de este punto la viscosidad decrece y se produce la inversión de fases espontánea, de m odo que la fase interna se dispersa finamente.
CUADRO 6.5 Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboración de pomadas emulsión PROCESO
MÉTODO Continuo-simpie
Directo
OBSERVACIONES
Adición simultánea en ei mezclador de las
Requiere la utilización de bombas
dos fases, externa e interna paro dar lugar
dosificadoras paro ia adición simuítánea
0
y proporcional de ambas fases
la emulsión
Adición de !a fase interna sobre ia externa
Utií para emulsiones con una proporción baja de fase inferna (W /O )
Indirecto
.0
por inversión
de fase
Adición de lo fase continua o externa sobre
El sistema sufre una inversión del signo de
la fase interna o discontinua
lo emulsión durante la adición de la fase continua, lo que conduce a un tamaño de gotícula más fino
326
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Sea cual fuere el m étodo utilizado, la m ezcla em ulsionada debe m antenerse en agitación hasta su enfriam iento. E sto es particularm ente im portante cuando la fase grasa está form ada p o r mezclas de h idrocarburos y ácidos o alcoholes grasos, ya q ue al no ser com pletam ente miscibles los com pon en tes solidificarían p o r separa do d u ran te el enfriam iento. Las sustancias m edicinales p u ed en in c o rp o rarse disueltas en la fase acuosa o en la o le o sa (según su solubilidad) o b ie n se a ñ a d e n en fo rm a de suspensión d e p artícu la s m uy finas. Los aspectos fu n d a m e n ta le s que p erm itan d eterm in ar lo m ás co n v e n ie n te en cada caso están d eterm in a d o s p o r facto res biofarm acéuticos. P ara la elaboración a escala industrial se em plean cubas de doble pared por las que se hace circular fluido caliente al principio, p a ra form ar em ulsión; p o sterio r m ente se hace circular fluido cada vez m enos caliente hasta que se alcanza la tem p e ra tu ra am biente. Es bastante frecuente adaptar un equipo de vacío al sistem a de fabricación con el ñn de evitar que se incorpore aire durante la preparación. D espués del mezclado puede practicarse, en ocasiones, una operación de homogeneización. P uede llevarse a cabo en refinadores de cilindros, en m olinos coloi dales, e n hom ogeneizadores tipo válvula o m edian te ultrasonidos. H ay q u e te n er en cu en ta que, en general, la hom ogeneización increm enta la consistencia de las em ulsiones debido a un increm ento del núm ero de gotículas de la em ulsión.
D ) H idrogeles E n la p re p a ra c ió n de pom ad as h idrogel in te rv ie n e n e! agua, el agente gelificante seleccionado, a la concentración co n v e n ie n te p a ra o b te n e r la consisten cia adecuada; adem ás, se requiere la adición de un a sustancia higroscópica com o la glicerina, el propilenglicol o el sorbitol, que im p id a la desecación ráp id a una v ez que la p re p a ra c ió n se aplica sobre la piel. E sta s sustancias actú an , asim is m o, m e jo ran d o la elasticidad y hacen m ás fácil la ex tensión del p rep arad o sobre la superficie cu tán e a. E s conveniente, adem ás, la ad ició n de un ag en te an tim i crobiano. P ueden p repararse por imbibición lenta del agen te gelificante en el agua, en la q u e p re v ia m e n te se h ab rá n disuelto la su stan cia m ed icin al y los dem ás com po nentes. Si se desea, se puede acelerar el proceso de preparación mezclando los com p o nentes m ediante agitación fuerte. Este procedim iento favorece la incorporación de burb u jas de aire que restan transp aren cia al gel; sin em bargo, si la viscosidad no es dem asiado elevada, el aire incorporado se p od rá elim inar m anteniendo el gel en reposo d u ran te un tiem po más o m enos prolongado. E n el cuadro 6 . 6 se indi can algunas características de interés para la form ación y estabihdad de los hidro geles de uso m ás extendido.
C a p ít u l o
ó:
Fo
r m a s d e a d m in is t r a c ió n
s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s
327
CUADRO ó .6
Aspectos prácticos de interés en la formación y estabilidad de hidrogeles de uso extendido MARGEN DE pH
g e l if ic a n t e
Bentonita {Veegum®)
in c o m p a t ib il id a d y o t r a s
CARACTERISTICAS
4,5-10,5
Formación de gel facilitada en presencia de electrólitos
Dióxido silícico (Aerosil®)
Amplio
Formación de gel facilitada en presencia de electrólitos
Eteres de celulosa
Amplio
Carácter no ionógeno. Geles casi transparentes.
Geles opalescentes. Geles opalescentes. Carboximetilceíulosa sódica
4-10
Acido poliacrííico (Carbopoi®)
Ó-IO
Carácter aniónico. Geles transparentes.
Alcohol polivinílico (Poiyviol®)
4-10
Incompatible con Carbopoi®.
Poliviniípirroíidona (Koilidon®)
4-10
Forma complejos con diversos medicamentos:
Carácter aniónico. Incompatibilidades propias.
procaína y anestésicos locales del grupo, sulfatiazol.
ó. 1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran m edida, del tipo de pom a da de que se trate y de! uso a que se destine (cuadro 6.7).
C U A D R O 6.7 Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas
Estabilidad de los componentes activos Estabilidad de los coadyuvantes Comportamiento Teológico: consistencia, extensibílídad Pérdida de agua y otros componentes volátiles Homogeneidad: separación de fases, formación de exudados Tamaño de partícuía de la fase dispersa: distribución de tamaño pH aparente Contaminaciones: partículas extrañas, microorganismos
L os aspectos generales concernientes a la estab ilid ad física y quím ica d e los p re p a ra d o s de uso tópico son sim ilares a los estudiados en otras form as farm a céuticas. Sin em bargo, existen características propias de los sistem as sem isólidos que conviene com entar. A lgunos de los factores que deb en ser m otivo de ensayo en estos sistemas se indican en el cuadro 6.7. Todos ellos deb en p resen tar valores aceptables y, adem ás, p erm a n ec er invariables (de acuerd o con especificaciones establecidas, en su caso) du ran te el período de validez del preparado. Los estudios de estabilidad química son propios de los laboratorios de la indus tria y p resentan una p roblem ática particular. La com posición, generalm ente com
328
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
pleja, de las pom adas dificulta la aplicación de los ensayos descritos en las farm a copeas como consecuencia de las interferencias que p u ed en p ro d u cirse en tre sus com ponentes. A dem ás, no pueden utilizarse tem p eratu ras elevadas p ara la reali zación de estudios cinéticos de estabilidad con fines predictivos, com o consecuen cia de las modificaciones físicas que tienen lugar en el sistema. Sin em bargo la observación visual pu ed e p erm itir d etec tar algunos in d icad o res cualitativos de inestabilidad quím ica. L a aparición de color am arillo o p ardo puede indicar procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acom pañados de olor desagradable (enranciam iento de grasas). P u ed en d etec tarse ta m b ié n cam bios de textura en ei producto. Los cam bios en e l p //p u e d e n in d icar m odificacio nes químicas (descom posiciones), p robablem ente de n atu raleza hidrolítica. — Com portaittiento reológico: consistencia. Su m odificación d u ra n te la co n servación puede indicar algún cambio físico o químico en el p reparado. P ara m edir la consistencia en pom adas pueden utilizarse penetrómetros, que p e r miten caracterizar la viscosidad en función de la p en etració n de un cono de peso conocido en el sem isólido. T am bién es posible u tilizar viscosím etros B rookfield provistos de dispositivos especiales que m iden la fuerza necesa ria p ara su arrastre en el seno de la pom ada. E l reóm etro de extrusión p e r mite m edir la fuerza necesaria p ara hacer p asar la p o m a d a a través de un orificio estrecho. — H om ogeneidad: separación de fases, form a ció n de exudados. E n sistem as semisólidos como las pom adas puede producirse la separación de fases (rotu ra de em ulsión); sin em bargo, la inestabilidad física más frecuente es la apa rición de exudados, en forma de gotitas visibles sobre la superficie, que deben atribuirse a una len ta reorganización y contracción de la estru c tu ra interna o matriz. E sta causa de inestabilidad pued e ser inducida o acelerad a cuan-do el p rep arad o se conserva a tem peraturas relativam ente elevadas. No es posible re c u p e ra r la hom ogeneidad de distribución p o r sim ple-agitación, como ocurre en las em ulsiones líquidas. — Tamaño de partícula. E n las pom adas suspensión p u ed en producirse modificaciones en ei tam año de partícula y en la distribución de tam años. Son con secuencia de u n crecim iento de cristales o cam bios hacia form as polimórficas m ás estables. P ara el control del tam añ o de p artícu la, el m éto d o m ás seguro y reco m en d ab le es el m icroscopio. E n general, se suele indicar un límite máximo de 50 pm para el tam año de partículas sólidas en las pomadas. — Pérdidas p o r evaporación. E n las crem as y en los geles qu e contienen p ro porciones im portantes de agua y.com ponentes volátiles p u ed e n producirse pérdidas por evaporación com o consecuencia de la utilización de envases inadecuados. E l proceso se favorece a tem peraturas altas. P u ed en d eterm i narse a partir de las m edidas de peso (pérd id a de peso). — Esterilidad. C uando las pom adas deben aplicarse sobre heridas abiertas de gran extensión o bien sobre piel seriam ente d añada, d e b e rá n cum plir con
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y las m u c o s a s
329
el ensayo de esterilidad prescrito en la farm acopea (F. Eur.), del mismo modo que las pom adas oftálmicas, que deb en ser estériles. — Cesión. La cesión del fármaco po r p a rte del excipiente deb erá ser com pro bada, m ediante técnicas específicas, p a ra cada pom ad a en particular. E xis te n diferentes métodos in vitro para la realización de este ensayo. E l m étodo de la placa de agar es bastante sencillo. Consiste en p rep a ra r una placa con agar u otro gel hidrófilo y, con un sacabocados, practicar en la pla ca orificios de unos 2 cm de diám etro en los que, a continuación, se deposita la pom ada, enrasando a nivel de la superficie del gel. L a difusión de la sus tancia medicinal en el gel es una indicación de la liberación de la m ism a por parte del excipiente. E sta difusión p o d rá com probarse por diferentes m éto dos: incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la su stan cia m edicinal (formación de un derivado coloreado, precipitado, o un com puesto fluorescente). Tarhbién es aplicable u n procedim iento microbiológico cuando la sustancia medicinal es un antiséptico o bactericida.
ó. 1.4. Acondicionamiento y conservación L as pom adas deben conservarse en recipientes cerrados y com pletam ente lle nos y a ser posible a tem peratura constante. V ariaciones en la tem peratura p ueden conducir a cristalizaciones de la sustancia m edicinal y a modificaciones im p o rtan tes en el excipiente. H abitualm ente, las pom adas se envasan en tarro s de cristal o p lástico o en tubos flexibles. Las que contengan agua (em ulsiones, hidrogeles) u otros com ponentes volátiles deben envasarse en recipientes herm éticos p ara p re ven ir la evaporación. Las estériles tienen q u e dispensarse en tubos, con el fin de p ro teg e r el producto durante su uso, o en recipientes unidosis. A dem ás, en las pom adas que, por su co n ten id o en agua, puedan co n tam in ar se fácilm ente po r diversos m icroorganism os, es posible adicionar antim icrobianos p a ra m e jo ra r su conservación. L a elección del ad e cu a d o debe realizarse indivi dualm ente para cada tipo de preparación a la luz de los ensayos realizados con dife ren te s microorganism os. E n el cuadro 6.8 se m uestran ¡os antim icrobianos de uso más frecuente en preparados de aplicación sobre la piel, las concentraciones usua les y otros aspectos de interés práctico. Asimismo, las pom adas que contienen exci pientes grasos son susceptibles de autoxidación con form ación de peróxidos y otros productos. T am bién algunas sustancias m edicinales son fotosensibles (com puestos de m ercurio, agua oxigenada, com puestos fenólicos, nitrato de plata, etc.), p o r lo que el envase deb erá garantizar la protección de la luz y otros factores am b ien ta les. E n estos casos, la adición de antioxidantes a m enudo m ejora sensiblem ente su estabilidad. Sin em bargo, en las em ulsiones, los antioxidantes p ueden ser secues trad o s por la fase acuosa en razón de su afinidad p o r la misma; de ahí la necesidad de seleccionar el antioxidante más conveniente a cada preparación. E n el cuadro 6.9 se incluyen los antioxidantes de uso más extendido en la preparación de pom a-
330
PARTS I; F o r m
oas Q <
a s f a r m a c é u t ic a s
C
a p ít u l o
ó;
Fo r m a s
d e a d m in is t r a c ió n
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
331
das y se indica, en cada caso, la concentración usual, el cam po de aplicación y la sustancias que presentan efectos sinérgicos cuando coexisten en la preparación. P o r o tra parte, la naturaleza de los m ateriales que constituyen los tubos p u e de ser la causa de problem as de diferente tipo que el farm acéutico debe conocer con objeto de establecer las m edidas oportunas para soslayarlos; p o r ejem plo los tubos de estaño no son adecuados para pom adas hidrófilas, pues p u ed en conducir a su corrosión. Los tubos de aluminio suelen estar recubiertos in terio rm en te p o r una película plástica cuya integridad debe ser convenientem ente contrastada, gene ralm ente m ediante m étodos electrolíticos. Los envases y tubos de m ateriales plás ticos, de uso cada vez más extendido, pueden ser la causa de algunas incom patibi lidades, en p articular respecto a la absorción y la p erm e ab ilid ad de la sustan cia m edicinal, el agua, esencias y otros com ponentes.
6.2. O tras form as de administración 6 .2 .1 . Formas dermatológicas líquidas
U n im portante núm ero de preparados derm atológicos y cosm éticos p resen tan consistencia líquida más o menos viscosa y untuosa. Los vehículos utilizados p ara su p reparación son, por lo general, agua, mezclas hidroalcohólicas y aceites. Las denom inaciones que reciben tratan de diferenciar los distintos p reparados en razó n de la naturaleza del vehículo (acuoso u oleoso) o el m odo p articu lar de aplicación (con o sin ayuda de fricción). A u nque no existe u n a definición exacta y concordante en distintos países, se observa u n a cierta tendencia a utilizar la d en o m inación de “lociones” para los preparados elaborados con un vehículo acuoso o de bajo contenido en alcohol que contiene las sustancias activas disueltas o en for m a de suspensión. Su viscosidad puede variar p o r la presencia, en proporción varia ble, d e diversos coadyuvantes, sea con el fin de estabilizar el p rep a ra d o , m ejo rar su adherencia sobre la piel, o incluso prolongar la duración d e su efecto o facilitar la p en etración a través de la piel de la sustancia activa. Com o ejemplo representativo, cabe citar la loción de calamina, de la que se han descrito form ulaciones con diferente com posición en las distintas farm acopeas (la que aquí se incluye procede de USP, 23 ed): Calamina Óxido de cinc G licerina M agma de bentonita Solución de hidróxido cálcico
6% 8%
% 25% 59% 2
O tra denom inación aplicada a las formas líquidas derm atológicas es la de “lini m e n to s ”, que generalm ente se aplica a p rep arad o s líquidos cuyo vehículo es un
332
PARTE í: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
-O 0) e
Z
Q u
o
d> <
o
o .y
u
o .o o ¿ '
S
o
S
75 -o >. o
u <í>
'ü o ~n
vi: O
-<
>-2 o 0 "U ''O u ~'-o
o
'ü o T° u
>s
8 "0
z
'Q u <
§5 <
o z
ZD ■-O
3
o
p íñ o o o"
u
p
i
“5
o<
o
ll
u éz. r '< '<
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s
333
aceite, de viscosidad variable, en el que se d isuelven o in te rp o n en en fo rm a de em ulsión (W /O ) las sustancias medicinales. E l linim ento oleocalcáreo puede con siderarse un ejem plo representativo. Se trata de una em ulsión W /O obtenida a par tir de un aceite vegetal con un contenido adecuado de ácidos libres (fase oleosa) y agua de cal (fase acuosa). E l emulgente (sal cálcica de ácidos grasos) se form ará in situ .h z denom inación de “leches dérm icas” , más utilizadas en el cam po de la cos m ética, se utiliza generalm ente para em ulsiones O /W de consistencia fluida.
6 .2 .2 . Formas dermatológicas sólidas
Las m ás frecuentes para aplicar sobre la piel están constituidas p o r polvos, que se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus tancias antisépticas o antipruríticos para tratam ien to s superficiales. Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya acción cáustica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prácticamente en desuso. N o obstante, podrían incluirse en este apartado los p reparados elabora dos en form a de barras de forma redondeada o cónica que pueden contener antisép ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara su preparación se utilizan polímeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.
6 .2 .3 . Formas bucales y farmgeas
Con frecuencia se trata de soluciones o suspensiones líquidas m ediante las que se aplican m edicam entos diversos (antifúngicos, antibacterianos, astringentes, cal m antes). L as diferentes denom inaciones que han recibido estos p re p a ra d o s a lu den, fundam entalm ente, al m odo de aplicación y utilización. P u ed e ser m ed ian te toques, pinceladas, pulverizaciones locales (colutorios) o gargarismos y enjuagues. E l vehículo fundam entalm ente utilizado en la form ulación de estos p re p a ra d os es el ag ua o diversos glicoles. C uando el vehículo es acuoso se req u ie re ad i cionar coadyuvantes que aporten viscosidad y adhesividad convenientes p ara m an te n e r el contacto, por un tiem po razonable, con la m ucosa que se va a tratar.
6 .3 . P rep arados pa ra uso o ftá lm ico E xisten diferentes tipos de preparados para uso oftálmico; — Los colirios o gotas oftálmicas son disoluciones o suspensiones estériles, de u n a o varias sustancias m edicam entosas en un vehículo acuoso u oleoso, destinadas a su instilación en el saco conjuntival.
334
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
— Las pom adas oftálmicas son preparaciones semisólidas estériles destinadas a su aplicación en el saco conjuntiva! o en el m argen de los p árpados. — Las soluciones p ara baños oftálm icos son soluciones acuosas estériles q u e se utilizan directam ente, sin diluir. — Las soluciones para lentes de contacto son soluciones acuosas estériles que se utilizan con objeto de lubricar, limpiar, desinfectar e h id ra ta r las lentes de contacto. — Los preparados sólidos o insertos oculares son sistemas polim éricos que con tienen m edicam entos.
6 .3 .1 . Gotas oftálmicas o colirios: características Se utilizan con fines terapéuticos o de diagnóstico. E ntre los principios activos que se aplican en colirios se en cuentran los antiinflam atorios, los antim icrobianos, los anestésicos locales, los mióticos, los midriáticos, los ciclopléjicos. T am bién deben incluirse entre los colirios las lágrim as artificiales que no contienen m edicam entos p ropiam ente dichos. Los colirios d eb e n ser estériles. L a utilización de colirios co n tam in ad o s p o r m icroorganism os patógenos p u ed e producir serios daños oculares. E n situ ació n norm al, el ojo se encu en tra p ro teg id o por la córnea y las lágrimas. E stas últim as co ntienen una enzim a antib acterian a y adem ás elim inan los elem entos que co n ta m inan la superficie del ojo arrastrán d o lo s por el conducto lacrim al h acia la cavi dad nasal. Sin em bargo, cuando la córnea está dañ ad a puede p ro d u cirse la inva sión del tejido subyacente de m e n o r resistencia al ataq u e m icrobiano. D iversos m icroorganism os p ueden p roducir infecciones oculares (staphylococcus, bacillus, aspergillus y ciertos adenovirus) au n q u e el más peligroso es P seudom onas aeruginosa. P u ed e d esarro llarse en soluciones salinas sim ples y p ro d u ce u lc eracio n es severas y ceguera. L a esterilidad es, por tanto, el requisito más im p o rtan te de los colirios. Tienen que elaborarse con las mismas exigencias que los preparados inyec tables. Por o tra parte hay que tener presente que el ojo es un órgano muy sensible con respecto al cual los colirios se co m p o rtan com o un cuerpo ex trañ o . E n m a y o r o m enor intensidad, la instilación de un colirio puede provocar dolor, irritación (enro jecim iento de la conjuntiva), reflejo palpebral (cierre de párpados) y lagrim eo. El increm ento de la secreción lacrim al que se produce como consecuencia de las m olestias (dolor, picazón, q u em adura) que ocasiona la instilación de un colirio p ro d u ce u n a reducción del tie m p o de contacto del m edicam en to co n el ojo. E l m edicam ento será arrastrado hacia las fosas nasales antes de que se desarrolle su acción. L a p resen cia de partículas contam inantes en las soluciones o ftálm icas, a d e más de causar las m olestias citadas, p u ed en ser abrasivos p ara la có rn e a y facili ta r la invasión de m icroorganism os patógenos. P o r ello, las soluciones oftálm icas
C
a p ít u l o
ó:
Fo r m
a s d e a d m in is t r a c ió n
s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s
335
deb en ser convenientem ente tratadas por filtración. E n el caso de las suspensio nes oftálm icas, el tam año de las partículas h a de situarse en tre lím ites bien defi nidos. Sin em bargo, las partículas sólidas no son la única causa de las m olestias que pueden ocasionar los colirios. La instilación de soluciones cuyas características de p H y de presión osm ótica se alejan de las fisiológicas pu ed e p roducir dolor e irri tación. Tam bién hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por sí mismos, dolor e irritación. La am etocaína, un anestésico local produce molestias en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza ción de p ro teín as. L a sensación de picazón p u ed e d eb erse al clorocresol y otros conservantes utilizados en colirios. E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi da de lo posible, a las condiciones fisiológicas que prevalecen en el lugar de apli cación (presión osmótica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este rilidad, partículas contam inantes, etc.).
A ) F orm ulación de gotas oftálmicas E n la form ulación de los colirios deberán intervenir, adem ás del vehículo líqui do y el m edicam ento propiam ente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto, p erm itan propo rcio n ar al preparado las características que se le exigen.
1. Vehículo L a m ayoría de los medicamentos que se utilizan en colirios se form ulan en solu ción o en suspensión acuosa. El vehículo a utilizar en estos casos será agua purifi cada y estéril. E n algunas ocasiones, generalm ente tratándose de fárm acos in esta bles en m edio acuoso, se preparan soluciones en vehículos oleosos. Se suelen utilizar aceites vegetales (de oliva o de cacahuete) puros, neutro s y estériles. Tam bién es posible em plear vehículos lipófilos semisintéticos.
2. C oadyuvantes Se tra ta de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o estabilizar el pH , m an ten er la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabili zadores diversos, — Presión osmótica: correctores. El fluido lacrim al es isoosm ótico con el plas m a sanguíneo, es decir, equivalente a una solución del 0,9 p o r ciento (m/v)
336
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
de ClNa. Se h a dem ostrado que el ojo sano pu ed e to le rar soluciones con u n m argen de presión osm ótica eq u iv ale n te a 0,5-2,0 por. ciento de C lN a sin ap a ren te sensación de d o lo r ni lagrim eo excesivo. El ojo que p rese n ta algún tipo de p atología su ele ser, p o r lo general, m ás sensible, p o r lo que interesa p rep a ra r los colirios a u n a concentración isoosm ótica con las lágrim as. E l ajuste de la presión osm ótica se realiza frecuentem ente con ClNa. E n caso de incom patibilidades p u ed e n usarse otras sales. Los m étodos p ara el cálculo y ajuste de la presión osm ótica en disoluciones acuosas han sido estu diados con detalle en el capítulo co rresp o n d ien te a los p rep arad o s inyec tables. C uando la concentración del principio activo en el colirio es m uy b aja se pued e utilizar una disolución de C lN a a! 0,9 p o r ciento (m/v) ya estéril, com o vehículo para disolver el principio activo, ya qu e las soluciones lige ram e n te hipertónicas son m ejor to lerad as que las hipotónicas. — R eguladores de pH . E l ajuste dei p H en los colirios es una práctica fu n d a m ental que obedece a diferentes razones. ® Tolerancia. El fluido lacrimal presenta un valor de p H com prendido entre 7,4 y 7,7. Las diferentes patologías del ojo pueden modificar el p H de las lágrim as. C on el fin de ev itar sensación de dolor, irritación y lagrim eo, los colirios deben prepararse, com o n orm a general, al p H fisiológico. C onviene saber que si p o r otras razones, que se com entan más ad e lante, se utilizan soluciones de p H distinto al fisiológico, el p o d er tam pón que poseen las lágrimas (debido al ácido carbónico, los ácidos o rg á nicos débiles y las proteínas) es suficiente p ara neutralizar, con relativa rapidez, soluciones en un m argen am plio de pH (3,5-10,5) siem pre que no se encuentren tam ponadas. E llo es debido a qu e el volum en instila do es siem pre pequeño (0,05-0,1 m L) y la secreción lacrimal inducida en las condiciones de pH no fisiológicas perm ite ajustarlo ráp id am en te al valor de p H de las lágrimas. C uanto m ás alejado se encuentre el p H del colirio del valor fisiológico más tiem po será necesario p ara la n eu tra li zación. Fárm acos que se adm inistran a p H muy ácidos, com o el ta rtra to ácido de adrenalina, provocan dolor inm ediato a su aplicación y éste p er siste hasta que el volum en de lágrim as secretado h a sido suficiente p ara alcanzar la neutralización. L a utilización de soluciones ta m p o n a d a s p erm ite co m p etir con el p o d er tam pón de las lágrimas, pero, en estos casos, si el valor de p H de elección no es muy próxim o al fisiológico, d eben utilizarse mezclas de bajo p o d er tam pón. • E stabilidad química. La m ayoría de los m edicam entos qu e se adm inis tra n en colirios son sales de ácidos fuertes y bases débiles, de m odo que son m ás estables a valores bajos de p H (3 a 5). L a p rep aració n de sus
C a p ít u l o
ó
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i ó n
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
337
soluciones a pH próxim o ai fisiológico supondrá un a dism inución en el período de validez del preparado. La inestabilidad es m ayor a elevadas tem peraturas (tratam iento en autoclave), por lo que la esterilización de estos colirios debe conducirse convenientem ente. Respuesta farm acológica. La absorción hacia el in terio r del ojo de fá r m acos ionizables varía en función del pH . F recu en tem en te, el que p ro porciona una buena estabilidad al colirio no coincide con el que favore ce la biodisponibilidad del m edicam ento. L a conclusión que se desprende de los hechos ap u n tad o s es la nece sidad de seleccionar, para la preparación de un d eterm inado colirio, un valor de pH que no com prom eta seriam ente la estabilidad de aquél, no represente u n a pérdida de la capacidad p ara atravesar la córnea si ello es necesario, y al mismo tiempo no genere fenóm enos de intoleraiicia no deseados. P ara el ajuste del pH en los colirios se seguirán norm as sim ilares a las estudiadas en inyectables. P uede realizarse con ácidos, con álcalis o más frecuentem ente, con mezclas reguladoras:
M EZCLA Á cido bórico-tetraborato sódico F osfato ácido de sodio-fosfato sódico Á cido cítrico-citrato sódico
M A R G E N DE pH 6 ,8-9,1
4.5-8,5 2.5-6,5
E n algunas farm acopeas se incluye la com posición de m ezclas Lam pón que perm iten ajustar el pH a valores definidos. A dem ás indican la cantidad de ClNa que es necesario añadir en cada caso para obtener líqui dos isoosm óticos y de determ inado valor de pH . E n este sentido, en el cuadro 6 . 1 0 se incluyen soluciones reguladoras ácido b ó rico -tetrab o rato de sodio que no deben utilizarse en soluciones p ara adm inistración intravenosa ni en heridas abiertas, ya que son hem olíticas. ■A ntisépticos y antifúngicos. C uando las gotas oftálm icas se d isp en san en envases m ultidosis, con el fin de m a n te n e r la esterilidad a lo largo de su utilización d e b e n in c o rp o rar conservantes en su fórm ula. D e este m odo se p ro te g e al en fe rm o de los m icro o rg an ism o s p a tó g e n o s q u e de m odo accidental p u ed e n ser introducidos en las sucesivas aplicaciones. B ajo un p unto de vista ideal, el conservador de elección debe reu n ir una serie de propiedades: ® E fectividad inm ediata y de am pho espectro m icrobiano (incluido Pseudom onas aeruginosa).
338
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 6.10 Soluciones tarnpón para colirios y lavados oculares
pH
ÁCIDO BORICO
BORAX
0,2 M (mL¡
),2 M (mi)
GRAMOS DE CLORURO SODICO A ADICIONAR A 100 mL DE SOLUCIÓN TAMPÓN
ó ,7 7
97
3
7,09 7,36 7,60 7,78
94
ó
0,22 0,22
90
10
0,22
85
15
0,23
80
20
0 ,24
7 ,9 4
75
25
0 ,24
8,08
70
30
0,25
8,20
Ó5
35
0 ,2 6
8,41
55
45
0 ,26
8,Ó0
45
55
0 ,27
8,Ó9
40
0 ,27
8 ,8 4
30
60 70
8 ,98
20
80
0,29
9,1 1
10
90
0 ,30
0,28
• Inocuidad frente al ojo sin que p rovoque dolor e irritación im portantes. • Com patibilidad con los principios activos y otros com ponentes del colirio. • Estabilidad en las condiciones de esterilización y durante su conservación. • . L a concentración requerida será baja y ésta d eb e rá encontrarse lejos de su valor de solubilidad p ara ev itar que se form en cristales a bajas te m peraturas. N inguno de los conservantes posee todas estas propiedades, p o r lo que su elección requiere un estudio cuidadoso. Las farm aco p eas rec o m ien d a n , s o b re to d o , clo ru ro de b en z alco n io ( 0 ,0 1 % m/v), n itrato o acetato de fenilraercurio (0 ,0 0 2 % m/v), cio ro b u tanol (0,5% m/v), acetato de clorhexidina (0,01% m /v), alcohol feniletílico (0,5% m/v). O tros que tam bién se han utilizado son thiom ersal, p-hidroxibenzoatos, clorocresol y cetrimida. Algunos son muy activos pero su elevado p oder irri ta n te im pide considerarlos com o de uso general. • Antioxidantes. Se requieren cuando se m anejan principios activos fácilm ente degradables por oxidación. El más em pleado es el metabisulfito sódico. D eb i do a su elevado p oder reductor, la oxidación, si se produce, le afecta p re fe rentem ente protegiendo así al medicamento. Su acción protectora puede m ejo rarse sustituyendo el aire del envase por un gas inerte. Sin embargo, presenta diversos problemas que se relacionan con la posibilidad de incremento o reduc-
C a p í t u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a p ie l y la s m u c o s a s
339
ción de la actividad de algunos antibacterianos y su incompatibilidad con m ate riales propios del envase. Agentes secuestrantes como el edetato disódico se utilizan solos o com bi nados con agentes reductores para m ejorar la estabilidad de algunos colirios. - Viscosizantes. Las gotas oftálm icas contienen frecu en tem en te agentes viscosizantes para prolongar el contacto con el ojo y m ejo rar así la resp u esta terapéutica. La instilación de una gota (-5 0 j-iL) de un fluido acuoso en el saco conjuntival (cuya capacidad norm al oscila entre 7 y 10 ¡í L) provoca el d esb o r dam iento inm ediato sobre los párpados y a través del sistem a de d renaje a las fosas nasales. U na gran parte del m edicam ento d esap arece en escasos segundos y la totalidad del mismo en unos 10 a 20 minutos. M ediante la u ti lización de viscosizantes se consigue r e te n e r un volu m en de líquido algo superior (25-30 ¡j L) y retard ar su drenaje. C on este fin tilizan polím eros que, adem ás de p o seer otras p ro p ie dades exigibles a todo coadyuvante, deben ser fácilm ente esterilizables, sus soluciones tienen que filtrarse con facilidad y su índice de refracción debe ser adecuado p a ra la correcta visión. D e en tre los derivados celulósicos, el más em p lead o es la hid ro x ip ro pilm etilcelulosa, que proporciona soluciones tran sp a ren te s p o r filtración. Por su parte, la m etilcelulosa presenta el inconveniente de form ar precipi tados cuando se som ete a esterilización por calor, y no es dem asiado fácil redispersar el coágulo form ado por agitación. E l alcohol polivim iico ta m bién es muy utilizado. R ecientem ente se ha p ropu esto el uso de polím eros dotados de propiedades bioadhesivas, en tre los que se en cu en tran el ácido poüacrílico y el C arbopol* 941.
B) Elaboración de las gotas oftálmicas Pueden p repararse com o disoluciones, com o suspensiones o en fo rm a de p o l vo estéril que se acom paña del vehículo líquido, tam bién estéril, p ara la p re p a ra ción extem poránea.
1. Disoluciones acuosas Son más frecuentes y su elaboración incluye la preparación de la disolución, la' clarificación y el llenado y esterilización. — Preparación de la disolución. El vehículo se p rep a ra antes de la adición del principio activo; en él se incorporan los conservantes antim icrobianos. U n a vez disueltos éstos, se adicionan otros correcto res, com o an tio x id an tes y
340
Pa r t e
I:
Fo r m
a s f a r m a c é u t ic a s
re g u la d o re s de pH . D e este m odo se g aran tiza qu e la su stan cia activa se disuelva en un vehículo form ulado p ara m an ten er su estabilidad. El pH de las disoluciones no tam ponadas debe ajustarse después de la incorporación del principio activo, justo antes dei enrase final. — Clarificación. P ara evitar la presencia de partículas se req u iere la clarifica ción m ediante filtración. P ara ello se p ueden utilizar filtros de vidrio, aun que es preferible el em pleo de filtros de m em brana, que no ceden p artícu las al filtrado. E l tam año de poro m edio ad e cu a d o es de 0,8 |um (0,45-1,2 (im). P a ra la filtración de pequeñas cantidades, es conveniente utilizar los dispositivos filtrantes que se acoplan a una jeringa hipodérm ica. L a solución clarificada se recoge en los recipientes siem pre qu e la esterilización d eb a p racticarse p o r calor en el envase definitivo. — Esterilización. Se realizará por un m étodo adecuado p ara preservar la esta bilidad del preparado. P uede realizarse m ediante; •
•
•
C alentam iento en autoclave cuando el m edicam ento es suficientem ente estable. Pueden seleccionarse convenientem ente la tem peratura y el tiem p o de tratam iento (115 °C-30 m inutos o 121 °C-15 m inutos). C alentam iento a tem peratura inferior en presencia de bactericidas. C uan do los m edicam entos se degradan p o r el tratam ie n to en el autoclave se p u e d e n m an ten er a 98-100 “C durante 30 m inutos p ara la esterilización. F iltración. E l tam año de poro recom endado es de 0.22 con el fin de aseg u rar la retención de los m icroorganism os más pequeños.
L os procedim ientos de esterilización por calor poseen la ventaja de que las gotas oftálm icas se esterilizan en su envase definitivo. L a esterilización p o r filtración requiere el em pleo de una técnica aséptica estricta que p e r m ita la transferencia de la solución filtrada al envase, que h ab rá sido este rilizado p rev iam en te, y el cierre del m ism o en au sen cia de m icro o rg an is m os. Se realizará en recintos asépticos de flujo d e aire lam inar. D el m ismo m odo que la filtración clarificante, la esterilizante de peq u eñ o s volúm enes p u ed e realizarse m ediante sistemas acoplados a u n a jerin g a (figura 6 .2 ).
2. S uspensiones acuosas Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adem ás de las p ro pias a las gotas oftálm icas en solución. Así, es estrictam en te necesario utilizar sólidos m icronizados. D eb e n incorpo rar viscosizantes com o estabilizadores de la sedim entación y tam b ién p ara evitar en lo posible el crecim iento de cristales durante el alm acenam iento. P u eden llevar tensioactivos p a ra facilitar la dispersión. La esterihzación p o r calor de las suspen siones oftálm icas term inadas no se puede practicar en la m ayoría de los casos, ya
C a p í t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a pie l
y las
m ucosas
341
q ue se podrían producir modificaciones en las características de ios coloides p ro tectores y crecimieirto de cristales. Se deben utilizar los componentes previamente esterilizados, así com o los enva ses y p roceder a la elaboración y envasado en am biente aséptico. Jeringa
t
membrana filtrante (0.22 mieras)
soporte del ffliro
i n r i aguja Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilización por filtración.
C) Recipientes para gotas oftálmicas Las gotas oftálmicas se sum inistran en recipientes unidosis o m ultidosis fab ri cados en m aterial plástico o vidrio. Algunos com ponentes del envase p u ed en estar elaborados con m ateriales elastóm eros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras). T odos ellos deben cum plir las exigencias particulares establecidas y d escritas en las farm acopeas oficiales.
1. Frascos de plástico E n la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftálm icas se su m in istra en botellas de plástico que llevan incorporado el sistem a de goteo o cu en tag o tas en ía m ism a boca del frasco. Se elaboran norm alm ente en polietileno de baja d en si dad y son flexibles. Perm iten la adm inistración de las gotas m ediante la presión del frasco. L a esterilización p o r calor produce generalm ente alteraciones en el plástico, p o r lo que deben utilizarse para su esterilización o tro s m étodos, com o las ra d ia ciones ionizantes, antes de proceder al envasado. E ste ha de realizarse con la solu-
342
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
d o n o la suspensión ya esterilizada y en recintos que perm itan garantizar las con diciones de asepsia de la operación. O tros inconvenientes de los plásticos son la perm eabilidad a los gases y al vapor de agua, la absorción de algunos com ponentes im prescindibles en el p rep arad o y la posibilidad de cesión al contenido líquido de algiin com ponente del envase (plastificantes, antioxidantes, etc.). 2. Frascos de vidrio L os envases tradicionales son pequeños frascos de vidrio con un tap ó n provis to del dispositivo cuentagotas con tetina elab o rad a en m aterial elástico. E l vidrio debe ser de color topacio (protección frente a la luz) y preferentem en te neutro, en particular el del tubo cuentagotas, ya cjue la solución en su interior está expuesta al contacto con una mayor superficie de vidrio por unidad de volumen de líquido que la solución en el resto del frasco. L a te tin a de silicona es preferible a otros cauchos y presenta m enos tendencia a ios intercam bios (cesión, absorción) con el conten id o líquido. D ) E nsayos P a ra co m prob ar que las gotas oftálm icas resp o n d en a las caracteiísticas que se les exigen, las farm acopeas incluyen los correspondientes ensayos. — Esterilidad. Los colirios, así como los dispositivos de aplicación que se p re s e n ta n separados, deben satisfacer el ensayo de esterilidad p ara el que se utilizan los m étodos m icrobiológicos que se especifican. — Transparencia. Cuando se trata de soluciones, las gotas oftálmicas deben ser tran sp a ren te s (ausencia de partículas contam inantes). — Tam año de panícula. Cuando se trata de suspensiones, las gotas oftálm icas d e b e n som eterse a un exam en m icroscópico con el fin de com probar que el ta m añ o de la m ayoría de las partículas es in ferio r a 25 |jm. — L os controles en relación con la p resión osm ótica y el p H han sido estudia dos en el capítulo de inyectables. E ) Conservación y etiquetado Las gotas utilizadas en cirugía ocular o en el tratam ien to de ojos que p resen ta n lesiones im portantes, deben presentarse en envases de dosis única. N o deben c o n te n e r conservantes. Si el recipiente, en razón de su tamaño, no puede llevar etiqueta, deberá m arcar se p ara que sea fácil identificar su contenido y la concentración de principio activo. E l cartonaje externo debe indicar la denom inación y la composición detallada.
C a p í t u lo 6 : F o r m a s
de
a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel
y
la s m u c o s a s
343
P ara la utilización sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu m en debe ser, como máximo, de 10 mL. L a etiq u eta debe indicar el período de validez p a ra la utilización co n tad o a p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . É ste será de u n a se m an a o h a s ta u n m es com o m áxim o. T am bién tien e que constar, adem ás de la d en om inación, la co n cen tración de los agentes antim icrobianos y otras sustancias añ ad id as a la p r e paración.
ó. 3.2. Pomadas oftálmicas
L as pom adas oftálmicas se utilizan en sustitución de las gotas cuando se desea prolongar el tiem po de contacto del principio activo con el ojo. Los excipientes uti lizados en su preparación deben estar exentos de propiedades irritantes p ara la con juntiva. P u ed en ser p o m adas grasas, que se p re p a ra n g en e ralm e n te con ex cip ien tes com o la vaselina, que se m ezcla en proporción conveniente con la paraflna líqui da. T am bién p ueden in te rv en ir la lanolina o alcoholes de lana. L a p rese n cia de estos últim os perm ite incorporar agua y o b ten er pom adas em ulsión W /O . E n ocasiones puede tratarse de pomadas hidrosolubles o hidrogeles, que se p re paran con sustancias polim éricas a la concentración conveniente p ara o b te n e r la consistencia de gel. E n tre ellos cabe citar la m etilcelulosa y el CarbopoI®934. P u ed en contener, adem ás de la sustancia activa, estabilizadores y co n serv an tes d e distinto tipo. D eb en cumplir una serie de requisitos establecidos claram ente en todas las F ar m acopeas y formularios: — H an de ser estériles, po r lo que sus com ponentes, el m étodo de elaboración y el envase utilizado h an de garantizar la consecución de este requisito que tiene que p erd u rar hasta el m om ento de su utilización. P ara su co m p ro b a ción debe reahzarse el ensayo de esterihdad correspondiente. — C uando contienen partículas sólidas en suspensión, el tam añ o de las m is mas debe encontrarse den tro de lím ites bien definidos. E llo se d eb e obvia m ente a que la córnea es muy sensible, capaz de detectar partículas de tam a ño superior a 10 ¡jm. A dem ás de las m olestias, podrían producir irritaciones y lesiones oculares severas. E l ensayo se realiza por observación al m icros copio. Los detalles del m ism o se describen en la F arm acopea E u ro p ea.
6.3 .3 . Lociones oftálmicas o baños oculares
L os llam ados “b años oculares” se utilizan, generalm ente, en tratam ien to s de prim eros auxilios, cuando se trata de lavar o eliminar, por arrastre, sustancias extra
344
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
ñas que accidentalm ente se introducen en el ojo. Se p ueden aplicar en com presas o m ediante dispositivos lavaojos de especial diseño. Se trata de soluciones acuosas estériles que pueden contener antisépticos. D eben ser isoosm óticas con las lágrimas, ya que, si se com paran con las gotas oftálmicas, los baños oculares producen una m ayor dilución del fluido lacrim al y, p o r tanto, su aplicación p odrá producir m olestias más acusadas. L a esterilidad es otro requisito im portante, ya que generalm ente se aplican sobre ojos d añados y m ás sensibles a infecciones.
6.3 .4 . Líquidos pa ra lentes de contacto
Las lentes de contacto se fabrican a p artir de m ateriales polim éricos; algunos son de carácter hidrófobo (lentes rígidas), aunque, en la actualidad, la gran m ayo ría son de carácter hidrófilo (lentes blandas). A diferencia de las gotas oftálm icas, las soluciones p ara lentes d e contacto se utilizan a diario y durante años. Por ello sus características deben ser especialm ente suaves. Las len tes b landas, al igual que m uchos m ateriales p lástico s, m u e stran te n dencia a ab so rb e r sustancias de las soluciones. A lgunos m ed icam en to s adm inis trados en colirios p u ed e n ser retenidos en ellas de m odo qu e su actividad puede verse reducida. A sim ism o, pueden ser retenidos los conservantes de las soluciones hum ectantes y de conservación, increm entándose la concentración en la lente has ta valores que ocasionen efectos irritantes. P or ello las soluciones p rep arad as p ara la lim pieza y conservación de las len tes rígidas, que co n tien e n co n cen tracio n es m ayores de antim icrobianos, no tienen que ser utilizadas p ara las lentes blandas. P a ra la lim p ieza de las len tes (elim in ació n de d e p ó sito s) se em p le a n so lu ciones que co n tie n e n ten sioactivos no iónicos o an fó tero s. P a ra la elim inación de los m icroorganism os se em plean derivados de am onio cu a te rn a rio o sistem as oxidantes q u e lib e ran p eró x id o de hidrógeno. G e n e ra lm e n te las soluciones de m a n ten im ien to co n tie n e n los dos tipos de sustancias (d e te rg e n te s y an tim icro bianos). P ara el enjuague se utilizan soluciones estériles de cloruro sódico prep arad as a la concentración isoosm ótica con las lágrimas (0,9% m/v). Las soluciones h um ectantes son em pleadas sobre todo co n lentes rígidas que, por su c a rácter h id ró fo b o , no se h u m ectan b ien co n las lágrim as, p o r lo qu e su apHcación p u e d e re su lta r incóm oda. P ara su p rep a ra ció n se u tilizan p olím eros hidrófilos, los más utilizados de los cuales son la h id ro x ip ro p ilm etilcelu lo sa y el alcohol polivinílico. S uelen denom inarse “lágrim as artificiales” p o rq u e com ple m en tan o sustitu y en la acción hum ectan te y lubricante qu e ejerce n las lágrim as auténticas.
C a p ít u l o
6:
Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
345
6.4. G o ta s nasales y óticas D esde un punto de vista tecnológico, la elaboración de estas form as no in tro duce aspectos diferentes a los ya estudiados en otras form as líquidas. Sin em b ar go, conviene puntualizar algunos aspectos específicos relacionados con su fo rm u lación. L as gotas nasales deben form ularse de m odo tal que su instilación no lesione la integridad del epitelio nasal; ha de perm itir que la función secretora y la función ciliar se realicen con norm alidad. Las características que, en este sentido, d eb en reu n ir se p ueden resum ir en las siguientes: — D e b e n ser isoosm óticas o lig eram en te hipertónicas, ya que se h a d em o s tra d o que las soiuciones h ip o tó n ic a s son p erju d icia les p a ra el e p ite lio nasal. — D eb e n prepararse a pH entre 6,5 y 8,3, ya que parece ser éste e! ám bito en el cual el m ovim iento ciliar no se ve afectado de m odo im portante. Valores bajos de pH pueden inducir parálisis del m ovim iento ciliar. L a utilización de m ezclas ta m p ó n b ó ric o -b o ra to s no es aco n sejab le p o rq u e poseen cierta toxicidad sobre los cflios de la m ucosa y p o r la posi bilid ad de que se produzca una absorción sistém ica im p o rta n te p o r esta vía. — Los coadyuvantes viscosizantes son interesantes porque permiten prolongar el tiempo de permanencia del preparado en el lugar de aplicación, pero conviene saber que, aunque en general carecen de acciones tóxicas, pueden frenar el movi m iento ciliar. La disminución de la actividad ciliar que se observa al administrar soluciones acuosas adicionadas de viscosizantes (metiJcelulosa, carbopoi, etc.) se restablece poco después de su aplicación. No ocurre lo mismo cuando se uti lizan soiuciones oleosas, por lo que estas últimas están en desuso. Las gotas óticas se utilizan fundam entalm ente p ara tratar determ inadas afec ciones a nivel del conducto auditivo externo. L a constitución anatom ofisiológica de la zona es sim ilar a la de ía piel. Así, la form ulación de estos prep arad o s debe plan tearse de acuerdo con los mismos principios que los utilizados en p reparados derm atológicos. H ay que tener en cuenta que si el oído p rese n ta alguna lesión física o su p u ra ción, que ocasione la pérdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de ab so r ción sistém ica del m edicam ento adm inistrado. Los vehículos habitualm ente utilizados en 'la elaboración de gotas óticas son ¡a glicerina, el propilenglicol y otros glicoles. T am bién p u ed en utilizarse vehículos acuosos adicionados de viscosizantes. C u ando p o r necesidades del tratam iento sea conveniente utilizar p rep arad o s de co n sistencia sem isólida, se pueden utilizar las pom adas elaboradas a base de m ezclas vaselina-lanolina y sus derivados.
346
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
Bibliografía “C olirios”. E n Farmacopea Europea. 2.“' ed. 1991. Collet, D . M.: “O intm ents, pastes and geis”. E n Collet, D . M. y A ulton, M. E. Pharmaceutical Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990. H a n d b o o k o f P harm aceuücal Excipients. A m erican P h arm aceu tical A ssociation. W ashington, 1986. Ison, B. y L azaras, J.: “Sem isolids”. E n L achm an, L., L ieb erm an , H. A. y Kanig, J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharm acy. L ea & Febiger. Filadelfia, 1986. L e Hir, A.: “V ía p e rc u tá n e a ”. E n Farmacia G alénica. M asson, S.A. B arcelo n a, 1995. “P om adas”. E n Farmacopea Europea. 2’" ed. 1991.
Correctivos y colorantes
U n o de los objetivos de !a form ulación es p ro d u cir m edicam entos seguros y eficaces. E n tre los parám etros que influyen sobre esta últim a p ropiedad del m edi cam ento se encuentra la observancia por p arte de! paciente del tratam ien to p res crito. E n algunas formas farm acéuticas destinadas a la vía oral, como los jarab es y algunos com primidos, el sabor, el olor y ei color de los m edicam entos p u ed en ser determ inantes en la adm inistración del preparado. E sto no se aplica sólo en p ed ia tría o en pacientes de edad, sino que tam bién en pacientes adultos de m ediana edad los parám etros de los sentidos p u ed e n determ inar la eficacia del preparado. Es sabido que la aceptación de una p rep a ra ció n farm acéu tica p o r p a rte del paciente puede aum entar si tiene un sabor, olor y color agradables. U n mal gusto puede dar lugar a náuseas y vóm itos y llevar al rechazo parcial o to tal de la posologia indicada. Además, un sabor y aspecto agradables p ueden anim ar al paciente a continuar el tratam iento y a cum plir la indicación posológica. D entro de este con texto, el color de la preparación tam bién ejerce un efecto psicológico im portante que puede potenciar el éxito terapéutico del m edicam ento. P o r ello, es norm al el uso de agentes correctivos del sabor y del olor p ara enm ascarar sabores d esagra dables y hacer los m edicam entos m ás aceptables. El problem a no es pequeño, po rq u e de la aceptación del paciente dep en d e el cumplimiento o no de la terapia m arcada p ara la curación de la patología diagnosti cada. La asociación de un color con un arom a tam bién puede ir en esta dirección.
7 .1. Correctivos A lgunos tipos de moléculas del medio am biente actúan com o estím ulos esp e cíficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepción; el olfatorio, que
348
Pa r t e
I:
Fo r m
a s f a r m a c é u t ic a s
p erm ite percibir m oléculas que están en el aire, y el gustativo, que d e te c ta m olé culas de los m ateriales ingeridos. D ichas m oléculas son d etectad as p o r los o rg a nismos vivos, m erced a receptores diferenciados que constituyen el p rim er eslabón de am bas vías sensoriales. Existen m ecanismos muy com plejos involucrados en la apreciación del sabor. Las papilas gustativas de la lengua son sensibles a un núm ero reducido de sabores básicos, aunque su respuesta puede ser m odificada por factores adicionales com o la tem p eratu ra, la n aturaleza física y determ inadas características especiales del m aterial ingerido (ejem plo: la astringencia y el picante). A dem ás, com o m uchos sabores son olorosos, el cerebro recibe impulsos adicionales desde recep to res loca lizados en la nariz que están coordinados con el estím ulo gustativo p a ra p roducir la sensación com pleja conocida com o el sabor de una sustancia.
7 .1 .1 . Sabor y olor
Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce, am argo y ácido. Los japoneses añad en un quinto sabor conocido com o “u m am i” (delicioso en japonés). Todas las dem ás sensaciones gustativas son p ercep cio n es que resultan de la fusión de los sabores fundam entales. El sabor dulce puede ser producido por un buen número de moléculas; la mayor par te 15rglli!Sr(azncáres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminoácitios, etc.), que tienen en común dos radicales próximos, uno aceptor y otro dador de protones. La unión de la molécula al receptor se cree que es por puentes de hidrógeno. La sacarosa (azúcar común) se considera como el prototipo del estímulo que produce el sabor dulce. Sin embargo, la intensidad de la sensación dulce varía según la molécula: si a la sacarosa se le adjudica un índice edulcorante de 1, la fructosa tendría 1,2, la m altosa 0,5 y la lac tosa 0,3. El sabor amargo se produce por moléculas orgánicas, especialmente alcaloides (quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estímulo tipo y a la que se da un índice de amargor 1. La estricnina tiene un índice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13. El sabor salado típico lo da el cloruro sódico (sal común), al que se le adjudica un índice de sabor 1. Otras sales ionizadas dan también sabor salado en distinto grado, así el clo ruro potásico da 0,6. Parece ser que el estímulo salado se debe a la presencia de cationes en solución y especialmente iones sodio. El sabor ácido se debe a los ácidos, siendo el protón el que actúa sobre los receptores gustativos. El estímulo típico es el del ácido clor hídrico, al que se da un índice de sabor 1. Los ácidos orgánicos tienen índices de sabor relativos más bajos, así 0,6 para el ácido acético y 0,5 para el ácido cítrico. L a concentración um bral para el estim ulo varía mucho p ara los distintos sab o res: es 10 jjM para el cloruro sódico y la sacarosa, 9 pM p ara el ácido clorhídrico y sólo 8 |jM p ara los am argos. A dem ás, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca rina, que puede dejar una sensación am arga residual; o según su localización en la lengua, ya que dan sensación de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.
C a p ít u l o
7:
C
o r r e c t iv o s
Y CO LO RA N TES
349
L a sensación deliciosa es diferente y se d eb e a la p resen cia de am in o ácid o s libres (especialm ente giutam ato m onosódico) y de algunos 5-ribonucleótidos del m aterial ingerido. E n solución acuosa simple, estos correctivos no p ro d u cen sen saciones agradables, pero las aum entan y potencian cuando se añaden a la form u lación d entro de ciertos límites. P ara que la percepción del sabor sea adecuada, no hay que olvidar la aportación de otras modalidades sensoriales, como son la tem peratura y las sensaciones táctiles producidas por el m aterial ingerido. También influyen en la sensación gustativa las circunstancias que rodean a la persona, las costum bres y su estado em ocional. A d e más, un gran porcentaje de lo que se llama gusto o sabor es en realidad olfato, p o r que el m aterial ingerido p o r la boca emite olores que van hacia la nariz. Los senti dos químicos como el gusto y el olor son distintos anatóm icam ente, tienen diferentes características funcionales, pero contribuyen a u n a única información.
A ) Gusto Los receptores del gusto son las células gustativas, que están en el in te rio r de las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliáceas y fungiform es), loca lizadas principalm ente en la lengua; tam bién suelen hallarse en ei velo del p alad ar duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am ígdalas, en la p ared p o sterio r de la faringe, en la entrada del esófago y en la m ucosa de las mejillas. E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham piñón que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliáceas ap a recen com o pliegues en las márgenes posteriores laterales de la lengua y contienen una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es, éstas están dispuestas en forma de “V ” en la parte dorsal posterior de la lengua. Los pelos o receptores gustativos de estas células han de estar constantem ente bañados por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensación gustativa. La distribución tópica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la figura 17.1. L a inervación sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tím pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a V p ar craneal), y po r el nervio glosofaríngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro nas llevan la inform ación del estímulo gustativo al sistem a nervioso central.
B) Olfato E l sa b o r no sólo es consecuencia del sen tid o del gusto, sino ta m b ié n d e una serie de sensaciones añadidas, desencadenadas po r factores externos a través del olfato (arom a, perfum e). E sta sensación com pleja es deb id a al d esp ren d im ien to de moléculas olorosas, que en la espiración alcanzan la hendidura olfatoria. El sen tido del olfato tiene un papel psíquico y psicológico m uy im p o rtan te, de m an era que algunas reacciones afectivas pueden ser desencad en ad as o inhibidas p o r los
350
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
olores. A sí, puede estim ular la apetencia o inhibirla si percibe olores agradables o desagradables, respectivam ente. El cam po olfatorio nasal es una zona p equeña de 2 a 4 cm^ de epitelio, locali zado en el ápice de la cavidad nasal. C ontiene apro x im ad am en te 10’^ recep to res, q u e son células nerviosas bipolares (es decir, células sensoriales y p rim era n e u ro n a de un nervio olfatorio). E stas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que tran sm i te la inform ación a los centros olfatorios prim arios, situados en el b ulbo olfatorio. No está claro el m ecanism o de acción po r el cual las m oléculas olorosas actúan sobre las células sensoriales olfatorias. Lo único seguro es que las sustancias que se evaporan p u ed e n ser olidas por el hom bre. Éstas han de ser sim u ltán eam en te hidrosolubles y liposolubles. P ara d esencadenar una sensación se su p o n e q ue es necesario sobrepasar un valor um bral de 10-15 m oléculas p o r mi de aire. E xisten unos 30.000 olores distintos en la atm ósfera, de los cuales el h o m b re es capaz de percibir 10.000 y de d iferenciar unos 200. C) Sistema somatosensorio Además de la información aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la tem peratura. L a informa ción recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofaríngeo y el trigémino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensa ciones refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.
7 . 1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del olor
La aceptación de un d eterm inado sabor está influido p o r la edad. E n general, los niños prefieren p reparaciones dulces con sabor a fruta; los adultos, gustos más
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
351
ácidos, m ientras que los ancianos encuentran más agradables los sabores a m enta o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem ás, la respuesta puede no ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la ingestión de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patológicos p u e den influir en el tipo y calidad de la sensación. Lo ideal sería enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento. P ara ello se pu ed e utilizar un único correctivo o, más com unm ente, la com bina ción de varios que tengan un efecto sinérgico enm ascarador del sabor inicial de la preparación. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulación hay que p ro barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho el sab o r del m edicam ento, y que resulta más efectivo que añadir un exceso de un excipiente p o te n te pero no relacionado. E n tre los sabores básicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m ás fre cuencia y aquel con el que es más difícil hacerlo. A lgunos principios activos am ar gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e de encubrir con: — Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melo cotón. — Correctivos que ejerzan una cierta acción anestésica local en las papilas gus tativas, com o el m entol, el anís y el aceite piperm ín. — Correctivos que reduzcan el amargor, com o el cloruro sódico y el ácido cítri co, po r ejem plo. — A sociación de sabores cítricos y m enta. — A sociación con correctivos que están relacio n ad o s con el sab o r am argo, com o los aceites esenciales de naranja o de genciana. E n el caso de principios activos salados se recom ienda la utilización de ed u l corantes y arom atizantes tales como los sabores a caram elo, canela o regahz. P ara cubrir principios activos ácidos se puede recuiTir a la asociaón sinérgica en tre aro m atizantes a base de frutas y ácido cítrico. A d em ás, en algunos casos ciertos sabores e stá n asociados con algún tipo de m edicam entos. Así, por ejem plo, estaría la asociación del arom a piperm ín a los antiácidos utilizados para el tratam iento de la dispepsia. F in alm ente, tam bién existen m étodos especializados que p erm iten enm asca rar sabores desagradables. E ntre ellos destacan: — F o rm u lar el m edicam ento como un dulce o caram elo. E sto se ha p ro p u es to p a ra form ular la am etocaína p ara a n e ste sia r la g arg an ta an tes de una broncoscopia.
352
Pa r t e I; F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
— U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d rá m ucho m enos sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios ésteres cinam ato o palm itato. — U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa gradable del principio activo. E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulación se realiza rá n en la preparación com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem ás, los correctivos seleccionados han de ser atóxicos, solubles, estables y com patibles con el resto de los com ponentes de la form ulación.
7 .1 .3 . Edulcorantes
Los edulcorantes son aquellas sustancias naturales o sintéticas capaces de trans m itir un sabor similar al de la sacarosa. P ertenecen al grupo de los correctivos saborizantes y son los más em pleados p a ra enm ascarar sabores am argos y salados en la form ulación de m edicam entos. La com paración de los edulcorantes se realiza m ediante el poder edulcorante. Se considera poder edulcorante de una sustancia a los gramos de sacarosa que se han de disolver en agua para obtener un líquido de igual sabor que el de la disolución d e un gram o del edulcorante en el mismo volum en. E sta intensidad o p oder relativo de los edulcorantes respecto a la sacarosa depende de su concentración, tem peratura en el m om ento del ensayo, pH de la solución, y del sabor, arom a y textura del m aterial. E n función de este parám etro los edulcorantes se pueden clasificar en: — E d ulcorantes de bajo p o d er ed u lco ran te , com o el sorbitol, el m an ito l y la glicerina. — E dulco ran tes de p o d er e d u lc o ra n te alto o m edio, com o los ciclam atos, la gücirricina, la sacarina y el aspartam o. Estos correctivos tam bién se pueden dividir en dos grupos por su valor calórico: — E dulcorantes no nutritivos: sustancias con m enos del 2% del valor calórico del azúcar po r equivalente de capacidad edulcorante. — E dulco ran tes nutritivos: con m ás del 2% del valor calórico d e la sacaro sa po r equivalente de capacidad edulcorante. C uando se quiere edulcorar una prep aració n líquida destinada a la vía oral, se recom ienda utilizar en prim er lugar sacarosa en solución saturada (jarabe sim ple), que no sólo enm ascara el am argor y las características salinas de algunos principios
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
353
activos, sino que también aum enta la viscosidad de la preparación y puede garantizar la conservación del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilización de un mucflago (preparado desde un éter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensación de boca. E n algunos tipos de formas sólidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re fiere utilizar en la formulación excipientes de com presión directa, que actúen como diluyentes y que den una sensación agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeñas can tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma; — Em plear, prim ero, correctivos de bajo p o d er edulcorante como la sacarosa o el sorbitol. Las texturas más viscosas favorecen el efecto en m ascarad o r del sabor am argo. — C om pletar el proceso con correctivos de alto y m edio p o d er edulcorante, como la sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor resi dual, am argo m etálico en el prim ero y ligeram ente m etálico en el segundo. E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bién utilizar mezclas de dos correc tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinérgicas de ed u lco rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte rísticas básicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si ésta se elim ina de la formulación. A dem ás, el uso prolongado de m edicam entos líquidos orales con sacaro sa u otros azúcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e paraciones p ediátricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes no cariogénicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentración de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de calorías no han de incluirse en form ulaciones p ara diabéticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a mente. A continuación se describen brevem ente algunos de los edulcorantes más uti lizados en la form ulación de m edicam entos destinados a la vía oral. E l cuadro 7.1 m uestra algunas de las características de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las estructuras quím icas de algunos edulcorantes fuertes.
A ) Aspartam o Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el p unto isoeléc trico a pH 5,2), aunque se puede aum entar con la te m p eratu ra y a pH ácidos. E n disolución acuosa se degrada rápidam ente por hidrólisis y su estabilidad es m áxi ma a pH 4-5, E n solución acuosa, la estabilidad se puede aum entar añadiendo polie-
35 4
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
Aspartamo CO OCH 3
H2N-CH-C0-NH-CH-CH2 C H j'C O O H Sacarina
O
Ciciamato sódico N H -S O ^N u
Figura
7.2. Fórmulas de edulcorantes sintéficos.
tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato cálcico y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por vía quím ica o en zim ática, p o r la unión entre los am inoácidos L -fenilalanina (o su derivado éster m etílico) y el áci d o aspártico. P or vía quím ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o (no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r vía enzim ática se obtiene únicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de 40 mg/kg peso corporal.
CUADRO 7.1 Características de algunos edulcorantes e d u lc o r an te
PODER EDULCORANTE
NÚMERO E
FARMACOPEAS^
Acesulfame potásico
1 80-200
E-950
_
Aspartamo
180-200
E-951
FF, USP
Ciciamato sódico'
30
E-952
Fructosa
1,2
Glucosa
0 ,7
FB, FE, FF FA, FJ, USP
Maltitol
0,6 0,8
Sacarino
500
E-954
Sacarina sódica
300
E-954
Glicerina
Sacarosa Sorbitol
E-422
FB, FE, FF, Fa, FJ, USP FB, FF, USP
FA, USP
1 0,5-0,6
FE, FF FB, FE, FF, FA, FJ USP
FB, FE, FF, FA, FJ, USP FB, FE, FF, FA, FJ, USP
E-420
FB, FE, FF, FA, FJ, USP
Solución dilu ida al 0 , 17%. Farmacopeas en las que se describe el correctivo edulcorante.FB: Farmacopea Británica; FE; Farmacopeo E uropea; FF; Far macopea Francesa; FÁ: Farmacopea A lem ana; FJ: Farm acopea Japonesa; USP:Ffarmacopea Am ericana.
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s
Y COLORANTES
355
E) Fructosa Es el azúcar simple de m ayor capacidad edulcorante. Se usa en com prim idos, jarabes y soluciones com o agente arom atizante o edulcorante. Su acción edulco rante se nota antes que con la sacarosa o con la glucosa. A dem ás, potencia los aro mas de frutas en com primidos y jarabes y es capaz de enm ascarar los sabores desa gradables de vitam inas y m inerales. E n com prim idos, se suele utilizar fru cto sa com binada con sorbitol en la relación 3:1, satisfactoria p ara conseguir un a mezcla para com presión directa. Sin em bargo, se usará con precaución en pacientes diabéticos, porque se m etaboliza en el organism o dando lugar a glucosa.
Q M altitol El m altitol se usa en solución como alternativa al ja ra b e sim ple en suspensio nes orales, pues da soluciones más viscosas. A dem ás, no es cariogénico y tiene bajo poder calórico.
D) Sacarina E n form ulaciones destinadas a la vía oral se utiliza en concentraciones entre el 0,02 y el 0,5%. Tiene un sabor m uy intenso, con cierto regusto m etálico, que en la concentración de uso normal lo puede detectar casi el 25% de la población. L a aso ciación W H O recom ienda una ID A (incluyendo los derivados cálcico, potásico y sódico) de 2,5 m g/kg peso corporal. A dem ás, la degrad ació n h id ro lítica p ro p o r ciona productos amargos.
E) Sacarina sódica Es m enos p o te n te que la sacarina, pero d eja tam bién un a sensación m etálica residual más leve que ésta. Se utiliza en com prim idos m asticables, pastas de dien tes y otras preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). T am bién se usa en p ro ductos p ara diabéticos y en dietas de adelgazam iento. Si se req u iere una p rep a ra ción viscosa se añade a un m ucílago como el alginato (2,5% alginato sódico), el éster de celulosa (1,5% carboxim etil celulosa sódica) o el tragacanto (1,5% ). F) Ciclamato sódico Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom áticos. Se suele com binar con otros edulcorantes fuertes. E n com paración con la sacarina p rese n ta ciertas ven
356
Pa r t e i: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
tajas: tie n e m enor sabor m etálico residual y es estab le en m edio ácido y al calor. Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (> 0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.
CUADRO 7.2 Utilización de la sacarina sódica USO
CO N C EN TRA C IÓ N 1%)
Pasta de dientes
0,12-0,3
Solución orai
0,075-0,6
jarabe
0,04-0,25 0,2-0,4
Comprimidos masticables
G ) Sorbitol Sirve com o diluyente en comprimidos m asticables y efervescentes p o r sus carac terísticas tecnológicas, su sabor ligeram ente dulce y sensación refrescante. E n p re p a ra cio n e s líquidas se utiliza com o vehículo en form ulaciones libres de azúcar y com o estabilizante de principios activos, vitam inas y suspensiones de antiácidos. E n los ja ra b e s previene la cristalización (cuadro 7.3).
CUADRO 7.3 Utilización del sorbitol USO Soluciones orales Suspensiones orales
C O N C EN TRA C IÓ N (%| 20-35 70
Pasto de dientes
20-60
Excipiente en comprimidos
25-90
Se p rese n ta como polvo microcristalino blanco, ligeram ente higroscópico y muy soluble en agua. E n el comercio, se encuentra com o solución (generalm ente al 70%) o como excipiente para compresión directa (Neosorb®, Roquette Fréres). No aum en ta la co n c en tra ció n de azúcar en la sangre y p u e d e ser usado p a ra reem p lazar el ja ra b e sim ple en form ulaciones para diabéticos. T iene un valor energético de 16,7 J/g (4 cal/g) y es bien tolerado por pacientes diabéticos. Sin em bargo, hay que ten er en cu en ta que en dosis altas puede producir diarreas.
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
357
H) Sacarosa L a sacarosa se suele u tilizar en solución (jarab e ) en c o n c e n tra c io n e s co m prendidas entre el 50 y el 67% p/p, y tam bién en form a p u lverulenta com o agluti nante o como diluyante y edulcorante en com prim idos masticables. E n solución la presencia de com ponentes ácidos puede provocar su hidrólisis y p o ner en peligro la estabilidad de la preparación. E n farm acia tam bién se utiliza como edulcorante el llam ado “azúcar invertido”, que es una m ezcla equim olecular de dextrosa y fructosa, obtenida por hidrólisis de la sacarosa en m edio ácido. Es m ás dulce que el jarab e simple, ya que la fructosa tiene m ás p o d er ed u lco ran te que la sacarosa.
I) X ilítol Se utiliza com o edulcorante no cariogénico en com prim idos y ja ra b es. E s un sólido g ranular blanco sin olor, con un sabor dulce que da u n a sensación refres cante. Se encuentran en el com ercio en form a pulverulenta o granular; esta últim a es utihzable en com presión directa (Xylisorb®, R o q u e tte F réres). E l p o d e r ed u l corante es sim ilar al de la sacarosa y su valor energético es p eq u eñ o (2,4 kcal/g). E l xiUtol produce una agradable sensación de frescura en la boca, que es m ucho más intensa que la obtenida con otros polioles o azúcares. E sto se d eb e a la en tal pia negativa de disolución del xilitol, y resulta p articularm en te in ten sa cuando la preparación se ha arom atizado con m enta o clorofila. A dem ás, no está co n train dicado para diabéticos, aunque su ingesta excesiva pued e p roducir diarreas.
7 .1 .4 . Aromatizantes
E n el cam po farm acéutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro ductos de origen natural o sintético, simples o com puestos, destinados a ser incor porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracterís ticas organolépticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en form a de polvos o soluciones líquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie nen p o r adsorción de un líquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, maltodextrina, glucosa), por liofllización, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes en polvo, por atomización de una solución o suspensión o por m icroencapsulación. E l objetivo final, que justifica su utilización, es d a r un sab o r ag rad ab le a los medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan así la adm inistración al pacien te de un principio activo de características organolépticas-desagradables. Los arom atizantes se som eten a controles organolépticos, fisicoquímicos y bac teriológicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza quím ica de los p ro ductos definidos y la com posición cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan
358
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
do al arom atizante se le adicionan colorantes, conservantes u otros aditivos, d e b e rá conocerse la denom inación com ún y concentración de estos productos, así com o los disolventes y coadyuvantes que se hayan utilizado. Si el arom atizante contiene u no o varios productos C[ue no flguran en la farm aco p ea o no están en las listas de m aterias arom atizantes naturales o artificiales, adm itidas o provisionalm ente adm i tidas p o r el Consejo de E uropa, deben efectuarse los ensayos de toxicidad referen tes a la n atu ra lez a del producto.
A ) Clasificación de los aromatizantes Los arom atizantes están som etidos a reglam entaciones m uy rigurosas, aunque las d isposiciones p u ed e n ser diferentes de u n país a o tro . Sin em bargo, se suele coincidir en clasificarlos en tres grandes categorías (cuadro 7.4): — P rod u cto s de origen natural. — P rod u cto s de origen sintético. — M ezclas o productos reforzados (m ezcla de naturales y sintéticos). D e n tro de los arom atizantes se incluyen ta m b ié n los llam ados poten ciad o res del sabor y del aroma. Estos se añaden a las preparaciones para suplementar, p o te n ciar o m odificar el sabor y/o arom a original de un producto, sin dar un sabor o aro m a característico. E n este grupo cabría citar el glutam ato m onosódico.
CUADRO 7.4 Clasificación de aromatizantes TIPOS
CATEGORÍA Naturales
Sintéticos
Mezclas
EJEMPLO
* Aromatos
» Zumos de frutas, esencias
® Aromatizantes naturales
® Aceites esenciales, concentrados de zumos
® Aromatizantes naturales definidos quimicamente
® Mentó! natural
« Aromatizantes idénticos a los naturales
® Menfol, cifra!
® Aromatizantes artificiales
® Etilvaniilina
® Composiciones aromatizantes
® Aroma compuesto de frambuesa
® Aro/Tíaíizanfes reforzados
» Zumo de frambuesa concenfrado y reforzado
B) A rom atizantes de origen natural D e n tro de este grupo están los aro m atizantes tradicionales, com o ios arom atos, las m aterias arom atizantes naturales y las sustancias arom atizantes naturales definidas quím icam ente. Los arom atos son extractos vegetales o animales a los que
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s
y co lo r an tes
359
no se ha añadido ninguna sustancia extraña. L as m aterias arom atizantes naturales son productos complejos, obtenidos exclusivamente por procedim ientos físicos (sin utilizar ni disolventes ni soportes) a partir de arom atos. Finalm ente, las sustancias arom atizantes naturales son sustancias simples, quím icam ente definidas, o b te n i das por procedim ientos de extracción física o química a partir de arom atos o m ate rias arom atizantes naturales y cuya composición química es idéntica a la de las sus tancias presentes en el producto original. E n el grupo de arom atizantes de origen natural destacan p rin cip alm en te los aceites esenciales y los extractos, concentrados y esencias de zumos.
1. A ceites esenciales E l aceite esencial, aceite etéreo o aceite volátil es una m ezcla com pleja de sus tancias volátiles de muy diversa com posición quím ica; se p re se n ta en fo rm a d e líquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro m áticas vegetales se sintetizan en células excretoras especiales y se ex traen de las p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilación en co rrien te de v a p o r o p o r extracción m ecánica (p resión). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza (aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm ín), de las semillas (aceite esencial de anís), de la piel del fruto (aceite esencial de lim ón), del zum o de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jóvenes (aceite esencial de vale riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol. Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgánicas de diversas series quím icas (alifáticas, arom áticas, terpénicas, a veces isocíclicas y heterocíclicas) y cada uno posee las características que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei tes son prácticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m oléculas (acei te esencial de clavo), P ero la m ayoría son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m olé culas m ayoritarias, un cierto núm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares de m oléculas en trazas. Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento físico m ás ad ecu ad o y com pletos en su com posición se pueden definir com o “oficinales”. Sin em bargo, éstos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas de las características iniciales. Así, hay tam bién: — Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilación del aceite esencial oficinal. — Aceites esenciales concentrados, obtenidos por elim inación parcial de algu nos com ponentes del m aterial original, principalm ente terp en o s y sesquiterpenos. E n algunos casos, los aceites esenciales oficinales p resen tan p ro blemas de conservación y desarrollan sabores desagradables. E ste es el caso
360
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
de los ac eites esenciales de lim ón y n ara n ja, q u e p u e d e n d a r sa b o r a tr e m e n tin a . E x iste la p osibilidad de a u m e n ta r la esta b ilid a d elim in an d o la m ayoría de los terpenos y/o sesquiterpenos. E stos aceites esenciales “deterp en a d o s” o “desesquiterpenados” son m ucho más p o ten tes en sus caracte rísticas arom áticas, más solubles y tienen m ayor estabilidad. — A ceites esenciales hidrosolubles e hidrodispersables, o b ten id o s del aceite esencial p o r un procedim iento adecuado p ara au m en ta r considerablem en te su solub ilid ad o dispersión en m edios acuosos. Se p rese n tan en form a líquida, p asto sa o pulverulenta, según la natu raleza del excipiente. — A ceites esenciales concretos, obtenidos prin cip alm en te de flores, frescas o secas, p o r extracción con disolventes orgánicos. P o sterio rm en te se elim ina el disolvente y qu ed a el aceite esencial com o un a m asa perfum ada de sus tancias volátiles m ezcladas con ceras, pigm entos, etc. —■A ceites esenciales absolutos, obtenidos tras elim inar las ceras, pigm entos y otros com puestos no arom áticos de los aceites esenciales concretos.
2. E xtractos, concentrados y esencias de zumos Todos estos m ateriales se obtienen de frutas. M uchas veces son débilm ente aro m áticos, p ero sirven para red o n d ear la p reparació n y añ ad ir las notas arom áticas características.
3. O tros E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos sólidos, líquidos y tin turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no volátiles de la p lanta extraídos con disolventes orgánicos. Los ex tracto s sóUdos, líquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales p or extracción con alcohol o mezclas hidroalcohóUcas. Son m enos arom áticos que las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posición hay azúcares, alca loides y taninos.
C) Aromatizantes de origen sintético Las sustancias arom atizantes sintéticas se suelen dividir en sustancias idénticas a las naturales, quím icam ente definidas (ejemplo: m entol, vainillina), y en sustan cias sintéticas artificiales, quím icam ente definidas (etil vainillina). E n general, estos correctivos sintéticos son los arom atizantes preferidos p o r el form ulador, ya que:
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s
— — — — —
y co lo r an tes
361
T ienen una com posición definida y m ás constante. Son fáciles de obtener. Su coste es menor. P resentan una mayor estabilidad. Las posibles incom patibilidades con el resto de los com ponentes de la fo r m ulación son más predecibles.
L a figura 7.3 presenta las estructuras químicas de ciertos arom atizantes de ori gen sintético.
Vainillina CHO
V
E til vainillina CH O
0CH3
OH
OH
Maltoi
Etit maltoi
O
0
CH3 F ig u r a
7.3.
E structura
química de varios
a ro m a tiz a n te s s in té tic o s .
1, M entol Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem ás de características tales com o el sab o r a p ip e r m ín, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la boca u n a sensación fresca o refrescante. E n la form ulación y preparación de com prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado. E l í-mentdl está am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racémica, que es sintetizada p o r dife
362
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
rentes rutas (por ejem plo la hidrogenación del tim ol). E ste correctivo está descri to en las m onografías de las farm acopeas británica, alem ana, francesa, eu ro p ea, japonesa y am ericana.
CUADRO 7,5 Utilización del mentol USO Suspensiones orales Jarabes Comprimidos Posfas de dienfes Soluciones de higiene bucal Spray oral
C O N CEN TRA C IO N (%| 0,003 0,005-0,01 O,2-0,4 0,4
0 , 1-2,0 0,3
2. V ainillina Se p rese n ta en fo rm a de polvo o agujas cristalinas d e co lo r crem a o blanco y con olor característico a vainilla y sabor dulce. E s utilizado, en co ncentraciones com prendidas en tre un 0 , 0 1 y 0 ,0 2 % , para enm ascarar o lores y sab o res d esag ra dables de algunos principios activos (como la cafeína y algunas vitam inas) form u lados en com prim idos, jarabes, soluciones y polvos. La vainilla de origen natu ral se presenta,com o aceite esencial o en vainas p ro cedentes de la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. In d u strialm en te se p rep a ra desde la lignina o p o r condensación en medio básico de un exceso de guayacol con ácido glioxílico. L a relación de p o d e r arom atizante entre la vainillina y las vainas n atu rales es de 400 a 1. Las farm acopeas britanica, europea, francesa, alem ana y am ericana tie nen una m onografía d e esta sustancia.
3. E til vainillina Su olor y sabor es tres veces más intenso que el de la vainillina. Se utiliza en la formulación de jarabes en una concentración de aproxim adam ente 0,01%. Su mayor inconveniente es que a concentraciones elevadas confiere a las p rep aracio n es un sabor am argo d esagradable. E ste arom atizante está descrito en las farm acopeas francesa y am ericana.
C
a p ít u l o
7: C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
363
4. Maltol (E-636) E s un sólido cristalino blanco cón un olor y un sabor característicos sem ejan tes al caram elo que potencia las notas dulces de la preparación; perm ite, así, dis m inuir el contenido en azúcar o edulcorantes. E n soluciones diluidas confiere un sabor a fresa o piña a la preparación. El maltol se sintetiza químicamente por h idró lisis alcalina de sales de estreptom icina o p o r otros m étodos. Tam bién se o btiene por extracción desde sus fuentes naturales, como la m ad era de haya, las agujas de pino y la corteza de alerce joven.
5. E tilm altol (E-637) E ste derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces más inten so que el del m altol) recuerdan al caram elo. Se utiliza a p equeñas co n cen tracio nes, no superiores al 0,004% , p ara la arom atización de ja ra b es y p ro p o rc io n a a estas preparaciones un sabor dulce y un olor afrutado.
6.
Á cido málico (E-296)
E ste correctivo, que proporciona a las preparaciones un arom a de m anzana, se utiliza para enm ascarar sabores am argos y d ar acidez. Tam bién sirve com o an tio x idante, quelante, acidulante y excipiente en mezclas efervescentes. Las fu en tes naturales del ácido málico son las m anzanas y otros frutos.
D) Aromatizantes mezclas D en tro de este grupo se encuentran los productos obtenidos m ezclando m a te rias arom atizantes de origen diverso, con adición o no de otros excipientes.
1. M aterias arom atizantes reforzadas Son m aterias arom atizantes naturales en las que eJ o lor y el sabor se potencian p o r adición, en cantidades lim itadas, de sustancias arom atizantes naturales o sin téticas idénticas a las sustancias naturales. E n este grupo se podrían incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos rep ro d ucen las características del aceite esencial natural y se o b tien en m ezclando sus tancias naturales y sintéticas, que intentan reproducir su olor natural.
3ó4
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
2, Com posicioaes arom atizantes Son mezclas de una o varias sustancias aro m atizan tes n atu rales o sintéticas, que pueden ir acom pañadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colo rantes o disolventes. A lgunas de estas mezclas llevan tam bién a veces reforzadores dei arom a como el glutam ato m onosódico. D en tro de este grupo d estacan los ja ra bes arom atizados. Los jarabes arom atizados son p re p a ra d o s de zum os de algunas fru ta s (fram buesa, cereza) o de extractos de fru to s cítricos (limón y naranja). E sto s jarab es se utilizan especialm ente en la elaboración de preparaciones pediátricas. A dem ás, los jarabes a base de frutos cítricos son excelentes para asociar sus notas sápidas y aro m áticas con sabores ácidos. E l ja ra b e arom atizado de fram buesa sirve p a ra co rre gir sabores salinos y am argos (sulfonam idas).
E) Estabilidad de los aromatizantes Cuando se desarrolla un arom atizante, es preciso com probar que es estable en la p rep aració n y que tío in te racc io n a con el envase. L os aro m a tiz an te s son m uy sensibles a las degradaciones hidrolíticas y oxidativas, p o r lo qu e las condiciones fisicoquímicas de la p rep aració n influyen fu ertem en te en su estab ilid ad . P or o tra parte, el recipiente ha de ser de un m aterial que evite la adsorción del arom atizante y llevar un cierre que asegure la estanqueidad para evitar pérdidas d el m ism o por volatilización. L a p reparación d eb e ría som eterse a un ensayo de alm acenam iento acelerado p ara dem ostrar !a ausencia de estos problem as. H ace años que los fabricantes buscan m ejorar la estabilidad d e los arom as. La arom atización con correctivos encapsulados en ji-ciclodextrinas se co n sid era una posible solución reciente del p ro b lem a. E stos com plejos au m en tan significativa m ente la estabilidad de los arom as gracias a su efecto de encapsulación m olecular total, que reduce espectacularm ente los fenóm enos de oxidación y volatilización. L as principales ventajas que ap o rta la utilización de ciclodextrinas en com paración con otros soportes tradicionales son; — E stabilidad de las sustancias volátiles, — P rotección contra la descom posición térm ica, oxidación, fo todegradación, o pérdida por sublim ación o evaporación. — Presentación en form a de polvo de m aterias prim as hidrófobas. — Soporte de origen natural. A ctualm ente, están ya disponibles diferentes sustancias arom atizantes con esta nueva presentación. A sí, p o r ejem plo, se encuentran: — A ceites esenciales: lim ón, piperm ín, pim ienta, tomillo.
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s
Y COLORANTES
365
— S ustancias arom atizantes sintéticas o n atu ra les, quím icam ente definidas: citrai, 1-m entol, vainillina, — Sustancias arom atizantes sintéticas artificiales, quím icam ente definidas; p lá tano, lim ón, fresa.
7.2. Colorantes Los colorantes son sustancias utilizadas p a ra im partir, preservar o potenciar el color o el som breado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizado res y fijadores de! color. Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, m edicamentos y cos méticos, con el fin de m ejorar la apariencia del producto. A ntiguam ente, los colo rantes m ás utilizados eran los de origen natural y servían únicam ente a la creativi dad cu lin aria de la época. Sin em bargo, en el siglo X I X se em pezaron a utilizar colorantes m inerales que, a menudo, daban lugar a serios problem as de salud. Hoy en día la utilización de este grupo de sustancias está regulada p o r las diferentes adm i nistraciones que controlan el ámbito en el que se pueden usar los colorantes. Las form as farm acéuticas más frecuentem ente coloreadas son las de vía oral, rectal, vaginal y cutánea; destacan los com prim idos (recu b ierto s o no), las cáp sulas de g elatin a y las preparaciones líquidas orales. T am bién suelen estar colo reados los m inigránulos de liberación sostenida, dosificados en cápsulas duras de gelatina. L as p reparaciones farm acéuticas se colorean por diferentes razones: — F a m elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable. Los m edicam entos han de tener un aspecto agradable que dé confianza y ayu de al paciente a seguir el tratam iento. E s sabido que la inclusión de un colo rante asociado al sabor de la preparación m ejora la aceptación, p o r parte del pacien te. A dem ás, si se utihzan excipientes de distintos colores p u ed e ser necesario añadir un colorante que hom ogenize y dé uniform idad a la p rep a ración, evitándose así productos m oteados o de coloraciones desagradables. — Para m ejorar la eficacia de la preparación. R ecientem ente, se ha descrito la relación entre el éxito terapéutico de la m edicación y su coloración. A sí, si el m edicam ento tiene acción tranquilizante, el color de la preparación d eb e ría ser azul oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir un a sensación calmante. Igualmente, en el tratam iento de la hipertensión, los medicamentos no d eb en tener tonalidades fuertes co m o los rojos y naranjas, ya que se h a observado que m irar estos colores aum enta el pulso, la respiración y la p re sión arterial. — P ara ayudar a la identificación. Los co lo ran tes p u ed en ser utilizados p ara identificar un determ inado tipo de p rep aració n o de principio activo. E sto tie n e la v entaja p ara el fabricante de facilitar (n o de reem p lazar) la apü-
3Ó Ó
PARTE I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
cación de los procedim ientos G M P existentes. A dem ás, el uso d e un color en un m edicam ento, ju n to a otros factores com o la fo rm a y el envase, sir ven p ara re fo rz a r la im ag en de la em p resa. E ste d istin tiv o co m ercial es útil tam b ién p a ra p re v e n ir falsificacion es. F in alm en te , la fácil d ife re n ciación del p ro d u cto resu lta beneficiosa p ara pacientes con m edicaciones m últiples. D e to d a s form as, el uso de form as de d osificación o rales colo read as in c re m e n ta el p elig ro de in g e stió n accid en tal p o r co n fu sió n con caram elos. — Para prevenir la degradación de algún com ponente de la form ulación. A lgu nos colorantes tienen la ventaja adicional de dar recubrim ientos opacos que pueden m ejorar la estabilidad de principios activos o excipientes sensibles a la luz. — Otras. Los colorantes pueden servir p ara señalar preparaciones que no deban ser adm inistradas p o r una determ in ad a vía o p ara diferenciar alguna carac terística del producto. Así, p o r ejem plo, el color verde (m ezcla de V erde S y tartracina) se utiliza en preparaciones d e m etadona. Las características ideales de cualquier colorante deben ser las siguientes: — Ser inocuo y sin actividad farm acológica. — Ser un com puesto quím ico definido, pues así su p o d e r c o lo ra n te será fia ble, se p o d rá v a lo ra r y se p o d rá aseg u rar la ausencia de im p u re zas p eli grosas. — Ser un colorante p o te n te p ara utilizar únicam ente p eq u eñ as cantidades. — M antenerse estable frente a la luz, las tem peraturas tropicales y los m icro organismos. — No ser afectado p o r los agentes oxidantes o reductores o p o r los cam bios de pH, — Ser com patible con los distintos ingredientes de la form ulación. — No interferir en las valoraciones y ensayos generales de la p reparación. — No ser adsorbido p o r partículas en suspensión. — No ten er olor y sabor desagradables. — Ser asequible y barato.
7.2.1. Clasificación D e las m uchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farm acéutico, la más simple es la que se realiza en función de su solubilidad en agua. A sí, los que son solubles en este líquido se denom inan “tin tes”, y los insolubles, “p ig m en to s”. Tam bién se pueden clasificar en tres grupos principales: colorantes orgánicos y sus lacas, colorantes inorgánicos y colorantes naturales.
C a p ít u l o 7 ; C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
367
A ) Colorantes orgánicos y sus lacas Los co lorantes orgánicos son solubles en agua y sirven prin cip alm en te p ara colorear preparaciones líquidas destinadas a la vía oral. C om o ejem plos de colo rantes orgánicos se pueden citar la tartracina, la eritrosina y el am arillo de quinoieína. P or otro lado, las lacas son las formas insolubles en agua d e estos colorantes y se o btien en po r adsorción en un soporte m uy fino de alúm ina hidratada. É stas están destinadas a colorear superficies (com prim idos, cápsulas, form ación de pelí culas, etc.).
B) Colorantes inorgánicos o pigm entos E stos colorantes son insolubles en agua y se caracterizan p o r ser m uy estables frente a la luz. O tra ventaja que tien en es su gran ac ep tació n p o r las d iferen tes regulaciones existentes, p o r lo que resu ltan m uy in te re sa n te s p ara las m u ltin a cionales que quieren estandarizar una formulación a nivel internacional. Sin em bar go, tienen el inconveniente de que la gam a de colores disponibles es bastante lim i tada. G e n e ra lm e n te se utilizan p a ra c o lo re a r fo rm a s só lid as (co m p rim id o s y cápsulas) y en preparaciones destinadas a uso externo. C om o colorantes inorgáni cos destacan, el bióxido de titanio y ios óxidos de hierro.
C) Colorantes naturales E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista físico y quí mico. L a descripción de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayoría se o b tie nen p o r síntesis química en vez de extracción de su fuente n atu ral (e l'¡3- caroteno, por ejem plo). E! térm ino “n atural” se aplica a los m ateriales idénticos a los encon trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho más caros que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilización en farm acia no es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car m ina y los antocianos.
7.2.2. Regulaciones y especificaciones D esde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farm acéutico son u n grupo especial, porque en muchas p artes están som etidos a requisitos aje nos a las especificaciones de las farm acopeas. A dem ás, y debido a problem as toxicológicos (hipersensibilidad y/o carcinogénesis), no son muchos los colorantes acep-
368
PARTE 1: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
lados um versalm ente. D e hecho, los únicos son los óxidos de hierro, y en algunos países, la dosis diaria de estas sustancias está lim itada. Tanto en la U nión E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso farm acéutico están regulados por una legislación especial que no sólo recoge las sus tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bién proporcionan las especificacio nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos m éticos. E n la U nión E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de pureza contenidos en las Directivas de la U nión. Igualm ente, en los Estados U nidos, el Código de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.
A ) Legislación europea E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos en la U n ió n E uropea. E sta legislación d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran núm ero de directivas eu ropeas, las autoridades farmacéuticas de cada país m iem bro p u ed en im poner restricciones adicionales en la utilización de colorantes. D en tro de la U nión se restringe el uso d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crónicas y e s p e c ia lm e n te en los de tratam ientos alérgicos. A d em ás, este últim o co lo ra n te está p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.
B) Legislación Americana E n 1960, una enm ienda al acta de la F o o d a n d D rug A d m in istra tio n (P D A ) d efin ió su responsabilidad en el área de los colo ran tes de uso farm acéutico. L os cuad ro s 7.7,7.8 y 7.9 m uestran las listas de colorantes perm itidos. A u n q u e la lista es m uy extensa, muchos colorantes tienen un uso restringido. E l Código de Regulaciones F ed erales (C R F ) clasifica estos agentes de uso en m edicam entos com o colorantes F D & C (food, drug &. cosmeíic), colorantes D & C {drug a nd cosmetic) y colorantes D & C p ara uso externo. E n el caso de las lacas, el nom bre de “laca” (o “laca de alum inio”) se añade al del colorante a partir del que se h a obtenido el pigmento. Por ejemplo, el nom bre de la laca preparada por adsorción del F D & C A zul N° 1 sobre alúmina será “F D & C A zul N° 1 - Laca de alum inio”. P a ra los colorantes sujetos a certificación (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote p ro d u cido será verificado por la P D A como analíticam ente correcto. La A dm inistración em ite un docum ento analítico y un n úm ero d e certificación necesarios p ara p o d e r v en d e r dicho lote. Los colorantes perm itidos no incluidos en ninguna de las d e n o m inaciones anteriores, o colorantes no sujetos a certificación, son p rincipalm ente los de origen natural (cuadro 7.9). H ay tam bién un sistema de clasificación de estos colorantes según su aparición e n la lista com o p erm anente o provisional. L os provisionales req u ie re n la inter-
C a p í t u io 7 : C o r r e c t iv o s
CUADRO 7,ó Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la NÚMERO UE
NOMBRE COM ERCIAl
E-100 E-101 E-102 E-104 E-IIO E-120 E-122 E-123 E-124
Curcumina Riboflavina (lactoflavinal Tartracina Amarillo de quinoieína Amarillo naranja S Cochinilla ¡ácido corminico) Azorufaina (Carmesinaj Amaranto Rojo cochinilio A [Ponceau 4R¡
E-127 E-13I E-132 E-140 E-141 E-142 E-150 E-151
Eritrosina Azul patente V Carmín índigo {indigotina)
E-172
Clorofilas Complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas Verde ácido briüanfe 8S (verde íisamina, verde S| Caramelo Negro brillante BN Carbón vegetal Carotenoides' Xantofilas^ Rojo de remolacha ¡beíaína) Antocianos^ Carbonato calcico'' Bióxido de titanio Óxidos de hierro e hidróxidos
E-173 E-174 E-175
Aluminio'^ Plata'* Oro't
E-153 E-160 E-161 £-162 E-1Ó3 E-170 E-171
y c o lo r an tes
UE ( ju n io
NÚM ERO
369
1993)
CARACTERÍSTICAS'
CAS [458-37-7] [83-88-5] [1934-21-0! [8004-92-0] [2783-94-0] [1260-17-9] [3567-69-9] [915-67-3] [2611-82-7] [1Ó423-Ó8-0] [3536-49-0] [860-22-0] [479-61-8] [3087-1Ó-9] [8028-89-5] [2519-30-4]
[471-34-1] [13463-67-7] [977053-38-5] [7429-90-5] [7440-22-4] [7440-57-5]
Amarillo (MA = 420) Amarillo (MA = 444, 475] Amarillo (MA = 425| Amarillo (MA = 413) Amarillo [MA = 482) Rojo (MA = 500) Rojo Rojo (MA = 523| Rojo Rojo Azul Azul
¡MA = 5081 (MA = 527) (MA = 607) (MA = 604) Verde Verde Verde Negro, marrón Negro Negro Naranja Naranja Rojo Rojo, azul Blanco Blanco Rojo, amarillo, negro, marrón Negro -
Negro
' a, P, y y-carofenos: £-160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfína, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 óOd; ^apo-S'carQtenal: E-160e; éster eíííico del ácido P<3po-8'carotenoico: E-lóOf. ^ Fiavoxanfina: E-1ó!q; íuteína; E -ló lb ; criptoxanfina: £ -ló lc ; rubíxanfina: £-1óld; víobxanfína: £-l61e; rodoxantina: E-lóH ; cantaxanfina: E -]ó]g, ^ Cianidina: E-163a; delfidina: E-163b; malvidina; E-1 ó3c; pelargonídina: E-163d; peonidina: E-163e; peíunidina: E-1 Ó3f. Para coloración de superficies únicamente.
vención regular del C om isionado de la F D A p ara m a n ten e r estos excipientes en las listas. Sin em bargo, la tendencia es a incluirlos p ron to com o p erm an en tes o eli minarlos.
C) Farmacopeas Finalm ente, se observa que los colorantes no están bien descritos ni rep rese n tados en las farm acopeas (cuadro 7,10). En algunos casos sucede que el colorante
370
PARTE
I:
Fo r m
a s f a r m a c é u t ic a s
C U A D R O 7 ,7
Colorantes permanentes (salvo indicación contraria] sujetos a certificación para uso en rnedicamentos y cosméticos (a enero de 1997) C O IO R
D ENO M IN ACIO N C O M U N
N UM ERO CAS
APLICACIONES A
FD&C Azul # I
Azul brillante FCF
[2650-18-2]
FD&C A zul# 1-Laca
Azul briílaníe FCF
[5302Ó-57-Ó]
B
FD&C Azul #2
Indigotino
[860-22-0]
C, D
FD&C Verde #3
Verde rápido FCF
[2353-45-9]
A
FD&C Rojo #3
Eritrosina
[16423-68-0]
C
FD&C Rojo #40
Allura® rojo AC
[25956-17-6]
A
FD&C Rojo #40-Laca
Altura® rojo AC
[68583-95-9]
B
FD&C Amarillo #5
Tarfrocino
[1934-21-0]
A
FD&C Amarillo #5-Laca
Tartracina
[12225-21-7]
B
FD&C Amarillo #ó
Amarillo ocaso FCF
-[2783-94-0]
A
D&C Verde #5
Verde F
[4403-90-1]
D&C Naranja #5
Dibromofluoresceíno
D&C Rojo #ó
Rubí litol B
FD&C Lacas [596-03-2]
G',
I
[5858-81-1] [5281-04-9]
D&C Rojo #7
Rubí lifol 8 calcico
D&C Rojo #21
Tetra bromofluoresceína
[15086-94-9] [17372-87-1]
D&C Rojo #22
Eosina
D&C Rojo #27
Tetraclorotetrobromo fluoresceína
[13473-2Ó-2]
D&C Rojo #28
Floxino B
[18472-87-2]
D&C Rojo #30
Rosa helio CN
[2379-74-0]
D&C Rojo #33
Fucsina ácida
[3567-66-6]
C-i, G
D&C Rojo #36
Rojo flamingo
[2814-77-9]
C^G
D&C Amarillo #10
Quinoleína amarilla W S
[8004-92-0]
D&C Lacas
I
K
A : medicamentos y cosméticos, inclusive los oftálmicos; B: medicamentos y cosméticos destinados ai área ocular; C: medicamentos destinados
a ia vio o ral; D; suturas quirúrgicas de nyion; E; provisionales y preparados desde cualquiera de los colorantes FDáiC
anteriores, excepto el FD&C Rojo # 3 ; F: medicamentos en general y suturas (iímite 0 ,6 % p /p sutura); G ; productos de uso exter no; H: lápices de labios; I: soluciones p ara lavado de boca y postas de dientes; j; rnedicamentos y cosméticos; K: provisionales y p re pa ra do s desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores. '
Límite: 5 m g /d ia .
^
Limite: 5% producto terminado,
^
C o m b ina ción D&C Rojo # ó y # 7 (límite de 5 m g /d ía ). Límite: 0 ,7 5 m g /d ía ,
^
Límite: 3% p / p en el producto final. Límite: 1 ,0 -1 ,7 m g /d ía .
descrito en la farm acopea lo está po r su uso m edicinal (bióxido de titanio, ribofla vina). P o r otro lado, es cierto que algunas farm acopeas (la am ericana y la fra n ce sa, p o r ejem plo) prohíben expresam ente la utilización de sustancias destinadas ú ni c am en te a dar color en preparaciones destinadas a la vía parenteral. U n caso ap arte sería el de la farm acopea suiza, que recoge un capítulo sobre los colorantes autorizados en m edicam entos. B ásicam ente esa lista es sim ilar a !a
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
371
C U A D R O 7.8
Colorantes permanentes (salvo indicación contraria) sujetos a certificación para uso en medicamentos y cosméticos externos ¡a enero de 1997) COIOR
D ENO M INACION C O M U N
NUMERO CAS
D&C Castaño #1 D&C Rojo #4
Ponceau SX
D&C Rojo #17
Sudan III
D&C Rojo #31
Laca brillante roja R
[4548-53-2] [85-86-9] [Ó371-7Ó-2]
D&C Rojo # 3 4
Laca burdeos B
[6417-83-0]
D&C Rojo # 3 9 '
Rojo alba
[6371-55-7]
D&C Violeta #2
Púrpura alizurol SS
[81-48-1]
Ext. D&C Violeta #2^
Violeta de alizarina
[4430-18-6]
D&C Azul #4
Alfazurina FG
[6371-85-3]
#6 D&C Verde # 8 ^
Verde quinizorina SS
[128-80-3]
Piranína concentrado
[Ó358-69-Ó]
D&C Amarillo #7
Fluoresceíno
[2321-07-51
Ext. D&C Am arillo #7
Amarillo naftol S
D&C Verde
D&C Amarillo
#8
Uranina/fluoresceína
[846-70-8] [518-47-8] [8003-22-3]
D&C Amarillo #11
Amarillo quinoieína SS
D&C N aranja #4
Naranja II
D&C N aranja # 1 0
Diyodofluoresceína
[38577-97-8]
D&C N aranja #11
Eritrosina amarillo sódica
[38577-97-8]
[633-96-5]
Ext. D&C Lacas** Ú n ic a m e n te p a ra solu cio n e s g e rm ic id a s d e a m o n io c u a te rn a rio (lim ite : 0 , 1 ? U n ic a m e n te co s m éticos. Lím ite: 0 ,0 1 % p / p . P re p a ra d o s d e s d e c u a lq u ie ra d e los ante rio re s.
de la U nión E u ro p e a (cuadro 7.6) y las únicas diferencias resid en en la no inclu sión de la capsantina (E160c) y de! licopeno (ElóOd), adem ás de la adición del fos fato de riboflavina (E106) y de una lista de cuatro colorantes, que p u ed en ser u ti lizados cuando ninguno de la lista general es com patible con la p rep aració n p ara evitar confusiones o p o r razones médicas.
7 .2 .3 . Descripción de algunos colorantes
A ) Colorantes orgánicos de síntesis Este grupo de sustancias es muy num eroso y abarca un am plio espectro de colo res (figura 7.4). Se caracterizan por ser la m ayoría de ellos hidrosolubles, catiónicos o aniónicos, de intensidad uniform e y p o r p rese n tar problem as de incom pati bilidad con otras sustancias iónicas en solución acuosa.
372
Pa r t e I; F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
C U A D R O 7 .9
Colorantes permanentes exentos de certificación y en listas de uso en medicamentos y cosméticos ¡a enero de 19 9 7 )’ CO IO R
COLOR
NÚMERO CAS
APLICACIONES
Alúmina
Negro
[1332-73-Ó]
A
Alúmina (polvo)
Negro
[7429-90-5]
B, C
A m a to (bixina, norbixina)
Naranja
[80I5-Ó7-Ó]
B, C
Oxicloruro de bismuto
Blanco
[7787-59-9]
B, C
Poiyo de bronce
Negro
[7440-ÓÓ-Ó]
B, C
Carbonato calcico
Blanco
[471-34-1]
A
Capsaníina
Naranja
[514-78-3]
D
Caramelo
Marrón
[8028-89-5]
A, C
Carmina
Rojo
[I390-Ó 5-4]
A, C
Cochinilla, extracto
Rojo
[1260-17-9]
A
Beta-caroteno
Naranja
[7235-40-7]
A2, C
[68187-11-1]
E (imite: 2%)
H idróxido de cromo, verde
Verde
[12182-82-0]
B ,C
Oxidos de cromo, verde
Verde
[1308-38-9]
B, C
Cobre, polvo metálico
Negro
[7440-50-6]
Complejo de clorofilina cúprica
Verde
Oxidos de cromo, cobalto, aluminio
-
Dihidroxiacetona
8,C C, F (límite: 0,1%)
-
[62147-49-3]
C, G
Citrato férrico amónico
Rojo
[11 85-57-5]
H
Ferrocianuro férrico amónico
Azul
[25869-00-5]
B, C
Ferrocianuro férrico {azul de Prusiaj
Azul
[14038-43-8]
B, C
Guanina
[68-94-0]
-
Madero de leño
Negro
[8005-33-2]
M ica
Blanco
[12001-26-2]
Pirogalol
Blanco
Pirofilita (silicatos de aluminio) Oxidos de fiierro sintético
-
Amarillo, rojo, negro,
B, C
1
¡límite:
1 %)
B, C, F
[87-66-1]
H
[8047-76-5]
C,J
[977053-38-5] A, C (límite: 5 mg Fe/dia)
marrón Talco
Blanco
[14807-96-0]
A
Bióxido de titanio
Blanco
[13463-67-7]
A2, B, C
O xido de zinc
Blanco
[1314-13-2]
B, C
A ; m e d ic a m e n to s e n g e n e ra !; A 2 ; m e d ic a m e n to s en g e n e ra l in c lu y e n d o los o ftá lm ic o s ; B,: m e d ic a m e n to s d e uso e x te rn o in c lu y e n d o ios d e s tin a d o s a l ó r e a o c u la r; C : cosm é tico s; D: m e d ic a m e n to s a d m in is tra d o s só lo p o r v ía o ra l; E: suturas q u irú rg ic a s de p o lie tile n o ; F; d e n tífr ic o s ; G ; m e d ic a m e n to s d e a p lic a c ió n e xte rn a p a ro d a r c o lo r al c u e rp o ; H : suturas c a tg u t (lím ite: 3 % }; I; sutu ra s d e n y lo n o s e d a ; J, m e d ic a m e n to s d e uso exte rn o . '
En el c a s o d e c o lo ra n te s p a ra c o sm é tico s, ta m b ié n se inclu ye n el g u a y a z u le n o o a z u le n o , los azu le s d e u ltra m a r (s u ífo silica tos a lu m ín ic o s ó d ic o s ) y eí v io le ta d e m a n g a n e s o (Fosfato a m ó n ic o d e m a n g o n e s o ); p a ra c ie rta s a p lic a c io n e s c o sm é tíca s, tam b ié n se p e rm ite n e í a c e ta to d e p lo m o , eí c ítra to d e b is m u to y e! ED TA c ú p ric o .
C
a p ít u l o
7; C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
373
C U A D R O 7 .1 0
Lista de colorantes descritos en las farmacopeas británica (FB¡, francesa ¡FF¡, japonesa ¡FJ¡ y an\ericana (USPj COIORANTE
.FARMACOPEAS
Amaranto
FF
Amarillo de quinoleína
FF
Amarillo naranja 5 Azafrán Azo rubina Bióxido de titanio
USP
Carmina
FF
Cochinilla
FB
Eritrosína Frambuesa^ Negro brillante BN Oxidos de hierro
'
FF FF', USP FB FF FF, USP
Pétalos de amapolo
FF
Pétalos flor de rosa
FF, FJ
Riboflavina^
2
FF FF, USP
Caramelo
Eosino
1
FF FF, FJ
FB, FF, FJ, USP
Rojo cochinilla A
FF
Tartracina
FF
Sales d is ó d ic a s y d ip o tá s ic a s . C o n c e n tra d o d e zu m o d e írcm b uesa o ja ra b e d e fram buesa (famb ié n u tiliz a d o s c o m o a ro m a tiz a n te s ).
^
C o m o v ita m in a ,
1. C arm ín índigo o indigotina (FD&.C A z u l #2; E132) Es un polvo azul oscuro cuyas disoluciones acuosas tienen tonalidades azula das o azul-m oradas. Este colorante es incom patible con el ácido ascórbico, la gela tina, la glucosa y la lactosa. Se utiliza principalm ente p ara colorear p rep aracio n es orales y tópicas y, sobre todo, mezclado con colorantes amarillos p ara ob ten er tonos verdes. Tam bién se usa p ara colorear suturas quirtírgicas de nylon.
2. T artracina (FD & C A m arillo #5; E l 02) Polvo am arillo o am arillo-anaranjado cuyas soluciones acuosas tie n e n to n o s am arillos. Es incom patible con el ácido ascórbico y la lactosa. L a gelatina acelera la desaparición de! color. Su mayor inconveniente es que puede d ar reacciones alér gicas, incluyendo asma bronquial, en personas sensibles. A u n q u e la susceptibili dad de la población es en general baja, se observa con frecuencia en pacientes tam-
374
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
Am arillo naran ja S C I 15985 N aSO
SOaNa N aO O C
T artracina C I 19 140 N aSO
r(Cy^
- S O jN a
N =N OH
F ig u r a 7 , 4 ,
Estructura,? q u ím ic a s d e a lg u n o s c o lo r a n te s o r g á n ic o s d e síntesis.
b ién hipersensibles a la aspirina. La incidencia de reacciones alérgicas debidas a la ta rtra c in a es d e 1 /1 0 .0 0 0 .
3. A m arillo naranja S o A m arillo ocaso (F D & C A m arillo #6; E llO ) Polvo am arillo rojizo cuyas soluciones acuosas están coloreadas de un n aran ja lum inoso. E s estable a pH ácido, pero a pH alcalino pu ed e dism inuir su capaci d ad c o lo ra n te o cam biar de color de m an era apreciable. P re sen ta incom patibili dades con el ácido ascórbico, la gelatina y la glucosa. Tiene un máximo de absorción en solución acuosa (0,02 N acetato am ónico) a 482 nm.
4. E ritro sin a (FD & C Rojo #3; E127) E s u n polvo higroscópico rojo o ligeram ente m arronáceo. E s soluble en agua y da lugar a disoluciones de tonalidades rojizas. Se usa com o colorante en alimentos, m edicam entos y cosméticos y tam bién com o agente revelador de la placa bacteria na dental. Su máximo de absorción en agua es a 524 nm y en alcohol a 531 nm.
5. L acas L as lacas son form as insolubles en agua de colorantes orgánicos sintéticos. Se p re p a ra n p o r adsorción de una sal sódica o potásica del colorante orgánico sobre
C a p ít u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
375
un su strato muy fino de alúm ina hidratada insolubie; por últim o, tras añ ad ir u n a sal soluble de aluminio, la laca se purifica y se seca. E stas lacas presen tan u n a gran ulom etria inferior a 50 fim y son estables a p H com prendidos entre 4 y 9. E stas lacas de alúmina se utilizan principalm ente com o colorantes superficia les. D esarrollan una coloración uniform e im posible de o b ten er con los derivados hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son: — R ecubrim iento excelente. — A usencia de fenóm enos de migración. — G ran estabilidad. Se suelen añadir a agentes de recubrim iento o film ógenos (celulosas, E u d ra git®, polietilenglicol, etc.) en form a de suspensión alcohólica p ara recu b rir y fo r m ar películas coloreadas.
B) Colorantes inorgánicos E ste grupo de colorantes, ju n to con las lacas, son de uso p referen te en el rec u brim iento de formas sólidas. Estos pigm entos perm iten evitar el m oteado de com prim idos observado durante el recubrim iento con colorantes hidrosolubles. A d e más, los pigm entos reducen la p erm eabilidad de las películas fren te al v ap o r de agua y al oxígeno y son tam bién m ucho más opacos que los co lo ran tes solubles, con lo q ue aum entan la estabilidad de la form a. P o r otro lado, el uso de p ig m en tos reduce, en el proceso de recubrim iento, los fenóm enos de adhesión de los núcle os entre sí o con las paredes de la turbina.
1. Ó xidos de hierro (E l 72) P oseen una estabilidad quím ica, térm ica y lum ínica m uy elevadas. T odos los óxidos de hierro son insolubles en agua y etanol. Se solubilizan en ácido clorhídri co al 5% y a 50 °C. Los óxidos de hierro se diferencian p o r su color y su com posi ción quím ica (cuadro 7.11).
2. Bióxido de titanio (E171) Es m uy utilizado como pigm ento blanco p ara p roducto s destinados a las vías oral o tópica. Es un polvo blanco, amortb, sin olor ni sabor y no higroscópico. C uan do se mezcla con otros colorantes o pigmentos es m ucho más degradante del color que los otros pigm entos blancos (por ejem plo, el óxido de cinc). Se co n sid era no irritan te ni tóxico. D ebido a su elevado índice de refracción, tiene p ro p ie d a d e s
376
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
únicas de dispersión de la luz, lo que pem iite su utilización com o agente de opaci dad. E l rayo de luz que pu ed e ser dispersado puede variar en función del tam año de partícula del polvo. H ay que tener en cuenta que si la granulom etría es muy fina (< 80 nm ) p ie rd e su ca p acid ad de pigm entació n y a u m en ta la b lo q u e a n te de la radiación ultravioleta (uso com o filtros U V ).
CUADRO 7.11 Características de los distintos óxidos de hierro para colorear medicamentos COMPOSICION
COLOR
Fe203 . HjO
Amarillo
> 85%
feP3 Fep,
Rojo
> 99%
Negro
> 75%
(FeOl, (F e P j)^
Marrón
> 90%
CONTENIDO EN FeO
NUMERO Cl
O O > 17% >5%
Cl 77492 Cl 77491 Cl 774 9 9 Cl 774 8 9
E ste es el pigm ento que m ás se usa p ara dar color a com prim idos recubiertos de películas, grageas y cápsulas de gelatina. E n E E U U , es obligatoria su declara ción en los m edicam entos y su presencia ha de indicarse en el envase. 3. F errocianuros férricos (azul de Prusia) La fórm ula em pírica del azul de P rusia es F e 4 [F e (C N )j 3 . A p arece com o p o l vo de m uy peq u eñ o tam añ o de partícula (inferior a los 1 0 0 nm ), lo que hace difí cil su dispersión h om ogénea en las form ulaciones. P or ese m otivo se com ercializa tam bién m ezclado con otros pigm entos o en form a de predispersión m icronizada. Su m ayor inconveniente es su inestabilidad en m edio alcalino. 4. O tros pigm entos D entro de este grupo están los pigm entos form ados por polvos de m etales (alu minio, bronce, oro), de granulom etría muy fina. A dem ás, hay otros pigm entos de color blanco en los que, adem ás de su opacidad, se valoran las p ropiedades tácti les, absorbentes o lubricantes. Los más conocidos son el oxicloruro de bism uto, el óxido de zinc, el ca rb o n ato cálcico, la m ica y el hidrato de alúm ina. C) Colorantes naturales Los colorantes n atu ra les constituyen un grupo m uy h etero g én e o de m a teria les aislados, extraídos o derivados de plantas y anim ales (figura 7.5). Sus m ayores
C a p ítu lo 7 ; C o r r e c t i v o s y c o lo r a n t e s
377
inconvenientes están en la variabilidad que p u ed e h a b e r entre los lotes y su lim i tada estabilidad frente a la luz, el pH y los agentes oxidantes y reductores.
P-caroteno C I 75130 (natural) C I 40800 (sintético) CH,
F ig u r a 7 .5 .
Estructuras q uím ica s d e o lg u n o s c o lo r a n te s n a tu ra le s .
1. p-caroteno (ElóOa) E s capaz de d ar coloraciones muy variadas, desde am arillo pálido a n ara n ja oscuro. D isu elto en cloroform o presenta dos m áxim os de absorción a 466 y 497 nm. P u ede usarse p ara colorear grageas, aunque es muy inestable a la luz y al aire. Los carotenos son muy poco solubles en agua, por lo que no se pueden utilizar para co lo re ar soluciones o sistemas acuosos. El m a terial com ercial disponible se p re senta norm alm ente adsorbido sobre un soporte de m altodextrinas. También se p u e de o b te n er bajo form a de cristales m icronizados suspendidos en aceite vegetal.
2. Á cido carm ínico, carm ín de cochinillas (E120) E l carm ín de cochinillas es la laca alumínico-cálcica del ácido carm ínico. É ste se ex trae del cuerpo de las cochinillas hem bras que parasitan diversas especies de cactus.
3. C aram elo (E150) E s un polvo m arrón oscuro, de sabor am argo, olor a azúcar quem ado y solu ble en agua. E ste colorante se obtiene por calentam iento de azúcar o glucosa, añ a
378
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
diendo pequeñas cantidades de álcali, carbonato alcalino o trazas d e aceites m ine rales du ran te el proceso.
Bibliografía Banker, G. S. y R hodes, C. T.; M odern Pharmaceutics. 2"'' ed. M arcel D ek k e r Inc. New York, 1990. Code o f Federal Regulations. Title 21. P arts 70-82. Office of th e F ed eral R egister N ational A rchives and R ecords A dm inbistration, W ashington. C ollett, D. M. y A u lto n , M. E.: Pharmaceutical Practice. C h u rch ill Livingstone. E dinburgh, 1990. Lund, W.: The Pharmaceutical Codex. 12* ed. T he Pharm aceutical Press. L ondon, 1994. Lüscher, M.: L ’effet psychologique des couleurs des gélules sur le succés thérapeutique d ’un médicament. B ulletin D ’inform ation C A P S U G E L . R eynolds, J. E. R; P arfitt, K.; P arsons, A. V. y Sw eetm an, S. C.: Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30"’ ed. T he Pharm aceutical Press. L ondon, 1993. T resguerres, J. A. E : Fisiología humana. In teram erican a M cG raw -H ill. M adrid, 1993. Wade, A. y Weller, P. J.: H andbook o f Pharmaceutical Excipients. 2"'* ed. T he P h ar m aceutical Press. L ondon, 1994.
Nuevas formas de administración de medicamentos
L a instauración de una terapia racional consiste en ad ecu ar la adm inistración del m ed icam ento a las necesidades de la situación de tal fo rm a que, em p lean d o unas can tid ad es óptim as y mínimas de principio activo, sea posible cu ra r o co n tro lar un estado patológico. Esto supone que, en algunas situaciones, ten d rá lugar un a in tensa liberación por un corto período de tiem po, m ientras que en otras cir cunstancias será necesario prolongar en el tiem po unos niveles plasm áticos efica ces. E sto tom a en consideración que el m edicam ento deb e alcanzar u na concen tración adecuada en su lugar de acción (aspecto espacial) y que ha de m antenerse una concentración suficiente durante un cierto tiem po (aspecto tem poral). C u ando un m edicam ento se adm inistra a un organism o incluido en una form a de dosificación convencional, ésta tiene que lib erar el principio activo que contie ne p a ra que, prev ia disolución, se absorba y ap arezca en los fluidos circulantes; p osteriorm ente, y po r un proceso de distribución en el organism o, alcanza su lugar de acción. L a llegada del principio activo al lu g ar d e acción puede ser insuficiente o bien éste pueda distribuirse a ciertos tejidos que determ inan la aparición de efec tos indeseables. E n estos casos la optim ización terapéutica pasa p o r u n a modifica ción d e las características de distribución del m edicam ento, la cual pu ed e co n se g u irse p o r p ro ced im ien to s tecnológicos q u e se en g lo b an bajo el té rm in o de “v ectorización”. E n otras ocasiones, el principio activo alcanza una concentración adecuada a nivel d e sus receptores específicos, pero esta concentració n se m an tien e durante un co rto período de tiempo. Ello obliga, utilizando las form as de dosificación con
380
Pa r t e I; F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
vencionales de liberación inm ediata, a repetir la adm inistración del m edicam ento a pequeños intervalos de tiem po. E n la figura 8.1 se rep resen ta la evolución en el tiem po de las concentraciones plasm áticas de un principio activo y p u e d e o b ser varse cóm o, adm inistrando una sola dosis, los niveles plasm áticos eficaces se m an tienen durante un corto período de tiempo. Si se adm inistran dosis iguales de m edi camento, a intervalos fijos de tiem po, se observa que es posible m antener los niveles plasm áticos eficaces durante un largo período de tiem po. C onseguir esta situación implica frecuentem ente tener que adm inistrar el m edicam ento a intervalos de tiem po p equeños (por ejem plo cada 3, 4 o 6 h o ras), lo que d eterm in a qu e, e n tr a ta m ientos de larga duración, se produzca frecuentem ente una falta de cum plim ien to del tratam iento por parte del paciente y, en consecuencia, un fallo terap éu tico .
Número de dosis
Fig u r a 8 . 1 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c ió n r e p e t id a d e d o s is ig u a íe s
de
un p r in c ip io a c tiv o .
A n te esta problem ática, y fu n d am e n talm en te a p artir de los años sesen ta, se com enzaron a realizar m odificaciones tecnológicas en las form as farm acéu ticas con el objetivo de increm entar la duración del proceso de liberación del principio activo y conseguir que los niveles plasm áticos eficaces se m an tu v ie sen d u ra n te m ás tiem po. Las m odificaciones tecnológicas p ro p u estas diero n lu g ar a la ap ari ción de las form as farm acéuticas de lib eració n m odificada d e n tro d e las q u e se pueden diferenciar, con una term inología aún muy confusa y num erosa, las siguien tes categorías; — Liberación diferida: térm ino utilizado tanto p o r la F D A com o p o r la USP. — Liberación prolongada (térm ino utilizado p o r la F D A ) o extendida (em plea do por la USP).
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n
de m e d ic a m e n t o s
381
L a liberación diferida es aquella en la que el principio activo se lib era a d eter minados tiem pos o en determ inadas zonas a partir de unidades de liberación inm e diata, las cuales constituyen una única form a de dosificación. É ste sería el caso de' una cápsula que contiene gránulos recubiertos cuya cubierta se disgregase a dife rentes tiem pos o en diferentes tram os del aparato digestivo. Com o se puede obser var en la figura 8 .2 , con una liberación diferida se consigue increm entar el tiem po d u ran te el cual se m antienen unos niveles plasm áticos eficaces, lo cual m ejo ra el cum plim iento p o r parte del paciente, pero hace que los niveles plasm áticos sufran oscilaciones d entro del intervalo terapéutico.
Horas Fig u r a 8 . 2 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a ia a d m in is tr a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o p o r v ía i.v. b o lu s y en u n a fo rm u la c ió n d e lib e r a c ió n d if e r id a .
L a liberación prolongada o extendida p u ed e p rese n tarse bajo dos m o d alid a des: en unos casos, el proceso de liberación se hace de form a más len ta que en las form ulaciones convencionales, mientras que, en otros casos, la liberación se m odu la de tal form a que se m antienen constantes en el tiem po los niveles plasm áticos terapéuticos, tal y como se recoge en la figura 8.3. E n este últim o caso se habla de una liberación controlada. M uchos autores consideran los sistemas de liberación controlada como aquellos con los que se consigue una mayor duración d e los niveles plasmáticos eficaces y una liberación del principio activo perfectam ente definida y reproductible. E ste concep to es, evidentem ente, menos restrictivo que el que se ha expuesto anteriorm ente. E n el caso de muchos principios activos de c a rácter peptídico o p roteico, así como de aquellos otros que presentan una farm acocinética o farmacodinámica suje ta a ritm os circadianos, la optim ización te ra p éu tica pasa en m uchos casos p o r el logro d e una liberación pulsátil, la cual se p u e d e definir com o la capacidad que posee un sistem a para liberar un principio activo a velocidades muy grandes o muy
382
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
'3
e Concentración Terapéutica
Horas F ig u r a 8 . 3 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c ió n d e un m is m o p r in
c ip io a c tiv o e n u n a fo rm u la c ió n c o n v e n c io n a l d e lib e r a c ió n p r o lo n g a d a y d e lib e r a c ió n c o n t r o la d a .
p eq u eñ as du ran te un intervalo de tiem po deseable. P ara un fu tu ro m ás o m enos próxim o se vislumbra la necesidad de disponer de formas farm acéuticas q u e m ues tre n un perfil de liberación pulsátil. L a aparición de nuevas form as de dosificación ha d eterm in ad o q u e se re c o nozcan los beneficios que se derivan de una más apropiada liberación de los p rin cipios activos, aunque tam bién se argum ente que, dados los notables éxitos qu e se o b tie n en en terapéutica utilizando las form as farm acéuticas con v en cio n ales, no existen suficientes razones p ara m odificarlas. Los éxitos alcanzados con los actu a les fárm acos son evidentes, pero ello no excluye que se pueda m ejo rar su eficacia cuando se incorporan a sistem as de liberación controlada. Con las clásicas form as de dosificación no es posible lograr u n adecuado control del efecto del principio activo, ya que sus concentraciones plasm áticas eficaces se obtienen a través d e un a adm inistración interm itente, con cam bios constantes e im predecibles en las co n centraciones plasmáticas, las cuales se sitúan frecuentem ente en niveles su b terapéuticos o supraterapéuticos. C uando se trata de form ulaciones de liberación con troladas, los niveles plasm áticos son más constantes y predecibles. AI m argen de ésta ventaja tam bién se p u eden señalar las siguientes: — M ejor cum plim iento del tra ta m ie n to p o r p arte del p acien te gracias a un a adm inistración más fácil, m ás adecuada y m enos frecuente. — Increm ento en la seguridad del fármaco al emplearse, en muchos casos, dosis m enores y m enor d istribución del principio activo a órganos o te jid o s no involucrados en la respuesta farm acológica. — Posibilidad de conseguir u n a velocidad de liberación más en co n so n an cia con e! lugar y el m ecanism o de acción del principio activo. — Posibilidad de reducir la form ación de m etabolitos tóxicos.
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n
de m e d ic a m e n t o s
383
— D ism inución de trastornos asociados con la intolerancia gástrica cuando se recurre a la adm inistración oral. — Paso de fárm acos a través de barreras fisiológicas poco perm eables com o, por ejem plo, la piel. — M ejora de las características de liberación para principios activos obtenidos por biotecnología. F ren te a estas ventajas, tam bién se pueden señalar las siguientes desventajas: — R educción en la cantidad de principio activo absorbido p o r vía oral, p a rti cularm ente en aquellos que presentan una ventan a de absorción. — Posibilidad de una sobredosificación po r alteración del sistema de liberación. — Posible desarrollo de tolerancia cuando un m edicam ento se adm inistra en form a continua durante un largo período de tiem po. U n a revisión de la literatura perm ite concluir que las form as de liberación con tro la d a p u e d e n suponer, en m uchos casos, u n a no tab le v en taja, la cual debe ser d em o strad a, fre n te a las form ulaciones clásicas. P o r o tro lad o , tam b ién p u ed e n presentarse desventajas, cuya ausencia debe ser igualm ente dem ostrada.
8.1. Sistem as de liberación controlada 8.1.1. Mecanismos implicados en la liberación controlada
L a puesta a punto de un sistema de liberación contro lad a precisa, más que en cualquier o tra form a de dosificación, un profundo conocim iento de los diferentes m ecanism os im plicados en la liberación de u n principio activo a p artir de una fo r ma de dosificación. E l proceso que interviene con m ayor frecuencia en estas form as d e dosifica ción es la difusión, pero, puesto que los m ecanism os capaces de co n tro larla son mtlltiples, es conveniente establecer la siguiente clasificación: a) b) c) d)
Sistem as Sistem as Sistem as Sistem as
monolíticos o matriciales. reservorio. activados por el disolvente controlados químicamente.
A ) Sistemas m onolíticos o matriciales Son aquellos en ios que el principio activo está uniform em en te distribuido en el sen o de u n polím ero, ya sea en form a de so lución o de su sp en sió n . Según la
384
P a r te l; F o r a m s farmacéuticas
estructura de la matriz polimérica, se pueden distinguir dos tipos de sistemas; hom o géneos y heterogéneos.
1. Sistem as hom ogéneos S on sistem as m atriciales no porosos form ados p o r una fase continua en la que difunde el soluto, e! cual debe ser soluble. E sencialm ente, estos sistemas están cons titu id o s p o r m atrices de carácter hidrófobo o hidrogeles. E l tra ta m ie n to m atem ático de la cinética de liberación del principio activo a p a rtir de estos sistem as m atriciales es com plejo, p ero es posible o b ten er expresio nes sencillas que se cum plen hasta que se ha lib erad o aproxim adam ente un 60% del principio activo;
Qt = 2 - S - C o J ^ 1
[8.1]
7t
z-t d o n d e Q t es la cantidad de m edicam ento liberado p ara un tiem po f; S, la superfi cie del sistem a; Co, la concentración inicial de m edicam ento, y D, su coeficiente de difusión en el m edio considerado. C om o se puede apreciar a la vista de la ecuación 8.1, un a representación de la raíz cu a d rad a del tiem po frente a la cantidad de principio activo liberado, d a lugar a u n a lín ea recta, siem pre que los restantes factores perm anezcan constantes. La form a geom étrica del sistem a desem peña un im p o rtan te papel en el perfil de libe ración; p a ra sistem as con igual superficie, la fo rm a en film es la que p resen ta una liberación m ás lenta, m ientras que la form a esférica posee una liberación más rápi da, tal com o se puede observar en las curvas de la figura 8.4. Si el principio activo se encuentra en la m atriz polim érica en form a de suspen sión, la cinética de liberación puede expresarse m ed ian te la siguiente ecuación, en la que es el coeficiente de solubilidad en la m em brana; Q t = S - ¡ 2 -D - C o - C l- t
[8,3]
2. S istem as heterogéneos Son sistem as m atriciales porosos en los que el proceso de libei'ación depende del coeficiente de difusión de la solución form ada en el interior de los poros, de la p o ro sid ad de la m atriz polim érica y de la to rtu o sid ad de los poros.
C a p ítu lo 8: N u evas fo rm a s
de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s
385
Horas Fig u r a 8 . 4 .
in flu e n c ia d e la fo rm a g e o m é tr ic a s o b re el p e rfil d e lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o in c lu id o en un siste m a m a tr ic ia i h o m o g é n e o .
Si el m edicam ento se encuentra incorporado en cantidades pequeñas y es solu ble en el medio que p enetra en el sistema, entonces su liberación puede ser ex p re sada p o r la siguiente ecuación;
Qt=2-Co
Da - e - t ■X-K
[8.4]
donde Da es el coeficiente de difusión; e, la porosidad, y x, la tortuosidad de los poros. El parám etro “tortuosidad” es la fracción de la m atriz que se encuentra en form a de poros o canales a través de los que puede penetrar el disolvente y rep resen ta la to ta lidad de la m atriz después de haberse liberado el principio activo, p o r lo que será igual a la porosidad inicial más la porosidad resultante de la liberación del m edi cam ento al medio de disolución. Si A es la cantidad de principio activo p o r unidad de volumen y 1 /p es el recíproco de la densidad del m edicam ento, entonces; £=£(, + A ( 1 /p)
[8.5]
P uesto que en la m ayoría de ios casos e es muy superior a e,, se p u ed e estable cer que: e = A/p
[8 .6]
E l térm ino “tortuosidad” tiene en cuenta la influencia del recorrido de la difu sión debido a la ram ificación de los poros, por lo que la tortuosidad tien d e a dis m inuir la cantidad de principio activo liberado y po r ello aparece en el d en o m in a
386
PARTE 1: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
d o r de la ecuación 8,4. U a canal recto y sin ram ificaciones tiene u n a to rtu o sid ad de 1, pero en la práctica son frecuentes los valores de 2 o 3. P ara algunos sistemas, el v a lo r de la tortuosidad es muy elevado y, en estos casos, la ecuación 8.4 no es v álida p a ra describir el proceso de liberación del principio activo y es necesario e s tu d ia r con más detalle el sistem a p ara estab lece r los factores qu e co n tro lan la p erm eab ilid ad de la matriz. C u an d o el m edicam ento se en cu en tra en la m atriz polim érica a una co n cen tració n superior al coeficiente de solubilidad, la cinética de liberación viene ex p re sa d a p o r la siguiente ecuación:
Qt = S-
D-e
C f 2 C , - e C : ■/
[8.7]
B) Sistem as reservona E stá n constituidos por un reservorio de principio activo rodeado de un a m em b ra n a polim érica que regula el proceso de difusión. E squem áticam ente, el m o d e lo im plica la existencia de dos capas de difusión, un a en el interior del reservorio y o tra en el exterior, y separadas po r una m em b ran a (figura 8.5). Se p u e d e establecer que la perm eabilidad P de cada capa es igual a:
P=
P =
D K
[8 .8]
d o n d e D es el coeficiente de difusión del m edicam en to en cada capa; K, el coefi c ie n te de re p a rto del m edicam ento e n tre la cap a acuosa y la m em b ran a, y h, el esp eso r de la capa. L a cantidad de m edicam ento liberado viene expresada p o r la siguiente ecuación:
R e s e r v o r io
F ig u r a 8 . 5 .
M em b ra n a
M e d io e x te r n o
L ib e ra c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r t ir d e un s is te m a tip o re s e r v o rio .
C a p í t u lo
8
: N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d i c a m e n t o s
Qt = S --------- -------------------C l - t
387
[8,91
donde C'l es el coeficiente de solubilidad del principio activo. Cuando la resistencia que ofrece la m em brana supera en m ás de diez veces la resistencia ofrecida por la capa de difusión acuosa, entonces la an terio r ecuación se puede simplificar, obteniéndose:
E n cuyo caso, la liberación del principio activo viene co n tro lad a p o r la m em brana. Si la resistencia de la capa de difusión acuosa es superior a la de la m em brana, la ecuación 9.9 se simplifica y se obtiene:
[8 . 1 1 ]
P ara esta situación, el proceso de liberación viene condicionado p o r el p ro ce so de difusión del m edicam ento en la capa acuosa.
C) Sistemas activados p o r el disolvente El ejem plo más característico en Tecnología F arm acéutica es aquel en el que la liberación de un principio activo viene controlada p o r la presión osmótica. E sen cialm ente, estos sistemas están constituidos por un núcleo que contiene el princi pio activo y un agente osm_ótico, rodeado de una m em b ran a p erm eab le al agua, que se encuentra en el exterior del sistema. El perfil de liberación que se obtiene es trifásico y se o b serv a un p erío d o ini cial o de latencia d u ran te el cual va aum en tan d o la velocidad de lib eració n del p rincipio activo, un segundo período de lib e ra c ió n co n stan te, y u n te rc ero de velocidad de liberación decreciente. En la fase de liberación co n stan te, la velo cidad con que se lleva a cabo el proceso puede expresarse por medio de la siguien te ecuación: dQ S ^ —
[8 ,1 2 ]
388
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
E n ella S es la superficie de la m em brana de espesor h^; K, una constante depen d iente de la p erm eabilidad del polím ero form ad o r de la m em brana; es la p re sión osm ótica deb id a a la solución saturada creada en el núcleo, y C;’, la solubili dad en agua del principio activo. P or o tra parte, el valor de ;r, se p u ed e expresar p o r la siguiente ecuación:
rt = i . R . T - ^ M
[8.13]
d onde i es el fac to r de V an't Hoff; R, la constan te de los gases; T, la te m p e ra tu ra ab so lu ta, y M , el peso m olecular. C om binand o las ecu acio n es 8 . 12 y 8.13 se obtiene:
í
Q
S
„ , „ t [8 .M 1
P ara un sistem a de dim ensiones y características de p erm eabilidad d eterm in a das, la velocidad d e liberación constante es p ro p o rc io n al al cu a d rad o d el coefi ciente de solubilidad del principio activo e inversam en te p ro p o rcio n al a su peso molecular. U n segundo tipo de sistem as activados por el d isolvente está constituido p o r aquellos en los q u e la liberación del principio activo está m odulado p o r la veloci dad de hincham iento del polím ero. Cuando un polím ero está reticulado, bien quí m icam ente p o r uniones covalentes o físicam ente a través del en tram ad o de la for mación cristalina, su hincham iento, en presencia de un vehículo acuoso, continuará hasta que se alcanza un estado de equilibrio en el que se igualan las fuerzas de hin cham iento osm ótica y elástica. D ependiendo de la m agnitud relativa de la veloci dad de hincham iento del polím ero y de la velocidad de difusión del principio acti vo, es p o sib le o b te n e r d iferen tes perfiles de lib eració n . E n el caso en el qu e el reo rd en a m ie n to del polím ero, al p en e trar el solvente, se p ro d u zca de fo rm a más rápida que la difusión del principio activo, la cinética de liberación será función de la raíz cuadrada del tiem po. E n el caso de o tros polím eros, su hidratación se hace de fo rm a más len ta y el hincham iento es m ás limitado. E n estos sistemas, la penetración del disolvente pro voca un fen ó m en o de transición de fases, ya que el polím ero p asa de una estru c tu ra vitrea a o tra d e tipo caucho. L a len ta reo rd en ació n de las cadenas polim éricas, en p resen cia de las m olécu las de! solvente, conduce a perfiles de liberación no fickianos, y son particularm ente in te resa n te aq u ello s casos en que existe una relació n lin eal e n tre el tiem p o y la
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s
389
velocidad de liberación del principio activo y la situación del fre n te de hincham iento. P ara analizar estas situaciones, se recurre frecuentem ente a ex p resar la frac ción de principio activo liberado por m edio de la siguiente ecuación:
= K- t " Qo
?.15]
C uando n es igual a 0,5, el proceso de liberación transcurre de acuerdo con un m ecanism o fíckiano m ientras que p ara el caso en q u e n sea igual a 1 tien e lugar según u n a cinética de orden O o de Uberación constante, hecho que se d esea fre cuentem ente en un sistema de liberación controlada. E n la figura 8 . 6 se recoge el perfil de liberación de un principio activo incluido en un film de polihidroxietil m etacrilato. P a ra tiem pos elevados se o b se rv a un a relación lineal entre la fracción de principio activo liberado y la raíz cu ad rad a del tiem po (liberación segiin un mecanismo fickiano), m ientras que p ara tiem pos cor tos, la no existencia de linearidad indica una liberación según un m ecanism o no fic kiano y únicam ente cuando el hidrogel está suficientem ente hid ratad o , se p ro d u ce una relajación de las cadenas del polímero que perm itirá la liberación del principio activo según un mecanismo fickiano.
R a íz c u a d r a d a d e l tie m p o
F ig u r a 8 . ó . E fe c to d e l c o n te n id o en c lo r h id r a to d e tia m in a s o b re su lib e r a c ió n a p a r t ir d e un film d e p o íih id r o x im e fil m e ta c rila to en e s ta d o v itre o .
390
Pa r t e l: F o
rm as
f a r m a c é u t ic a s
E n la figura 8.7 se puede observar cóm o e! alcohol polivinílico, con un a tem peratu ra de transición vitrea sobre los 85 °C, pasa a m enos de 37 °C cuando el con tenido en agua del sistem a es superior al 8 % . E sta transición de fases provoca una relajación de las cadenas polim éricas, que adquieren gran m ovilidad y perm iten la difusión del soluto.
P o r c e n ta je d e a g u a F igu ra 8.7.
Relación entre la temperatura de transición vitrea de un alcohol polivinílico reticulado y su contenido en agua.
D) Sistemas controlados quím icam ente Son aquellos en los que la liberación de un principio activo está controlada bien p o r una reacción quím ica hidrolítica o enzim ática, qu e ro m p e uniones lábiles de un polím ero, o bien por una ionización o protonización. D entro de estos sistem as es conveniente diferenciar aquellos que están consti tuidos p o r polím eros capaces de escindirse, química o enzim áticam ente, en peq u e ños fragm entos que son elim inados del organism o p o r las vías habituales de excre ción (polím eros b io d eg rad ab les), de aquellos otros en los qu e el polím ero sufre u n a p ro to n iz ació n o ionización p revia a su disolución, p ero no se originan frag m entos lo suficientem ente pequeños com o para ser elim inados del organism o. De acuerdo con H eller, ios m ecanism os de bioerosión p u ed e n ser agrupados en ios tipos conocidos con los nom bres de tipo I, I I , I I I (figura 8 .8 ). — Bioerosión tipo I. Tiene lugar sobre m acrom oléculas hidrosolubles que for m an un retículo tridim ensional; m ientras el retículo p erm anezca intacto, el sistem a es insoluble, pero cuando se pone en co n tac to con un disolvente acuoso, au m e n ta de volum en hasta un nivel q ue está condicionado p o r el grado de reticulación. E stos sistem as se erosionan p o r reacciones hidroiíti-
CAPÍTULO 8 : N
Tipo i
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s
391
A
Tipo (í
JJJJJ
-------- > T ÍT ¡T
A -----> B Hidrólisis Ionización Protoniíación
Tipo li
Fig u r a 8 .8 .
R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e lo s m e c a n is m o s d e b io e ro s ió n .
cas que p u ed en te n er lugar e n tre las cadenas p o lim éricas qu e fo rm a n el entram ado (tipo lA ) o bien en las cadenas polim éricas (tipo IB). A m edida que las cadenas se fragm entan, dism inuye la densidad de reticulación y el sistem a puede captar una nueva cantidad de agua hasta que el grado de reti culación desciende a un punto en el q u e el sistem a se desintegra y disuelve com pletam ente. Estos sistemas tienen dos im portantes limitaciones; p o r una parte, pues to que las reacciones que conducen a la hidrólisis de las cadenas p o lim éri cas dan lugar a un aum ento del volum en, su uso queda lim itado a aquellos casos en los que no es im portante una estabilidad dim ensional del sistema. E n segundo lugar, y tal vez ello constituye la lim itación más im portante, la m atriz polim érica es perm eable al agua y, po r ello, la hidrosolubilidad del principio activo desem peña un papel im portante, ya que agentes te ra p é u ti cos que posean un bajo peso m olecular y una notable hidrosolubihdad, no serán retenidos por estos sistemas, ni aun cuando su erosión sea lenta. — Bioerosión tipo II. Tiene lugar sobre m acrom oléculas hidroinsolubles que se convierten en hidrosolubles como consecuencia de u n a ionización, protonización o hidrólisis de cadenas laterales. E n este tipo de bio ero sió n no tiene lugar una modificación significativa del peso m olecular del polím ero po r lo que no es elim inable a través de las vías d e excreción. — Bioerosión tipo III. Se produce sobre m oléculas hidrófobas, lineales o ram i ficadas, que se convierten en pequeñas m oléculas por hidrólisis de uniones lábiles existentes en las cadenas polim érica. L a gran m ayoría de los p o lí m eros utilizados actualm ente por vía parenteral, p ara lograr una liberación controlada, sufren una bioerosión de acuerdo con el m ecanism o expuesto. L a liberación de principios activos a p artir de polím eros bioerosionables p u e de te n e r lugar por cualquiera de los m ecanism os que se recogen en la figura 8.9.
392
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
E; E spadador o: Medicamento 0
0
0
0
Erosión Completa Mecanismo C
O
Erosión Completa
Erosión Completa
F ig u ra 8 . 9 . M e c a n is m o s d e lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r tir d e p o lím e r o s b io e ro s io n a b le s .
E n el m ecanism o A , el principio activo se encuentra unido co v alen tem en te a las cadenas polim érica a tra v é s de un esp a c ia d o r E , el cual su fre u n a reacció n hidrolítica que perm ite lib erar el principio activo del sistem a polim érico. E n una fase p o ste rio r tiene lugar la fra g m en tació n de la cad en a p o lim érica a p eq u e ñ as m oléculas. E n el mecanismo B, el principio activo se encuentra incluido en u n a m atriz poli m érica que está ro d ea d a p o r u n a m em b ran a, tam bién de n atu ra lez a polim érica, que perm ite controlar la liberación del principio activo. E v id en tem en te, prim ero tiene lugar la difusión del principio activo a partir de la m atriz p o lim érica y, úni cam ente cuando h a tran scu rrid o este proceso (du ran te un tiem po t-¡), tiene lugar la bioerosión de la m em brana (que se produce durante un tiem po íj)- M ediante un adecuado control de la m e m b ran a se p u ed e conseguir u n a lib eració n según una cinética de orden O (velocidad de liberación constante) y no resulta n ecesaria una intervención quirúrgica p ara re tira r el im plante, gracias al carácter b iodegradable d e la m em brana y m atriz polim érica. El m ecanism o C pu ed e p re se n ta r dos m odalidades: en la p rim e ra el principio activo está unifórm ente rep a rtid o en una m atriz polim érica y el proceso de libera ción se realiza por difusión del principio activo. U na vez que se ha liberado el prin cipio activo, tiene lugar la biodegradación de la m atriz polim érica p a ra d ar lugar a pequeñas m oléculas fácilm ente elim inables del organism o. E n la segunda m odali dad, el proceso de liberación del principio activo viene controlado p o r la erosión de la m atriz polim érica. P ara los polím eros que sufren este m ecanism o de bioerosión p u e d e n p rese n tarse dos situaciones: p a ra algunos, la erosión sólo afecta a la superficie del siste ma, m anteniéndose la integridad ta n to física com o química en su in te rio r (b io ero sión heterogénea); p o r el contrario, otros polím eros sufren no sólo u n a bioerosión
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n
de m e d ic a m e n t o s
393
en su superficie, cuando se ponen en contacto con un fluido acuoso, sino tam bién en su interior, lo cual determ ina que el disolvente p enetre más fácilm ente en el sis tem a (bioerosión hom ogénea). E n el caso de una bioerosión heterogénea que sea una lám ina de superficie S y con un contenido inicial de principio activo Co, la velocidad de liberación se p u e de establecer m ediante la siguiente ecuación:
^
dt
= A-B-C^
[8.17]
donde B es la velocidad de degradación del polím ero (cm/s). La integración de esta ecuación conduce a la siguiente expresión:
Q^ = A - B C „ - L
[8.18]
L a fracción de principio activo liberado a un tiem po t sería: t
e,
Si se tra ta de una form a esférica, la ecuación obtenid a sería:
1
- ^ t
[8.20]
E n el caso de un sistem a que sufre una b io e ro sió n h o m ogénea, la liberación del p rincipio activo se realiza por una com binación de un p roceso d e difusión y erosión. Si se parte de la existencia de una proporcionalid ad entre la perm eabilidad F del polím ero y el ntim ero de uniones lábiles N existentes, se obtiene: F J =
N .
[8 .2 1 ]
E n la ecuación, es la perm eabilidad inicial, y P, la perm eabilidad después de que se rom pan Z uniones lábiles. Por otro lado, si se considera que el proceso de ro tu ra de uniones lábiles se realiza de acuerdo con una cinética de o rd en 1 , se p u e de establecer la siguiente ecuación;
39 4
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
¿z dt
'■k- N - Z ]
N-Z
[8.22]
Sustituyendo en la ecuación 8.22, se obtiene; P = Po ■
[8.23]
La velocidad de difusión de un soluto en una m atriz pu ed e conocerse a través de la siguiente ecuación; dM, ^ .y 2 - P C, dt
2i
t
[8.24]
E l prim er m iem bro de la ecuación es la velocidad de difusión; es la concdntración a tiem po infinito, y P es igual a k. D. C om binando las ecu acio n es 8.23 y 8.24, se obtiene, finalm ente:
2
-P
[8.25]
L a figura 8.10 m uestra los perfiles de liberación teóricos p ara un sistem a en el que el control de liberación de un principio activo se realiza p o r un efecto com bi nado de difusión y erosión.
Tiempo
Fig u r a 8 . 1 0 .
C u rv a s fe ó ric a s d e lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r t ir d e un film , s e g ú n un m e c a n is m o d e d ifu s ió n o c o m b in a d o d e d ifu s ió n m á s e r o s ió n .
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
395
A l principio se observa un perfil de liberación sensiblemente igual al que corres p o n d e a un proceso de difusión, pero a m edida que se va produciendo la hidróli sis del polím ero aum enta su perm eabilidad y se increm en ta de form a n otable la cantidad de principio activo liberado.
8 .1 .2 . Sistemas orales de liberación controlada
L a m ayoría de los sistemas orales de liberación controlada son sólidos, aunque tam b ién se han introducido algunos sistem as líquidos. Según G u p ta y Robinson, se puede realizar una clasificación de estos sistem as atendiendo no sólo a los m eca nism os im plicados en el proceso de ü beración del principio activo, sino tam bién to m an do en consideración algunos elem entos de la fisiología del ap arato digesti vo. C om binando ambos aspectos, se puede establecer la siguiente clasificación: a) Sistemas con liberación continua del principio activo b) Sistemas con liberación continua del principio activo, pero con tránsito gas trointestinal retardado. c) Sistemas con liberación diferida.
A ) Sistemas con liberación continua de principio activo Son aquellos que tienen por finalidad p ro p o rc io n ar el principoio activo, en la zona de absorción, a una velocidad conocida y predeterm inada. D e acuerdo con el m ecanism o de liberación implicado se p u ed en considerar los siguientes sistemas;
1. Sistem as osmóticos E l sistem a osmótico O ros constituye el que h a alcanzado m ayor popularidad y, ta l y com o se aprecia en la figura 8 .1 1 , está constituido p o r un núcleo osm ótico en el que intervienen el principio activo, agentes osm óticos com o el cloruro sódi co, el potásico o el manitol, y excipientes de com presión com o diluyentes, agluti nantes, etc. El control de la liberación se realiza p o r m edio de una m em brana semi p erm eable que perm ite el paso de agua desde el exterio r del sistem a, constituida a b ase de alcohol polivimlico, acetato de celulosa, p o h ésteres, etc., así com o de plastiflcantes y estabilizadores. La p erm eabilidad de la m em brana se controla en función del polím ero utilizado y de su esp eso r (en general e n tre 0 , 1 y 0 , 2 m icróm etros). L a salida del principio activo al exterior se realiza a través de un orificio p rac ticado en la m em brana polim érica, una vez que ha p en e trad o agua al núcleo os m ótico
39Ó
Pa r t e f: Fo r a m s
f a r m a c é u t ic a s
O rific io d e s a lid a d e l p r in c ip io a c tiv o
4
M e m b ra n a s e m ip e r m a n e n te
N ú c le o o s m ó tic o c o n p r in c ip io a c tiv o
Fig u r a 8 . 1 1 .
S is te m a o s m ó tic o O ro s .
L os factores que controlan la velocidad de liberación del principio activo son, esencialm ente; — Solubilidad del principio activo. Si es poco soluble, la presión osm ótica será insuficiente p ara originar un flujo efectivo, m ientras que si la solubilidad es m uy elevada, la fase de liberación a velocidad constante transcurrirá d u ran te un período de tiempo muy corto. L a resolución de estos problem as requie re, tratán d o se de principios activos po co solubles, el em pleo de u n a a d e cuada proporción de agentes osmóticos que se incorporan ai núcleo, mientras que si la solubilidad es elevada, se recu rre al em pleo de sales del principio activo que posean una adecuada solubilidad. — Naturaleza de la cubierta. L a c u b ierta d eb e perm itir la e n tra d a de líquido acuoso ai interior de! com prim ido osm ótico, y la velocidad con que se re a liza este proceso d ep en d e de n u m e ro so s facto res, com o el esp eso r d e la cubierta, el tipo de polím ero em pleado, el m étodo utilizado en la form ación de la cubierta, la presencia y n atu ra lez a de agentes plastificantes, etc. — D iám etro del orificio. E n función de las características de solubilidad del principio activo y de la naturaleza de los restan tes com ponentes del núcleo osm ótico, existe un intervalo de ta m añ o de orificio den tro del cual el p ro ceso de liberación del principio activo se realiza d e form a constante, u n a vez que se ha alcanzado un estado de equilibrio que requiere un tiem po de 1 a 2 horas. E l sistem a O ros que se acaba de describir tien e la lim itación de no ser aplica b le p a ra principios activos muy hid ro so lu b les o poco solubles. P ara estos m e d i cam entos se ha ideado un sistema osm ótico conocido con el nom bre de O ros PushP u lí C om o se puede apreciar en la figura 8.12, este sistem a está constituido p o r un reserv o rio superior que contiene el principio activo, y o tro inferior que constituye el nú cleo osm ótico. A m bos com partim entos están separados p o r una m em b ran a flexible. C on ¡a en trad a del fluido acuoso, el principio activo se dispersa o disuel ve, m ie n tras que en el com partim ento in ferio r se crea u n a presión osm ótica qu e ac tú a so b re la m em brana flexible y p ro v o ca la salida de! principio activo al ex te
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s
397
rior. C om o ejem plo de principio activo hidrosoluble que h a sido incluido en este sistema se puede citar el clorhidrato de procaína, m ientras que com o principio acti vo poco soluble se puede m encionar el nifedipino, que ha sido com ercializado en form a de com prim ido osmótico con 30 mg del indicado principio activo.
R eservorio m e d icam en to
O rificio
F ig u r a
8.12. Sistemo osmótico Oros Push-Pull.
E n la figura 8.13 se m uestra, a título de ejem plo, la excelente constancia d e los niveles plasm áticos de nifedipino obtenidos cuando se ad m in istra este principio activo en un sistem a O ros, una vez al día, fre n te a la ad m in istració n d e cápsulas convencionales, cada 8 horas.
E
"dj c
100
o c 'o. x¡
90
—
80
Cápsula Oros
70 60
1
50
E <0 a
40
■o 'o 2 c ts o
E
o
30
i m—
— M— a— «
20 10 0 10
20
30
50
Horas
F ig u r a
8.13. Niveles plasmáticos de nifedipino obtenidos tras la administración de 30 mg en una cápsula y en un sistema Oros.
398
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
2. Sistem a con m em braaa m icroporosa E stá constituido po r un com prim ido, que contiene el principio activo, ro d e a do de una cubierta polim érica gastrorresistente, com o por ejem plo un copolím ero de cloruro de poiivinilo y acetato de polivinilo. E sta cubierta contiene un a p e q u e ñ a p ro p o rc ió n de sustancias, com o el laurilsulfato sódico, que al disolverse d an lugar a la aparición de pequeños poros, tal com o puede observarse en la figura 8.14. M odificando la proporción del agente form ador de poros, se pued e conseguir u n a le n ta o rápida liberación del principio activo.
^C om prim ido^
C u b ie rta p o lim érica con
C o m p rim id o
M e m b ra n a m icro p o ro sa
ag en te fo rm ad o r d e poros Fig u r a 8 . 1 4 .
C o m p r im id o co n m e m b ra n a m ic ro p o r o s a .
U n a modificación de este sistem a se pued e em plear p ara liberar en el in testi no principios activos que se degradan en el m edio ácido del estómago. E n este caso, la cu b ierta que rodea al núcleo com prim ido está constituida p o r polím eros insolub íes en el m edio ácido del estóm ago (com o la etilcelulosa y el ftalato de hidroxim etilcelulosa). A l llegar al intestino, se disuelve el segundo polím ero m encionado y q u ed a una m em brana porosa que perm ite la liberación del principio activo (figu ra 8.15).
/M e d ic a m e n ío
gástrico
(pH < 3)
Fig u r a 8 . 1 5 .
iVíedicamento
inestable en
inestable en
medio gástrico
medio gástrico
Cubierta formada por
Membrana microporosa
Polímero insoluble fluido intestinal
polímero insoluble en Huido
Polímero soluble fluido intestinal
intestinal
E s q u e m a d e un c o m p r im id o c o n c u b ie r t a m ic r o p o r o s a p a r a la lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o in e s ta b le en m e d io g á s tr ic o .
C
a p ít u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
399
3. F orm ulaciones pH -independientes P u esto que el valor del pH varía de form a considerable a lo largo del tracto gastrointestinal, las formulaciones pH -independientes se presentan como una alter nativa m uy interesantes para su uso por vía oral. E stas form ulaciones se o btienen m ezclando un principio activo, ácido o base, con agentes buffer (sales de ácido cítri co) y excipientes que perm iten o btener unos gránulos que se recu b ren con d eri vados de la celulosa que dan lugar a cubiertas sem iperm eables. C uando los g rá nulos se encuentran en el aparato digestivo, penetra fluido a su interior y, p o r efecto del sistem a buffer, el p H adquiere un valor adecuado, según el tipo d e principio activo, se disuelve éste y difunde a través de la m em brana polim érica a velocidad constante. 4. M atrices hidrofílicas L a form ulación de principios activos en cápsulas gelatinosas o en com primidos, utilizando polím eros hidrofílicos con elevada capacidad gelificante como excipientes base, representa una alternativa de indudable interés en el campo de la liberación con trolada oral. Cuando estas formulaciones entran en contacto con un medio acuoso se produce una rápida hidratación de las macromoléculas situadas en la interfaz sólidolíquido, seguida de la formación de un lecho viscoso. Tal como se recoge en la figura 8.16, a m edida que el agua va penetrando en el sistema con una velocidad que depen de en gran m edida de la naturaleza del polím ero, la capa de gel ex p erim en ta una expansión progresiva que externam ente se manifiesta en un increm ento de su espe sor. A l mismo tiempo, los estratos exteriores ya com pletam ente hidratados se van dis persando en un proceso de erosión que lleva consigo la posibihdad de que el proce so de penetración de agua se prolongue hasta la total dispersión del sistema. C o ntenido m edio o sólidos;
F ig u ra 8.1 ó .
R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic o d e l p ro ce so d e h id r a t a c ió n d e un c o m p r im id o d e m a tr iz h id r o f ílic a .
400
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
L a liberación del principio activo a partir de un sistema matricial hidrofílico pue de producirse po r dos procesos simultáneos, tal com o se recoge en la figura 8.17. — Erosión, o desgaste de las capas m ás ex tern as y de m enor consistencia del gel. — D isolución del principio activo en el m ed io líquido y difusión a través del gel b arrera, una vez que éste se ha form ado.
M edicam ento soluble: D ifusión
C o m p rim id o in ic ia l
H u m e c ta c ió n inicial
E x p a n s ió n d e la c a p a d e gel
M ed ic a m e n to insoluble: E ro sió n
Figura 8 .1 7 . L iberación d e un p rin cip io activ o a p a rtir d e una m atriz hidrofilica.
E l p red o m in io de uno u otro m ecanism o está directam ente relacionado con la hidrosolubilidad del principio activo. vSi ésta es reducida, las posibilidades de cesión p o r difusión serán prácticam ente nulas y la liberación se producirá casi exclusiva m e n te p o r erosión superficial, con lo que se o b te n d rá n perfiles característicos de la cin ética de o rd en 0. E n cam bio, si el principio activo es m o d erad a o m arcad a m en te h idrosoluble, el m ecanism o im plicado en la liberación será la difusión; en este últim o caso, pueden distinguirse tres etapas en eí proceso global de liberación; — E n la fase inicial el agua disuelve el princip io activo que se encuentra en la superficie, lo que provoca su liberació n in m ed iata. E l agua p e n e tra en la m a triz a través de los poros y se p ro d u ce la gelificación del polím ero. E n e s ta p rim e ra e tap a la velocidad de p e n e tra c ió n del líquido d ep en d e d e la p o ro sid a d del sistem a y la capa de gel no co n stitu y e n ecesariam en te una ca p a de gel continua, especialm ente cuando las partículas son relativam en te grandes. — E n la segunda etap a o estacionaria, que ab arca del 60 al 70% del proceso, el fre n te de agua p enetra de form a contin u a en el sistema, al tiem po que se p ro d u c e la expansión de la capa de gel. D u ra n te la misma, la liberación del p rin cip io activo está controlada p o r el pro ceso de difusión y no p o r el de d isolución del principio activo o p o r la velocidad de p en etració n del agua e n el sistem a. — E l p erío d o final o de agotam iento com ienza cuando el fren te ha alcanzado el c e n tro del sistem a y la co n c en tra ció n d e principio activo h a caído p o r
C a p ít u io 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
401
debajo de su coeficiente de solubilidad. E sta etap a se caracteriza p o r u n a reducción gradual de la velocidad de liberación del principio activo. Com o polím eros que se p u ed e n utilizar en la elaboración de m atrices hidrofílicas se pueden considerar los siguientes: — Polímeros naturales o semisintéticos. Son productos de origen vegetal (agaragar, alginatos, etc.) o bien transform ados m ediante procesos físicos o de semisíntesis (chitosanos, alm idones m odificados, etc.). — Éteres de la celulosa. E ste grupo de derivados sem isintéticos de la celu lo sa es el que ha en c o n trad o m ayor aplicación en el cam po d e las m atrices hidrofílicas. Se o b tie n en substituyendo algunos átom os de h id ró g en o d e los grupos hidróxilo de la celulosa, de las unidades de glucosa, p o r grupos m etilo, hidróxietilo, hidroxipropilo o carboxim etilo. Las p ro p ied ad es físi cas y fisicoquím icas de los éteres de la celulosa están d eterm inadas p o r el tipo, proporción y, en su caso, variedad de los grupos substituyentes. E sto sucede, por ejem plo, con la viscosidad de las dispersiones acuosas,, asp ec to de gran im portancia en relación con m uchas de las aplicaciones de estos excipientes. — Polímeros del ácido acrílíco. Integrados en el grupo de los carbom er y com er cializados bajo el nom bre de Carbopol®, constituyen actualm ente unos polí m eros con variedades que difieren en su peso m olecular y en su capacidad viscosizante. Los carbom er han encontrado interesantes aplicaciones en el cam po de las fo r mas orales de liberación co n trolada y con su em pleo p u ed en conseguirse básica m ente tres tipos de sistemas: — Sistemas de inclusión en los que las moléculas se alojan en los espacios abier tos en la red m olecular deJ polím ero, tras provocar la floculación de éste en m edio acuoso m ediante una modificación contro lad a del pH . F inalm ente, el aducto así form ado se separa por filtración, se deseca y se com prim e. — Sistemas m egaloporosos. E stán constituidos p o r dos fases: un a fase co n ti nua denom inada “h o sp e d ad o ra”, que controla la velocidad de p en etració n del líquido en el sistem a, y otra en la que se encuentra el principio activo y que se encarga del control de su liberación duran te un tiempo prolongado. Cuando uno de estos sistem as, obtenido por com presión de un a m ezcla de granulados de una y o tra fase, se pone en contacto con un m edio acuoso, el líquido p enetra en la fase hospedadora debido a la presencia de cantidades im portantes de com ponentes solubles, provocando la formación de grandes poros en el sistem a. A m ed id a que el líquido va p en etran d o en las p a rte s internas del dispositivo, una parte cada vez m ayor de la superficie de la fase responsable del control de la liberación se pone en disposición de ceder prin
402
Pa r t e 1: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
cipio activo al líquido de los poros. P uesto que la velocidad con que aum en ta la superficie útil para liberar principio activo a los m egaloporos dism inu ye, m ientras que aum enta la superficie to tal de los poros expuesta al líqui do, los sistem as m egalo p o ro so s p u e d e n p ro p o rc io n a r v elo cid ad es de liberación sensiblem ente constantes. — M atrices hidrofíUcas. L a capacidad gelificante de los carbom er los convier te en productos potencialm ente útiles en la form ulación de sistem as m atriciales de carácter hidrofflico. L a m ayoría de las publicaciones se centran en la utilización de la variedad 934 y persiguen, com o objetivo fundam ental, la obtención de u n a form ulación ad ecu ad a p ara el principio activo seleccio nad o en cada caso. P ara ello se acude a m odificaciones en las condiciones de elab o ració n y, en algunas ocasiones, a la in co rp o ració n de otros exci pien tes de diferente naturaleza.
5. M atrices lipídicas Las m atrices lipídicas constituyen una in teresan te alternativa para la obtención de niveles sostenidos en plasm a de un principio activo adm inistrado p o r vía oral. L a base de estos sistem as m atriciales está constituid a p o r com puestos de tipo gra so o lipídico que, en contacto con los fluidos gastrointestinales, sufren un gradual proceso de erosión, liberando lentam ente el principio activo al medio. Sin em b ar go, las m atrices lipídicas presentan gen eralm en te problem as de estabilidad en las condiciones habituales de alm acenam iento, ya que las grasas n atu rales y los com p u esto s lipidíeos suelen sufrir con el tiem po transiciones polim órficas o am orfocristalinas que dan lugar a un endurecim iento y, en consecuencia, a una dism inu ción de la velocidad de cesión del principio activo. E n tre los procedimientos utilizados para dispersar el principio activo en el m ate rial graso, se puede citar el consistente en adicionar una solución o dispersión del principio activo y aditivos en la grasa fundida y po sterio rm en te elim inar el disol v en te p o r evaporación. O tra altern ativ a co nsiste en in c o rp o rar d irec tam en te el p rincipio activo y los aditivos a la m atriz grasa, prev iam en te fundida a una te m p e ra tu ra ligeram ente superior a su punto de fusión. L a liberación de principios activos a p artir de m atrices lipídicas está controla da por los mecanismos de difusión y erosión, y prevalece uno u otro según las carac terísticas del principio activo y del propio excipiente lipídico. Las m atrices lipídi cas p re se n ta n un cierto grado de porosidad q u e perm ite la penetración inicial del m edio de disolución y, en consecuencia, la disolución y difusión del principio acti vo en el mismo. Paralelam ente, se producirá una gradual erosión de la m atriz p o r lipólisis enzim ática, sim ple hidrólisis o solubilización p o r ionización. A sí, la v e locidad de liberación y, consecuentem ente, la absorción de un principio activo a p a rtir de u n a m atriz lipídica d ependen en g ran m ed id a de la com posición de los fluidos digestivos. Las variaciones de p H y el conten id o enzim ático del tracto gas
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n
de m e d ic a m e n t o s
403
tro in testinal d eterm in a rá n que no sea fácil controlar los perfiles de liberación a partir de este tipo de m atrices. P ara solventar este inconveniente se h a propuesto una original alternativa que consiste en adicionar lipasa pancreática y carbonato cálcico. L a lipasa es activada en contacto con la hum edad y, en consecuencia, p ro mueve la erosión de la m atriz, independientem ente de la com posición de los flui dos intestinales. El carbonato cálcico contribuye a contro lar las características de liberación, ya que los iones de calcio actúan como pro m o to res de la acción de la lipasa. Es interesante señalar que, de no incluirse otro tipo de excipientes en la com posición del sistem a m atricial, la liberación del principio activo será excesivam en te lenta e incom pleta. P ara solventar este problem a, es frecuente la incorporación de agentes tensioactivos o polím eros hidrofílicos (figura 8.18) que p rom ueven la penetracióii de agua y posterior erosión de la matriz, llegándose a conseguir p e r files de liberación de o rden 0. P o r ejemplo, p artien d o de u n a m ezcla constituida por cera de carnauba y alcohol estearílico o ácido esteárico en la pro p o rció n 1 : 1, se ha com probado que la adición de un 10 -2 0 % de polím ero hidrofflico es muy efi caz en el control de la liberación del cloruro de tripelam in a. Ig u alm en te se h an em pleado mezclas de cera de carnauba y polietilenglicol p ara p rep a ra r com prim i dos de liberación sostenida de teofilina cuyos perfiles de liberación p o d ían con trolarse modificando la relación cera-polietilenglicol.
-P rin c ip io activo “ E x c ip ie n te lipofílico -E x c ip ie n te liidrofílico
F ig u ra 8.1 8. Matriz lipídica que contiene un excipiente hidrofilico.
R ecientem ente se han introducido una variedad de excipientes grasos que se agrupan bajo el nom bre de gelucire; se tra ta de un grupo de m ateriales inertes, derivados de grasas y aceites naturales hidrogenados com estibles, que están cons tituidos po r mezclas definidas de m onoésteres, diésteres y triésteres del glicerol y monoésteres y diésteres de polietilenglicoles. Estos excipientes han sido diseñados de m anera que presentan un punto de fusión específico y un determ inado valor de HLB, de form a que se cubra un amplio rango de necesidades de form ulación. Ini cialm ente fueron com ercializados para form ular principios activos en cápsulas de gelatina dura y posteriorm ente se ha extendido su utilización a la p reparación de com primidos. E stos excipientes p erm iten conseguir un elevado co n tro l d e la liberación de com puestos tanto hidrofílicos com o lipofílicos por simple selección de la variedad
404
PARTE I: F o
r m a s f a r m a c é u t ic a s
de partida. E n general, en tre las num erosas variables que p u ed e n condicionar la velocidad de liberación del principio activo a p a rtir de este tipo de excipientes, habrá que considerar, aparte de las propias del sistem a principio activo-excipien te (tam año de partícula y solubilidad del principio activo en el excipiente, m étodo de incorporación del principio activo en el excipiente), las correspondientes al pun to de fusión y H LB del gelucire. D ep e n d ien d o del p u n to de fusión y H L B , los gelucires son insolubles o dispersables en agua, lo cual influye sobre su com portam iento de disgregación en el medio acuoso y sobre la velocidad de liberación del principio activo. Las v arieda des que no se disuelven o disgregan en el m edio de d isolución o lo h acen len ta m ente (gelucires 46/07,48/09, 62/05) dan lugar a u n a lenta liberación del principio activo. E n contraposición, la variedad 44/14 (el p rim e r n ú m e ro indica el p u n to de fusión y el segundo el H L B ) que se dispersa ráp id a m en te en el m edio d e disolu ción, da lugar a una liberación inm ediata del principio activo. E n general, p ara un determ inado H L B , cuanto m ayor es el punto de fusión, más len ta es la liberación, m ientras que, p ara un determ inado punto de fusión, la velocidad de liberación dis minuye generalm ente a m edida que es más bajo el valor del H L B (figura 8.19).
10
12
HLB
F ig u ra
8.19. Relación entre la velocidad de liberación del ácido salicilico y el valor del HLB de los gelucire, mostrando el comportamiento anómalo del Gelucire 50/2.
Resinas cam biadoras de iones El intercam bio iónico es una form a atractiva de co n tro lar la liberación de un principio activo p o r cuanto que este proceso está condicionado p o r la co n cen tra ción iónica del m edio, la cual, a nivel del tracto gastrointestinal, se pu ed e conside rar más constante que el p H de los fluidos a pesar de la influencia q ue sobre aquél
C a p ít u lo 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d ic a m e n t o s
405
tiene Ja cantidad de líquido ingerido, la natu raleza de los alim entos, el contenido gastrointestinal, etc. Las resinas cambiadoras de iones son m ateriales insolubles que contienen gru pos am ónicos o catiónicos situados en d eterm in ad as posiciones repetitivas de la cadena de la resina. La resina aniónica o catiónica, según la n aturaleza del princi pio activo, se carga al ponerla en contacto con una solución que contiene el p rin cipio activo, y en esta resina cargada se p roducen los siguientes procesos cuando se expone frente a una solución iónica; R esina (N (CH 3))'"X ^ + Z “ <=> R esina (N ÍC H j))^ Z"-h X" Resina (SO 3 ))” + B *■ <=> R esina (SO j))^ + A" U n a form a más completa de expresar los procesos de intercam bio iónico en el estóm ago la constituye el siguiente esquem a: Resina (SOj)^ A % CIH ^ R esina (N (C ff))"‘ X’' + CIH «
R esina (SO j)'” + CIA R esina (N ((C H 3)"" CF + X H
Y en el intestino: Resina ( S O j) -A % ClNa o R esina (N(C H ,))^ X" + ClNa
R esina (SO 3) 'N a " '+ CIA R esina (N (C H 3)-" CV + X N a
E n los sistemas constituidos po r resinatos de principios activos, el proceso de liberación está influenciado p o r u na serie de factores, entre los que se p u ed en des tacar: — Grado de reticulación, ya que condiciona la porosidad de la resina y, así, un aum ento en el grado de reticulación conduce a una dism inución de la velo cidad de liberación del principio activo com o consecuencia del im pedim ento estérico y de la mayor resistencia a la difusión que opondrá la partícula de resina. — Tamaño de partícula. C onstituye un p ará m etro esencial, ya que un tam año de partícula pequeño p roporciona u n a elevada superficie de difusión que acelera el proceso de intercam bio. — Fuerza iónica del medio. E ste p a rá m e tro se re la c io n a d irec tam en te con la concentración de iones existentes en el m edio de disolución, de tal fo r m a que u n aum ento de la m ism a p ro v o c a rá un in crem en to en la lib e ra ción del principio activo a p a rtir del resinato. Es conveniente señ alar que no todos los iones tienen la m ism a afinidad p o r los grupos funcionales de las resinas, po r lo que, p ara u n a m ism a fu erza iónica, la lib eració n p u e de ser d iferen te en función del tip o de iones existen tes en e¡ m ed io de disolución.
406
Pa r t e i: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
La eficacia de los complejos iónicos, com o form as de liberación controlada p o r vía oral, ha sido dem ostrada p ara una gran variedad de principios activos com o la efedrina, la noscapina, el propranolol, la procainam ida, etc. El recubrim iento de resinatos de medicam entos con polím eros insolubles, com o la etilcelulosa, el polim etacrilato, el acetobutirato de celulosa, etc., ofrece la posi bilidad de ejercer un m ayor control sobre la liberación del principio activo, al com binarse el m ecanism o de intercam bio iónico con ia difusión a través de la m em b ran a . B a sa d o en este p rin cip io se ha d e s a rro lla d o u n sistem a (d e n o m in a d o Penkinetic) que consta de una resina cam biadora de iones (A m berlita IR 120) sobre la que se fija el principio activo. Si este resinato se recu b re directam ente, se hincha y rom pe la cubierta cuando se pone en contacto con un m edio acuoso; p o r ello, el resinato se recubre inicialm ente con un ase n te de solvatación, com o el polietilenglicol 4000. La resina, junto con el poheciienglicol, se granula y los gránulos se recu bren con una cubierta sem iperm eable de etilcelulosa y agente plastificante.
B) Sistemas con tránsito gastrointestinal retardado y liberación continua El tiem po de tránsito gastrointestinal p resen ta im p o rtan tes variaciones in te r individuales e intraindividuales, p o r lo que la m ayoría de los sistem as orales están d estinados a q u e la liberación del principio activo te n g a lu g ar en un tiem p o no superior a unas 12 horas. D ad a la n atu ra lez a de la m otilidad gastrointestin al, la única fo rm a viable de aum entar el tiem po de perm anencia de las form as orales de dosificación es re tra sar el vaciam iento gástrico. Los sistemas estudiados lib eran el principio activo de acuerdo con los m ecanismos expuestos anteriorm ente, pero, al estar m odificado el tránsito gastrointestinal, el proceso se realiza d u ran te un tiem po mayor, tai com o se puede o b servar en la figura 8 .2 0 .
Fig u r a 8 . 2 0 .
R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e l c o m p o r ta m ie n to d e un c o m p r im id o c o n v e n c io n a l (1) y d e un s is te m a f lo ta n te |2 ).
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
407
U no de los m étodos para lograr un retraso en el vaciam iento gástrico consiste en fo rm ar un com prim ido con u n a densidad inferior a la del contenido gástrico. Este tipo de comprimidos está constituido por un hidrocoloide que contiene el prin cipio activo, y que en contacto con el jugo gástrico origina una b arrera que aum en ta el volum en del com prim ido y m odula la liberación de dicho principio activo; a m edida que se produce la lenta disolución de esta barrera, se va form ando una nue va capa hidratada de m anera que el proceso continúa hasta la total liberación del principio activo. E ntre los hidrocoloides propuestos, es la hidroxipropilcelulosa el más utilizado, pudiéndose incorporar sustancias com o alcohol cetflico, m onoestearato o diestearato de glicerilo como agentes retard an tes del proceso de liberación o bien lactosa o m anitol com o aceleradores. E l m ism o procedim iento ha sido utilizado p ara p re p a ra r cápsulas flo tan tes, d enom inadas HB Capsule (H ydrodynam ically B alanced C apsule), las cuales se m antienen en el estóm ago du ran te 5 a 12 horas. U n sistem a qu e contiene diazepam como principio activo ha dem ostrado su utilidad en un estudio realizado sobre un paciente al que se le adm inistraron du ran te 14 días tres cápsulas/día que con tenían cada una 5 mg de principio activo. E l día 15 se adm inistró una cápsula flo tante con 15 mg de diazepam, obteniéndose unos niveles plasm áticos com parables a los alcanzados con el tratam iento inicial, pero con oscilaciones m enos acusadas, tal com o se puede observar en la figura 8 .2 1 .
D ía s
Figura 8.21. Concentraciones plasmáticas de diazepann: los primeros 14 días se administraron 3 cápsulas/día de 5 mg y los siguientes una cápsula flotante/día de 15 mg.
Los sistemas flotantes han sido criticados a la vista de los resultados obtenidos en estudios de escintigrafía. Estos estudios han puesto de m anifiesto que el tiem po de vaciam iento gástrico está fuertem ente influenciado p o r la posición del in d i viduo y el tam añ o del sistem a. E n individuos ergu id o s, los ta m añ o s p e q u e ñ o y
Pa r t e I: F o r m
408
a s f a r m a c é u t ic a s
m ediano presentan un tiem po de vaciam iento gástrico m ayor que los sistem as no flotantes, pero para los tam años grandes, la diferencia no es significativa. Si el indi viduo perm anece acostado, entonces las diferencias no son significativas p a ra nin guno de los tam años (figura 8 .2 2 a y b). B)
A)
■I 400
Sujetos erguidos
350 |3 0 0 5
250
i g
150
á
100
a
i
a i
p
i
“ O
0
1
2
3
. 1
Tamaños de partícula
2
3
Tamaños de partícula
Unidades flotantes Unidades no flotantes
F ig u ra 8 , 2 2 . T ie m p o s m e d io s d e v a c ia m ie n to g á s tr ic o d e p a r tíc u la s flo ta n te s y n o flo ta n te s . - ¡ : ta m a ñ o p e q u e ñ o ; 2 : ta m a ñ o m e d ia n o ; 3 : ta m a ñ o g r a n d e .
O tro aspecto a considerar es el referente al distinto co m p o rtam ien to del siste m a flotante segiín el régim en alim enticio. Tal com o se observa en la fig u ra 8.23, cuando el sistem a se adm inistra con una com ida, al cabo de unos 2 0 0 iTiinutos se sitúa en una posición que puede pasar el pfloro, pero si se realizan rep etid as inges tiones de alimento, es posible m an ten er el sistem a en el estóm ago d u ran te un tiem po mayor. U n m ecanism o p o te n cia l p a r a in c re m e n ta r el tiem p o de p e rm a n e n c ia g as tro in te stin a l consiste en u tiliza r sistem as bioadhesivos. Se sabe q u e la m u co sa del estó m ag o y del in te stin o e s tá n re c u b ie rta s p o r un a fin a p elícu la de m u cu s qu e p u ed e in teraccio n ar con diversos polím eros d en o m in ad o s, p o r esta razó n , bioadhesivos. E sq u em ática m en te , tal com o se recoge en la fig u ra 8.24, un siste m a bioadhesivo está constituido p o r un polím ero, en el que se e n c u en tra el p rin cipio activo; en una d e te rm in a d a zo n a del a p a ra to digestivo se p ro d u c e la in te racción en tre la capa de m ucus y el polím ero, y com ienza a lib erarse el principio activo.
CAPÍTULO 8 : N
ue v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n
de m e d ic a m e n t o s
409
Minutos
F ig u ra 8.23. Altura rebfiva intragástrica para un sisfetna flofante en individuos en ayunas y con
un régimen normal de comidas.
T racto g astrointestinal M ucosa
L um en
F ig u ra 8.24. Interacción de un sistema bioadhesivo con la capa de mucus que recubre el tracto
digestivo.
410
Pa r t e I : F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
T eóricam ente, un sistem a bioadhesivo que se ad hiere a la ca p a de m ucus del estóm ago podría lib erar un principio activo duran te un largo p erío d o de tiem po. Sin em bargo, en la práctica existen problem as para conseguir este objetivo. E n tre ellos, cabe señalar los siguientes: — L a m otilidad gástrica es lo suficientem ente intensa, en p articu lar en la fase III interdigestiva y en la fase digestiva, como p ara d esp ren d er el sistem a de la capa de mucina. — L a renovación de la capa de m ucina en el estóm ago es b astan te intensa, lo que provoca el desprendim iento del sistema, el cual no p u ed e volver a fijar se debido a que los pun to s de unión del polím ero están blo q u ead o s p o r la presencia de mucina. — E l pH del estóm ago no es adecuado para que se produzca un a bioadhesión .tensa. — E l tracto digestivo no es directam ente accesible p ara conseguir, m ed ian te una fuerza m ecánica, u n a prim era adhesión a la m ucina gástrica. No obstante, todos estos problem as p u eden superarse con el em pleo de polí m eros que, en lugar de adherirse a la capa de mucina, lo hagan a la m em brana gas trointestinal. E n esta línea se está estudiando el em pleo de lectinas, que abren inte resantes pei'spectivas en el cam po de los sistem as bioadhesivos.
C) Sistemas con liberación diferida E ntre estos sistemas se pueden considerar aquellos que proporcionan u na libe ración selectiva a nivel co.lónico, la cual constituye una interesante alternativa para la adm inistración de determ inados principios activos, ya que esta p a rte del tracto gastrointestinal supone en ocasiones un m edio m enos hostil que el estóm ago o el intestino delgado, especialm ente en lo que se refiere a la actividad enzim ática. Por o tra p arte, el factor que confiere al colon un valor especial en la adm inistración de m oléculas activas es el elevado tiem po de perm anencia de la form a de dosificación en esta zona del intestino, hecho que resulta especialm ente útil tan to a la h o ra de p rolongar la absorción sistém ica de principios activos com o en lo qu e resp ecta a conseguir un efecto localizado a dicho nivel. Los tram os más favorables para que se produzca la absorción de principios acti vos en el intestino grueso son el ciego y el colon ascendente, en d o n d e los co n te nidos son todavía fluidos, perm itiendo un m ejor acceso de la m olécula activa a la pared intestinal. E stas zonas son tam bién las ideales p ara que tenga lugar la libe ración de principios activos con los que se desea un efecto local que, de este modo, p odrá te n er lugar a lo largo de todo el colon. P ara alcanzar el colon proxim al, es necesario recurrir a la adm inistración oral, a diferencia del colon distal, al cual se puede acceder tam bién p o r vía rectal.
C a p ít u l o 8 : N
u e vas f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s
41 ]
Las form ulaciones de liberación colónica son, hoy en día, objeto central de la investigación galénica por lo atractivo que resultan sus posibles aplicaciones, entre las qu e se pueden destacar: — M ejora de la eficacia en el tratam iento de patologías localizadas a nivel colónico, com o las enferm edades inflam atorias intestinales. L a vectorización colónica perm itirá reducir la dosis que se adm inistra, con lo que dism inui rá considerablem ente el peligro de aparición de efectos secundarios. — Increm ento de la baja biodisponibilidad oral que p resen tan la gran m ayo ría de las moléculas peptídicas, m otivada en buena m edida p o r la deg rad a ción que sufren tanto a nivel gástrico com o intestinal p o r p arte d e los enzi m as proteolíticos, cuya presencia es considerablem ente inferior en el colon, en donde es m ayor la riqueza de enzimas procedentes de la flora m icrobia n a (figura 8.25); — M ejora del tratam iento de enferm edades sujetas a ritm os circadianos, com o el asm a o la artritis, que presentan un recrudecim ien to d u ra n te la noche (asm a nocturna) o bien en las prim eras horas de la m añ an a (artritis), p o r lo que la liberación colónica perm itiría o b te n e r el retraso necesario p ara a d a p ta r el com ienzo del efecto a aquellos m om entos en qu e los síntom as se agravan.
M Bacterias Totales □ Esíaíliococos fa Bacíeroides □ Hongos
Estómago
Yeyuno
íle o n
Heces
Fig u r a 8 .2 5 . C o n te n id o en m icroorganism os existenfes en las diferentes re g io n e s d e l tra cto g a s trointestinal.
E l éxito de la liberación colónica req u ie re que el principio activo alcance el colon ascendente en un tiempo preciso. A dem ás, se debe m inim izar la p érd id a de principio activo como consecuencia de la actividad enzim ática p ropia del íleon o del secuestro del principio activo por las heces ya com pactadas en el colon distal.
412
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
P o r ello, y de una m anera general, los objetivos de una form a de dosificación oral destinada a una absorción colónica se dirigen a: — P ro teg er el principio activo a lo largo de tránsito gastrointestinal h asta su llegada al colon. — U niform izar el tiem po de perm an en cia a nivel colónico. — A segurar el reconocim iento del sistem a por p arte de la m ucosa colónica — A segurar una zona de liberación específica, que puede estar d e term in a d a por las propias características fisiológicas de la zona. L as form a farm acéuticas de liberación colónica coinciden en la utilización de señales específicas que perm iten el reconocim ien to , p o r p arte del sistem a, d e su llegada al colon, com o son el cam bio de p H que experim enta el contenido in testi n al al alcanzar el colon, el tiem po de trán sito in testin alp arám etro relativ am en te constante que perm ite p rogram ar de m an era precisa la llegada al colon o b ien la presen cia de enzimas procedentes de la flora bacteriana colónica (figura 8.26).
Cam bio de pH
i liberación pH-sensIble
Tiempo de tránsito liberación controiada por el tránsito
Flora colónica Degradación microbloiógica
Figura 8.26. Principaies esfraíegias seguidas en e! diseño de sistemas de ílberación colónica.
L os sistem as b asad o s en las dos p rim e ra s a lte rn a tiv a s u tiliz a n p o lím e ro s pH -sensibles, po r lo que su com entario se realizará bajo la denom inación de siste m as entéricos, m ientras que en lo que resp ecta a la tercera alternativa se en g lo b a en las matrices hiodegradables.
A ) Sistemas entéricos U n o de los m étodos p ara p ro te g e r al principio activo de su posible d e g ra d a ción a nivel grastrointestinal o conseguir una acción localizada en el colon es la uti lización de polím eros de solubilidad d ep en d ien te del pH.
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d i c a m e n t o s
413
P ara este fin se han pro p u esto polím eros de distin ta natu raleza, fu n d a m e n talm ente derivados celulósicos y acrílicos. E n tre ellos, los copolím eros de los áci dos m etacrílico y m etilm etacrílico (Eudragits) destacan com o los más fre c u e n te m ente utilizados. D ependiendo de su composición, estos polím eros son insolubles a valores de pH inferiores a 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S), pero se disuelven rápi dam ente tras la desprotonización de los grupos carboxílicos a valores sup erio res de pH. La utilización de esta alternativa tecnológica trata de explotar el supuesto incremento del pH que se detecta al ir avanzando en el tracto intestinal, y que alcan zaría su valor m áxim o a nivel del colon. Hoy en día se sabe, sin em bargo, q ue tras un valor de 7,5 ± 0,4 en el íleon term inal, el pH cae hasta 6,4 + 0,6 al pasar al cie go por lo que, incluso utilizando recubrim ientos de E udragit S, no se asegura una liberación específica en el colon, sino que ésta com enzaría ya en las últim as p o r ciones del intestino delgado (figura 8.27).
I>H
(i>)
Figura 8.27. Variación del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.
La m ayor p arte de los sistemas entéricos de liberación colónica descritos has ta el m om ento son cápsulas o com prim idos rec u b ierto s fu n d am e n talm en te con E udragit S o L , acetoftalato de celulosa o m icrosferas elaboradas con estos polí meros o a p artir de mezclas con otras variedades polim éricas. A p esar de la limi tación que supondría la falta de especificidad de estos sistem as, existen varias for m ulaciones com ercializadas p ara el tratam ien to de la en ferm ed ad in flam ato ria intestinal que ü b era n ácido 5 aminosalicílico (5-A SA ) a nivel colónico. T an to el 5-A SA com o algunos corticoides utilizados para el mismo fin, así com o péptidos y proteínas, han sido y son objeto de un gran n úm ero de investigaciones relacio n a das con estos sistemas.
414
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
O tros sistemas se basan en la utilización dei tiem po de tránsito en el intestino delgado p ara reconocer la llegada al colon. E n este caso se recurre a un polím ero entérico que se disuelve una vez que la form ulación alcanza el intestino, lugar en el que com ienza un período de latencia que se hace coincidir con el tiem po de per m anencia en el intestino delgado (3 ± 1 horas). Algunos de estos dispositivos están constituidos por un núcleo (pellets o com prim idos) que incluye el principio activo, ro d ea d o p o r dos cubiertas, una ex tern a de carácter entérico (soluble a p H > 5) y la o tra fo rm ad a p o r un p o lím ero hidrofílico hinchable (por ejem plo, la hidroxipropilm etilcelulosa), cuyas características condicionarán la duración del período de latencia. Bajo esta idea se ha desarrollado la cáspsula entérica d en om inada Pulsincap®, que está constituida por un cueipo hidroinsoluble y una prim era tap a hidrosoluble que se disuelve en el estóm ago, m ientras que perm anece un a segunda tapa insoluble que se solubiliza cuando la cápsula alcanza el intestino delgado. E llo p er m ite que com ience a h id ratarse u n ta p ó n de hidrogel, que, al cabo de u n tiem po determ inado, se desprende del cuerpo de la cápsula y perm ite la liberación del prin cipio activo (figura 8.28). Las m inibom bas osm óticas re c u b ie rta s con polím eros en térico s co n stitu y en o tro de los sistem as encuadrables d e n tro de esta alternativa; en este caso son las características de perm eabilidad y el espesor de la m em brana sem iperm eable las que definen el com ienzo de la liberación.
B) Matrices biodegradables O tra de las m aneras de conseguir un m ecanism o de liberación realm ente especí fico a nivel de colon consiste en utilizar los mecanismos de degradación típicos de la abunante flora bacteriana existente a este nivel, y en los que intervienen fundam en talm ente polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas. Con este fin, además de inves tigar distintas macromoléculas naturales, se ha recurrido también a la síntesis de polí m eros específicos. Los polisacáridos naturales constituyen, dentro de esta alternativa, uno de los grupos de elección, ya ciue m uchos de ellos atraviesan intactos el tracto gastrointestinal y sólo los enzimas bacterianos existentes en el colon son capaces de degradarlos. Las pectinas constituyen un ejem plo de estos polímeros de origen vege tal cuya degradación tiene lugar p o r enzimas pectinolíticos presentes en las bacterias colónicas. Así, los comprimidos m atriz del pectinato cálcico (sal insoluble de la peetina) se han evaluado como posibles sistemas específicos de liberación colónica. E l sulfato de chondroitm a es un m ucopolisaeárido soluble que puede ser utili zado tam bién como sustrato de las bacterias existentes en el colon. La utilización de este polím ero en. com prim idos m atriciales de liberación colónica sólo es posi ble si se procede a su reticulación, ya que la m acrom olécula original es m uy hidrosoluble, por lo que no podría p ro te g e r al principio activo. A dem ás de los polím eros naturales, se h a desarrollado un elevado n ú m ero de polím eros sintéticos degradables a nivel colónieo. E n muchos de ellos pred o m in an
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s
C u e rp o in s o lu b le
F ig u r a 8.28.
C u b ie rta so lu b le
Esquema del funcionamiento del sistema Pulsincap®.
415
416
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
los enlaces azo, de tal form a que las azorreductasas se encargan de su degradación. C om o ejem pios se podrían citar el copolím ero del estireno y del 2-hidroxietilm etacrilato, reticulado con divinilazobenceno, utilizado com o recubrim iento de cáp sulas de gelatina, o bien copolim eros sin tetizad o s a p artir d el 2 -hidroxietiIm etacrilato y del m e tilm eta crila to (H E M A -co -M M A ) en p rese n cia de d iferen tes azocom puestos. O tro tipo de sistem as degradables ú n icam en te a nivel colónico son los hidrogeles sintéticos que contienen co-m onóm eros ácidos y enlaces azoaromáticos degra dables enzimáticamente. E n el medio ácido del estóm ago, su grado de hinchamiento es m uy bajo, lo que evita la posible degradación d e moléculas activas, p ero a m edi da que se incrementa el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aum en ta com o resultado de la ionización y repulsión de cargas. Al llegar al colon el grado de hincham iento alcanza un valor que perm ite el acceso de las azorreductasas a las uniones azo, produciéndose una expansión del gel y la difusión de la m acrom ólecula incorporada. La velocidad de degradación depende de distintos factores, como la e s tru c tu ra y la longitud del agente re tic u la n te y el grado de hincham iento del hidrogel. Los m ás utilizados son term opolím eros del ácido acrflico N -t-butilacrilam ida y N,N-dim etilacrilam ida, reticulados con diferentes com puestos azoarom áti cos com o el 4-4’-di(m etacriloilam ino) azobenceno.
8.1 .3 .
Sistemas administrados po r vía percutánea
L a adm inistración de m edicam entos a través d e la piel, con la finalidad de con seguir u n efecto sistémico, ha conducido al d esarro llo de unas form as de dosifica ción conocidas con el nom bre de sistem as transdérm icos, o TTS {transdermal therapeutic system s). E sta nueva form a de ad m inistració n ha sido definida com o un sistem a destinado a su aplicación sobre una zo n a d eterm in ad a de la piel, que sir ve de so p o rte o vehículo para uno o varios principios activos destinados a ejercer un efecto general después de su liberación y p aso a través de la piel. C o n tra riam e n te a las clásicas form as tópicas, los sistem as transdérm icos p e r m iten u n control de la posología y el m antenim ien to constante de los niveles plas m áticos del m edicam ento du ran te el tiem p o d e aplicación del sistem a. P o r ello, re su lta n p articu la rm en te interesan tes p a ra aq u ello s m edicam entos que se u tih zan en tratam ie n to s prolongados, que re q u ie re n unos bajos niveles plasm áticos que d e b e n m an ten erse constantes d u ra n te larg o s perío d o s de tiem po. P o r estas características, los sistem as transdérm icos han en c o n trad o apücación te ra p é u ti ca en la adm inistración de m edicam entos com o la nitroglicerina, la clonidina, la esco p o iam in a, el estradiol, etc., y en un fu tu ro co n stitu irán un a in teresan te fo r m a de adm inistración de algunos analgésicos y analgésicos antiinflam atorios no esteroídicos. U n sistem a transdérm ico está constituido p o r una serie de capas consecutivas, cada u n a de las cuales posee una función específica:
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n
de m e d ic a m e n t o s
417
— C ubierta externa protectora, im perm eable al agua y a los com ponentes del sistema. — R eservorio de principio activo en form a de gel, suspensión, em ulsión, film rígido, etc. — M em brana (facultativa) porosa o no p o ro sa que controla la liberación del principio activo contenido en el reservorio. — C apa adhesiva hipoalérgica que puede estar presente en to d a superficie del sistema, sólo en los bordes o no existir en el caso de que los com ponentes del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas. — Lám ina protectora in te rn a , que se re tira antes de aplicar el sistem a sobre la piel. E n la actualidad se señalan, p ara los sistem as transd érm ico s, algunas d e las siguientes ventajas: — E vita los riesgos y los inconvenientes derivados de un a adm inistración i.v. — Increm enta la biodisponibilidad y eficacia de m uchos m ed icam en to s que sufren un efecto de prim er paso por vía oral. — M antiene de form a prolongada y constante los niveles plasm áticos d entro de rangos terapéuticos. — Perm ite una excelente colaboración p o r p arte del paciente. — Posibilita el cese de la adm inistración del m edicam ento tras la retira d a del sistem a de la piel. Según la existencia o no de u n a m em brana que controle la liberación del p rin cipio activo, los sistemas transdérm icos p u ed en ser de tipo m atricial (carentes de m em brana) o de tipo reservorio.
A ) Sistemas matriciales Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas m atriciales con difusión controlada, con gradiante de difusión controlada y sistemas m icrorreservorios con disolución controlada.
1. Sistemas matriciales con difusión controlada Estos sistemas están constituidos por una m atriz adhesiva a base de butilacrilatos de peso molecular entre 45.000 y 65.000 daltons y ácido acrflico, adicionándose un espesante (poliacrilato sódico) y un agente de reticulación (trialquilam ina). A la masa así obtenida se le incorpora el principio activo. E sto s sistemas son utilizados para la preparación de TTS que contengan nitroglicerina y dinitrato de isosorbida.
418
Pa r t e 1: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
L a velocidad de liberación de un principio activo a p artir de estos sistem as es función de la raíz cu adrada del tiem po, p o r lo q u e el m an ten im ien to de niveles plasm áticos sensiblem ente constantes sólo se consigue d u ran te la liberación de un p equeño porcentaje de la dosis inicial de m edicam ento. E ste hecho se puede ap re ciar a la vista de los resultados que se recoge en el cu ad ro 8 , 1 , referentes a un sis tem a que contiene nitroglicerina.
CUADRO 8.1
Caracterísiicas de liberación de un sistema transdérmico matricial que contiene nitroglicerina Superficie ¡cm^) Contenido total de nitroglicerina (mg)
5
10
15
20
30
20
40
ÓO
80
120
10
15
Nitroglicerirío liberada en 24 h
2,5
5
7,5
Flujo nitroglicerina ¡n vivo (mg/crn^/24hj
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Rendimiento: 12,5%
2. Sistem as matriciales con gradiante de difusión controlada P a ra obviar el inconveniente de una liberación no constante, en este sistem a se crea u n g radiante de concentración de principio activo en ei seno de la m atriz polim érica, tal y como se puede observar en la figura 8.29.
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
OOOOCOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOOOOOOOOOOQOOOl OOOOQOOOOOOOOOOOOQOOOOOOOOOOOOOOOO
oooooooooooooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooooooooooooo oooooooooooooooooooooooooooooooooo OQQOOQOQOOQQQQOOOQOQQOOQOQOQQOOQOQ O O O O O O O O O O O O O O O O O O O Q O O O O O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o ooooooo
00000000000000 00
A u m e n t 0 Piel
F ig u r a 8.29,
C 0 n t 0 n d 0
c a m e n t o
Sistema fransdérmico con gradiente de difusión conlrolada.
Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como prin cipio activo dem uestran que la velocidad de liberación es más lenta que en el sis te m a a n terio r, p ero más constante, lo que p e rm ite qu e en 24 h o ras se lib ere un m ayor porcen taje de nitroglicerina (aproxim adam en te un 30% frente al 12,5%).
C a p ít u l o
8;
N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s
419
3. Sistem a m icrorreservorio con disolución controlada E stá constituido este sistem a por m ultitud de m icrocom partim entos hidrofflicos (de tam año entre 10 y 40 ¡am) dispersados en una m atriz polim érica hidrófoba (figura 8.30). El proceso de liberación del principio activo es más com plejo que en los sistemas anteriores, ya que inicialmente debe difundir del com partim ento acuo so a la m atriz polim érica y de ésta a la piel. E l ejem plo m ás característico de estos sistemas es el que se conoce con el nom bre de N itrodisc, que contiene nitroglice rina como principio activo.
F ig u r a 8.30. Sistema transdérmico microrreservorio con disolución controlada. Cada círculo
representa un microrreservorio hidrofílico.
B asándose en el m ism o principio, se ha d e sarro llad o u n sistem a qu e lib era sim ultáneam ente una com binación de un progestágeno y un estrógeno; cada m edi camento se libera a velocidad diferente pero constante durante un tiem po de 7 días y se em plea como dispositivo anticonceptivo transdérm ico.
B) Sistemas de tipo reservorio Los sistemas reservorio p u eden diferir en su estructu ra según estén diseñados para contener un reservorio de m edicam ento sólido o líquido p ero , en cualquier caso, es característica la existencia de una m em brana qu e controla la liberación del principio activo (figura 8.31). Com o ejem plos de un sistem a con reserv o rio p a ra m edicam entos sólidos se pueden citar el Scopoderm , que contiene escopolam ina, y el C atapress, que con tiene el antihipertensivo clonidina. E l prim ero perm ite adm inistrar p o r vía transdérm ica una cantidad de 1,5 mg de escopolam ina d u ran te 3 días; el sistem a debe colocarse en el lóbulo de la oreja, ya que la absorción transdérm ica del medicamento varía segiín la zona de apücación. El sistema C atapress libera clonidina d u ran te 7 días, y aunque la dosis to ta l adm in istrad a es ap ro x im ad am en te la m itad q ue la req u erida po r vía oral, es frecuente la intolerancia dérm ica, lo cual obliga a sus pender el tratam iento por vía transdérm ica.
420
PARTE í: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
A Película exterior
Película exterior
R eseryorio solido
R e s e r/o n o fluido
M em brana
____ 'lesiVQ PeEcuia a retirar
[
:
M em brana Adhesivo Peilcma a retirar
Figura 8.31. Sistema fransdérmico h'po reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liqui do o fluido.
Com o represen tan te de un sistem a reservorio p ara líquidos se p ueden citar el sistema Transderm -N itro y el E straderm . El prim ero contiene un a suspensión flui da de nitroglicerina que se deposita en las oquedades de un a lám ina de alum inio; seguidam ente se coloca la m em brana, que en este caso es de copolím ero acetato de vinilo-etileno. A continuación se coloca la capa adhesiva p a ra fijar el sistem a a la pie!, y puesto que la m em brana es perm eable a la nitroglicerina se produce una p eq u eñ a liberación de principio activo, lo cual asegura u n a dosis de ataq u e sufi ciente p ara cubrir el período de latencia que se p resen ta al existir u na m em brana entre el reservorio de m edicam ento y la piel. El sistem a E straderm es análogo ai Transderm -N itro, pero en este caso ei p rin cipio activo es el estradiol, que se utiliza para paliar el déficit h orm onal d u ran te la m enopausia. El sistem a se m antiene sobre la piel d u ran te 3-4 días y el tratam ie n to se hace duran te tres sem anas, seguidas de o tra de descanso. M uchos principios activos no se pueden absorber a través d e la piel a un a velo cidad lo suficientem ente elevada com o p ara alcanzar concentraciones te ra p é u ti cas, po r lo que, en estos casos, es necesario dism inuir la resisten cia q u e ofrece la piel y particu larm en te el estrato córneo. C on esta finalidad se han p ro p u esto las siguientes alternativas: em pleo de prom edicam entos, em pleo de p ro m o to res de la absorción e iontoforesis.
1. E m pleo de prom edicam entos E n el caso de la administración a través de la piel, un principio activo poco lipófilo (por tanto poco perm eable) puede transform arse en otro com puesto más lipófilo y éste, después de su absorción, sufre en las capas internas de la piel una transformáción que origina nuevamente el principio activo. Como ejemplo de las posibilidades de em pleo de prom edicam entos, se puede citar el caso del estradiol. Diversos estu dios han dem ostrado que los 3-17 diésteres del estradiol son m ás lipófilos y se absoi'ben mejor a través de la piel que el estradiol. Los estudios de hidrólisis enzimática han dem ostrado que la constante correspondiente al grupo en 3 es m ayor que la corres pondiente al grupo en 17, po r lo que el 17 acetato de estradiol p odría considerarse
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
de m e d ic a m e n t o s
421
como un promedicamento intermedio entre el diéster adm inistrado y el estradíoi que pasa a la circulación sanguínea.
2. E m pleo de prom otoras L a perm eabilidad de la piel puede in crem entarse de fo rm a m u y n o ta b le p o r medio de prom otores de la absorción, los cuales afectan a la resistencia que o fre ce el estrato córneo. Son muchas las substancias capaces de m odificar la ultraestructura del estrato córneo, pero en la práctica sólo algunos cum plen, ai m enos p a r cialm ente, las siguientes condiciones: — Ser inactivos farmacológicamente. — No ser tóxicos ni irritantes y no provocar reacciones alérgicas. — E l agente prom otor debe reducir la resistencia cu tán ea en una sola d irec ción, de tal form a que no perm ita la p érd id a de electrólitos ni substancias endógenas. — D eben ser física y quím icam ente com patibles con la gran m ay o ría d e los principios activos y excipientes utilizados en las prep aracio n es d erm ato ló gicas. — D eben ser excelentes disolventes de los principios activos. — D eben carecer de olor, color y sabor. E l paso de los medicamentos a través del estrato córneo puede realizarse p o r las células que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones exis tentes entre ios queratinocitos (ruta paracelular o apolar); ello justifica que prom o tores de absorción que actúan esencialmente sobre la ruta apolar, no tengan influen cia sobre principios activos cuya ruta de absorción es transcelular. Los prom otores que afectan a la ru ta p o la r actúan p o r h id ratació n e hincham iento de la queratina, lo que provoca cam bios conform acionales en su estru ctu ra y una disminución de su resistencia. El agua actúa com o prom otor por este m eca nism o, aunque tam bién produce una so lv atació n de las reg io n es p o la re s d e las ceram idas y glucoesfingolípidos (com ponentes lipidíeos del estrato córneo). Los agentes tensioactivos presentan p ro b ab lem en te u n doble m ecanism o, ya que afectan a la estructura terciaria de las proteínas, pudiendo incluso p roducir su desnaturalización, y favorecen la disolución de los lípidos del estrato córneo. Los agentes tensioactivos tienen, en su estructura, u n a región polar y una cad en a ap o lar, y se ha com probado que los que poseen una cadena de 1 2 carbonos, en el caso ■ de los alquilsulfatos, son los que m ejor actúan com o prom otores, p u esto qu e son lo suficientemente lipóíilos como para disolver los lípidos del estrato córneo, y lo su ficientem ente hidrófilos como para modificar la estructura de la queratina. Es bastante frecuente recurrir al em pleo de sistem as binarios qu e actúan ta n to sobre la ru ta polar com o sobre la no polar. U n o de los m ejores sistem as está
422
P A R T E !: F o
r m a s f a r m a c é u t ic a s
constituido p o r un ácido graso insaturado, com o p o r ejem plo el ácido oleico, y un diol, com o el propilenglicol. O tra m ezcla b astan te u tilizada está constituida p o r laurocapram y propilenglicol. El uso de los prom otores de absorción transdérm ica ha dado lugar al desarrollo de nuevos sistemas como los que se recogen en la figura 8.32. E l prim ero de ellos tie ne un reservorio con el principio activo y el prom otor de la absorción, una m em bra na que controla el paso del principio activo pero no el del prom otor, y finalmente una m em brana adhesiva que permite la fijación del sistema a la piel. E ste sistema presenta la limitación de que el prom otor puede modificar las propiedades adhesivas de la capa que está en contacto con la piel. El segundo sistema tiene la capa adhesiva lim itada a los bordes de! sistema; la capa que está en contacto con la piel lleva una cantidad de prom otor y de principio activo suficiente para ejercer una rápida respuesta, y presenta tam bién una m em brana que controla la liberación, tanto del prom otor como del prin cipio activo que se encuentran en el reservorio.
C ubierta exterior
C ubierta exterior ?erm ea ble R eserí/oiio
Reservorio
M edicam ento-
M edicam entoprom otor
prom otor M em brana
M em brana
M edie am en to -p ro m o to r
C ubierta adhesiva Piel
Figura 8.32. Esquema de dos sistemas iransdérmicos que contienen un promotor.
3. lontoforesis Es una técnica q u e perm ite un notable increm ento en la p en etració n a través de la piel cuando se aplica una corriente eléctrica (figura 8.33).En los últim os años esta técnica, conocida a principios del presente siglo, h a suscitado un gran interés, ya que perm ite de form a segura, cóm oda y económ ica, co n tro lar el paso de m olé culas, cargadas o no, a través de la piel. E n tre las últim as aplicaciones con m ayor atractivo de la iontoforesis aparece la posibilidad de ad m in istrar péptidos p o r vía transdérm ica.
8.1.4 . Sistemas de liberación controlada para vía parenferal
La utilización de la vía parenterai para la adm inistración de m edicam entos pre senta una serie de ventajas, como son la elevada biodisponibilidad, la ausencia del
C
a p ít u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
de m e d ic a m e n t o s
423
■e M e d ic a m e n to (H + A ) a m o r tig u a d o r a
P iel
A n ió n (C1-)
C a tió n (N a+ )
C a p i 1a r s a n g u í n e o
F ig u ra 8.33. Esquema de un sistema de iontoforesis.
efecto d e prim er paso, el acceso del principio activo a la circulación sistém ica sin necesidad de salvar barreras fisiológicas y, más recientem ente, la posibilidad de con trolar la liberación de moléculas durante largos períodos de tiem po (varios meses); asimismo, es la vía de elección para la adm inistración de principios activos de carác ter peptídico o proteico. L a disponibilidad actual de muchas macromoléculas de indu dable interés terapéutico, pero con una sem ivida muy corta, ha contribuido a incre m entar el interés de la vía parenteral para la adm inistración de m edicam entos.
A ) Polímeros para vía parenteral L a aparición de polímeros sintéticos de naturaleza bien definida, aptos p ara su utilización biom édica, con una velocidad de liberación del principio activo cons tante y fundam entalm ente de carácter biodegrádáble, lo cual perm ite evitar la reti rada del sistem a una vez que se ha liberado el principio activo, h a co n trib u id o a in c re m e n ta r el interés de la liberación c o n tro la d a de principios activos p o r vía parenteral. D e los diversos tipos de polím eros biodegradables que se han pro p u esto p ara la vía p are n teral destacan los ácidos polilacticos-poliglicólicos y copolím eros, ios poU epsiloncaprolactona, los poliortoésteres y los polianhídridos. Todos ellos son de carácter hidrófobo y en su degradación originan m onóm eros no tóxicos y fácil m ente excretables.
1.
Á cidos polilácticos-poliglicólicos y copolím eros
Los ácidos poliláctico y poliglicólico constituyen los polím eros y copolím eros estudiados en m ayor profundidad. La estructura del ácido poliláctico es:
424
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
HO - CH - C O - ( - o - C H - C O CH,
O -CH - C O O H
CH,
CH,
P or su parte la estructura del ácido poliglicólico es: H O - C H j- C O - (- O - C H ,- C 0 ) ^ - 0 - CH ^-CO O H
E stos polím eros fueron desarrollados inicialm ente como suturas reabsorbibles y d ebido a que en su d eg rad ació n originan ácidos láctico y glicólico, resp ectiv a m ente, han sido am pliam ente estudiados como polim éros bioerosionables de adm i nistración po r vía parenteral. Los copolím eros de D L -láctico y glicólico se m uestran co m p letam en te am o r fos para un porcentaje de ácido glicólico com prendido entre el 25 y 65 m ol % (figu ra 8.34). No obstante, los copolím eros situados fuera de los lím ites señalados, así com o los hom opolím eros, norm alm en te sem icristalinos, p u ed en ser o b ten id o s en fo rm a am orfa p o r enfriam ien to brusco del p ro d u cto fundido au n q u e ex iste una tendencia hacia la cristalización transcurrido un cierto tiempo.
P o r c e n t a je d e á c id o g lic ó lic o
F ig u ra 8.34. Porcentaje de crisfalinidad en copolímeros D-L-lóctico-glicólico.
La biodegradación de los ácidos polilácticos ópticam ente activos, de e stru c tu ra sem icristalina, y del ácido poliglicólico es lenta (sem ivida de 6 , 6 m eses p a ra el
C a p ít u l o 8 ; N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n
de m e d ic a m e n t o s
425
L-poliláctico y 5 meses para el poliglocólico). L a erosión es de tipo hom o g én eo , por lo que no tiene lugar a la m isma velocidad en todo el sistema; com ienza en las zonas am orfas, más fácilmente accesibles al agua, y continúa en la zona cristalina a m enor velocidad. Los copolímeros se degradan más rápidam ente, ya que, com o se puede apreciar en la figura 8.35, la semivida p ara el copolím ero 50:50 es de ap ro xim adam ente una semana.
P o r c e n ta je d e á c id o p o lilá c tic o
Figura
8.35.
Semivida de degradación en rata de diferentes copolímeros láctico-glicólico.
El ácido láctico presenta un carbono asimétrico, y el L poliláctico es el que p re sen ta u n a sem ivida de biodegradación más elev ad a. E n función de los fac to re s com entados, y p ara pesos m oleculares sim ilares, se p u ed e establecer la siguiente secuencia de velocidad de biodegradación de p olím eros o copolím eros del ácido láctico (D L -L A ) y glicólico (GA ): 75 D L -L A /2 5 -G A >75DL-L,A/25-GA>90 D L-LA/10-G A>,50DL-LA/50 GA>100 D L-LA>100 D -L
A ctualm ente existen en el m ercado farm acéutico diferentes especialidades que contienen diversos análogos sintéticos de la L H R H , com o la nafarelina, el decapeptil y el leuprolide. Todos ellos se em plean en form a de suspensión m icroparticular o peq u eñ o s im plantes, de un mes de duración, p ara el tratam ien to del cán cer de p ró stata testosterona dependiente. O tra form ulación inyectable a base de m icropartículas de ácido poliláctico con tiene brom ocriptina, para su liberación durante un mes, y se usa en el tratam ien to de prolactinom as. O tros medicam entos incluidos en m icrosferas son la noretisterona, utilizada com o anticonceptivo con una duración de 3 a 6 meses; los antineoplásicos, los antagonistas de narcóticos, los antibióticos, los anestésicos locales y las vacunas.
426
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
2. P oliepsiloncaprolactona E ste polím ero, así com o los copolím eros con DL-láctico, se h an utilizado en la p reparación de sistem as de liberación controlada por vía p aren teral. L a poliepsi loncaprolactona es un p o lím ero sem icristalino y en co m p aració n con los ácidos polilácticos y sus copolím eros es relativam ente poco hidrófilo. L a incorporación de DL-láctico dism inuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, au m en ta la biodegradación del copolím ero. 3. P oliortoésteres C onstituyen los p rim e ro s p olím eros investigados que p re se n ta n d o u n a a d e cuada biocompatibilidad sufren un proceso de bioerosjón heterogénea o en la super ficie. H eller y col. h an p ro p u e sto la utilización de p ó lio rto ésteres o b ten id o s p o r adición de polioles al 3,9 tetrao x asp iro 5,5 undecano; /OCHjv /OCHjs, C H 3 -C H = C
C ''O C H /
C H s - C H js , C -- ----------- O '"
C = CH- CH3 +
HO
" 'O C H ,"
/O C H ^ x / O C H o n / C H - j -C H o C c ■
" 'O C H j^
'" O C H i'" ' ' O - R ------------
Tam bién es posible p re p a ra r u n prepolím ero, que se p rese n ta com o un líqui do viscoso a la te m p eratu ra am biente, y realizar la reticulación con u n triol:
C H 3 -C H = C
C
C = C H ^C H 3 + H O - R - O H
''0CH2^ YH j O'"
^0CH2.^ C H 3 -C H = C
^ OCH j ^ C
C
^ CH s O^ C
CH2O'' ^ O — R —
R'(0 H)3
Poíünero R etí c ita d o
0
OCH2"' 'CH2O
C=CH^CH3
P «poM m «o
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s
427
E ste procedim iento es particularm ente útil, porque el principio activo pu ed e ser in corporado al polím ero sin hacer uso de disolventes o tem peraturas elevadas; para ello, el m edicam ento y el triol se m ezclan a te m p eratu ra am biente y la m ez cla se retícula a una tem peratura inferior a 40 °C. L a bioerosión de los poliortoésteres p u ed e ser m odificada den tro d e am plios rangos p o r m edio de ácidos, incorporados a la m atriz polim érica, p e ro en estos casos no es posible m antener una erosión superficial m ás de una sem ana. M ejores resultados se obtienen si se em plean anhídridos de los ácidos itálico o 2,3 piridindicarboxílicos. Finalm ente, el entorno ácido necesario para acelerar la bioerosión de poliortoésteres se puede conseguir utilizando dioles con grupos carboxilo, como por ejem plo el ácido 9,10 dihidroxiesteárico. Las uniones ésteres de estos polím eros p ueden ser estabilizadas en medio bási co, p ara lo cual se adiciona a la m atriz polim érica hidróxido magnésico, con lo que la hidrólisis sólo se puede producir una vez q u e la base ha sido elüidá' o n eu tra li zada. H asta el mom ento, los poliortoésteres han sido utilizados como implantes capa ces de ceder levonorgestrel durante un año.
4, Polianhidridos E stán constituidos por unidades m onom éricas unidas p o r enlaces anhidro. La degradación del polím ero tiene lugar por ro tu ra de dichos enlaces, lo que da lugar a dos grupos ácido-carboxílico: - (- CO- R ,- CO - O - CO - I V CO -O
- (- CO - Rj- C O O H + H O O C - R^- CO - O -) -
Los p rim eros polianhídridos estudiados con vistas a su utilización biom édica fueron de la serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bisp-(carboxifenoxi) m etanol) el que abrió las p u ertas hacia la liberación controlada de m edicam entos. La curva de bioerosión de este polím ero se caracteriza p o r un período de inducción inicial seguida de una cinética de pseudoorden 0. E l período de inducción se considera debido a una hidrólisis no productiva de las uniones anhí drido de las moléculas de polím ero presentes en la superficie del sistema. Los m onóm eros utilizados p ara la obtención de los diferentes polianhidridos p ueden ser los siguientes:
H O O C - (CHj),,- C O O H
H O O C - CH = CH - C O O H
n = 8 ácido sebácico (AS) n = 10 ácido dodecanoico (A D )
Á cido fum árico (A F )
428
Pa r t e l; Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
H O O C - CgH^- O - (C H j),,- CgH,- C O O H n = 1 bis (p-carboxifenoxi) m etano (CFM ) « = 3 1,3 bis (p-carboxifenoxi) p ropano (CFP) « = 6 1,6 bis (p-carboxifenoxi) hexano (CFH )
H O O C - (CHj),,- O -
COOH
« = 1 ácido p- carboxifenoxi acético (CFA) « = 4 ácido p- carboxifenoxi valérico (CFV ) n = 8 ácido p- carboxifenoxi octainoico (C FO )
E n estado sólido los polianhídridos arom áticos, como el p-(CFM ) y el p-(C FH ), m a n tie n en su peso m olecular cuando se alm acenan en atm ósfera seca o a vacío a 21 °C. P o r el contrario, los polianhídridos aiifáticos, com o el p-(A S) y el p -(A D ), m u e stran un descenso en su peso m olecular cuando se conservan en las condicio nes m encionadas. E n el caso de copolím eros del CFP y el AS, el peso m olecular dism inuye en la m edida en que aum enta el conten id o en AS. D e todo ello se d es p re n d e la conveniencia de conservar los polian h íd rid o s a vacío y, en función del tipo, a tem p eratu ra am biente o a —20 °C. L a im portancia del peso m olecular de los polianhídridos, desde el p unto de vis ta de su utilización en form ulaciones de liberación controlada, es radical, d ad a su influencia en la velocidad de erosión del sistem a y, consecuentem ente, en la lib e rac ió n de los principios activos. E n este sentido se h a puesto de m anifiesto que la velocidad de liberación no se ve afectada, si b ien el tiem po du ran te el cual tran s cu rre la liberación se altera en gran m edida. O tro s factores que influyen en la b io e ro sió n de los polianhídridos son: — E l p H del medio en el que se encuentra el sistema (es tanto más rápida cuan to m ayor sea el pH del m edio). — E n los polianhídridos bis (p -carb o x ifen o x ialcan o s) el n ú m ero d e g rupos m etileno condiciona la hidrofobicidad y con ello el proceso de bioerosión. — M étodo de preparación del polím ero. — F o rm a geom étrica del sistem a (m icroesferas, cilindros, etc.) y m é to d o de preparación del sistema (ya que ello influye en la porosidad y rugosidad de la superficie). U n o de ios aspectos más interesantes que p rese n tan los polianhídridos es que su bioerosión se realiza en la superficie, p o r lo qu e se p u ed en incluir en las m a tri ces polim éricas, m edicam entos que se deg rad an con pequeñas trazas de hum edad, com o sucede, por ejemplo, con el citostático B C N U , el cual es inestable cuando se
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n
de m e d i c a m e n t o s
429
incluye en m atrices polim éricas con biodegradación h o m o g én ea y en cam bio es estable cuando se incluye en un polím ero constituido p o r CFP-A S (80:20). O tro aspecto investigado con los polianhídridos es su utilización com o sistem as m atriciales en el tratam iento de tum ores cerebrales malignos. Los polianhídridos m u estran un futuro p ro m eted o r en el cam po de la lib era ción controlada de m edicam entos por vía parenteral. E n la actualidad, aunque la m ayoría de los estudios giran en torno a la incorporación de distintas m oléculas, algunos se encuentran ya en fase clínica, hecho que señala lo que puede ser una no muy lejana presencia de estos sistemas en el m ercado.
B) Diseño y desarrollo de sistemas de liberación controlada p o r vía parenteral E xisten m uchos factores que se deben to m a r en consideración, y la duración del efecto es uno de ellos. P ara conseguir una adecuada duración del efecto se debe tener en cuenta la potencia del principio activo, las lim itaciones físicas y químicas del sistema de liberación controlada seleccionado, requisitos clínicos, la aceptación del paciente, etc. L a cantidad de principio activo requerido, que está relacionada con su actividad y la eficacia del sistema de liberación, así como la cantidad de excipiente requerido determ inan la m áxim a duración del proceso de liberación de tal form a que cuanto más potente sea un principio activo y m enor la cantidad de excipientes, más se podrá extender la duración del proceso de liberación. A sí por ejemplo, para la adm inistra ción de un sistema m icroparticular p o r vía intram uscular o subcutánea, se aconseja un volumen máximo de 1,5 mi con un contenido máximo en sólidos d e un 20-30%, lo que representan unos 300-500 mg de m icropartículas; si éstas contienen un 10% de principio activo, se tendría de éste unos 30-50 mg, lo que permitiría diseñar un sis tema que liberase entre 1 -1,7 mg/día de principio activo durante un mes. E n otras ocasiones conviene ajustar la duración del proceso de liberación a la frecuencia de las visitas médicas que debe realizar el paciente, de tai form a que si el tratam iento m édico requiere una supervisión m ensual, será conveniente diseñar un sistem a con este tiem po de duración. Todo este conjunto de aspectos determ inan que, aunque sea posible d iseñ ar sistemas p ara que liberen un principio activo du ran te un tiem po de 6 o 1 2 meses, en la práctica se utilizan fundam entalem ente los que req u ieren una adm inistración de entre 1-3 meses. O tro aspecto que hay que considerar es la selección del excipiente. Se utilizan aquellos que están aceptados para su utilización po r vía parenteral, que dan lugar a partículas de tam año adecuado, que son com patibles con el principio activo, que originan sistem as que son estables desde el p u n to de vista tan to físico com o q u í mico y con una eficacia y un rendim iento de encapsulación adecuados. L a preparación de las m icropartículas se realiza recurriendo a la m icroencapsulación, y aunque existen num erosos procedim ientos, sólo se utilizan, en el caso
430
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
d e preparaciones parenterales, las técnicas de atom ización, separación de fases y evaporación del solvente. P o r o tra p arte , los p re p a ra d o s p a r e n te ra le s d e b e n cum plir un o s re q u isito s de calidad m uy estrictos en cu a n to a esterilid ad , disolventes orgánicos re s id u a les, p a rtíc u la s con tam añ o que p u e d a n ser fác ilm e n te inyectadas, e s ta b ilid a d , e tc é te ra .
C) Futuro de las preparaciones parenterales de liberación controlada A m ed id a que se van in tro d u c ie n d o p é p tid o s y p ro teín as en el cam p o te r a p éu tico , crece el interés en el d esarro llo de p re p a ra d o s m icroencapsulados p a ra adm inistración parenteral. E n general, las pro teín as son más difíciles de encapsular que los péptidos, debido a su m ayor peso molecular, m enor solubilidad en gene ral, y fundam entalm ente porque la estru c tu ra de la p ro teín a no se d eb e m odificar d u ra n te el proceso de m icroencapsulación, lo cual p lan tea difíciles p ro b lem as de resolución en la práctica. U n aspecto altam ente in teresante es la capacidad qu e presentan las m icropartículas de increm entar la inm unogenicidad de péptidos y proteínas. Si las m icrop artículas poseen un tam año inferior a los 1 0 m icróm etros, pueden ser fácilm ente fagocitadas por los m acrófagos y d ar lugar a la producción de anticuerpos. E n el caso de las vacunas, este fenóm eno resu lta m uy interesante, porque las m icrosferas pueden aum entar la inm unogenicidad de un antígeno de bajo título. Sin em b ar go, p ara péptidos y proteínas que producen anticuerpos, este efecto constituye una desventaja. E n la actualidad no existe duda de que los sistem as de liberación co n tro lad a p o r vía paren teral van a ejercer u n a gran influencia en la industria farm acéutica, especialm ente por la posibilidad de liberar de form a eficaz los ftituros medicam entos o btenidos por biotecnología.
8 .1 .5 . Sistemas de liberación controlada p a ra la vía oftálmica
L a zona externa del ojo es una zona de adm inistración de m edicam entos, p ero debido a su función en el órgano de la visión existen numerosos mecanismos, fu erte m e n te desarrollados, para realizar la elim inación de partículas extrañas q u e p u e d a n m odificar la visión. Ello determ in a que, con los colirios y pom adas oftálmicas, la biodisponibilidad de los m edicam entos en el área precorneal esté lim itada a valo re s d ei i al 10%. E n los últimos años, la form ulación de m edicam entos de uso oftál m ico se ha centrado en gran parte en la consecución de form as de liberación con tro la d a que se pueden clasificar en sistem as reservorio tipo m atricial y los látex o pseudolátex.
C
a p ít u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s
431
A ) Sistemas reservorio tipo matricial D entro de los sistemas reservorio tipo m atricial, el ejem plo más típico y el que ha alcanzado m ayor popularidad es el Occusert®, desarrollado en 1974 para el tra tam iento del glaucom a con pilocarpina. Tal com o se pu ed e observar en la figura 8.36, el sistem a está constituido por un reservorio de pilocarpina base en un gel de alginato, rodeado p o r dos m em branas de copolím ero polietileno-acetato de vinilo y un anillo de la m ism a com posición, pero opacificado con óxido de titanio p ara visualizar el sistema.
M em brana poiim érica que controla la difusión M argen opaco que posiciona el sistem a R eservorio policarpina
M em brana im perm eable
F ig u ra 8 .3 ó . Esquema del sistema oftálm ico OccuserI*.
El exceso de pilocarpina que perm anece en el resorvorio al cabo de una sem a na, tiene p o r objeto m antener una velocidad de liberació n co nstante. Tal com o se puede o b serv ar en la figura 8.37 la liberación de p ilo carp in a se hace a veloci dad constante (cinética de orden 0) después de un p erío d o d e 24 horas. L a velo cidad de liberación de la pilocarpina, para tiem pos inferiores a 24 horas, es m ayor que la que m u e stra el sistem a u n a vez alcanzado el eq u ilib rio , p ero esta m ayor liberación no supone ia aparición de efectos tóxicos, ya q u e la cantidad total de p ilocarpina lib e ra d a es inferio r a la cantidad existen te en u n a g o ta de solución de pilocarpina al 4% . L a m e m b ran a poiim érica es p erm eab le a! alcaloide p e ro poco p erm eab le al agua, ya que, en caso contrario, se crearía u n flujo osm ótico del exterior al interior del sistema. Ti'as num erosos estudios, que h an dem ostrado la buena tolerancia del sistema con la m ucosa ocular, se h an com ercializado dos tipos de O ccusert, cono cidos con los nom bres de Pilo 20 y Pilo 40, cuyas características se encuentran reco gidas en el cuadro 8.3. El sistem a O ccusert Pilo* presenta im portantes ventajas con respecto a la ins tilación de gotas de un colirio de pilocarpina; así, por ejem plo, e! tratam ien to del glaucom a con soluciones de pilocarpina im plica su instilación cada seis horas y la
432
Pa rte
I:
F o r a m s f a r m a c é u t ic a s
consiguiente miosis y modificación de ia agudeza visual tan to próxim a com o leja na, Con el sistem a O ccusert Pilo® no se produce m odificación de la agudeza visual ni de la refracción. E l sistem a Occusert® ha sido tam bién utilizado p a ra otros m edicam entos como la adren alin a y la adrenalina-pilocarpina.
Días Figura 8 .3 7 . Velocidad de liberación de la pilocarpina a p a rtir de Occuser Pilo 20® y Pilo 40®.
CUADRO 8.3
Características de los sistemas Occusert Pilo 20® y Pilo CARACTERÍSTICAS Velocidad de liberoción |m cg/h¡
P liO 2 0
20
P llO 40 40
11
Dosis fotol dei sistema {mg}
5
Duración actividad terapéutica {dias)
7
7
Dosis liberada de medicamento (mg)
3,4
6,7
B) Sistem as látex y pseudolátex L a utilización de sistemas látex y pseudolátex se b asa en que si la viscosidad de un p reparado oftálmico se incrementa por encim a d e un determ inado valor, la d u ra ción de la resp u esta farm acológica producida p o r el m edicam ento que contiene la p rep aració n se aum enta considerablem ente. Sin em b arg o , la utilización de siste m as de e lev a d a viscosidad da lugar a problem as de ad m in istració n y tolerancia. R ecientem ente se han propuesto sistemas cuya tran sició n sol-gel se sitúa sobre los 35 °C, con lo que son sistem as fluidos a la te m p e ra tu ra am b ien te, p ero que ai ser
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
433
aplicados sobre la cornea, aum entan la te m p eratu ra y adquieren una n otable vis cosidad. Más interesantes y prácticos resultan aquellos sistem as cuya transición sol-gel es función del pH, de tal form a que el p rep a ra d o oftálm ico presen ta un p H inicial de 4 ,5 y es fluido, pero cuando se aplica sobre la córnea y se mezcla con las lágri mas, aum enta el pH y se produce un increm ento muy notable de la viscosidad del sistema. Algunas soluciones de polím eros cuya viscosidad es p H d ep en d ien te p re sentan características bioadhesivas sobre la córnea, lo cual perm ite increm entar de forma m uy notable el tiem po de perm anencia del p rep arad o en la superficie cor neal y, con ello, un mayor tiem po de liberación del principio activo. E n la práctica, la utilización de polím eros cuyas soluciones acuosas cam bian de viscosidad en función del pH o de la te m p eratu ra p rese n tan ciertas lim itaciones, como son el que estos sistem as tienen una elevada concentración d e p o lím ero y frecuentem ente poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a p ro b lem as de tolerancia. E sta situación no se p resen ta en el caso de polím eros cuya viscosidad, en solución acuosa, es función de la concentración iónica. E n este sentido el polí mero G elrite, en solución acuosa al 0,6% , da lugar a un gel por acción del ion sodio existente en las lágrimas.
8.2. Vectorización 8 .2 .1. Concepto
El concepto de vectorización surge como resp u esta a los inconvenientes que representa la distribución tisular indiscrim inada que sufren los principios activos en una terapia sistémica convencional. E sta distribución no selectiva es la resp o n sable de que sólo una fracción, m ás o m enos im portante, de la dosis adm inistrada pueda alcanzar el tejido diana, m ientras que el resto de la m ism a se distribuye a otros órganos o tejidos, con el consiguiente riesgo de que aparezcan efectos secun darios no deseables. El objetivo de la vectorización es la liberación del principio activo d e form a preferente a nivel del órgano o célula diana. D e este m odo es posi ble acentuar el efecto farm acológico y reducir los efectos colaterales adversos. U n a de las estrategias prop u estas p ara conseguir esta liberación selectiva se basa en el em pleo de transportadores de m edicam entos, los cuales h an de cum plir los siguientes requisitos: — Tam año y form a adecuados p ara la vía de adm inistración a la que se d esti nan. Para una administración intravenosa, el tam año h a de ser lo más peq u e ño posible (siem pre inferior a 1 m iera), con objeto de evitar la obstrucción de los capilares sanguíneos. Los sistem as tran sp o rtad o res p a ra vías extravasales presentan requisitos m enos estrictos; se adm iten form as y tam años diversos.
434
P a r t e !: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
— B iocom patibilidad y biodegradabilidad. L o s sistem as tra n sp o rta d o re s de m edicam entos deben ser biocompatibles y biodegradables. Además, los p ro d uctos de degradación que se form en a p a rtir del m aterial constitutivo del sistem a deben ser no tóxicos y fácilm ente elim inables. — A decuada capacidad de asociación de principios activos. L a asociación p rin cipio activo-transportador ha de ser lo suficientem ente estable com o p ara q u e no se produzca una liberación p re m a tu ra de la m olécula activa, pero, al mismo tiempo, debe ser reversible para que, en el lugar de acción, el prin cipio activo se libere en las m ejores condiciones p ara que produzca su efec to terapéutico con la m áxim a eficacia. — Facilidad para su producción a gran escala y en condiciones de esterilidad. — E stabilidad durante el alm acenam iento. E n este sentido se h a de garantizar q u e las propiedades fisicoquímicas del tran sp o rtad o r y el principio activo se m antengan sin variación en las condiciones de alíti’a cenam iento p ree stab le cidas.
8 .2 .2 . Sistemas transportadores de medicamentos
D e n tro de los sistemas transportadores de m edicam entos desarrollados hasta el m om ento, los que suscitan m ayor interés son los sistem as coloidales, debido sin du d a a su capacidad de tran sp o rtar cantidades im p o rtan tes de principios activos. E n tre ellos los más interesantes son los liposom as y las nanopartículas.
A ) L ip o so m a s S on estru ctu ras vesiculares constituidas p o r u n a o m ás bicapas lipídicas co n céntricas que encierran un núm ero igual de com p artim en to s acuosos. E stas bica pas lipídicas están form adas, fundam entalm ente, p o r fosfolípidos y colesterol, y se organizan de form a sim ilar a las m em branas celulares. Los principios activos que se in co rp o ran a estas estructuras presentan diferen te localización en función de su solubilidad, de m odo que los principios activos lipófilicos se asocian a las bicapas lipídicas q u e constituyen la pared del liposom a, m ie n tras que los hidrofílicos lo h acen en los com partim entos acuosos. Se p u eden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a su tam a ño y al n ú m e ro de bicapas de fosfolípidos que form an la p ared (figura 8.38); — L ip o so m a s multilaminares (M LV). F orm ad o s p o r varias lám inas o bicapas y varios com partim entos acuosos concéntricos. Son los que p rese n tan un m ay o r tam año, com prendido entre 0,5 y 5 mieras. — L ip o so m a s unilaminares (UV). F orm ados p o r una única lám ina o bicapa y un solo com partim ento acuoso central. D en tro de ellos hay que diferenciar:
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s
435
® Liposom as unilaminares pequeños (SUV). T ienen un tam año com pren dido entre 25 y 200 nm aproxim adam ente . ® Liposom as unilaminares grandes (LU V ). T ienen un tam año com prendi do entre 2 0 0 nm y 1 miera.
Figura 8.38. Representación esquemática de los diferentes tipos de liposomas.
1. Procedim ientos de elaboración Los liposomas se form an a p artir de diferentes fosfolípidos, con o sin colesterol. N orm alm ente, los fosfolípidos son fosfatidilcolinas naturales o sintéticas (dimiristoil, dipalmitoil o diesteroilfosfatidilcolinas), cuyas características se recogen en el cuadro 8.4. Tam bién es posible utilizar otros fosfolípidos, com o las esñngom ieiinas o las lisofosfatidilcolinas, pero en estos casos es siem pre necesaria la adición de colesterol. CUADRO 8.4 Principales características Je los lípidos que se utilizan en la preparación de liposomas LIPiDO Fosfatidilcoiina de yema de huevo
c a r a c t e r ís t ic a s
Componente mayoritorio utilizado con más írecuencia.
Dipaimitoilfosfatidiicoiina
Fosfoiípfdo siníétíco fotaímente saturado
Diesteroilíosfatidiícolina
Fosfoíípido menos permeable a ia fose acuosa que !a fosfatidilcoíina
Esfingomieíinas
Utilizadas en estudios inmunológicos. Aumenta la establidad de los
Colesterol
Reduce la permeabilidad de las peclículas de fosfatidiicoíina
Estearilamina
Confiere carga positiva. Puede resultar tóxica para las células
liposomas in vivo
Dicetilfosfato
Confiere carga neta negativa. Puede ser tóxico para las células
Ácido fosfatídíco
Confiere carga neta negaNva
Cardiolípido
Lípido antigénico que se utiliza en aplicaciones inmunoiógicas
Fosfatidiletanolamina
No da lugar a vesículas cerradas. Se usa cuando se quiere pegar algún
Usofosfatidilcolíno
Aumenta ía permeabilidad dei liposoma. Puede favorecer ia fusión de
material a la superficie del liposoma
ios liposomas con las células.
436
P a r te
I:
F o r m a s fa r m a c é u tic a s
A los fosfolípidos señalados se pueden añadir otros, bien am ónicos o catiónicos, que confieren a los liposomas una carga neta superficial positiva o negativa, lo que se trad u c e en la aparición de fenóm enos electrostáticos en tre las d iferen tes ¡aminas que constituyen el liposom a. E l colesterol en la m em brana del liposom a da lugar a u n a m odificación de las características de la m ism a, ya que tiene lugar u n a com pactación de la p ared , un aum ento de la te m p eratu ra de transición de fase y una dism inución de la p erm e a bilidad cuando la m em b ran a del liposom a está en estado fluido. Si la m em b ran a está en estado de gel, el efecto que se produce es ju stam en te el contrario. E l núm ero de procedim ientos descritos hasta la fecha es muy elevado, bien p o r que se p rete n d e a d a p ta r el tipo de técnica a la n aturaleza d el principio activo que se desea inco rp o rar al sistem a, o porque se busca u na g aran tía de estabilidad que haga factible la utilización del sistem a durante un p erío d o d e tiem po su ficien te m ente prolongado. E n cualquiera de ellos se incluye un a etap a de h id ratación de los lípidos constitutivos de la pared, y como resum en g eneral de los m étodos p ro puestos h a sta el m om ento, se p u ed e aceptar el esq u em a q u e se re p re se n ta en la figura 8.39. E l p ro ce d im ie n to m ás sim ple, y tam bién el p rim ero , es el qu e se re p re se n ta en la figura 8.40. A gran d es rasgos, se disuelven to d as las su stan cias q u e v an a constituir la estru c tu ra del liposom a en un disolvente orgánico (p o r ejem plo, clo-
FlGURA 8 ,3 9 . Representación esquemática de los procedimientos más utilizados para la obtención • de liposomas, incluyendo el tipo de vesícula a que da fugar cada uno ellos. MLV: liposomas multi-
iaminares; SUV; liposomas unilaminares pequeños; LUV: liposomas unilaminares grandes; REV: lipo somas obtenidos por evaporación en fase reversa; SPLV: liposomas estables plurilaminares.
C a p ít u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s
437
refo rm o ); a continuación se procede a su evaporación a p resión red u cid a en un ev ap o rador rotativo, de m anera que se consiga la form ación de una fina película sobre las p are d es del balón de evaporación. U n a vez elim inada la to ta lid a d del disolvente, se procede a la hidratación de la película de fosfolípidos co n un a solu ción acuosa, generalm ente tam ponada, proceso que, de m an era ex p o n tán ea, da lugar a la form ación de las vesículas, aunque se puede facilitar p o r algún tipo de agitación continua. Los liposomas que se obtienen aplicando este p ro ced im ien to son del tipo m ultilam inar y presentan una am plia distribución de tam años. L a sonicación o filtración a través de filtros de m em brana de estas suspensiones de lip o somas m ultilam inares conduce a la formación de liposomas unilam inares de ta m a ño p eq u eñ o y hom ogéneo.
F ig u r a 8 . 4 0 .
P r e p a ra c ió n d e lip o s o m a s n n u itila m in a re s (MLV) p o r e l p r o c e d im ie n t o c lá s ic o d e h id r a ta c ió n d e u n a
fina película
d e fo s fo líp id o s .
438
PARTE !: FO R M A S FARMACÉUTICAS
La capacidad p ara incorporar solutos en el interior varía en función del tipo de liposoma. A sí, los m ultilam inares resultan m oderad am en te eficaces, m ientras que los unilam inares de tam año pequeño, aunque interesan tes p o r su hom ogeneidad y reproductibilidad, se m uestran francam ente ineficaces a la h o ra d e in co rp o rar sustancias activas. U n a solución de com prom iso entre tam año y eficacia de encapsulación es lo que se ha buscado con la elaboración de liposomas unilaminares gran des que, p o r p rese n tar un espacio central más volum inoso, son capaces de adm itir una cantidad de principios activos solubles en agua hasta tres o cuatro veces mayor. Estos liposom as unilam inares grandes se pueden o b ten er fu n dam entalm ente por evaporación en fase reversa de soluciones de fosfolípidos en cloroform o o éter etí lico, o po r elim inación del detergente. A dem ás de las características de los liposom as en los qu e se incluyen, un fac to r determ in an te p a ra la encapsulación eficaz de un principio activo son sus p ro pias características fisicoquímicas. Com o ya se ha indicado, si se tra ta de u n p rin cipio activo de carácter polar, se incorporará disuelto en el espacio interno acuoso del liposoma, m ientras que si es de tipo apolar perm anecerá asociado a las bicapas de fosfolípidos q u e constituyen la pared.
2. C om portam iento in vitro e in vivo E l in te ré s que su scitan los liposom as com o vecto res o p o rta d o re s de m ed i cam entos depende, en gran m edida, de su capacidad p ara lograr que cum plan dos objetivos fundam entales: — A lcanzar las células del tejido diana. — C olocar el principio activo en la situación m ás favorable p ara que p ro d u z ca su efecto. P ara conseguir que se cum plan ambos objetivos es necesario que la célula dia na y el liposom a en tre n en contacto. E sta interacción se puede producir sobre todo p o r uno de ios cu atro m ecanism os que se recogen en la figura 8.41; — E ndocitosis p o r células con capacidad fagocitaria del sistem a reticuloendotelial, com o m acrófagos o neutrófilos. — A dsorción en la superficie celular a través de u niones débiles e inespecíficas de carácter hidrofóbico o electrostático, o de interacciones específicas con com ponentes de la superficie celular. — Fusión con las m em branas de las células sanguíneas p o r inserción de los lípidos de la p are d del liposom a en dichas m em branas, produciéndose al mis mo tiem po el vertido del contenido del liposoma en el citoplasm a de la célu la sanguínea.
C
a p ít u l o
8; N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
de m e d ic a m e n t o s
439
— T ransferencia lipídica entre los fosfolípidos dei liposom a y los com ponen tes de las m em branas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incor poración del contenido de! liposoma. R esu lta casi siem pre com plicado establecer el m ecanism o op erativ o en cada caso y si p u eden actuar más de uno al mismo tiem po. No obstante, la posibilidad de que, al m enos en determ inadas circunstancias, estos m ecanism os p u ed an p ro ducirse ha sido confirm ada a través de cultivos celulares efectuados con diferentes líneas celulares.
F ig u r a 8 . 4 1 .
In te ra c c ió n lip o s o tn a -c é lu la
¡n vitro.
i: e n d o c ifo s ls ; li: a d s o rc ió n ; lia : c o n p a s o d e l c o n
te n id o a l m e d io in tra c e iu la r ; llb : c o n s a lid a d e l c o n te n id o a l m e d io e x tra c e lu la r ; lie: c o n in te r c a m b io l i p í d i c o e n tr e lo m e m b r a n a c it o p la s m á t i c a 'y el lip o s o s m a ; III: f u s ió n ; IV: in t e r c a m b io o t r a n s fe re n c ia d e líp id o s .
E n lo que se refiere a su com portam iento in vivo, su destino tras una adm inis tració n i.v. d epende de sus p ro p ied ad es físicas, com o el tam año, la fluidez de su p are d y la carga superficial. P u ed en p erm a n ec er en el tejido desde cu atro h o ras
440
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c é u t ic a s
hasta incluso días, en función de su com posición, y su vida m edia en la sangre p u e de oscilar de pocos m inutos a varias horas. Los liposomas de tam año grande, como los MLV o los LUV, son fagocitados con rapidez po r las células del sistem a reticuloendotelial, io que quiere decir q u e el éxito de una terapia con vesículas d e estas características queda restringido al p ropio sistem a reticuloendotelial. P a ra p o d er aban d o n ar la circulación general, sólo existe la posibilidad de hacerlo a trav és de los poros de los endotelios capilares, com o es el caso de los sinusoides del hígado o el bazo, lo que explica que precisam ente estos órganos sean lugares m ayoritarios p ara su captura. P or o tra p arte, los S U V m u estran una am plia d istrib u ció n a los tejidos, aunque tam bién son cap tu rad o s en proporción elevada p o r el hígado y el bazo. E ste esquem a de com portam iento, tras su adm inistración a un organism o vivo, h a lim itado sus posibles aplicaciones terapéuticas exclusivam ente a aquellos órga nos capaces de cap turarlos en m ay o r p ro p o rc io n (sangre, hígado, bazo, m é d u la ósea y otros órganos linfoides).
3. Aplicaciones terapéuticas Tal y com o se acaba de com entar, el tipo de aplicación que cuenta con m ejores expectativas es el tratam ien to de procesos patológicos asociados a las células del sistem a reticuloendotehal o a los órganos d o nde éstas se acum ulan m ay o ritariam ente. E n un intento de lim itar este destino m ayoritario, se han pro p u esto diferentes alternativas. U na de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposom as, anti cuerpos m onoclonaies capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específi cos localizados en la superficie de d eterm inadas células. O tra posibilidad tie n e su fundam ento en el uso de determ in an tes carbohidratados (como las glicoproteínas o los com ponentes glucohpídicos de la superficie celular), de los q ue se sab e que desem peñan un papel d eterm in an te en el proceso de reconocim iento célula-célu la, así com o en la p osterior interacción y adhesión. A unque el m ecanism o preciso de actuación no se conoce todavía en profundidad, estos determ inantes, incluidos en la m em brana de los liposom as, p are cen capaces de dirigirlos hacia un tip o de células en particular. E n ios últimos años, las preparaciones que contienen principios activos incluidos en liposom as han experim entado un notable increm ento como consecuencia de su estabilización. Así, hoy día se encuentra com ercializada una formulación de anfotericina incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igual m ente, ya se dispone de una form ulación de doxorubicina, con una m ejora de la cardiotoxicidad, y otra del antibiótico am ikacina. Todos estos hechos p erm iten p en sar que los liposomas pueden tener utilidad terapéutica en situaciones com o las qu e se recogen en el cuadro 8.5.
C
a p ít u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
441
C U A D R O 8 .5
Aplicaciones terapéuticas de los liposomas Terapia antiinfecciosa Tratamiento de tumores y metástasis Terapia enzimótica Desintoxicación por metales Diagnóstico Administración de principios activos por vía oral Administración tópico Orientación selectiva (targetingj Administración de vacunas
B) Nanoparticulas Son sistemas coloidales de tam año inferior a una m iera y generalm ente de natu raleza polim érica. D ependiendo del m étodo de preparación, se p ueden diferenciar dos tipos de estructuras (figura 8.42): — Nanosferas. Son sistemas matriciales constituidos p o r el entrecruzam iento de oligóm eros o unidades de polím ero, en los que el principio activo se pu e de en co n trar atrapado en la red polim érica, disuelto en ella o adsorbido en su superficie. A estas estructuras se les suele d en o m in ar in d istin tam en te “nanopartículas” o “nanosferas”. — Nanocápsulas. Son sistem as reservorio constituidos por un núcleo líquido oleoso rodeado de una m em brana polim érica. E n este caso el principio acti vo suele encontrarse disuelto en el núcleo oleoso, aunque tam bién pu ed e estar adsorbido en la superficie.
N a n o s fe ra s
Principio activo itrapado
Principio activo adsorbido N anocápsulas
F ig u r a 8 . 4 2 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e lo s d ife r e n te s tip o s d e
nanoparfícuias
442
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c é u t ic a s
H asta el m om ento se h an u tilizad o , p a ra la preyjaración de n an o p a rtícu las, m acrom olécuias hidrofílicas de origen n atu ra l (proteínas o polisacáridos) o p o lí m eros hidrofóbicos sintéticos (poliésteres o policianoacrilatos). A p esar del in te rés que ofrecen los polím eros naturales, su adm inistración com o vectores p lan tea ciertos problem as de antigenicidad. D e hecho, aún no se dispone de estudios que dem uestren de m anera ro tu n d a la ausencia de toxicidad de estos sistem as. P o r el contrario, la seguridad de los p o liésteres está dem ostrada al h ab e r sido aceptadas p ara su em pleo en hum anos algunas form ulaciones (en form a de m icrosferas). E n el caso de los pohcianoacrilatos de alquilo, las expectativas son b u en as si se tiene en cuenta que nanopartículas que contienen doxorubicina están som etidas a estu dios clínicos en fase II.
1. Procedim ientos de elaboración Los m étodos de elaboración de los sistem as nanoparticulares p u ed e n ser muy variados. Puede distinguirse e n tre aquellos que utilizan el polím ero p refo rm ad o y los que parten de los m onóm eros p a ra constituir el polím ero d u ran te la p re p a ra ción de las nanopartículas. D en tro de los prim eros se p u ed e n diferenciar aquellos que utilizan m acrom oléculas naturales de los que utilizan polím eros sintéticos. — Polímeros naturales. Se distinguen de m anera especial aquellos q ue utilizan proteínas (albúm ina y gelatina) y polisacáridos (alginato). Los m étodos p re parativos coinciden en la utilización de una em ulsión W /0 , en la que la p ro teína se som ete a una d esnaturahzación por el calor o un a reticulación con agentes químicos, o b ien p a rte n de u n a solución acuosa de la m acrom olécula que se som ete a u n pro ceso de separació n de fases (d eso lv atació n o gelificación iónica). El prim er m éto d o p ro p u esto p ara p re p a ra r nan o p artícu las d e m acromoléculas naturales consistió en la desnaturalización de la albúm ina a altas temperaturas. E ste tratam iento daba lugar a la agregación de la proteína con tenida en la fase in te rn a de u n a em ulsión W /O , constituyéndose las n an o partículas gracias al peq u eñ o tam año de las gotículas de la em ulsión, conse guido m ediante hom ogeneización o sonicación. Como m étodo alternativo, p ara evitar la aplicación de calor, se propuso el em pleo de ag en tes reticulantes de la proteína com o el form aldehído o la 2,3 butanodiona, lo que hace posible la encapsulación de m oléculas term olábiles. Sin em bargo, el incon veniente de ambos m étodos sigue siendo la eliminación de las elevadas can tidades de aceite utilizadas. L a técnica basada en la desolvatación de las p ro teínas soluciona este problem a al desarrollarse totalmente en un medio acuoso, sin la necesidad de calor. E ste m étodo consiste en inducir la agregación de la proteína m ediante la adición de un agente desolvatante (sulfato sódico).
C
a p ít u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
443
siendo necesaria una posterior adición de un agente resolvatante (isopropanol) para obtener partículas de tam año coloidal, que posteriorm ente se reticulan con glutaraldehído. — P olím eros sintéticos. D estacan en e ste grupo las n an o p artícu las e la b o ra das con poliésteres de carácter hidrofóbico com o el poliácido láctico y los copolím eros de éste con el ácido glicólico. El m éto d o d e elab o ració n m ás conocido es el de em ulsión-evaporación del disolvente, en el que el p o lí m ero se encuentra en la fase in tern a de u n a em ulsión O A ¥ disuelto en un disolvente clorado (diclorom etano). Las n an o p artícu las se o b tien en tras la evaporación de este últim o bajo p resión reducida. L a técnica es sim ilar a la ya descrita en el capítulo de m icroencapsulació n , excepto en lo que re sp e c ta al tam año de las gotículas de la em ulsió n (ah o ra m ucho m en o res), lo que se consigue m ediante sonicación, ho m ogeneización o micro-, fluidización. O tro m é to d o muy sencillo es el den o m in ad o de “n an o p re cip itac ió n ” , en el qu e se p ro d u ce la precipitación in stan tán ea del p o lím ero tras la adición de u na solución orgán ica del mismo sobre una fase acuosa. E l único req u isito exigible en esta técnica es que el disolvente del polím ero (aceto n a o m etanol) sea miscible con la fase acuosa a la que se incorpora. A p a rtir de este m éto d o se p u ed en o b te n er nanocápsulas incorporando un aceite m iscible con el solvente del p o lí m ero e inm iscible con la fase acuosa, con lo que el polím ero p recip itará (p reci pitación interfacial) alrededor de una gotícula oleosa y se fo rm ará un a e stru c tu ra capsular. L a obtención de nanopartículas por técnicas de poüm erización se b asan en la dispersión de un m onóm ero hidrofóbico en una fase acuosa o bien en su disolu ción en un no solvente del polím ero. Las nanopartículas más interesantes de este grupo son las constituidas po r policianoacrilatos de alquilo, que se p rep aran por la técnica de polim erización en emulsión en la que el m onóm ero hidrofóbico se emulsifica en una fase externa acuosa ácida, produciéndose la polim erización d e m an e ra instantánea. El medio ácido es necesario p ara ralen tizar la reacción, ya que se trata de un proceso de polim erización am ónico que transcurriría dem asiado ráp i do en m edio neutro, dando lugar a la form ación de agregados. La duración de la reacción de polim erización puede variar desde 2 hasta 1 2 horas, dependiendo de la longitud de la cadena polim érica, tras lo cual se neutraliza el m edio y se som ete a un a hofiUzación. P ara la introducción de m edicam entos lipofflicos se desarrolló una técnica de elaboración de nanocápsulas en la que el m onóm ero cianoacrílico se disuelve en un a m ezcla de disolvente polar (acetona o m etanol) y aceite, que se inco rp o ra a una fase acuosa, produciéndose la polim erización del m onóm ero en la interfaz de ia nanoem ulsión form ada. A sí se constituye una estru ctu ra capsular que contiene un núcleo oleoso. Como etap a final, el disolvente orgánico se elimina bajo presión reducida.
444
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c é u t ic a s
2. E studios de distribución y posibles aplicaciones terapéuticas A l igual que sucede con los liposom as, las posibilidades que ofrecen las nanop artícu las de modificar pautas de d istribución de un principio activo se ven lim i ta d a s p o r la captación p re fe re n te p o r p a r te de las células del sistem a reticu lo en d o telial. Así, en estudios de distribución en anim ales realizados con n an o p artículas biodegradables de distinta n atu ra lez a, se h a observado un a acum ulación m ayoritaria de las mismas en el hígado (40-80% de la dosis adm inistrada), los p u l m ones (0,7-3% ) y el bazo (0,6-2% ). P or o tra p arte, aunque en ciertos casos se ha o b se rv a d o un increm ento de la actividad te ra p é u tic a de citostáticos asociados a n an o p artícu las frente a determ inados tu m o re s experim entales, se ha d em ostrado q ue, en general, la concentración de p o rta d o re s en el tu m o r es siem pre m uy baja (< 1% ). E sto quiere decir que, p o r el m o m e n to , las posibles aplicaciones d e los sistem as nanoparticulares han de orien tarse al tratam ien to de enferm edades aso ciad as a células del sistem a retícu lo -en d o teh al (p o r ejem plo, leishm aniosis) o a ó rg an o s en los que predom inan dichas células (po r ejem plo, infecciones intracelu lares hepáticas y tum ores hepáticos). L a única posibilidad de modificar la d istribució n de estos sistemas coloidales, p a r a lo g rar u n a orientación selectiva hacia d eterm in a d o s tejidos, exige, cuando m enos, u n a reducción de su captación m asiva p o r p arte del sistema retículo-endotelial. A este respecto se han estudiado diferen tes alternativas, como la aplicación de un cam po m agnético externo p ara guiar las nanopartículas, o el recubrim iento d e las m ism as con agentes tensioactivos o an ticuerp o s monoclonales. — Nanopartículas magnéticas. Se han elab o rad o nanopartículas que contienen m agnetita con la finalidad de que p u e d a n ser guiadas p o r un cam po m ag nético exterior hacia el órgano o tejido deseado. E stos sistemas, co n creta m e n te los elab o rad o s con alb ú m in a, h a n p erm itid o o b te n er m uy b u en o s resultados en pequeños anim ales en los que el tejido diana se encuentra en un lugar fácilmente accesible al cam po m agnético, pero no parece que estas situaciones se puedan reproducir de m a n era sim ilar en seres hum anos. — Nanopartículas recubiertas con agentes tensioactivos. El recubrimiento con agen tes tensioactivos no iónicos es otra de las posibilidades que se están investigando para reducir la hidrofobicidad de las nanopartículas y lograr así una mayor per manencia de las mismas en la sangre circulante y una m enor captación por par te del sistema retículo-endotelial. A este respecto se ha estudiado el efecto pro vocado por la adsorción de diferentes variedades de copolímeros de óxido de etileno y propileno (Poloxamer), capaces de de modificar características super ficiales de los sistemas nanoparticulares. D icha modificación ha permitido obte ner una disminución de la captación p o r el hígado y el bazo de nanopartículas de poliestireno, así como una reducción de su opsonización por parte de las pro teínas circulantes. No obstante, es, preciso apuntar que los estudios realizados no han resultado igual de concluyentes cuando se trató de nanopartículas bio-
C
a p ít u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n
d e m e d ic a m e n t o s
445
degradables. E n este caso, parece necesaria la presencia de restos hidroñlicos en la superficie de la partícula durante el proceso de erosión, para lo cual te n drían que estar distribuidos en toda la m atriz polimérica, unidos, por ejemplo, mediante enlace covalente. ^ Nanopartículas recubiertas de anticuerpos monoclonales. La idea de asociar anticuerpos específicos a nanopartículas parte de estudios en los que se lle vó a cabo la form ación de conjugados entre principios activos y an ticu e r pos, tratan d o de conseguir (aunque sin éxito) la orientación del principio activo hacia determ inados tejidos. Con el mismo planteam iento se pensó en la utilización de anticuerpos m onoclonales com o conductores de n an o p a r tículas hacia ciertas células que poseen antígenos específicos, com o son las células tum orales. Sin em bargo, aunque in vitro sí se ha podido d em o strar la capacidad de las nanopartículas de unirse de m anera inm unoespecífica a las células tum orales, se ha constatado que la presencia de anticuerpos ta m poco es capaz de proteger a los vectores de su cap tu ra masiva p o r p arte del sistem a retículo-endotelial.
Bibliografía K ydonieus, A .: Treatise on controlled drug delivery. M arcel D e k k e r Inc. N u ev a York, 1992. Chien, Y, W.: N ovel drug delivery sytems. T E d. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1992. Robinson, J. R. y Lee, V. H.: Controlled drug delivery: Fundam entáis and applications. T Ed. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1987. Buri, R; Puisieux, F.; D oelker, E. y B enoit, .1. R: Form es pharm aceutiques nouvelles: Aspects technologique, biopharmaceutique et médical. Lavoisier. París, 1985. Kreuter, J.: Colloidal drug delivery systems. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1994,
Control de calidad
Acondicionamiento de los medicamentos
9 .1 . introducción Existe una gran variedad de preparados farm acéuticos con características muy diversas: p ueden ser sólidos, líquidos o sem isólidos; estériles o no; p ro d u cto s de alta estabilidad o, por el contrario, p resen tar un elevado grado de in estab ilid ad frente a agentes externos. Sin em bargo, todos ellos tienen algo en com ún: u n a vez que h an sido fabricados, deben ser som etidos a una serie de operaciones, conoci das genéricam ente como envasado y acondicionam iento, p ara que p u e d a n llegar al usuario como auténticos m edicam entos, en condiciones óptim as de estabilidad, seguridad y eficacia. P o r una parte, se hace totalm ente im prescindible que todos ellos vengan dis p u esto s en envases o recipientes que posibiliten su identificación, m anipulación, tran sp o rte, distribución, alm acenam iento, dispensación y utilización. A d em ás, el p ro ceso de envasado tam b ién p ro p o rcio n a pro tecció n fre n te a las co n d icio n es am bientales, garantizando así la estabilidad. P or último, es evidente que todo m edi cam ento debe ir acom pañado de inform ación suficiente, que sea útil al pacien te y al p ersonal sanitario, con objeto de asegurar su correcta dispensación y adm inis tración. E n este capítulo se tratarán todos aquellos procesos y operaciones rela ti vos al envasado y acondicionam iento, prestando especial atención a las funciones que cum plen, las características de los diferentes sistem as, los m ateriales qu e se utilizan, el etiquetado, la m aquinaria, la gestión de la calidad de m ateriales y la vali dación de los procesos.
450
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
9.2. El acondicionam iento de los m edicam entos E l p ro c e so de fabricación de un m e d icam en to co m p ren d e diversas fases de n atu ra lez a m uy variada. E n un prim er estadio, tras la aplicación de ciertos p ro ce sos sobre principios activos y excipientes, se obtien en unos productos interm edios, que re c ib e n el no m b re de “productos se m ite rm in a d o s” , los cuales se p rese n tan bajo diferentes form as farm acéuticas. A continuación, se som eten a determ inadas o peraciones de acondicionam iento (envasado, etiq u etad o y estuchado) y de este m odo se obtiene, po r fin, el m edicam ento. E n la actualidad, la liltim a referencia legal qu e recoge el concepto de acondi cionam iento es el R eal D ecreto 2236/1993, de 17 de diciem bre, por el que se regu la el etiq u e ta d o y el p rospecto de los m edicam entos de uso hum ano. E n él, en tre otros aspectos, figuran las definiciones de acond icio n am ien to prim ario y secun dario (cu a d ro 9.1).
9 ,2 .1 . A condicionam iento prim ario y secundario
Según el citado R eal D ecreto, el acondicionam iento prim ario se define com o “el envase o cualquier otra form a de acondicionam iento que se encuentre en con tacto d irec to con el m edicam ento”. Se trata, p o r tan to , del que se efectúa al dis p o n er el p ro d u cto sem iterm inado d entro de su envase prim ario; por ejem plo, un tubo, blister, frasco o am polla. El acondicionam iento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y se define como “el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario”. Bási cam ente, consiste en colocar el producto, previam ente envasado y etiquetado, dentro de su envase secundario, estuche en el cual se introducirá tam bién el prospecto. Los elem entos que com ponen el acondicionam iento de las especialidades farm a céuticas son el envase y la etiqueta, que conform an el acondicionam iento primario, y el estuche o caja y el prospecto, que constituyen el secundario. P or reg la general, las especialidades farm acéuticas poseen todos los elem entos citados an terio rm en te. No obstante, en algunas ocasiones no existe físicam ente la etiqueta, ya que to d a la infoi'mación que debe incluirse en ella figura impresa direc tam en te so b re el envase prim ario. C onstituyen o tra excepción los inyectables de gran volum en y algunos otros preparados, envasados generalm ente en frascos, los cuales sólo cuentan con acondicionam iento prim ario. C U A D R O 9 ,1
Definición del 1
a c o n d ic io n a m ie n f o p r im a r io y s e c u n c /a río
A C O N D ia O N A M íE N T G PRIMARIO
a c o n d i c í o n á m í e n t o s e c u n d a r io
Envase o cualquier ofra forma de acondicionamienfo que
Embaiaje en que se encuentre e¡
se encuentre en contacto directo con el medicamento.
acondicionamienfo primario.
C a p ít u l o 9 :
a c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
451
9.3. Funciones E n una industria farm acéutica, el acondicionam iento del m ed icam en to p r e senta gran im portancia, ya que puede condicionar la vida útil de cu alq u ier p r o ducto farm acéutico. Si no se efectúa correctam ente, de poco sirve el h ab er ejecu tado perfectam ente el resto de las operaciones de fabricación, ya que no se p o d rá com ercializar el producto. D e un m odo muy general, sus funciones se centran en proveer protección fren te a factores externos, proporcionar una presentación aceptable que contribuya a m ejorar el aspecto final del m edicam ento y conferirle adecuadas características de identificación e inform ación (figura 9.1). P or otra parte, debe ser económ ico. C ada una de estas funciones posee una indiscutible trascendencia, pero entre todas ellas deb en destacarse dos: p o r una p arte , la de p ro teg e r al m ed icam en to frente a una serie de riesgos de tipo mecánico, am biental, biológico o químico, ade más d e garantizar su inviolabilidad, y, por otra, la de p ro p o rcio n ar inform ación, tanto al paciente como al personal sanitario, de ciertas cuestiones de interés referen tes a su elab o ració n y utilización. A este resp e cto , el ya citad o R e a l D e c re to 2236/1993 po r el que se regula e! etiquetado y el prospecto d e los m edicam entos de uso hum ano indica que “el etiquetado y prospecto de las especialidades farm a céuticas y dem ás m edicam entos de fabricación industrial h abrán de ser conform es a la ficha técnica, y garantizarán su correcta fabricación propo rcio n an d o la infor m ación necesaria para su correcta adm inistración y uso ”. E n ciertos casos, el envasado puede form ar parte del propio sistem a de adm i n istra ció n y ser un elem en to im prescindible en la p ro p ia u tilizació n d el m e d i cam ento. Tal es caso de los aerosoles o las jeringas precargadas.
FUNCIONES DEl ACONDICIONAM IENTO
Protección
Información
FIGURA 9 . 1 .
Presenfación
Identificación
F u n c io n e s d e l a c o n d ic io n a m ie n to .
9.3.1 . El acondicionamiento como protección
A unque cada una de las funciones m encionadas tiene su im portancia, la p ro tección es, casi siempre, el factor crítico más relevante, puesto que incide sobre la estabilidad y el aspecto o apariencia del m edicam ento. Com o cabe suponer, no se p odrá com ercializar ninguna especialidad que se haya degradado p o r encim a de ciertos niveles perm isibles o cuyo acondicionam iento haya sufrido cualquier tipo de deterioro.
452
PARTE II: C o n t r o l
d e c a l id a d
A continuació n, se d escrib en d e te rm in a d o s riesgos a los q u e p u e d e n v erse expuestos los m edicam entos, algunos de los cuales son más relevantes p ara ciertas form as farm acéuticas que p ara otras (cuadro 9.2). C on el fin d e p aliar o evitar sus efectos, el acondicionam iento d eb e rá p ro p o rcio n ar p ro tecció n física, am biental, biológica y química. T am bién debe im pedir o dificultar una utilización inadecuada del m edicam ento en determ inadas situaciones, tales com o la m anipulación m alin tencionada o la ap e rtu ra del envase p o r parte de los niños.
C U A D R O 9 .2
Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento PROTECCiÓN Física
RIESGO Golpes Caídas Presión
Ambiental
Humedad Temperatura luz Gases
Biológica
Animales Microorganismos
i Química Pasiva
Reacciones degradafivas Manipulación malintencionada Apertura por parte de los niños
A ) Protección mecánica E n tre las co n tin g en c ia s de tip o físico que p u ed e su frir u n m e d icam en to , se podrían citar los golpes, caídas, vibraciones, abrasión, pinchazos, presión, etc. E n función de los riesgos que se prevean y del tipo de m aterial de que se trate, se u ti lizarán diferentes tipos de protección. Inicialmente, el estuche de cartón, que constituye p arte del acondicionam iento secundario, puede servir como elem ento de protección para preservar al envase pri mario de golpes o choques de carácter leve. A pesar de ello, en aquellas situaciones en las que el acondicionamiento primario es demasiado frágil, como en el caso de las ampo llas de vidrio, se pueden incorporar en el acondicionamiento secundario determinados elementos de sujeción que eviten el movimiento de los envases primarios. D e este modo, además de proteger frente a los golpes, se eliminan los problem as ocasionados p o r la vibración que se produce durante el transporte y que podrían ocasionar la separación de algunos de los componentes del producto, el erosionamiento en las etiquetas, la abra sión en ciertos elementos de decoración o la apertura de algunos tapones de rosca. D e
C a p ít u l o 9 : A c o
n d íc ío n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
453
cualquier modo, la mejor protección frente a estos riesgos de tipo mecánico se basa en una cuidadosa manipulación del medicamento desde que sale de las líneas de produc ción hasta que llega al lugar de dispensación. H ay que teiier en cuenta que una simple presión sobre el cartonaje puede ocasionar su deformación y hacer un producto inven dible, aunque su contenido interior no haya sufrido ningún deterioro.
B) Protección ambiental Se debe prestar especial atención a los riesgos am bientales. Es necesario ten er presen te que el m edicam ento, durante su vida útil, puede encontrarse som etido a te m p eratu ra s de alm acenam iento muy diversas según la clim atología del país en cuestión. Igual ocurre con la ubicación de los botiquines caseros, ya qu e algunos de ellos se en cu en tran en zonas de especial riesgo p o r su hum edad am b ien tal o te m p e ra tu ra . Tal es el caso del cuarto de bañ o , la cocina y los lugares vecinos a puntos de calefacción o a focos de luz. Los factores de tipo am biental que p ueden afectar a los m edicam entos son los siguientes: — H umedad. El agua, ya sea como vapor o com o líquido, puede producir daños de tipo físico (ablandam iento, endurecim iento, em peoram iento del aspec to ) o de tipo químico (efervescencia, hidrólisis). A dem ás, puede servir de tran sp o rta d o r de otros contam inantes. E xisten m ateriales, como el vidrio o ciertos m etales que son to ta lm e n te im perm eables y resistentes a la hum edad, cosa que no ocurre con otros, com o el papel, el cartón y algunos plásticos. Pero, de cualquier m odo, au n q u e el envase esté com puesto de m ateriales resistentes, es necesario asegu r a r la estanqueidad del cierre, ya que, en caso contrario, p odría p e n e tra r hum edad en el interior del envase. — Temperatura. Los valores extrem os de te m p eratu ra pueden causar el d ete rioro de los productos y tam bién de ciertos envases. La alta tem peratura ace le ra las reacciones degradativas, la evaporación de disolventes, etc., m ien tras que las bajas pueden facilitar el deterioro de algunos materiales plásticos. — L u z. L a radiación ultravioleta constituye una clara am enaza p ara aquellos com puestos que sufran fotodegradación. A dem ás, ciertos m ateriales p u e d en experim entar cambios en su coloración: am arilleam iento en el papel blanco, pérdida de brillo o intensidad del color, etc. P ara evitar el acceso de la luz al medicamento, se utilizan m ateriales opacos o resistentes a las radia ciones, tanto en el acondicionam iento prim ario com o en el secundario. — Gases atmosféricos. E ntre ellos, el oxígeno es el que más problem as puede plantear, puesto que favorece la oxidación de ciertas sustancias. P o r su p a r te, el dióxido de carbono puede dar lugar a cam bios en el pH de las so lu ciones, pudiendo producir la precipitación de algún com puesto, así com o inducir la form ación de carbonatos insolubles.
454
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
Si en la form ulación del m edicam ento se utilizan productos volátiles, tam bién se deben extrem ar las precauciones p ara que no se p ierd an a través de un cierre poco eficaz o de las paredes del recipiente. Igual ocurre, p ero en sentido inverso, con ciertos gases que poseen olor: p u eden contam inar el co n ten id o de un envase penetrando a través de las paredes o de u n tapón mal cerrado d ar lugar a sabores u olores desagradables. Existen otros factores, como la presión, que sólo presentan interés en casos muy concretos. Por ejemplo, los cambios en la presión atm osférica p ueden afectar a cier tos materiales. Esto puede ser im portante cuando se fabrica un m edicam ento en un lugar y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del m ar m uy dife rente o tam bién cuando se efectúa el tran sp o rte de m edicam entos en aviones no presurizados.
C) Protección biológica Los problem as asociados a este apartado pueden ser debidos al ataq u e de ani males (roedores, pájaros, gusanos,'insectos, etc,), o bien al crecim iento y d esarro llo de bacterias, hongos o levaduras. E videntem ente, si se desea qu e un p roducto estéril se m antenga com o tal, debe estar provisto de un envase que no perm ita bajo ninguna circunstancia el ingreso de cualquier tipo de m icroorganism o. T am bién es im p o rta n te d estac ar el a ta q u e q u e, en co n d icio n es elev ad as de hum edad, puede sufrir el papel o el cartón por hongos, así com o la ferm entación que se puede p ro d u cir en un m edicam ento con azúcares, d eb id o a la co n tam in a ción con levaduras.
D ) Protección quím ica Si en un m edicam ento se produce una degradación de tip o quím ico d ebido a sus propios com ponentes, el seleccionar un determ inado envase poco pu ed e ayu dar a evitarla. P ero si esta reacción degradativa se ve favorecida p o r un a in terac ción en tre el in te rio r y el exterior del envase, la elección sí ad q u iere m ucha más im portancia, ya que en este caso se podría evitar m ediante el em pleo de un cierre totalm ente herm ético. E n cualquier caso, siem pre se debe evitar la interacción continente-contenido, que puede originar fenóm enos tales como adsorción sobre la superficie in tern a del recipiente, absorción, con posible salida hacia el ex terio r d e la sustancia ab so rb i da; corrosión, erosión, etc. Todos estos fenóm enos p u ed e n o casio n ar diferentes cam bios en el contenido, en tre los que se incluyen la p érd id a de com ponentes, la aparición de nuevas especies químicas, los cam bios en sus características organo lépticas, las m odificaciones de pH , las precipitaciones, la turbidez, etc.
C a p ít u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
455
E ) P ro te c c ió n p a s iv a
F inalm ente, tanto el acondicionam iento prim ario com o el secundario d e b e n p ro v eer ai m edicam ento de determ inados atributos de seguridad pasiva. U n o de ellos es la inviolabilidad, im portante cualidad que se pued e conseguir utilizando determ inados tipos de sistemas de cerrado, tales como el sellado por fusión de las am pollas, el term osellado de las tiras y blisters o los cierres con anilla de seguridad (figura 9.2). D e este m odo, se pu ed e asegurar al usuario qu e el m edicam ento no lia sufrido ningún tipo de m anipulación, in te n cio n ad a o no, desde qu e salió del laboratorio que lo fabricó. P or o tra parte, desde el punto de vista de la seguridad, se puede evitar el acce so de los niños a los m edicam entos, m e d ian te la utilización de un a c o n d ic io n a m iento prim ario adecuado.
Figu ra 9 .2 . R epresenfación e squ e m á tica d e un cie rre d e s e gu rida d
9.3.2. El acondicionamiento como información
Com o se indicó previam ente, adem ás de p roveer protección, o tra de las fu n ciones del acondicionamiento consiste en presentar, de un m odo norm alizado, to d a aquella inform ación necesaria p ara conocer el m edicam ento tanto desde el p unto de vista industrial (es un efectivo que se fabrica dentro de una producción a gran escala) como desde la vertiente sanitaria, p ro porcionando inform ación sobre sus aspectos farmacológicos, toxicológicos, etc., con el fin de conseguir una adm inis tración más segura. Toda esta información viene recogida en el etiquetado del acon dicionam iento primario, en el prospecto y en el acondicionam iento secundario. Su contenido debe ser aprobado previam ente por las autoridades sanitarias, ya que form a p arte de la docum entación n ecesaria p ara solicitar la autorización de las especialidades farm acéuticas.,En la norm ativa legal que la regula se indica que se presentará, al menos, en lengua española. A dem ás, se p o d rá red actar en otros idiomas, siem pre que en todos ellos figure la m ism a inform ación. E n estos casos, se acom pañará la docum entación acreditativa de la fidelidad de la traducción.
456
P a r te
II:
C o n t r o l de c a l i d a d
P or o tra parte, cualquier m odificación del etiquetado o del p ro sp ecto re q u ie re, asimismo, autorización previa de la D irección G enera! de F arm acia y P ro d u c tos Sanitarios, la cual deberá resolver en un plazo máximo de noventa días. E n todo caso, p ara que pueda ser autorizado cualquier cambio, es necesario qu e en la soli citud se exponga, razonadam ente, que las modificaciones propuestas no están rela cionadas con la ficha técnica. Com o puede suponerse, la im portancia del acondicionam iento desde esta ver tiente es innegable, ya que el consum idor de un m edicam ento tien e el d erech o y la obligación de conocer, entre otros muchos aspectos, qué lab o rato rio lo h a fab ri cado, su fecha de caducidad, la com posición, las contraindicaciones, las reacciones adversas, el m odo de adm inistración, las precauciones en su uso, etc. P ru e b a de ello son los inco n v en ien tes que p o d rían d eriv arse del d esco n o ci m iento de ciertos aspectos de los m edicam entos. E n el cuadro 9.3 se recogen algu nos de ellos, junto con la im portancia y utilidad que posee esta inform ación, tanto p ara el farm acéutico com o para el paciente.
C U A D R O 9 .3
Pautas que tienen que seguir el farmacéutico y el paciente, y problemas que se pueden producir por falta de información sobre algunos aspectos da! medicamento NFO R M ÁC IÓ N Fecha de caducidad
Precauciones en su uso
Contraindicaciones
FARMACÉUTICO Confroí de stock
Conocimiendo de la fecha o
Degradación Toxicidad
consumir eí medicamento
Pérdida de eficacia
Embarazadas
Deportistas
Doping positivo
Conductores
Riesgo de accidentes
Advertencia a los
Pacientes con patologías
Aviso ai paciente
PROSiEMAS
partir de la cua! no se debe
Advertencia al paciente
pacientes de riesgo Reacciones adversas
PACiENTE
concretas Conocer ias reacciones adversas
Riesgos para el feto
Agravamiento de ia patología Temor Abandono de la medicación
M odo de admin/sfrocíón Consejo aJ paciente
Seguir las pautas de administración
Iníeracciones medicamentosas Pérdido de eficacia Toxicidad
M odo de conservación : Consen/oción en ia oficino de farmacia Aviso ai paciente
Conservar el medicamenío en
Degradación Pérdida de eficacia
condiciones especiales
Por ello, es conveniente que el farm acéutico inform e a sus clientes d e q ue en el acondicionam iento se recoge u n a gran cantidad de inform ación so b re el m edí-
C a p ít u l o 9 : A c o n d i c i o n a m
ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
457
camento e instarles a que la lean con detenim iento. E n este sentido, el R eal D e c re to 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los nnedicamentos de uso hum ano, indica, explícitam ente, en su artículo quinto que to d a publici dad destinada al público debe incluir, entre sus aspectos mínimos, “un a invitación expresa y claram ente visible a leer las instrucciones que figuran en el prospecto, o en su caso, en el em balaje exterior o en el acondicionam iento p rim ario ” . ,
9.4. Selección Es difícil seleccionar un envase ideal de u n m odo genérico, ya que la elección depende de num erosos factores relacionados con las características fisicoquímicas del producto que se va a envasar, la forma farm acéutica y la vía de adm inistración, los aspectos com erciales, etc. E n cu alq u ier caso, d eben hacerse unas consid eracio n es previas qu e p u ed e n ayudar mucho a facilitar la resolución del problem a. E n prim er lugar, se debe saber qué tipo de form a farm acéutica adoptará el m edicam ento, puesto que ésta d e te r minará, en ciertos casos, el tipo de envase prim ario (tubos, frascos, am pollas, via les, etc.). Seguidam ente, es necesario conocer perfectam en te las características de estabilidad del m edicam ento frente a agentes tales como la luz, el oxígeno, la hum e dad, etc., ya que éstos condicionarán en num erosas ocasiones las p ropiedades del m aterial que se vaya a utilizar (estructura, o p acid ad , etc.), el tipo d e cierre y el acondicionam iento secundario. Finalm ente, se d eben estudiar todas las incom pa tibilidades e n tre m ateriales de acondicionam iento y sustancias activas y excipien tes, con el fin de evitar posibles interacciones continente-contenido. E videntem ente, todas estas premisas van com plicando, en cierto m odo, la elec ción del acondicionam iento ideal. Por ello, su selección d eb e fo rm ar p a rte de un cuidadoso proceso, en el cual suelen estar im plicados criterios científicos, técnicos, comerciales, estéticos y, por supuesto, legales.
9.5. El acondicionamiento primario Se denom ina acondicionam iento prim ario al recipien te destinado a co n ten er el producto m edicam entoso, el cual se encuentra, o p o d rá encontrarse, en co n tac to d irecto con él. D eb e estar diseñado p ara p e rm itir la salid a del co n ten id o de m anera apropiada para el em pleo al que esté destinado. E l cierre, si existiera, tam bién h a de ser considerado parte integrante del envase prim ario.
9,5.1. Características
El acondicionam iento prim ario tiene que cum plir una serie de características de tipo general:
458
P a rte
II;
C o n t r o l de c a lid a d
— No debe reaccionar con el preparado. — No tiene que ceder ningún com ponente al preparado. — No se lia de p ro d u c ir ni ab so rc ió n ni ad so rció n del p re p a ra d o so b re el mismo. — No debe afectar a la id en tid ad , estabilidad, seguridad, p o te n cia o calidad del preparado. — Asimismo, p ro p o rc io n ará protección adecuada frente a los ag en tes ex ter nos que puedan d e te rio ra r o contam inar el m edicam ento d u ra n te to d o su período de alm acenam iento y utilización. P o r otra parte, el acondicionam iento prim ario ha de reunir ciertas caracterís ticas específicas para ofrecer al contenido distintos grados de p rotección, según su n aturaleza y los riesgos a los que pu ed a estar expuesto. H a sta hace algunas d écad as, casi todos los pro d u cto s farm ac éu tico s ven ían envasados exclusivamente en recipientes de vidrio. La llegada de los plásticos hizo cam b iar esta práctica, y em p e z a ro n a coexistir am bos tipos de m a teria les. E v i dentem ente, al haber diferentes posibilidades de utilización, se han in crem en tad o las exigencias relativas a la calidad de los productos, por lo que en la actualidad, todos los m ateriales que se e n c u e n tre n en contacto directo con el m ed icam en to deben superar estrictos controles. E n este sentido, las farm acopeas suelen establecer una serie de requisitos que deben cumplir los m ateriales y los envases p ara poder ser utilizados en el acondicio nam iento primario de m edicam entos. P or citar algunos a título de ejem plo, la USP 23 recoge, entre otros, los siguientes ensayos: transmisión de luz para plásticos y vidrio, resistencia química para el vidrio, cesión de arsénico en vidrio tipo I, p ru eb as bioló gicas en plásticos utilizados en inyectables y preparados oftálmicos, p ru eb as quím i cas en recipientes de polietileno usados en envases de formas sólidas de adm inistra ción orai y ausencia de sustancias carcinogénicas y tóxicas en elastómeros. E n lo que respecta a sus características como fuente de información, el acondicio nam iento primario deberá incluir los mismos datos en su etiquetado que el secunda rio, con excepción del precio de venta al público, el cupón precinto del Sistema Nacional de Salud y las indicaciones referentes a prescripción, dispensación y utilización. P ero existen algunos casos p articulares. U no de ellos se p rese n ta cu an d o un m edicam ento posee un acondicionam iento prim ario muy pequeño en el cual no se pueden incluir todos estos datos. E n este caso no es necesario que se recojan todos ellos, aunque sí se deben h acer constar, como mínimo, el nom bre de! m ed icam en to, el lote de fabricación, la fecha de caducidad, la vía de adm inistración y el co n tenido, expresado en peso, vo lu m en o unidades. C uando suceda esto , el m e d i ca m e n to debe co n tar con u n ac o n d ic io n am ien to secu n d ario en el q u e v en g an incluidos aquellos otros aspectos que no figuren en el primario. También puede suceder que el medicamento no posea acondicionam iento secun dario. E n este caso, toda la inform ación que debería venir recogida en él, y que se relacionará en páginas posteriores, tiene que aparecer en el envase prim ario.
C a p ít u l o 9 : A c o
n d íc io n a m e n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
459
A continuación se estudiarán, por separado, los dos integrantes dei acondicio nam iento prima-rio: los envases y el sistema de cierre.
9.5.2. Envases
E l envase es el lugar donde va alojado el p reparado farm acéutico, en contacto íntimo y directo con él, por lo que su selección constituye una decisión muy im por tante d en tro del program a de acondicionam iento de un m edicam ento. Existen diversos criterios para abordar la clasificación de los envases. Puede hacer se según su forma, su tamaño, el material con el que han sido elaborados, etc. La Far m acopea E uropea recoge, en su monografía sobre recipientes, los siguientes tipos: — Recipiente unidosis. Es el que contiene una cantidad de prep aració n d esti nada a ser utilizada total o parcialm ente en una sola adm inistración. — R ecipiente multidosis. Es el que contiene una can tid ad suficiente de p ro ducto p ara dos o más dosis. — R ecipiente bien cerrado. Es aquel que protege su contenido de la contam i nación po r m aterias extrañas, sólidas o líquidas, y de la p érd id a de conteni do en condiciones normales de m anipulación, conservación y transporte. — Recipiente hermético. Es impermeable a los sólidos, a los líquidos y a los gases, en las condiciones usuales de manipulación, conservación y transporte. Si el recipiente está destinado a ser abierto más de una vez, debe ser concebido de form a que recobre su estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar. — Recipiente sellado. Se trata de un envase cerrado p o r fusión del m aterial del mismo. — Recipiente con cierre inviolable. Es un recipiente cerrado provisto de un dis positivo especial que revela, sin lugar a dudas, si ha sido abierto. A dem ás, la U SP 23 recoge entre los diferentes tipos de envases, el recipiente resistente a la luz, que es aquel que protege a su contenido de los efectos de la luz en virtud de las propiedades específicas del m aterial del que esté elab o rad o o de cualquier recubrim iento que se le haya aplicado. Los envases también pueden clasificarse en función del estado físico de los p re p arados que contienen y según su form a y el m aterial del que estén elab o rad o s, como se recoge a continuación. A su vez, dad o que existe una gran v ariedad de envases, con el fin de facilitar su clasificación, se desglosarán, en segundo térm ino, de acuerdo con la vía de adm inistración del m edicam ento que contengan. A ) Form as líquidas P ara form as líquidas, se usa habitualm ente el vidrio o el plástico (cuadro 9.4). Los envases con estos materiales poseen una capacidad muy variable; desde 1 m L
4Ó 0
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
CUADRO 9.4 Envases para formas líquidas ADMINISTRACION Oral
TIPO DE ENVASE
MATERIAL
CAPACIDAD
SISTEMA
|mL)
DE CIERRE
Ampollas bebibles
Vidrio
2-5
Viales bebibles
Vidrio
5
Sellado Tapón o presión Tapón enroscado
Parenieraí
10-800
Frascos
Vidrio, plásHco
Ampollas
Vidrio
1 -20
Viales
Vidrio
5-1.000
Tapón enroscado Sellado Tapón a presión con cápsula metálica
2-5
Cartuchos
Vidrio
Jeringas precargados
Vidrio
Bolsos
Plástico
Rectal
Frascos
Vidrio, plástico
10 -500
Tapón enroscado
Tópica
Frascos
Vidrio, plástico
5-250
Topón enroscado
2-10 100-5.000
Tapón a presión Émbolo a presión Tapón
ap ro x im ad am en te (algunas am pollas de vidrio p ara inyectables) hasta 5.000 m L (bolsas de plástico p ara preparados destinados a la diálisis peritoneal). L as form as de adm inistración o ral suelen ir envasadas e n recipientes ta n to de p lástico com o de vidrio, con capacidad v ariab le: desde unos 5 mL, en el caso de am pollas y viales bebibles, hasta unos 200 m L , en el caso de jarabes, soluciones o suspensiones orales. T am bién existen envases de m ayor capacidad, pero so n poco frecuentes. P o r vía p aren teral, existen distintas p o sib ih d ad es de elección en fun ció n de la com posición, el tipo de inyectable de q u e se tra te y sus p au tas de ad m in istra ción. E l m a teria l de envasado d e los in y e cta b le s d ep en d e, fu n d am e n talm en te, d e su capacidad. L os de p eq u e ñ o v olum en se en v asan en am pollas, viales, c a r tu c h o s o jeringas, de vidrio, con capacidad co m p ren d id a en tre 1 y 20 mL. P o r el c o n tra rio , los inyectables de gran v olum en vien en envasados en bolsas de m a te rial plástico o en viales grandes, de vidrio, con contenido variable (de 100 a LOOO m L ). T am b ién existen bolsas de p lástico m a y o re s qu e se u tilizan p a ra d iálisis p e rito n e a l. L as am pollas son recipientes de p eq u e ñ o v olum en, to talm en te de vidrio, de p a re d e s finas, en los cuales el ce rra d o se e fe c tú a después del llenado m e d ian te fusión. E l contenido se extrae de una sola vez, previa ru p tu ra del envase. L os viales son recip ien tes con ca p acid ad v ariab le, de p ared es más o m enos gruesas, cuyo cerrado, después del llenado, se efectú a con un tapón constituido p o r u n m aterial diferente del vidrio, com o p o r ejem plo m ateriales plásticos o elastó m ero s. Su contenido se extrae en una o varias veces. Los viales de gran ta m a
C a p í t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d i c a m e n t o s
461
ño, que se utilizan p a ra inyectables de gran volum en, tam bién se conocen com o frascos. Los cartuchos son recipientes de pequeño volum en, cilindricos, una de cuyas bases está constituida po r un tapón. Se adm inistran insertándolos en jeringas espe ciales en las que un ém bolo hace deslizar el tapón de su base a lo largo de todo el cilindro hasta que se agote su contenido. Se utihzan, frecuentem ente, p ara en v a sar anestésicos locales que se em plean en O dontología. Las bolsas son recipientes con volum en variable (entre 100 y 5,000 mL). E stán elaboradas a p artir de lám inas de m aterial plástico, aunque existen algunos tipos que están form ados p o r la unión de diferentes láminas, con el fin d e m ejo rar sus características. Las form as de ad m inistración por vía rectal y tópica son en v asad as en re c i p ien tes b astan te diversos. E n lo que resp ecta a su tam año, p re se n ta n capacidad variable: los m enores, de unos 5 m L (en vidrio o plástico), suelen ir destinados a colirios, soluciones nasales, etc. Los de m ayor volum en, que p u ed en ser h asta de unos 500 m L, están dedicados al envasado de enem as. Son de asp ecto v ariad o , dependiendo de la form a farmacéutica y del modo de administración, y pueden lle var, en los casos en los que sea necesario, un tubo aplicador o cualquier otro dis positivo para facilitar la adm inistración del m edicam ento.
B) Formas semisólidas Las form as sem isólidas com o p om adas y crem as suelen v en ir en v asad as en tubos de plástico o m etal de capacidad variable; p o r su p arte, los supositorios se envasan individualm ente en lám inas de plástico o alum inio selladas (cuadro 9.5). Los tubos dedicados a envasar formas semisólidas son recipientes más o m enos cilindricos, de volum en variable, que puede oscilar entre unos 5 m L, com o es el caso de ciertos envases de pom adas oftálmicas (figura 9.3), hasta unos 100 mL. P u e den ser m etálicos o plásticos. E l tubo de m etal es un recipiente m uy utilizado p ara este tip o de form as fa r macéuticas, ya que perm ite una fácil dispensación del preparado, con buen cierre y una protección adecuada del producto. Si se utiliza de form a correcta, el riesgo
C U A D R O 9 ,5
Envases p a ra algunas form as sem isólidas
ÁDMiNiSTRACiÓN
TIPO
MATERIAL
CAPACIDAD
1 unidad 5 - 2 5 0 mi
DE ENVASE
SISTEMA DE CIERRE
Recial
Láminas sellados
Plástico, metal
Tópica
Tubos
Plástico, metal, laminados
Sellado Tapón enroscado
4 62
P a r te
II:
C o n t r o l d e c a lid a d
Fig u r a 8 . 3 .
T ubo p a r a e n v a s a d o d e p o m a d a s o ftá lm ic a s .
de contam inación de la fracción rem anente es m ínim o, ya que el tubo, al ser colapsable, no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrom pibles, aunque se deform an con facilidad tras ser som etidos a una ligera presión. E n principio, se puede utilizar cualquier m etal que sea dúctil para este tipo de envases, pero los más com únm ente utilizados son el aluminio y el estaño; este últi m o es el m ás caro. Si el contenido no es com patible con el m etal, el in te rio r del tubo p u ed e ser recubierto con formulaciones céreas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incre m e n ta ligeram ente su coste. L os tubos fabricados con plástico p re se n ta n un gran núm ero de ventajas con re sp e c to a otros recipientes: son inodoros, irrom pibles, poseen gran inercia q u í m ica, bajo costo, peso ligero, tacto agradable, m ejor m anipulabilidad, m ayor v er satilidad de adaptación a una línea de producción y bu en a flexibilidad, lo que p e r m ite la fácil salida del producto. A diferencia de los tubos m etálicos, éstos son capaces de m antener su form a a lo largo de toda su vida útil, circunstancia q u e im plica tan to ventajas com o incon v enientes. E n tré las prim eras, se p u ed e n citar factores estéticos, ya que su aspec to n o se ve deteriorado tras la adm inistración de una o varias dosis. P or el co n tra rio, la recu p eració n de la form a original m otiv ad a p o r la elasticidad dei m aterial p u e d e favorecer la degradación del p re p a ra d o rem an en te debido a la succión de aire y producto, que puede estar contam inado, hacia el interior dei recipiente. A d e m ás, cuando el tubo se encuentra parcialm ente vacío, se dificulta la adm inistración del p reparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la salida dei producto. Los m ateriales m ás utilizados en la elaboración de tubos de plástico son los polietilenos de alta y baja densidad, los p rim eros de los cuales ofrecen m ayor p rotección que los últimos. P a ra evitar los problem as inherentes a los m ateriales metálicos o plásticos cita dos anteriorm ente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtención de un m aterial lam inado form ado por distintas capas de plásticos, papel o lám inas m etá
C a p ít u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
463
licas. D e este m odo, se obtienen tubos colapsables, de aspecto agradable y resis tentes a la presión.
C) Formas sólidas Finalm ente, las form as sólidas de adm inistración oral, como com prim idos, gra geas o cápsulas, se suelen envasar en frascos de plástico o vidrio y sobre todo en recep táculos tipo blister, que están constituidos por una lámina moldeada en forma de peque ñas cavidades, selladas p or la parte inferior (figura 9,4). L a prim era de ellas puede ser de aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinación con otras sustancias, y la inferior es de aluminio. D e este modo, cada unidad se dispone en un alveolo indi vidual, posibilitando la obtención de envases unitarios si se perfora adecuadam ente a 1o largo y ancho de toda la plaqueta. Si se im prim e u n calendario en la lám ina m etálica de la p arte posterior del en vase, se puede facilitar al paciente el control de la adm inistración diaria del m e dicam ento, lo cual p u e d e ser m uy útil en cierto s grupos te ra p éu tico s, com o los an tihipertensores, los anticonceptivos orales, etc. E s lo qu e se conoce com o los “envase calendario” . O tro procedim iento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas formas sólidas entre dos láminas compuestas por plástico, papel y aluminio. M edian te el term osellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo que se conoce com o envase de tiras. Este acondicionam iento se utiliza frecu en te m ente para com prim idos efervescentes, ya que garantiza un a excelente protección contra la hum edad. O tra posibilidad consiste en envasar estas form as farm acéu ti cas en tubos de plástico o m etal, con tapones en los que se incluye un d esecan te como el silicagel, y que cierran a presión p a ra protegerlos al m áxim o de la h u m e dad am biental.
F ig u r a 8 . 4 .
D e ta lle d e l e n v a s a d o d e c á p s u la s e n
blisfers.
464
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
O tras form as farm acéuticas sólidas, com o los granulados o los polvos, se p u e den envasar en recipientes de otros tipos com o frascos de plástico o vidrio, aunque más fre c u e n te m e n te vienen envasados en bolsas o so b res elab o rad o s a base de láminas m ixtas de aluminio, papel y plástico, lo que Ies d ará un a m ayor protección frente a agentes externos. E l cuadro 9.6 presenta las características de algunos tipos de envase utilizados p ara m edicam entos de adm inistración oral. CU AD R O 9 .ó
Envases para algunas formas sólidas de administración oral TIPO DE ENVASE
MATERIAL
Blister
PVC y aluminio,
Tiras
Metal,
CAPACIDAD
SISTEMA DE CIERRE Sellado
aluminio Sellado
bíTiinados Tubos
Metal, plástico
10-20
Tapón a presión
Frascos
Vidrio, plástico
3 0 - 2 0 0 mL
Tapón enroscado Tapón a presión
9.5.3. Cierres
E n el acondicionam iento prim ario, el cierre se efectiía de d iferen tes m odos, segiín los requisitos del producto y el envase que se utilice. E videntem ente, el tipo de recipiente condiciona habitualm ente el m odo de cerrad o . Tal es el caso de las am pollas de vidrio, que se cerrarán p o r fusión; los tubos, que cuentan con disposi tivo de cierre m ediante enroscado, o los viales, que se cierran con un tapón de cau cho protegido con cápsula metálica. E n cu a lq u ie r caso, en función de los deseos o n ec esid ad e s del fab rican te, se p u eden conseguir diferentes grados de protección. P o r ejem plo, si interesara con seguir un ce rra d o herm ético que no perm itiera ningiín tip o de intercam bio entre el contenido y el ex terio r del envase, el sellado p o d ría efectuarse m ediante fusión utilizando am pollas de vidrio, Si solam ente se deseara establecer una b arrera efec tiva fre n te a u n ataq u e m icrobiológico, se p o d rían utilizar viales cerrados con un tapón de caucho y su correspondiente cápsula m etálica. E n este caso, com o el cau cho es perm eable a la hum edad y a los gases en cierto grado, se conseguirá un sella do bacteriológico aunque no se p odrá considerar herm ético. Pero el cierre no sólo es útil como sistema aislante en tre el contenido de un reci piente y la atm ósfera exterior Sii-ve también'como elem ento de seguridad, ya que exis ten diferentes clase de cierres en los que es posible observar claram ente si el m edi camento ha sufrido cualquier clase de manipulación. D e este modo, se puede poner en
C a p ít u l o 9 : A c o
n d ic io n a m ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
465
evidencia si se ha producido la apertura previa por parte de alguna otra persona y se garantiza ai consumidor una máxima seguridad. Tai es el caso de los envases blister, las ampollas de vidrio, los cierres con anilla de seguridad, etcétera, por citar sólo algunos ejemplos. P or o tra parte, existen tapones con m ecanism os de ap ertu ra mixtos, que com binan el giro y la presión, y que se utilizan p ara dificultar el acceso de los niños a los m edicam entos (figura 9..5).
FIGURA 9 .5 .
R epresentación e squ e m á tica d e un cie rre d e se g u rid a d p a ra niños.
La mayoría de ios sistemas para efectuar el cerrado de un envase prim ario están relacionados con la com presión física o el sellado p o r calor. D entro del primer grupo podrían enum erarse los tapones con agente desecante que cierran a presión, para tubos cilindricos destinados a form as sólidas; los o b tu radores y tapones de rosca, p ara frascos de plástico o vidrio; los tapones de rosca, para tubos que incluyan form as sem isólidas, y los tapones de caucho, p ara viales (figura 9.6).
Fig u r a 9 .6 . D iferentes sistemas d e cie rre u tiliza d o s en re cip ie n te s p a ra fo rm a s líq u id a s d o n d e : a p re c ia n obtu rad o res, tapones a presión y d e ro sca, y envases cu en tag o ta s.
4ÓÓ
P a r te
II:
C o n t r o l de c a l i d a d
E n tre los sistem as de cierre m ediante calor, se p u ed e n incluir el sellado p o r fusión de las am pollas de vidrio y los envases blister y de tiras utilizados p ara fo r mas sólidas. E n este últim o caso, para lograr que el cierre sea efectivo, es n ec e sario que los dos com ponentes que se vayan a u n ir sean com patibles. A dem ás, deben controlarse cuatro factores im portantes: la tem p eratu ra, la presión, el tiem po d u ran te el que se aplican am bos y el p erío d o de refrigeración, aunque la efec tividad del term osellado tam bién d e p e n d e rá de o tras variables, com o el tipo de sellado, sus dim ensiones, la form a del envase y la p resen cia de pliegues o líneas de fuerza. Las condiciones de sellado varían según el tipo de m aterial, si bien h a b itu a l m en te se realizan en tre 75 y 1.50 °C. C om o regla general, d eb e evitarse la co n ta m inación de cualquier zona de sellado, au n q u e algunos tipos de plásticos sellan m ejor que otros en presencia de algún contam inante. E n tre las cualidades que deben evaluarse en el m om ento de seleccionar un sis tem a de cerrad o se encuentran las siguientes: — R esistencia y com patibilidad con el contenido. Se debe tener en cuenta que, aunque inicialmente el cierre no se encuentre en contacto directo con el pre p ara d o , las condiciones pueden variar según la posición del envase (v erti cal, invertido, horizontal), contactos in te rm ite n tes d u ra n te el tran sp o rte, m ovim ientos, etc. — P revención o lim itación del intercam bio con el exterior hasta un nivel p e r m isible, evitando la en tra d a de hum edad, líquidos o gases, así com o la p é r didas de contenido. — C apacidad para seguir siendo efectivo al cerrarlo, u na vez abierto p o r pri m e ra vez. — A p titu d p ara ser acoplado en las cadenas autom atizadas de alta velocidad, necesarias para una producción industrial rentable. — P osibilidad de ofrecer funciones adicionales, en los casos en los que se esti m e necesario. P or ejem plo, faciUtar la salida del producto, su dosificación, adm inistración, ofrecer resistencia a su ap e rtu ra p o r los niños, etc. — Siem pre que sea posible, el tapón debe ser decorativo y con una form a capaz de com binarse adecuadam ente con el recipiente principal. Com o se ha indicado anteriorm ente, algunas farm acopeas clasifican los en v a ses en función de su grado de estanqueidad y hacen referencia a recipientes bien cerrados, herm éticos, etc. P ara establecer la eficacia de un cierre, es decir, la capa cidad para p rev e n ir intercam bios indeseables e n tre el contenido y el m edio ex te rior, así com o p ara determ inar en qué grupo deben ser clasificados, proponen cier tos en say o s en ios que u tilizan u n ag e n te d e s e c a n te y so m e te n los en vases a d eterm inadas condiciones de tem p eratu ra y hum ed ad relativa. A continuación se recogen algunos de ellos:
C a p ít u l o 9 ; A
c o n d íc ío n a m íe n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
467
■Para evaluar la entrada de hum edad, se coloca un agente d esecante en el interior del envase, se alm acena en condiciones de elevada hum edad re la tiva y se observa si se ha producido increm ento en el peso. ■Para evaluar pérdidas, se pone una cierta cantidad de líquido en el interior del envase, alm acenándolo en condiciones de elevada te m p eratu ra y b aja hum edad relativa y se d etec ta cualquier p érd id a de líquido, a través d e la reducción de! peso. Para determinar la estanqueidad, se m antiene el envase cerrado bajo el agua, se aplica vacío y se advierte si hay pérdidas o en tra d a de líquido. Si se a ñ a de un colorante al agua, se favorece la visualización.
9.6. El acondicionamiento secundario C o m o se ha com entado con an terio rid ad , el acondicio n am ien to secu n d ario puede asim ilarse al em balaje exterior. A diferencia del prim ario, que es im p res cindible en todo m edicam ento, en algunas ocasiones no existe acondicionam iento secundario, como por ejemplo en los preparados parenterales de gran volum en, ya sean de plástico o de vidrio. Posee funciones de protección, presentación, identificación, inform ación, im a gen de m arca hom ogénea, etc. Se divide en dos partes: el estuche o caja y el p ro s pecto.
9 .6 .]. Estuche
Es el em balaje donde se introduce el envase prim ario. Sue.le estar constituido por una caja de cartulina, satinada, con el fin de conseguir una m ejor presentación y m ayor protección frente a la hum edad. U na de sus funciones más im portantes es p ro teg e r al envase prim ario fren te a golpes, roces o caídas. Tam bién actúa como elem ento de identificación externa, ya que perm ite reconocer el m edicam ento a una cierta distancia. A dem ás, en el estuche o caja se recoge cierta inform ación, conocida genérica m ente bajo la denom inación de “e tiq u e ta d o ”. Todos los datos que deb en figurar vienen reglam entados por norm ativas legales. El R eal D ecreto 2236/1993 es el que actualm ente regula el etiquetado de ios m edicam entos de uso hum ano; lo define como “¡as informaciones que constan en el em balaje exterior o en el acondiciona miento prim ario”. E n este decreto se enum eran los datos que han de m encionarse o b lig a to ria mente en el etiquetado. E starán expresados en caracteres fácilm ente legibles, cla ram ente comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirán a erro r sobre la n atu raleza del producto ni sobre las propiedades terapéuticas, para garantizar su correcto uso o adm inistración. A sim ism o, en el A nex o I de dicho d ecreto se estab lece la
468
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
información que debe incluirse en e! em balaje exterior de los m edicam entos, y que es la siguiente: — D enom inación del m edicam ento, seguida de la D enom inación Oficial E sp a ñola, la D enom inación C om ún Internacional o, en su defecto, su d en o m i nación com ún o científica cuando el m edicam ento no co n ten g a más que un único principio activo y su denom inación sea un nom bre de fantasía. E n el caso de existir varias form as farm acéuticas y/o varias dosificaciones del m is mo m edicam ento, en la denom inación de éste d eb e rá figurar la form a fa r m acéutica y/o la dosificación, o, en caso necesario, “la c ta n te s ” , “n iñ o s” o “ ad u lto s”. C om o n o rm a general, las den o m in acio n es no d e b e n incluir ni abreviaturas ni siglas, y pueden im prim irse en braiile, — Com posición cualitativa y cuantitativa en principios activos p o r u nidad de adm inistración o po r un volum en o peso determ inados, utilizando la D e n o m inación Oficial E spañola, 1a D enom inación Com ún Internacional o, en su defecto, su denom inación com ún o científica. — F orm a farm acéutica y contenido en peso, volum en o u n id ad es de adm inis tración. — R elación cuantitativa de los excipientes que posean acción o efectos cono cidos. A dem ás, d eb e rán indicarse de m odo cualitativo to d o s ios excipien tes, cuando se tra te de un prod u cto paren teral, de u n a p rep a ra ció n tópica o de un colirio. — F orm a y, si fuere necesario, vía de adm inistración. — A dvertencia: “M anténgase fuera del alcance de los niños” y cualquiera otra, cuando sea necesario. — Fecha de caducidad, con indicación expresa de mes y año. — C uando sea necesario, condiciones particulares de conservación. Si se tra ta de u n m e d ica m e n to de p re p a ra c ió n ex tem p o rán e a, se d eb e in d ic ar el tiem po de validez de la preparación, una vez reconstituida, incluyendo u n recuadro, tan to en el em balaje exterio r como en el acondicionam iento p ri m ario, p ara que el paciente pu ed a an o tar la fecha de caducidad. — Precauciones especiales de elim inación de los productos no utilizados o de los residuos derivados de estos productos, en su caso, — N om bre y dirección del titular de la autorización del m edicam ento. — Código N acional de M edicam entos. — Identificación del lote de fabricación. — Si se trata de especialidades farmacéuticas publicitarias, la indicación de uso. — Precio de venta ai público, y precio de venta al público con im puestos inclui dos. — Condiciones de prescripción y d isp e n sac ió n ., — Si procede, cupón precinto para su reembolso por el Sistema Nacional de Salud. — Todos aquellos sím bolos, siglas y leyendas descritos en el A n ex o II del m is m o R eal D e c re to , en los casos en q u e sea n ec esario (c u a d ro s 9,7 y 9.8).
C a p ít u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
469
C U A D R O 9.7.
Símbolos utilizados en los embalajes de medicamentos SIGNIFICADO
SÍMBOLO
O
Dispensación con receta médica Dispensación con receta de estupefacientes
e
Especialidades que contienen sustancias psicotrópicas incluidas en el Anexo I del Real
(D
Especialidades que contienen sustancias psicotrópicas incluidas en el Anexo II del Real
■1
Caducidad inferior a cinco años
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7 Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7 Conservación en frigorífico.
CUADRO 9 .8 .
Siglas utilizadas en los embalajes de medicamentos SIGíAS EFP H DH
SIGNIFICADO Especialidad farmacéutica publicitaria Especialidad de uso hospitalario Especialidad de diagnóstico hospitalario
ECM
Especial control médico
TLD
Tratamiento de larga duración
EFG
Especialidad farmacéutica genérica
|
Los símbolos y siglas deben estar situados en el ángulo superior derecho de las dos caras principales del embalaje exterior o debajo del Código Nacional, y en el ángulo superior derecho del acondicionam iento prim ario, en las mis mas condiciones. L os sím bolos y siglas m encionados van ac om p añ ad o s en el em b alaje ex terio r de las siguientes leyendas, colocadas en lugar bien visible: “ C on receta m édica”, “Sin receta m édica” , “U so hospitalario”, “D iagnóstico h o s pitalario” y “.Especial control m édico”. E n el caso de m edicam entos que no posean em balaje exterior, las leyendas se incluirán en el acondicionam ien to prim ario. A dem ás, en todas las especialidades debe figurar el código de barras. E l ad o p tado p or el sector farmacéutico consta de 13 dígitos, de los cuales los dos prim eros co rresp o n d en al país (84 en el caso de E sp añ a ), el te rc ero indica q ue es un p r o ducto farm acéutico (siem pre es 7), del cuarto al sexto son 000, en los lugares del séptim o al duodécimo figuran los seis dígitos correspondientes al Código N acional y el décim o tercero es un dígito de control.
470
Pa r t e II; C
o n t r o l d e c a l id a d
Si se trata de m uestras gratuitas, en todos los envases debe figurar la m ención “M uestra gratuita. P ro h ib id a su v en ta”. A dem ás, aquéllos no llevarán código de barras ni cupón precinto o, en todo caso, se encontrará anulado.
9.6.2. Prospecto Según el m encionado decreto por el que se regula el etiq u etad o y el p ro sp ec to de los m edicam entos de uso hum ano, se define el p rospecto com o la in fo rm a ción escrita dirigida al consum idor o usuario, que acom paña al m edicam ento. El prospecto es d iferente a la ficha técnica, que posee carácter m ás específico, ya que va dirigida a profesionales sanitarios. D ebe estar redactado en térm inos cla ros y com prensibles p a ra el paciente y está perm itida la inclusión d e m otivos grá ficos que com plem enten la inform ación escrita. E n el A nexo III de este decreto se establece el contenido mínimo del prospecto de las especialidades farm acéuticas y dem ás m edicam entos de fabricación indus trial. Se recogen los siguientes aspectos: — Identificación del m edicam ento: •
D enom inación del m edicam ento, seguida de la D en o m in ació n O ficial E spañola, la D enom inación C om ún Intern acio n al o, en su defecto, su denom inación com ún o científica cuando el m edicam ento no co ntenga más que un único principio activo y su denom inación sea un n o m bre de fantasía. E n el caso de existir varias formas farm acéuticas y/o varias dosi ficaciones del m ism o m edicam ento, en la denom inación de éste d eb erá figurar la form a farm acéutica y/o la dosificación o, en caso necesario, la indicación “lactan tes”, “niños” o “adultos”. ® C om posición cualitativa com pleta, tanto de principios activos com o de excipientes, así com o la com posición cuantitativa en principios activos y excipientes que tengan acción o efectos conocidos. Se d eb e utilizar, com o en los casos an terio res, las denom in acio n es O ficial E sp añ o la o Com ún Internacional, o, en su defecto, su denom inación com ún o cien tífica. • F orm a farm acéutica y contenido en peso, en volum en o en unidades de toma. • Categoría farm acoterapéutica o tipo de actividad, en térm inos fácilmente com prensibles p o r el consumidor. ® N om bre y d irec ció n del titu la r de la au to rizació n sa n ita ria del m e d i cam ento y, en su caso, del fabricante. — Indicaciones terapéuticas. — Inform ación necesaria previa a la tom a del m edicam ento:
C a p ít u l o 9 ; A
c o n d ic io n a m ie n t o
DE LOS M ED IC A M EN T O S
471
<» Contraindicaciones. ® Precauciones de empleo. » Interacciones m edicam entosas o de cu a lq u ie r o tro tip o (alcohol, ali m entos, tabaco) que puedan afectar a la acción del m edicam ento. • A dvertencias especiales a ciertos usuarios, com o niños, m ujeres em b a razadas o en período de la lactancia, ancianos, deportistas o personas con ciertas patologías específicas. » Posibles efectos del medicamento sobre la capacidad de conducir un vehí culo o m anejar determ inada m aquinaria. • Excipientes que posean acción o efectos conocidos, cuyo conocim iento sea im portante para una utilización más racional del m edicam ento. - Instrucciones necesarias p a ra conseguir una b u e n a u tilización del m e d i cam ento: • Posología. ® F orm a y, si fuere necesario, vía de adm inistración. ® F re cu e n cia de adm inistración, p rec isan d o en los casos n ecesario s el m om ento en el que se pueda o d eb a adm inistrar el m edicam ento. • D uración dei tratam iento, cuando tenga que ser lim itada. • M edidas que se deben tom ar en casos de sobredosis. • A ctitud que ha de adoptarse en caso de hab er om itido la adm inistración de una o varias dosis. • Indicación, si es necesario, del riesgo de síndrom e de abstinencia. • nstrucciones, si ha lugar, para la correcta preparación extem p o rán ea del m edicam ento. - D escripción de las reacciones adversas que p ued an observarse d u ran te el uso norm al del m edicam ento y, en su caso, m edidas que d eben ad o p tarse. A sim ism o, se tiene que indicar expresam ente al pacien te que debe co m u nicar a su médico o farm acéutico cualquier reacción adversa no descrita en e! prospecto. ■A spectos referentes a la conservación y fecha de caducidad: ® » • ,®
A dvertencia de no sobrepasar dicha fecha. Condiciones especiales de conservación, si procede. E n ciertos casos, advertencia con respecto a signos visibles de deterioro. E n el caso de preparaciones extem poráneas m ultidosis, se debe indicar las condiciones de conservación del p rep arad o reconstituido, así com o su plazo de validez, ya sea a tem p eratu ra am biente o en frigorífico.
■F echa de la últim a revisión del prospecto. E n últim o lugar, al final del texto, en p árrafo aparte, d eb erá figurar la fra se: “Los medicam entos deben m antenerse fuera del alcance de los n iñ o s”.
472
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
9.7. Acondicionam ientos especiales A dem ás de los procedim ientos de acondicionam iento seguidos h a b itu alm en te, existen algunos casos particulares que requieren ciertas especificaciones o m odi ficaciones concretas, ya sea en el acondicionam iento prim ario, en el secundario o en am bos. E n este apartado se recogen algunas de estas situaciones.
9.7.1. Radiofármacos L o s radiofárm acos son p rep a ra d o s farm acéuticos que co ntienen algún co m p o n e n te radiactivo y se utilizan ta n to con fines diagnósticos com o te ra p éu tico s. P oseen la plena consideración de m edicam ento, es obligatorio su registro com o tal en todos los países de la U nión E u ropea. D eb e n envasarse en recipientes herm éticos protegidos p o r un c o n ten e d o r de plom o, que sirve de defensa frente a la irradiación, de conformidad con las norm as nacionales e internacionales que regulan la conservación de sustancias radiactivas. E n lo que respecta a la inform ación, tanto el acondicionam iento prim ario com o el secundario de estos m edicam entos deben encontrarse etiquetados de acu erd o a las disposiciones legales vigentes que regulan el transporte del m aterial radiactivo. A dem ás de los datos que tienen que figurar en el acondicionam iento de cualquier especialidad farmacéutica, en el etiquetado del blindaje de protección de estos p re parados se incluirá la explicación com pleta de los códigos que se han utilizado. A si m ism o, se indicará la cantidad de radiactividad total del contenido del recip ien te - s i es un producto liofilizado-, de un m ililitro -si es un líq u id o - o p o r un id ad , en el caso de que sean cápsulas, siem pre en u n a fecha y h ora determ inadas. E n la etiq u eta del envase p rim ario constará la siguiente inform ación: — N om bre y código del m edicam ento, con inclusión de! nom bre o sím bolo q u í mico del radionucleido. — L ote y fecha de caducidad. — El sím bolo internacional de la radiactividad. — N om bre del fabricante. — La cantidad de radiactividad. — V ía de adm inistración. E n el prospecto destinado a los usuarios, adem ás de la inform ación req u e rid a p a ra las restantes especialidades farm acéuticas, se debe incluir: — — — —
N om bre de! producto y descripción de su uso. D escripción del contenido. N om bre y dirección del fabricante. Identificación y características de los com ponentes radiactivos p ara la p re paración extem poránea del radiofárm aco.
C a p ít u l o 9 : A c o
n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
473
— Instrucciones detalladas para su preparación extem poránea, incluyendo el rango de actividad y volum en, así com o los requisitos para la conservación y período de validez del fárm aco una vez preparado. — Indicaciones y contraindicaciones del radiofárm aco preparado. — A dvertencias y precauciones relativas a los com ponentes y al rad io fárm a co prep arad o , incluidos los aspectos de seguridad radiológica. — Precauciones especiales necesarias por parte del usuario y del paciente duran te la p reparación y adm inistración del radiofárm aco, así com o p ara la eli m inación del envase y de los residuos generados. — C uando sea aplicable, farm acología y toxicología del radiofárm aco, vía de elim inación y vida m edia efectiva. — D osim etría interna del paciente debido al radiofárm aco prep arad o . — P ureza radioquím ica requerida y otras características im portantes y m é to do analítico para realizar el control de calidad final. — R ecom endaciones de utilización del radiofárm aco p rep arad o y dosis reco m endada. P o r o tra p a rte , los locales donde se m anipulen pro d u cto s rad iactiv o s d eb en satisfacer los requisitos de radioprotección recogidos en el R eg lam en to de p r o tección sanitaria contra las radiaciones ionizantes (R eal D ecreto 53/1992, de 24 de enero) y estar autorizados como instalación radiactiva.
9.7.2. Especialidades publicitarias
L a inform ación que figura en el m aterial de acondicionam iento de las especia lidades farmacéuticas publicitarias será semejante a la de ios restantes medicamentos, excepción hecha de ciertos aspectos, que vienen recogidos específicam ente en el R eal D ecreto 2236/1993 referente a etiquetado y prospecto de los m edicam entos de uso hum ano. — C on respecto a su nom bre, no podrá ser igual al de o tra esp eciah d ad fa r m acéutica o inducir a confusión con él, — Se debe hacer constar en el acondicionam iento secundario el uso al que está dedicada. — E n los casos necesarios, cuando así lo exija la adm inistración sanitaria, se d eb e rán incluir o resaltar ciertos textos, para evidenciar o d estacar alguna característica de ese m edicamento.
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto
El etiquetado de estos productos viene regulado por el Real D ecreto 1082/1991, de 28 de junio. E n él se indica que en el acondicionam iento de estos preparados se
474
Parte II: C o n t r o l de c a lid a d
deben incluir, en lengua española y con caracteres legibles, al menos los siguientes datos: — — — — — — — — — — —
D enom inación del prep arad o . Com posición cuantitativa de los com ponentes activos y conservantes. Función del prep arad o y tipo de lente a que se destina. C ontenido del envase, ex p resad o en unidades del sistem a internacional. E l vocablo “estéril” , si se tra ta de form as líquidas. N om bre y dirección del fabricante y del responsable de la puesta en el m er cado. N úm ero de inscripción del producto en el R egistro de la D irección G e n e ral de Farm acia y P roductos Sanitarios. L ote de fabricación. F echa de caducidad, referid a al producto no abierto y en condiciones a d e cuadas de conservación, indicándose m es y año. Tiem po de utilización recom endado, una vez abierto el envase. Instrucciones p ara su utilización y conservación, así como contraindicacio nes y precauciones de em pleo del preparado.
Si no fuera posible incluir to d a esta inform ación en el etiquetado, se a d ju n ta rá en un folleto de instrucciones en el in te rio r del envase. E n los envases m onodosis y en todos aquellos en los que no fuera posible la consignación en la e tiq u e ta de los datos an terio rm en te citados, se debe hacer constar en el envase, com o mínimo, los datos referentes a la denom inación, lote de fabricación y fecha de cadu cidad, así com o el vocablo “ estéril” , si el prep arad o lo fuera.
9.7.4. Medicamentos veterinarios L os m edicam entos v eterin ario s te n d rá n que ser com ercializados en en vases ad ecuadam ente identificados, con un cierre tal que garantice su co n ten id o y qu e una vez abierto quede inutilizado. C om o queda recogido en la L ey del M edicam ento, en dichos envases d eb e rá figurar en caracteres indelebles y legibles, al m enos en castellano, los siguientes datos: — D enom inación autorizada bajo la cual se com ercializa el producto. — Grupo en el que se ha incluido el producto, de acuerdo con la legislación vigente. — Com posición cuaütativa y cuantitativa de los ingredientes activos, bajo las condiciones que figuren en la autorización. — Precauciones. — Fecha de caducidad. — Peso neto o volum en, según proceda, utilizando el sistem a m étrico decimal.
C a p ítu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ica m e n to s
475
N úm ero de lote de fabricación y de subióte, si éste existiera. La expresión “de uso veterinario”, con caracteres suficientem ente visibles. N om bre y dirección de la entidad que ostenta el registro. N iim ero de autorización de la entidad y del registro del producto. Sím bolos que se puedan establecer al efecto. Especies anim ales a las que se destina. N orm as para su utilización, conservación y m anejo, de acuerdo con las con diciones en las que ha sido autorizado. D eb erán incluir el p eríodo de re ti rada previo cuando el m edicam ento esté destinado a animales productores de alim entos para el consumo hum ano.
9.8. M ate riale s de acondicionamiento E n una industria farmacéutica, la adquisición, m anipulación y control del m ate rial de acondicionam iento exige idéntica atención que la p restad a a las m aterias p rim a y se deben seguir los mismos trám ites. E n prim er lugar, se efectúa la recepción de los productos, la cual se desarrolla siguiendo las siguientes fases: recepción física, lim pieza de los contenedores, ins pección visual, recuento de la m ercancía, docum entación del acto de recepción y etiq u etad o de los contenedores, que se deb erá efectuar sobre todos los p aq u etes recibidos colocando una etiqueta de color am arillo. A continuación, se p asará la m ercancía a la zona de cuarentena, donde se realiza el correspondiente m uestreo y se señala con una etiqueta de color azul. A llí debe perm anecer hasta su a p ro b a ción o rechazo, una vez efectuados los anáUsis pertinentes. Si éstos son conform es, se coloca a la m ercancía una etiqueta de color verde y se ubica en el alm acén de m aterial de acondicionam iento. E n caso contrario, la etiq u eta será de color rojo y los productos pasan al alm acén de productos rechazados. T oda esta labor es responsabilidad del D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad. D ebe efectuarse en el m enor tiempo posible p ara que la m ercancía pueda ser u ti lizada o d evuelta al proveedor, según proceda. E n lo que respecta a su ubicación, no se requieren cubículos ni ninguna o tra protección am biental especial. Puede alm acenarse en áreas separadas, ad ecu ad a m ente delim itadas y señalizadas. A continuación, se recogen las características más im portantes de los m ateria les h ab itu alm en te utilizados en el acondicionam iento de m edicam entos.
9.9.1. Vidrio E l vidrio ha sido una de las sustancias m ás em pleadas p ara la elaboración de envases de productos farmacéuticos, ya que presenta una serie de propiedades que lo h acen especialm ente útil para ello, como el transparencia, el brillo, la facilidad
476
Parte II: C o n t r o l de c a lid a d
de lim piado, la rigidez, inercia química, etc. N o obstante, tiene dos inconvenientes básicos, com o son su fragOidad y elevado peso, que explica que su uso haya q u e d ad o restringido a preparaciones farm acéuticas m uy específicas y qu e haya sido sustituido, en gran medida, po r el plástico.
A ) Estructura y composición Se tra ta de un m aterial que no p resenta ana estructura quím ica definida ni una com posición constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta fo r ma, al perm itirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades qu e ostenta. L as tendencias actuales consideran al vidrio com o un polím ero, aunque d u ran te m ucho tiem po ha sido tratado com o un sólido am orfo, consideración erró n ea si se tien e en cuenta que sí existe cierta ordenación en sus elem entos constituyentes, p re se n ta n d o una estructura de carácter reticular. P o r o tra p arte, tan to las curvas de fusión com o las de enfriam iento del vidrio son continuas, sin exhibir in te rru p ciones bruscas que indiquen punto de fusión o de solidificación, rasgo típico de las sustancias cristalinas. Por lo tanto, se puede consid erar al vidrio como un m aterial no cristalino, pero cuyos com ponentes están dispuestos form ando un a estru ctu ra reticular. E sta estructura, derivada de la unión del oxígeno (constante en todos los vidrios) con o tro s com ponentes más o m enos variables, constituye el retículo vitreo. E n tre estos com ponentes, hay que destacar unos elem entos indispensables: los form adores del retículo. Los más utilizados en ios vidrios de uso farm acéutico son el silicio y el boro. A dem ás, con objeto de modificar las propiedades que esta estructura base con fiere al vidrio, tam bién se em plean otras sustancias, conocidas com o elem en to s deform adores de retículo (sodio, potasio, litio, calcio y bario, principalm ente). P or últim o, existe un tercer grupo de elem entos, constitu id o s p o r iones, qu e p u ed e n actuar com o form adores o deform adores del retículo (alum inio, hierro, m a n g an e so, p lo m o y titanio).
B) Características L a com binación adecuada de todos estos elem en to s da lugar a distintos tipos de vidrio con diferentes características, auncjue únicam ente el que cum pla con unos requisitos específicos podrá ser em pleado para la fabricación de envases de uso far m acéutico. D e m a n era muy general, el vidrio debe ser hom ogéneo y p resen tar p ro p ied a des de fusión adecuadas que le perm itan evitar ro tu ra s debidas a tensiones in te r nas. A sim ism o, debe poseer suficiente resistencia m ecánica, con objeto de so p o r ta r los p equeños golpes que pueda sufrir d u ra n te su m anipulación. Su coeficiente
C apítulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
477
de expansión térm ica ha de ser pequeño para que pueda tolerar los cam bios bru s cos de tem peratura y las diferencias de presión que experim entará d u ran te el p ro ceso de esterilización en autoclave. A dem ás, debe ser im perm eable a los constitu yen tes del m edicam ento y aislante de ag e n te s ex tern o s tales com o el aire, la hum edad o las radiaciones lum inosas. P or o tra parte, tiene que m o strar una e le vada resistencia hidrolítica en un amplio intervalo de tem peratura.
C) Tipos El vidrio utilizado p ara la fabricación de los recipientes destinados a las p r e paraciones farm acéuticas se clasifica en función de la resistencia hidrolítica que presenta. Se entiende com o tal la ofrecida p o r el vidrio a la cesión de sustancias minerales solubles en agua, en condiciones determ inadas. Ésta resistencia se d eter m ina v alorando la alcalinidad que se cede al m edio, u tilizan d o com o tal ag u a recientem ente destilada. Sobre esta base, existen tres tipos de vidrio: — Tipo 1. Es el vidrio neu tro , en el que las sustancias alcaünas se h an elim i nado utilizando óxido bórico. P resenta una tem peratura de fusión muy ele vada; 1750 °C; adem ás, el intervalo de tem p eratu ra en el que se puede tra bajar con él es sum am ente estrecho. Todo ello, ju n to con el coste del óxido bórico, se traduce en un precio de fabricación muy elevado que restringe el em pleo de este vidrio solam ente a situaciones específicas. — Tipo II. Se obtiene tras som eter la superficie del vidrio tipo III a un tra ta m iento en caliente con dióxido de azufre, sulfato am ónico o cloruro am ó nico. A sí se neutraliza parte de los radicales básicos presentes en la su p er ficie del m aterial. E ste proceso deja la superficie con un aspecto nebuloso, debido principalm ente a la presencia de sulfato sódico, por lo que se hace necesario lavar el vidrio antes de su utilización. — Tipo ni. Es un vidrio alcalino o tratado con sosa. E s el m aterial más amplia m en te u tilizado en las situaciones en las q u e la ex tracció n d e los iones m etálicos alcalinos no constituye un facto r crítico para el p rep a ra d o fa r m acéutico. Los recipientes de vidrio tipo I o II se utilizan p ara contener soluciones inyec tables; la elección entre estas dos clases de vidrio depende de las propiedades fisi coquím icas de las diferentes preparaciones. L os recipientes fabricados en vidrio tipo III se destinan, únicam ente, a contener polvos o inyectables líquidos con vehí culos no acuosos. A continuación, se recoge el ensayo de resistencia hidrolítica del vidrio, según la F arm acopea E u ro p ea. É l ensayo se debe efectu ar con recipientes nuevos. El núm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volúm enes d e líquidos de ensayo para la valoración final se indican en el cuadro 9.9.
478
Parte II: C o n tr o l
de c a lid a d
CUADRO 9 .9
Número de recipientes que han de ser examinados y volúmenes de líquidos de ensayo para la valoración final CAPACIDAD O VOLUMEN N O M IN AL (mL|
NUMERO DE RECIPIENTES
VOLUMEN (mL) DEL LIQUIDO DE ENSAYO A VALORAR
Hasta 5
Al menos I O
Superior a 5 y hasía 30
a
! menos 5
50
Superior a 30
Al menos 3
100
50
E l m odo o p eratorio es el siguiente: se lava cuidadosam ente, dos veces com o m ínim o, cada recipiente con agua purificada m antenida a tem p eratu ra am biente; después, justo antes del ensayo, se vuelve a lavar con agua recientem ente d estila da. D u ra n te esta operación se llenan los recipientes hasta el desb o rd am ien to , se vacían y se calcula el volum en m edio. C on agua recientem ente destilada, se llenan las am pollas hasta el volum en m áxim o com patib le con su cerrado p o r fusión del vidrio, y se cierran. Se llenan los viales h asta el 90% de su capacidad de d esb o rd a m ie n to y se cubren con cristalizadores d e vidrio borosilicatado lavados con agua recien tem en te destilada. Se colocan los recipientes sobre el cestillo de autoclave, a la tem peratura am bien te; el nivel de agua en el autoclave estará a una altura inferior a la del cestillo. Se c ierra el aparato y se efectúan las operaciones siguientes: — — — —
Se Se Se Se
elim ina el aire m ediante u n a p u rg a de 10 minutos. eleva la tem peratura de 100 a 121 °C en 20 minutos. m antiene la tem p eratu ra a 121 °C du ran te 60 minutos. baja la tem p eratu ra de 121 a 100 °C en 40 minutos.
C on las precauciones pertinentes, se retira n los recipientes del autoclave y se enfrían en un baño de agua corriente. Se efectúa la valoración en la h o ra siguiente a la salida de los recipientes del autoclave. Se reúnen los líquidos de ensayo procedentes del conjunto de los reci pientes tratados y se mezclan. Se m ide el volum en prescrito (cuadro 9.9) y se in tro duce el líquido en un m atraz cónico. E n otro m atraz idéntico, se añade el m ism o volum en de agua recientem ente destilada. E n cada m atraz se añade la cantidad necesaria de disolución de rojo de m e ti lo R, es decir, 0,1 m L por 50 m L de líquido. Se valora el blanco con ácido clo rh í drico 0,01 N. A continuación, se valora el líquido de ensayo con el m ism o ácido, hasta que el color del viraje sea idéntico al obtenido en la valoración del blanco. Se resta al valor obtenido en la valoración del líciuido de ensayo, el obtenido en la valoración del blanco y se expresan los resultados en mililitros de ácido clorhídri co 0,01 N por 100 mL. El valor en co n trad o no debe sobrepasar los lím ites indica d os en el cuadro 9.10.
C a p ítu lo
9;
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
479
CUADRO 9 ,1 0
Valores límites de la resistencia hidrolltica del vidrio VOLUMEN (mL) DE HC! 0.01 N * c a p a c id a d d el r e c ip ie n t e e n
mL*
Vidrio de los tipos i y II
Vidrio del tipo i
2,0
20,0
Hasta 1
1y
hasta 2
1,8
I7 ,ó
Superior a 2 y hasta 5
1,3
13.2
Superior o
1,0
10.2
hasta 20
0,80
Superior o 20 y hasta 50
0,Ó0
8,1 6,1
Superior a 5 y hasta I O Superior a
10 y
0,50
4.8
hasta 200
0,40
3.8
Superior a 200 y hasta 500
0,30
2.9
Superior a 500
0,20
2,2
Superior o 50 y hasta 100 Superior a
100 y
^ Volumen correspondiente al 90 % de! volumen medio de desbordamiento. Para 100 mi de líquido de ensayo
La F arm acopea E ui'opea recoge tam bién dos ensayos para diferenciar el vidrio tipo I y II. El prim ero de ellos es el m étodo de vidrio pulverizado. P ara llevarlo a cabo se trituran groseram ente con el martillo, 100 g de vidrio p ro ced en te de tres recipientes como mínimo; la dimensión mayor d e los fragm entos obtenidos no debe sobrepasar los 25 mm. Se introduce una parte de la m uestra en el m ortero, se inser ta el pistilo y se golpea fuertem ente con el m artillo una sola vez. Se pasa el co n te nido del m ortero a través del tam iz superior (a) del juego. Se repite la operación cuantas veces sea necesario, hasta que se haya tratad o la totalidad de la m uestra. Se pasa rápidam ente p o r los tamices y se som ete el vidrio que qu ed a en los tam i ces (a) y (b) a una nueva trituración. Se repite la operación hasta que sólo queden sobre el tam iz (a) 20 g de vidrio aproxim adam ente. Se elim ina esta fracción, así como la que ha pasado a través del tam iz (c) y que se encu en tra en el recipiente receptor. Se som ete el juego de tamices a una agitación m anual o mecánica d u ran te cinco minutos. Se conserva p ara el ensayo la fracción de polvo de vidrio c{ue ha pasado el tam iz (b) y que es retenida por el tam iz (c). Se elim inan las partículas metálicas que pu ed a contener el polvo p o r m edio de un imán y se introducen en un m atraz cónico aproxim adam ente 22 g de polvo de vidrio y 60 m L de acetona R, se agita y se decanta rápidam ente el líquido so b re nadante. Se repite esta operación cinco veces. Se extiende el polvo de vidrio sobre un cristahzador y, previa evaporación de la acetona a la tem p eratu ra am biente, se seca en la estufa a 110 °C, durante 20 minutos. A continuación, sé colocan 20 g exactam ente pesados de la m uestra de polvo de vidrio en un m atraz cónico de 250 m L previam ente “envejecido” (m atraz que ya ha sido utihzado con anterioridad para efectuar este ensayo; alternativam ente.
480
Pa rte
II:
C o n t r o l de c a li d a d
p u ed e serv ir un m atraz que se haya llen ad o de agua re c ie n te m e n te d estilad a y som etido a una tem p eratu ra de 121 °C en el autoclave, d u ran te una hora). Se añ a den 100 mL de agua recientem ente destilada y se pesa el conjunto. E n o tro m atraz “envejecido”, del mismo modelo, se introducen 100 m L de agua recientem ente des tilada, que servirá de ensayo en blanco, y se pesa el conjunto. Se tapan los dos reci pientes con un cristalizador. Se verifica la disposición uniform e del polvo de vidrio sobre el fondo del m atraz y se calienta a una te m p e ra tu ra de 121 °C, d u ran te 30 minutos, siguiendo el m étodo descrito anterio rm en te en el ensayo de la resisten cia hidrolítica del vidrio. D espués de enfriar, se retiran los cristalizadores q ue tap ab an los m atraces, se secan cuidadosam ente éstos y se llevan a los pesos prim itivos respectivos, adicio nando agua recientem ente destilada. P ara efectu ar la valoración se introducen 50 mL (co rresp o n d ien tes a 10 g de vidrio) de líquido sobrenadante transparente en un m atraz cónico. E n otro m atraz idéntico se hace lo mismo utilizando agua rec ien te m e n te d estilad a p ara o b ten er un blanco. E n cad a m atraz se introducen 0,1 m L de disolución de rojo de m etilo R. Se valora el blan co con ácido clorhídrico 0,01 N. Se v alo ra a co n tin u ació n el líquido de ensayo h asta que el color del viraje sea idéntico al obtenido en la valo ración del blanco. Se resta al valor obtenido en la valoración del líquido de en sa yo el o btenido en p rim e ra valoración del blanco y se ex p resan los resu ltad o s en mililitros de ácido clorhídrico 0,01 N por 10 g de vidrio, Los valores m áxim os característicos de los vidrios del tipo I y II son, respecti vam ente, 2 m L y 17 m L de ácido clorhídrico 0,01 N. El segundo ensayo es el m étodo de superficie con recipiente tratado con ácido fluorhídrico. E l núm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volúm enes de líquido de ensayo necesarios se indican en el cuadro 9.9. P ara llevar a cabo este ensayo se lavan dos veces los recipientes con agua p u ri ficada. D espués se llenan com pletam ente con u n a disolución del 4% v/v de ácido fluorhídrico R y se dejan a tem p eratu ra am biente d u ran te 10 m inutos. Se vacían los recipientes y se lavan cuidadosam ente cinco veces seguidas con agua purifica da. Justo antes del ensayo, se vuelven a lavar con agua recien tem en te destilada. Los recipientes así preparados se som eten a continuación a un tratam iento idén tico al realizad o en la d eterm inación de la resisten cia h id ro lítica del vidrio. Los resultados se calculan según las indicaciones m encionadas al hablar del ensayo de resistencia hidrolítica del vi^drio. Los resultados obtenidos se com paran con los valores de la resistencia h id ro lítica; su significación viene dada en el cuadro 9.11. Los recipientes de vidrio disponibles en el m ercado varían en un intervalo de tam año com prendido entre 1 y 1.000 mL y p u ed en p resen tarse com o cristal tran s parente, ám bar o incluso verde, en ocasiones especiales. ■ E n cualquier caso, a pesar de las características tan ventajosas que presen ta el vidrio p ara la fabricación de envases de productos farm acéuticos, las lim itaciones derivadas de su fragilidad y peso, en com binación con los avances realizados en el
C a p ít u lo
9;
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
481
cam po d e los plásticos, explican que el uso de estos últim os m ateriales vaya hacién dose cada vez más habitual en casi todas las form as de dosificación.
CUADRO 9.11
Distinción enke los vidrios de lipa I y II Iras el ensayo de superficie con recipiente tratado con ácido fluorhídrico VIDRIO DE TIPO I Los valores están próximos a ios de !a resistencia hidrolíHca.
VIDRIO DE TIPO II Los valores encontrados sobrepasan ampliamente a ios de ia resisfencia hídrolítica. Se aproximan a los vaiores de los vidrios de Hpo iil.
9 .8 .2 . Plásticos E l plástico es un m aterial que está com puesto principalm ente p o r u n a o varias sustancias poiim éricas de elevado peso molecular. Se tra ta de un p ro d u cto sólido que p rese n ta la capacidad de ser m oldeado d u ra n te su p rocesam iento h asta u n a form a final determ inada. D u ran te los últimos treinta años, el plástico ha ido sustituyendo a o tro s m a te riales de envasado tradicionales, como el m etal o el vidrio, por presentar bajo peso y ser resistente a los golpes. A dem ás, el plástico posee b aja reactividad, es ec o n ó mico y goza de una gran versatilidad, po r !o que se pueden fabricar envases de p o si bilidades muy variadas, adaptables a cualquier tipo de exigencia. P or todo ello, se com prende que el plástico se haya introducido en el cam po del envasado farmacéutico con gran auge. D e hecho, actualm ente el plástico se u ti liza con gran profusión, form ando p a rte de num erosos elem entos de la vida c o ti diana. A p esar de estas ventajas, tienen tam b ién ciertos inconvenientes, com o p r o blem as derivados de la cesión de algunos constituyentes del envase, fenóm enos de adsorción o absorción, perm eabilidad, baja resistencia frente al calor, etc.
A ) Composición El conocim iento preciso de los com ponentes que form an p arte de un envase de plástico es sum am ente im p o rtan te, ya que una m ínim a cesión de algunos de ellos puede alterar su contenido, m uchas veces de form a irreparable. E sto s cons tituyentes se pueden clasificar en cuatro categorías: polím ero (com ponente m ayoritario y principal), residuos (asociados con el proceso de pohm erización y d eriv a dos del mismo, com o algunos m o n ó m e ro s y d iso lv en te s), aditivos (su sta n cia s añadidas al polím ero base para m odificar el plástico en alguna de sus caracterís ticas específicas) y, finalmente, otros com ponentes adicionados durante el proceso
482
PARTE li: C o n t r o l de c a li d a d
de fabricación, em pleados para favorecer su desarrollo (agentes catalíticos, acele radores y am plificadores).
1. Polím eros E xisten más de cien polím eros diferentes, con cualidades y costos de fabrica ción muy variados, que pueden ser em pleados en la producción de envases de plás tico p ara uso farm acéutico. É stos se p u eden clasificar, globalm ente, en dos g ran des categorías: termoplásticos (plásticos rígidos a tem peraturas norm ales de trabajo, p ero que p u ed e n ser fundidos a altas tem p eratu ras y, p o r lo tanto, reprocesados) y plásticos term oendurecidos, que son aquellos que experim entan u n cam bio quí mico d u ran te el proceso de prensado en caliente que los endurece, sin que puedan luego ser ablandados. P or tanto, son m ateriales que, al no fundir, no pueden reprocesarse. A continuación, se hace un breve resum en de los m ás habituales, y se indican, so m eram ente, sus propiedades y usos. P olím eros termoplásticos — 'Polímeros acrílicos. E n este grupo se incluyen los polim etacrilatos, poliacrilatos y copolím eros de acrilonitrilo. T am bién son h abituales las com bi naciones de m etacrilato y ásteres de acrilato y acrilonitrilo. P resen tan cier tas ventajas que perm iten su uso com o m aterial de envasado de num erosos productos farmacéuticos. E ntre ellas, se p u ed en citar sus excepcionales pro piedades ópticas, su escasa absorción de agua, la b u en a resistividad eléctri ca, u n a excelente resistencia a las condiciones am bientales y la baja tensión superficial. C om o inconveniente, es necesario señ alar que p resen tan baja resistencia al calor. — N ylon. E l térm ino “nylon” designa, g en éricam en te, un a clase de poliam idas que contienen, en sus estructuras polim éricas, grupos repetidos de am i das conectados con unidades de m etileno. P resen tan un a elevada resisten cia química a la mayoría de los disolventes y productos químicos (a excepción de soluciones concentradas de determ inados ácidos m inerales, com puestos fenólicos y oxidantes fuertes). A sim ism o, fo rm an películas relativam ente tra n sp a re n te s de gran resistencia m ecánica. P o r todas estas razones, este tipo de m aterial plástico es muy utilizado en el envasado p ara la fabricación de lám inas. — Poliolefinas. D entro de este grupo cabe d estacar el poetileno y el polipro pileno. •
Polietileno. E xisten dos tipos de polietileno: el de baja densidad o ram i ficado, que es el convencional, y el de alta densidad o lineal, más crista-
C a p ít u lo
9:
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
483
lino y con m ayor resistencia al calor que el prim ero. P resen tan buenas propiedades en cuanto a perm eabilidad frente al oxígeno, absorción de agua, inercia frente a ácidos y bases, resistencia a los im pactos y no tie nen ni olor ni sabor. G lobalm ente, y sobre la base de sus num erosas v en tajas, los diversos polietilenos se adaptan perfectam ente a los requisitos de envasado de muchos productos farm acéuticos, ya sean líquidos, sóli dos o incluso estériles. Al ser unos de los plásticos más empleados habitualm ente como m ate rial de envase, a continuación se exponen, de m an era más particulariza da, sus características y usos. El polietileno de baja densidad se obtiene p o r polim erización del etileno a alta presión en presencia de oxígeno o de iniciadores generadores de radicales libres em pleados como catalizadores. Se presen ta en form a de bolitas, granulados o láminas translúcidas de espesor variable, prácti cam ente insolubles en agua, etanol, m etanol, cloroform o, éter y hexano. Es flexible, no resiste la esterilización al autoclave, ya que se ab landa a partir de unos 100 °C, y se suele utilizar para fabricar recipientes destina dos a contener preparaciones parenterales y oftálmicas. E n este caso, no contiene ningún tipo de aditivo. El polietileno de alta densidad es obtenido por polim erización de etileno a baja presión en presencia de catalizadores. Se p resen ta en form a de polvo, bolitas, granulados o láminas translúcidas de espesor variable. Es prácticam ente insoluble en agua, etanol, hexano y m etanol, y soluble en hidrocarburos arom áticos a tem peraturas elevadas. R esiste el a u to clave y se suele utilizar p ara la elaboración de recipientes y cierres p ara preparados parenterales. Con el fin de determ inar la perm eabilidad frente al vapor de agua de los recipientes de polietileno se pued e efectu ar el ensayo recogido en U SP 23. E! procedim iento es el siguiente: se seleccionan doce envases de form a y tam año hom ogéneos y se lim pian cu id ad o sa m en te con un paño que no ceda ningún tipo de partículas. A continuación, se tom an diez de ellos y se les añade un agente desecante (cloruro cálcico anhidro de 4 a 8 m esh, d esecado a 110 °C d u ra n te un a h o ra y en friad o p o s te riorm ente en un desecador). La cantidad de desecante que hay que adicionar es función de !a capa cidad del recipiente: aquellos con volum en igual o superior a 20 m L se lle nan hasta 13 mm por debajo del cierre, m ientras que los que poseen un a capacidad inferior a 20 m L se van llenando hasta com pletar sus dos terce ras partes. Los dos recipientes restantes (control), se llenan con perlas de vidrio hasta alcanzar un peso sim ilar al de los anteriores. Finalm ente, se cierran todos m ediante term osellado utilizando una lám ina com puesta. A continuación se pesan todos los envases de m odo individual y se alm acenan a una tem p eratu ra de 23 ± 2 °C y hum edad relativa del 75 ±
484
Pa r t e il: C
o n t r o l d e c a l id a d
3% , E ste p o rce n taje de h um edad pued e conseguirse colo can d o en un desecador u n a solución saturada de cloruro sódico en agua al 35% p/v. D espués de 336 ± 1 hora (equivalentes a 14 días), se pesan de nuevo todos los recipientes de m odo individual. La perm eabilidad al vapor de agua, que está expresad a en velocidad (mg/día ■litro), se calcula aplicando la siguiente ecuación;
V=
•
1000 141/
donde v es la velocidad; V, el volum en del envase, ex p resad o en mL; {Tj- T¡), la diferencia entre el peso final y. el inicial de cada uno de los enva ses ensayados, expresada en mg; y finalmente, (C ^ - C¡), la m edia de las diferencias en tre el peso final y el inicial de los dos envases control, expre sada en mg. El polietileno de alta densidad cumple los requisitos de esta F arm a copea si solam ente en uno de los diez envases ensayados la perm eabili dad al vapor es superior a 10 m g/día • litro y en ninguno de ellos se supe ra los 25. P a ra el polietileno de baja densidad se indica lo mismo, pero con valores de 20 y 30 mg/día ■litro, respectivam ente. Polipropileno. E l polipropileno es un liom opolím ero del propileno o un copolímero de propileno que contiene hasta un 20% de etileno, o una mez cla de polipropileno con polietileno, cuya proporción p u ed e ser de hasta un 20%. Es m ás ligero, rígido y term oestable que el polietileno, y presen ta las mismas características de inercia química. Tiene prácticam ente idén ticas aplicaciones que el polietileno como material de envasado y puede ser esterilizado en autoclave.
Poliestireno. E ste tipo de polím ero es uno de los plásticos más antiguos, muy utilizado para la fabricación de envases y jeringas. Sus resistencias química y térmica no son dem asiado elevadas, pero actualmente están siendo mejoradas m ediante el em pleo de copolímeros que contienen acrilonitrilo y butadieno. Plásticos de vinilo. A p artir del grupo vinilo [CHÍ2 =CH-] se o b tien en nu m e rosos productos sum am ente versátiles en cuanto a sus p ro p ied a d es (b lan dos o duros, flexibles o rígidos, etc.). Los derivados m ás conocidos son el cloruro y el ac etato de vinilo, que pueden ser em pleados com o hom opolím eros en tre sí o com o copolím eros con otros d erivados del vinilo o p ro ductos m onom éricos. E l m aterial plástico más usado d e n tro de este grupo es el copolím ero de cloruro y acetato de vinilo. Se p resentan en form a de polvo, bolitas, granulados o lám inas translú cidas de espesor variable, incoloras o con una coloración ligeram ente am a rilla pálida. Son inodoros.
C a p ít u l o 9: A c o
n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d ic a m e n t o s
485
Las formulaciones derivadas de estos plásticos vinílicos contienen nu m e rosos aditivos, a veces en proporción elevada, lo que puede orig in ar alg u nos problem as de cesión. A pesar de ello, estos m ateriales son muy em p le ados p a ra la elaboración de envases plástico s p o r la m u ltip lic id a d de propiedades que ofrecen. E n concreto, son muy utilizados p ara la fabrica ción de recipientes destinados a contener sangre hum ana, h em oderivados e inyectables de gran volumen. Policarbonatos. Se obtienen por la condensación de diversos polifenoles que confieren a la formulación una gran transparencia y una resistencia térm ica y mecánica muy elevada. A su vez, exhiben una dureza similar a la de los m eta les, por lo que están sustituyendo a éstos en num erosas aplicaciones indus triales. Los productos farmacéuticos que requieren envases plásticos muy trans parentes están siendo fabricados, actualm ente, a partir de policarbonatos.
P olím eros termoendurecidos E l uso de estos polím eros para la fabricación de recipientes plásticos se rese r va p ara cuando se necesite una elevada estabilidad térm ica. E n tre los diversos productos de este tipo, los derivados del form aldehído son los m ás utilizados para la fabricación de cierres de recipientes de vidrio o de plás tico, así com o en todos aquellos casos en los que haya que em plear envases en don de se requiera aplicar altas tem peraturas p a ra su esterilización. Los derivados más em p leados son el form aldehído de m elam ina, el de fenol y el de urea.
2. A ditivos A dem ás de los polím eros anteriorm ente citados, en la fabricación de los en v a ses d e plástico se suelen adicionar ciertos aditivos con el objeto de conferir al p ro d u cto final determ inadas propiedades. E stos aditivos deben ser su ficien tem en te estables en la formulación, no pudiendo ser, bajo ningún concepto, cedidos al con ten id o del envase en cantidades, tales que p u ed an condicionar la eficacia o la esta b ilid ad del p roducto o aum entar su toxicidad. P o r este m otivo, se su elen exigir ensayos m uy variados, tanto químicos com o farm acológicos y toxicológicos, que evalúen el com portam iento final de las mezclas obtenidas. L a n atu ra lez a y la cantidad de los aditivos q u e se vayan a ad icio n a r vien en d eterm in a d as po r el tipo de polím ero, el proceso utilizado para la o b ten ció n del p ro d u cto y po r el uso esperado del envase final. D e form a muy general, a co n ti n u ación se com entan los aditivos que se em p lean m ás h ab itu alm en te en las fo r m ulaciones de envases plásticos. — Lubricantes. Son utilizados para co n trib u ir al procesam iento del m aterial hasta su form a definitiva.
48Ó
P a rte il: C o n t r o l de c a li d a d
— Estabilizantes. Su objetivo es aum entar la estabilidad del polím ero fren te a la luz y la te m p eratu ra . Su em pleo, aunque in teresan te, no está exento de problem as, ya que presentan una clara tendencia a m igrar desde la superfi cie del envase durante el almacenamiento. Como poseen, a su vez, una solu bilidad acuosa lim itada, pueden precipitar en el contenido de los envases. — Plastificantes. Son adicionados para proporcionar flexibilidad. A l igual que los estabilizantes, tien d en a m igrar del envase, p o r lo qu e resu lta im p res cindible seleccionar estos aditivos muy cuidadosam ente. — Antiestáticos. Se utilizan p ara prevenir el desarrollo de cargas electro státi cas en la superficie de los envases plásticos. — Reforzadores mecánicos. Se em plean, básicamente, con las poliolefinas para reducir el coeficiente de fricción del m aterial. A dem ás existen otros m enos utilizados como los antioxidantes, colorantes, opaciflcantes, deslizantes, antideslizantes, agentes de liberación o em ulsificadores, que tam bién p resentan problem as de cesión desde el envase hacia el contenido, p o r lo que se deben co n tro lar exhaustivam ente. Es evidente la conveniencia de em plear estos com ponentes en la form ulación de envases plásticos, pero tam bién lo es la posibilidad de que sean cedidos al contenido del recipiente. Por lo tanto, se hace imprescindible garantizar la seguridad y estabili dad del sistema sim ulando las condiciones a las que se prevé pu ed a verse sometido. A su vez, los posibles residuos y aditivos que p ueden ap arecer en el contenido de envases plásticos, cedidos a p artir de éstos, varían d ep en d ien d o del polím ero base em pleado. C om o ejem plo, cabe destacar que el polietileno d a lugar a un nivel bajo de residuos; p o r el co n tra rio , el cloruro de polivinilo co n tien e, in v ariab le m ente, un agente estabilizador necesario p ara reducir las degradaciones q ue este polím ero puede sufrir d u ran te el proceso de calentam iento.
B) Fabricación Las propiedades finales de los envases plásticos no sólo d ep en d en del polím e ro seleccionado o de los aditivos añadidos a la form ulación, sino tam bién del p ro ceso escogido p ara conferirle al m aterial polim érico su form a definitiva. P or ello, las condiciones exactas del proceso de fabricación de estos envases d eb en co n tro larse estrecham ente con objeto de poder garantizar la uniform idad de los p ro d u c tos procedentes de los diferentes lotes de fabricación. Existen num erosos m étodos de fabricacióü de envases de plástico p ara prepara ciones farmacéuticas. E n tre ellos, los más frecuentes son el m oldeo p o r inyección, el moldeo por extrusión e inyección y el moldeo por compresión. Independientem ente del proceso de que se trate, todas las operaciones de m ol deo se efectúan m ed ian te el siguiente ciclo: la resina básica se caü en ta, se ab lan da, se le da form a en uno o varios m oldes y se enfría hasta u n a te m p eratu ra a la
C a p ít u l o 9: A
c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
487
cual el envase puede ser m anipulado sin distorsionarse. D espués del m oldeo, los plásticos se pueden decorar o pintar m ediante o tra serie de procesos, como la serigrafía, im presión en offset, etc.
9.8.3. Elastómeros P o r regla general, los elastóm eros se utilizan p ara elaborar tapones de viales o cierres de cartuchos inyectables. Se tra ta , en am bos casos, de envases p a ra p ro ductos estériles, que contienen un sólido o un líquido, acuoso u oleoso. Como es conocido, los viales requieren un sistema de cerrado que permita la com u nicación entre el interior y el exterior del envase sin perder sus condiciones de este rilidad. E n algunos casos se necesita introducir un líquido, como por ejemplo, en los inyectables de preparación extem poránea. E n otros, se precisa obtener dosis sucesi vas m anteniendo la esterilidad del producto (inyectable de dosis múltiples). P ara ello, se utiliza una aguja que, atravesando el tapón, perm ita el in tercam bio descrito. P or tanto, se debe utilizar un m aterial que cum pla dos requisitos: p o r una p arte, ser fácilm ente perforable p ara perm itir el paso de la aguja sin ro m p er el ta p ó n y originar pequeñas partículas de elastóm ero que irían a p a ra r al co n te nido del vial, y, por otra, poseer unas condiciones óptimas de elasticidad que le p e r m ita recuperar su form a primitiva, m anteniendo el estado inicial de estanqueidad. C on este fin se utilizan los elastóm eros.
A ) Tipos y composición E stos m ateriales están com puestos p o r unas sustancias base a las que se añ a den determ inados aditivos con el fin de facilitar su producción o modificar sus carac terísticas. D en tro de los elastóm eros base se p ueden incluir los siguientes productos: el caucho natural, los cauchos sintéticos y ios cauchos de siliconas. Estos compuestos necesitan someterse a un proceso de vulcanización, previo a su utilización. D e este modo, se disminuye su plasticidad y aum enta su elasticidad. P ara ello, al elastóm ero base se le agrega un agente vulcanizante, sometiendo esta mezcla a p resión y tem peratura elevadas. Con este tratam iento, el vulcanizante provoca la formación de enlaces transversales entre las cadenas elastoméricas, impidiendo el des lizamiento de unas sobre otras. El más utilizado es el azufre. E n tre los aditivos qíie se suelen añadir se encuentran los aceleradores, activa dores, sustancias de carga, antioxidantes, plastificantes o colorantes, los cuales p ro porcionan al producto final diferentes propiedades. — Aceleradores. Son moléculas orgánicas que se utilizan p ara reducir el tiem po de vulcanización.
488
PARTE II: C
o n t r o l d e c a l id a d
— Activadores. Se ad icio n an p a ra o ptim izar la acción de los a c elerad o res y favorecer la vulcanización. — Antioxidantes. Son sustancias que previenen el ataque del oxígeno y del ozo no sobre los dobles enlaces existentes en estos com puestos, ev itan d o así la pérdida de flexibilidad y elasticidad. — Sustancias de carga. Se tra ta de polvos inertes de tam año de p artícu la muy fino que se utilizan p ara m odificar las propiedades m ecánicas del elastóm ero vulcanizado y dism inuir los costes de producción. — Plastificantes. Son p ro d u cto s que facilitan la incorporación y la dispersión de las sustancias de carga en la mezcla. — Colorantes. Son pigm entos inorgánicos de diferentes tonalidades q u e sirven p ara colorear los elastóm eros.
B) Características Las características de los d ife re n te s pro d u cto s que se utilizan d e p e n d e n del m aterial de partida, de los aditivos in corporados y del proceso de vulcanización que se haya em pleado. E n el cu ad ro 9.12 se recogen las propiedades m ecánicas y fisicoquímicas de algunos de los elastóm eros más utilizados como m aterial de acon dicionam iento de productos farm acéuticos. Com o se indica an terio rm en te, en tre los problem as asociados a la utilización de tapones de caucho se puede citar el denom inad o coring, que consiste en la for m ación de pequeñas partículas de elastóm ero debido a la punción de la aguja en el tapón. Estas partículas pueden pasar al preparado parenteral y después ser inyec tadas en el organism o ju n to con el m edicam ento. E videntem ente, los efectos p e r niciosos se encuentran directam ente relacionados con el número de partículas inyec tadas y con su tam año. U no de los m étodos utilizados p a ra d eterm in a r esta cesión de p artícu las ha sido la n o rm a alem ana D IN 58366. E n ella se indica que p ara cada e lastó m ero q u e se som ete a estudio se p rec isan 20 tapones, que se p rep a ra n 24 h o ras antes del ensayo en viales exentos de partícu las, que co n tien en agua d estilad a p rev ia m en te filtrada, hasta la m itad de su capacidad. C ada efectivo se p in ch a p e rp e n dicularm ente cinco veces en la z o n a delim itada a tal efecto, con u n a aguja de 0,8 m m de diám etro exterior p rev ia m en te desengrasad a con acetona. U n a vez efec tu a d o s los cinco pinchazos, se to m a 1 m L de ag u a d estilad a con la je rin g a y se inyecta a través de la aguja en el vial. U na vez finalizada la pru eb a en los 20 tap o nes, se re tira la cápsula m e tálica y el ta p ó n de cada vial y el líq u id o se filtra al vacío a través de un filtro de 0,45 m de poro, asegurando que no q u ed e n inguna partícula en el vial. A continuación, se procede al recuento de las p artícu las re te nidas en el filtro, clasificándose en función de su tam año. El resu ltad o se ex p re sa en p o rce n taje , es decir, n ú m e ro de p a rtíc u la s observ ad as p o r cad a 100 p in chazos.
C a p ít u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d ic a m e n t o s
489
CUADRO 9.12 Características de los elastómeros más utilizados en el acondicionamiento de productos farmacéuticos PROPIEDADES MECANICAS
ElASTOMERO Caucho natura!
Resistencia a ia ruptura +++
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Resistencia ai calor +
Aíargomie/ito +++
Resistencia a lo oxidación 4-
Resistencia a la propagación del corte ++
Resistencia a ácidos y bases +
Eiasticidad ++
Resistencia a los aceites + Impermeabilidad al vapor y a los gases ++ Se despolímeriza fácilmente
Poliisopreno
Resistencia a la ruptura ++
Resistencia oí cabr +■
Resistencia a la propagación del corte ++
Resistencia a los aceites y a los disolventes -
Eiasticidad
Resistencia a la oxidación + Resistencia a los ácidos y o las bases + Impermeabilidad al vapor y o los gases h-+
Caucho butilo
Resistencia a la ruptura +
Resistencia ai calor +
Resistencia a la propagación del corte -
Resistencia a lo oxidación ++
Elasticidad ++
Resistencia a los aceites + Resistencia a ios ácidos y a los bases +-iImpermeobilidad ai vapor y a los gases +++
Butiios
Resistencia a la ruptura +
Resistencia ai calor ++
haiogenados
Resistencia a la propagación del corte +
Resistencia a (a oxidación -<-+
Elasticidad ++
Resistencia a los aceites + Resistencia a los ácidos y a las bases ++ Impermeabilidad al vapor y a los gases +++ Resistencia ai cabr ++
Caucho de
Resistencia a la ruptura ++
etiíenpropileno
Resistencia a la propagación del corte ++
Resistencia a la oxidación +++
Elasticidad ++
Resistencia a los aceites + Resistencia a los ácidos y o las bases +++ impermeabilidad ai vapor y a los gases + Olor característico
-f-f+ Muy alto. -I-4- ÁÍto. + Bajo. - Muy baio.
P ara evitar este fenóm eno se debe p ro cu rar que la aguja posea el m en o r diá m etro posible y que cuente con borde biselado de ángulo inferior a 45°. P or otra parte, se ha observado que la producción de partículas es superior en aquellos pre^ p arad os que se conservan en frigorífico; p o r ello, es aconsejable d ejar que alcan cen la te m p eratu ra am biental antes de p roceder a su utilización.
9.8.4. Metales H ace ya algunas décadas que se utilizaban ciertos m etales, principalm ente ei estaño o el alum inio, para fabricar recipientes rígidos destinados a envasar co m
490
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
prim idos, cápsulas, pastillas, polvos e incluso productos líquidos. E n la actualidad, se em plean otros m ateriales p ara acondicionar tales preparados, y el uso de los ele m entos m etálicos ha quedado lim itado a la elaboración de envases p ara aerosoles a presión, láminas m etálicas (p ara los envases blister y de tiras), tubos, rígidos p ara form as sólidas, o colapsables, p a ra semisólidas, y cápsulas metálicas, p ara el cierre de viales. Tam bién fo rm an p a rte , ju n to con el papel y el plástico, de m ateria les lam inados complejos. El alum inio es el m etal no férreo más utilizado en el mundo. Lo m ism o ocurre en el acondicionam iento de p roductos farm acéuticos, ya que posee ciertas carac terísticas que le confieren p ro p ie d a d e s adecuadas p ara este fin. E s un elem en to m aleable de baja densidad y escasa resistencia química, que se pu ed e m e jo rar por la form ación de una capa p ro te c to ra de alúm ina en su superficie o p o r la aplica ción de una resina epoxi. Es, adem ás, un nlatérial opaco, resistente a la luz y a los gases, que no se rom pe ni arde ni se oxida. Asimismo, se alea fácilm ente con otros m etales. P or otra parte, desde un p unto de vista ecológico, es un m etal que se p u e de reciclar fácilm ente y cuyas p ro p ied ad es no se alteran tras un p ro ceso d e reci clado, po r lo que se puede re c u p e ra r indefinidam ente.
9.8.5. Complejos Los com plejos son com puestos lam inados mixtos form ados por diferentes aso ciaciones: aium inio-polietileno, cloruro de polivinilo-alum inio-cloruro de polivinilideno, poliéster-polietileno, alum inio-laca, etc. Son m ateriales muy utilizados en el acondicionam iento prim ario de com prim idos y supositorios, ya que m ed ian te el term osellado de las lám inas se consigue un envase individual de óptim as ca racte rísticas. La m ayor ventaja que poseen es que cada uno de los elementos individuales que com pone la lámina ap o rta a la m ism a una cualidad beneficiosa que co m p en sa las posibles deficiencias que p resen tan cuando se utilizan aisladam ente. A sí, los m a te riales plásticos aportan flexibilidad y la posibilidad de efectuar term osellado, m ien tras que el aluminio contribuye con su opacidad y buenas características mecánicas.
9.8.6. Papel y cartón El papel y el cartón form an p arte del acondicionam iento de los p ro d u cto s far m acéuticos; se em plean en d iferen tes com ponentes; estuches, p ro sp ecto s, cajas, etc. El p ap el tam bién in terv ien e en la com posición de diversos m a teria les com plejos, com o es el caso de los elem en to s lam inados constituidos p o r co m binacio nes de papel, plástico y lám inas de alum inio. Se obtienen a p artir de celulosa, papel usado o m adera, y se diferencian en tre sí en función de su gram aje (peso q u e p oseen p o r unidad de superficie). P a ra el
C A P ÍT U io 9 : A c o
n d ic io n a m ie n t o
DE LOS M ED IC A M EN TO S
491
papel oscila en tre 6 y 250 g/m^; para la cartulina, en tre 250 y 500 g/tn^, y en el ca r tó n alcanza hasta 1.000 g/m^. E stos m ateriales participan en funciones tanto pro tecto ras, p ro p o rcio n an d o defensa al acondicionam iento prim ario frente a agentes mecánicos y am bientales, com o de identificación e inform ación, a través de todos los datos recogidos en el estuche y prospecto. L a cartulina es el m aterial tradicionalm ente utilizado p ara elaborar el estuche de la m ayor p arte de los productos farmacéuticos. D ebido a sus características, p ro porciona protección física, especialm ente a los recipientes de vidrio, frágiles, y a los tubos de m etal utilizados para envasar form as sem isólidas, fácilm ente deformables. A sim ism o, puede em plearse para elaborar los elem entos internos de suje ción que po seen algunos estuches, aunque éstos tam bién p ueden ser de m aterial plástico. A dem ás, com o es una sustancia opaca, p ro teg e igualm ente de las rad ia ciones lumínicas. El cartón ondulado, po r su parte, se utiliza p ara elab o rar tas cajas grandes de em balaje, au nque éstas están siendo sustituidas por lám inas plásticas que se con traen con el calor, dando lugar a lo que se conocen com o “retractilados” . El principal inconveniente que p resentan estos m ateriales es su baja resisten cia a la hum edad. E sta lim itación puede paliarse parcialm ente utilizando p ap el o cartulina satinados. Finalm ente, existe otro derivado de la celulosa, el celofán, que se puede usar com o m aterial de cubierta. Es un producto transparen te, flexible y resistente a la rotura, ofreciendo buena protección frente al polvo y los olores. Sin em bargo, tam bién es perm eable al v apor de agua, por lo que no resu lta adecuado p ara p ro teg er al m edicam ento de la hum edad. E n la actu ah d ad , está siendo reem p lazad o p o r lám inas de polipropileno.
9.9. O peraciones de en vasado y acondicionam iento E stos procesos incluyen las fases de envasado o llenado, cierre, etiq u etad o , estuchado y em balado. P ara llevarlas a cabo, se p artirá del producto sem iterm inado, que se encontrará adecuadam ente identificado y etiquetado. A continuación, será necesario em itir las correspondiente^ órdenes de entrega de m aterial de acon dicionam iento y de acondicionado. L a orden de entrega de material de acondicionam iento es el docum ento en el que se enum eran todos los m ateriales de acondicionam iento que se van a utilizar. E n ella figurarán, entre otros, los siguientes datos: nom bre de la especialidad, rela ción y cantidad de m ateriales solicitados y entregados, precauciones, observacio nes, etc. A su vez, la orden de acondicionado es el docum ento en el que se recogen, de form a detallada, todos los procesos, m étodos y controles precisos p ara efectuar las fases de envasado, etiquetado, estuchado y em balado del lote en cuestión. E n ella
49 2
P a rte
II;
C o n t r o l de c a li d a d
se incluirán, entre otros, los siguientes apartados: relación del equipo y utillaje que se va a em plear, m odo de revisión de los locales, descripción de los procesos con las instrucciones pertinentes, identificación y etiq u etad o del producto term inado y estudio del rendim iento sobre producto term in ad o .
9.9.1. Maquinaría y locales L a m a q u in a ria utilizada en el e n v a sa d o y ac o n d icio n am ien to de los m e d i cam entos debe diseñarse, construirse, ubicarse y m antenerse de m odo que facilite todas las actividades para las que ha sido concebida, con el fin de garantizar la fia bilidad de la producción. P o r o tra parte, ha de p oderse m an ejar fácilm ente, satisfacer todas las norm as vigentes de seguridad y cumplir todos los requisitos d e las norm as de correcta fabri cación. Las piezas que se encuentren en m ovim iento deben estar protegidas a d e cu a d am en te p ara evitar riesgos a los o p erad o res. L ógicam ente, aquellas su p erfi cies q u e estén en contacto con ios productos no d eb en reaccionar con éstos co n el fin de no alterar sus cualidades. A n te s de su utilización, to d a la m a q u in a ria d eb e lim piarse cu id ad o sam en te p a ra e v ita r la contam inación cru zad a d e b id a a o tro s p ro d u cto s utilizados a n te riorm ente. Todas las partes que estén en contacto con dichos productos serán lava bles y/o esterilizables, además de ser fácilm ente desm ontables y sustituibles, cu an d o sea necesario. P a ra conseguir to d o esto, el acceso a las distintas piezas de la m áq u in a será lo más asequible posible. E s un hecho evidente que las m áquinas p u e d e n alterar la calidad del p ro d u c to final. P o r ello, antes de efectuar cualquier tipo de proceso se deben considerar factores tales com o la variación o cam bio de m áquina, la modificación de su reg la je, el envejecim iento, la falta de m antenim iento y la fiabilidad de sus instrum entos y dispositivos de control. Los locales dedicados al acondicionam iento d eb en cum plir los requisitos bási cos exigidos en una industria farm acéutica en cuan to a dim ensiones, luz, ubicación y calidad del aire. Según el tipo de operación que se p reten d a realizar, las características del recin to serán diferentes, ya que, como es lógico, no se necesitarán las mismas condicio nes p a ra llevar a cabo el acondicionam iento secu n d ario de un blister que p ara lle n ar unas am pollas inyectables, por citar un ejem plo.
9.9.2. Envasado y cerrado E n el ám bito industrial, todos estos procesos se efectúan secuencialm ente en una o, com o máximo, dos estaciones. E n líneas generales, los dispositivos que se utilizan son análogos para todo tipo de productos, independientem ente de su esta
C apítulo 9; A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
493
do físico y de su grado de elaboración: m áquina Ilenadora-dosificadora, aplicación del sistem a de cerrado, etiquetadora, si procede, y, finalm ente, estuchadora, siem pre que el m edicam ento posea acondicionam iento secundario. No obstante, existen ciertas diferencias, según el preparado de que se trate, por lo que en este apartado se considerará se p arad a m en te el aco n d icio n am ien to de productos líquidos, semisóiidos, sólidos y aerosoles a presión. A ) Acondicionam iento de productos líquidos P or regla general, ia m aquinaria utilizada a nivel industrial consta de diversas partes perfectam ente diferenciadas. E n prim er lugar existe un área de alim entación en la que se d isp o n en , a u to m ática o m anualm ente, los envases lim pios y vacíos; éstos avanzan p o r un a cinta transportadora que los coloca debajo de unas boquillas inyectoras, d o n d e se rea liza el llenado propiam ente dicho. La introducción del líquido en el recipiente se efectúa m ediante inyectores de diferente diám etro, en función de la cantidad que se va a envasar, el tip o de reci piente, la velocidad del proceso y ciertas características del líquido, com o por ejem plo, la densidad y la viscosidad. Estos inyectores se deben introducir parcialm ente dentro del envase, ya sea un frasco, una am polla o un vial, con el fin de p erm itir la salida del aire del in terio r del recipiente sin que existan fugas del líquido. A dem ás, p ara facilitar este pro ce so de descarga, deben p o se er el m áxim o d iá m etro posible, siem pre acorde, evi dentem ente, con las dim ensiones de la em bocadura del recipiente. La bom ba dosificadora debe estar construida con m aterial adecuado, h a de ser fácilmente desm ontable y estar colocada en lugar accesible p ara p erm itir los opor tunos controles y reglajes, así como una cuidadosa limpieza. Finalmente, según el tipo de preparado de que se trate, existirán diferentes opcio nes para efectuar el cierre. U na de ellas consiste en un equipo de sellado m ediante calor, que se utilizará p ara cerrar am pollas por fusión. O tra se basa en hacer pasar el envase, ya lleno, por un lugar en donde se le coloca el obturador, si lo lleva, y el tapón, elementos ambos que descienden p o r una ram pa. E n último lugar, en un dis positivo adecuado se efectuará el cerrado, m ediante enroscado y/o presión. D e m anera análoga se envasan los viales, aunque con diferencias en el sistema de cierre, que este caso está constituido por un tapón de caucho y una cápsula metálica que lo fija al recipiente. E n cualquier caso, en función de la forma farm acéutica que se va a acondicionar, existen ciertas peculiaridades que se detallan a continuación: L Llenadoras de am pollas Existen dos tipos: sin fase de apertu ra, que se utihza p ara am pollas d e p u n ta abierta, y con fase de apertura, para am pollas de pu n ta cerrada.
494
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
L a elección de estas m áquinas se debe efectu ar teniendo en cuenta el tipo de p ro d u cto , el tam año de los lotes de producción y las características de los locales disponibles. U n aspecto im portante es el riesgo de contaminación cruzada; p o r ello, todas las piezas que puedan entrar en contacto con los líquidos que se van a enva sar serán fácilm ente desm ontables, lavables y esterilizables. D e b e n poseer un sistema que detecte la falta de am pollas debajo del grupo de llenado. Si éste se efectuara con gas inerte, el sistem a estará provisto de filtros este rilizantes adecuados y de un rotám etro que asegure la cantidad de gas aplicada y que posibilite, sim ultáneam ente, la detección de una eventual falta del mismo. El ce rrad o se efectúa m ediante fusión del vidrio p o r aplicación de calor. Estas máquinas deben estar situadas en am biente estéril o de alto grado de lim pieza, incluso en el caso de que las am pollas sean esterilizadas p osteriorm ente en autoclave.
2. L lenadoras de viales y frascos E s ta m aqu in aria es muy sim ilar a la d e sc rita en eJ a p a rta d o previo, au n q u e p o see pequeñas modiñcaciones que se resaltan a continuación. Se diferencian de los equipos anteriores en la estación de cerrado: p o r calor en aquéllos, y m ediante la colocación de un o b tu ra d o r y tapón (en los frascos) o de u n ta p ó n y una cápsula m etálica, en el caso de los viales. D e b e n p o seer u n dispositivo que co n tro le la p resen cia del envase y del e le m e n to de cierre correspondiente, antes de p ro c e d e r a su cerrado. Si faltara cual q u ie ra de ellos se produciría la p ara d a in stan tá n ea de la m áquina. A dem ás, si se utiliza m aterial preetiquetado, debe h ab er un lector óptico p ara asegurar la id e n tid ad del vial.
B) A condicionam iento de productos sem isólidos E l sistem a de llenado es muy sim ilar al descrito previam ente para los líquidos, efectuando, lógicam ente, las modificaciones oportu n as, ya que la viscosidad de los p ro d u cto s que se van a envasar es superior a la de las form as líquidas. P o r el contrario, aparecen diferencias en lo q u e se refiere al sistem a de cierre. Si se tra ta de crem as o pom adas envasadas en tub o s de plástico o lam inados, se c e rra rá n p o r sellado del m aterial m e d ian te la aplicación de calor con dos placas calientes. E n el caso de tubos metálicos, el cerrad o se efectúa a través de sucesivos p lieg u es de la zona p o r donde se ha re a liz a d o el llen ad o , q u e c o rresp o n d e a la o p u esta a donde se sitúa el tapón. C uando se trata de supositorios, lo m ás usual es v erter la m asa fundida sobre p equeños alveolos, que pueden estar ya hechos o form arse in situ. A continuación, pasan p o r un sistema de refrigeración para enfriar y solidificar la masa y, finalmente,
C apítulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
495
se cierran por term osoldado. E n este caso, los receptácu lo s actiían sim u ltá n ea m ente com o m olde y com o envase prim ario. E l m aterial del q u e está elab o rad o puede ser papel de alum inio o sustancias plásticas (figura 9.7).
A LkJiLf», FIGURA
9.7. Acondicionamiento*de supositorios: a j en lámina de plástico; b) en lámina de alumi nio y plástico.
C) Acondicionam iento de productos sólidos A grandes rasgos, este tipo de m aquinaria es análoga a las anteriores, d eb ien do adaptarse, lógicam ente, a las nuevas características del p ro d u cto a envasar. U n problem a inherente a la propia n atu raleza del p ro d u cto que se m anipula es la producción de polvo durante ei proceso de envasado. P o r ello, es necesario tom ar m edidas com plem entarias específicas p ara evitar contam inaciones cruzadas y facilitar la lim pieza de los equipos. T am bién se ad o p tarán las precauciones p e r tinentes cuando se m anipulen productos higroscópicos. A sí, las m áquinas d eb en estar colocadas en locales apropiados, con te m p e ra tu ra y hum ed ad relativ a co n troladas. E n general, se pueden distinguir diversos productos y envases: p o r un a p arte, los polvos y granulados, que se envasan habitualm ente en frascos, viales, bolsas o sobres; por otra, las form as sólidas, com o com prim idos, grageas o cápsulas, que p ueden venir acondicionadas en blisters, tiras, o incluso tubos de plástico, com o es el caso de algunos com prim idos efervescentes. P o r tanto, existen diferentes tipos de equipos segtín las características p articu lares de cada sistema de envasado:
1. L lenadoras de viales y frascos E stos equipos se utilizan para envasar polvos y granulados. E xisten diferentes m odelos; de aspiración y expulsión, de espiral, de vacío p o r volum en y p o r peso. L a llenadora de aspiración y expulsión se aconseja p articu larm en te cuando se utilicen dosificaciones muy bajas, se requiera una alta productividad o las caracte rísticas reológicas del polvo no sean dem asiado buenas. La dosificadora de espiral
496
Parte II: C o n t r o l
d e c a l id a d
es m ucho más sencilla que la anterior desde un punto de vista m ecánico, necesita m enos espacio y se puede em plear para p equeñas partidas o producciones discon tinuas. F inalm ente, las de vacío po r volum en son aconsejables cuando se utilicen dosificaciones superiores a 10 gramos, m ientras que las llenadoras p o r peso se sue len em plear cuando se requiere u n a dosificación muy precisa y son de producción baja. Todas ellas han de contar con ios dispositivos de control habituales, com o los de falta del recipiente bajo el grupo dosificador, presen cia de polvo en el frasco (llenado efectuado), nivel de la tolva de alimentación y presencia de frascos y tapo nes antes de la colocación de la cápsula, si se tratara de viales. D el mismo m odo, d eb en poseer u n indicador de dosificación, así com o un sis tem a de codificación si el envase no está etiquetado, o un lecto r óptico, si estuvie ra previam ente etiquetado.
2. L lenadoras de sobres y bolsas E sta s m á q u in as rea liza n sim u ltá n eam en te dos p ro ceso s; la fab ricació n del envase, que se efectíía m ediante el sellado de dos lám inas, y el llen ad o del reci p iente form ado, q u e sigue las pautas generales de cualquier eq uipo d e envasado (figura 9.8).
FIGUKA 9 . 8 .
R e p re s e n fa c ió n
esquemática
del envasado
en
s o b re s .
E xisten diferentes m odelos en función de los dos procesos considerados a n te riorm ente. Según el m odo de form ación del sobre o bolsa, sistem as horizontales o
C apítulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
497
verticales, y de acuerdo con el procedim iento de llenado: de plato con caída libre, aconsejables para productos poco fluidos y baja velocidad de producción, d e p la to con caída forzada, y de eje hueco, de alta velocidad de producción, reco m en d a bles p a ra productos con buenas características reológicas. E n tre los dispositivos de control necesarios, deben incluir sistem as de seguri dad que im pidan la puesta en m archa de la m áquina, o bien provoquen su p arad a, si la tem peratura de las partes calientes, donde se efectúa el term osellado, no es la prefijada o si faltara m aterial de acondicionam iento.
3. E nvasadoras en blisters E ste tipo de acondicionam iento es el más utilizado p ara envasar com prim idos, grageas y cápsulas. E l blister se form a por la com binación de dos elem entos; el superior, qu e es el alveolo donde va alojada la forma farmacéutica, y el inferior, que actúa com o agen te de sellado. El primero de ellos se form a m ediante el paso de una lám ina de PVC, solo o en com binación con otros com puestos, o de aluminio, a través de un rodillo con cavidades, en presencia de calor y aire com prim ido. A continuación se en fría la tira ya m oldeada y se procede al llenado individual de los alveolos fo rm ad o s. F inalm ente, se sella con una lám ina de aluminio (figura 9.9). P ara que se form en adecuadam ente los alveolos es necesario controlar p erfec tam ente la tem peratura de las placas calefactoras, la presión de trabajo del aire com prim ido y la tem peratura del agua de enfriam iento de la estación de m oldeado.
4
5
6
7
11 1 2 ‘
13'. 14; '16,17 18
% "r“
1"
—Tr- -
/
FIGURA 9 . 9 .
8
9
10
'"
5,
R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e l e n v a s a d o en
'
blisters.
19 '
498
Parte II: C o n t r o l
de c a lid a d
D eb e n ten er un control de seguridad que im pida la p u esta en m archa o d e te n ga la m áquina, en el caso de que la tem p eratu ra de las zonas calientes no fu era la adecuada o si faltara m aterial de acondicionam iento. A dem ás, deben poseer detec tores de alveolos vacíos que expulsen al final de la línea aquellas p laquetas que no se en cuentren ocupadas plenam ente.
4. E nvasadoras de tiras E n cierto m odo, son m áquinas análogas a las utilizadas p ara fabricar sobres o bolsas, ya que, al igual que las anteriores, efectúan sim ultáneam ente la form ación del envase y la introducción de la form a que se va a acondicionar. A diferencia del blister, el envase de tiras está form ado habitualm ente p o r dos láminas de igual com posición. P u ed en ser de un solo com ponente, com o el alum inio, o estar constitui das p o r u n m aterial lam inado a base de papel, alum inio y polietileno. E xisten dos tipos de máquinas: de m ovim iento rotatorio y de m ovim iento alter nativo. L as prim eras de ellas trabajan po r lo general en dos o m ás hileras. Son m áqui nas de alta velocidad. E n ellas, se debe p restar especial atención al grupo de co r te, que es la única parte de la m áquina de funcionam iento discontinuo. C uando se vayan a envasar productos especialm ente sensibles a los agentes atm osféricos, es conveniente utilizar m áquinas con dispositivo de conform ado previo de alvéolos, con el fin evitar la form ación de m icroporos du ran te el sellado de las láminas. Las de m ovim iento alternativo son m áquinas más lentas que las rotatorias, pero p erm iten u n a m ejo r soldadura del m aterial. Se em plean cuando se deb en envasar p roductos higroscópicos, ya que pueden usarse con lám inas de espesor superior al utilizado norm alm ente. E v identem ente,'en estos casos, se debe instalar la m áq u i na en un lugar con te m p eratu ra y hum edad relativa controladas. A m b o s tip o s de m á q u in as d e b e n eq u ip arse con los dispositivos ad ecu ad o s q u e p o sib ilite n su d e te n c ió n o que im p id an su p u e s ta en m a rc h a cu an d o falte m aterial de acondicionam iento o la te m p e ra tu ra de las zonas cah en tes no sea la adecuada.
D ) A condicionam iento de aerosoles a presión B ásicam ente, las instalaciones necesarias p ara efectuar el acondicionam iento de los aerosoles a presión están com puestas p o r tres unidades conectadas en tre sí: un alim en tad o r rotativ o de recipientes, un grupo de llenado de p ro d u cto y, final m ente, un sistem a com binado p ara colocar las válvulas y dosificar el gas p ro p elente. T am b ién es conveniente co n tar con u n d ep ó sito de acero inoxidable con recirculación de agua a te m p eratu ra regulada a fin de efe ctu a r el ensayo de con trol de p érdidas en los recipientes presurizados.
C
a p ít u l o
9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
499
L a instalación ha de ser de fácil m antenim iento y debe ten er reglajes sencillos que perm itan un cambio rápido de tipo de producto. Asimismo, es aconsejable que esté dotada de un sistema de aspiración de polvos y gases. Las partes del equipo que en tra n en contacto con el gas p ro p u lso r d e b e n ser de un m aterial resistente a la corrosión y a la presión; es aconsejable h acer p asar el p ropelente a través de un cartucho filtrante y esteriüzante. P or lo general, se em plean m áquinas autom áticas de funcionam iento n e u m á tico. E l sistem a de avance debe ser de tipo universal para p o d er ad ap tar recip ien tes de características parecidas.
9,9.3. Etiquetado y estuchado A ) Etiquetado E n muchas ocasiones, en el envase prim ario ya figura im presa to d a la in fo rm a ción que debe recogerse en el etiquetado. Tal es el caso de los blisters, ios tubos de plástico para comprimidos efervescentes, las tiras, ios tubos para formas semisólidas, algunos frascos de plástico para líquidos, etc. Sin embargo, ciertos tipos de envases necesitan ser etiquetados antes de efectuar el acondicionam iento secundario. P ara ello se utilizan m áquinas etiquetadoras que colocan la co rresp o n d ien te etiq u eta sobre el envase prim ario. E xisten diversos tipos: equipos p ara etiq u etas autoadhesivas, term oadhesivas y etiquetas que necesitan cola. Las máquinas para etiquetas adhesivas requieren m enor m antenim iento que las de cola, pero el costo de la etiqueta es más elevado. P or o tra parte, en estas últimas se debe prestar una especial atención al adhesivo, que deberá conservarse siem pre en condiciones óptim as de viscosidad. Estas m áquinas pueden venir dotadas de un dispositivo de identificación y de un grupo impresor. A dem ás, se hace aconsejable la presencia de un tercer lector óptico para la identificación de la etiqueta.
B) Estuchado U na vez finalizados todos los procesos relativos al acondicionam iento prim ario, se p ro cederá a efectuar el secundario. P ara ello, se utilizan m áquinas estuchadoras de tipo universal que p ueden estar acopladas en la m ism a línea del envasado prim ario y cuya función consiste en introducir dicho envase en un estuche o caja, adicionando, sim ultáneam ente, el prospecto. Según su grado de autom atización, se clasifican en dos tipos: sem iautom áticas y autom áticas. E n el proceso de estuchado se pueden diferenciar los siguientes elem entos: un sistem a de alimentación, que es p o r donde accede la form a de dosificación, aco n d icio nada en su envase prim ario; dos ram pas de alim entación, que ap o rta n a la cadena, respectivam ente, los estuches y prospectos plegados; y una tercera p arte.
500
P a r te
II;
C o n t r o l de c a l i d a d
que es donde tiene lugar la form ación del estuche, la introducción en él del pro s pecto y el envase prim ario, y el posterior cierre de la caja. T am bién suelen incluir un sistema de impresión o de troquelado con el fin de señalar sobre la caja el núm e ro de lote, la fecha de caducidad y, en ciertos casos, el precio. E n tre los dispositivos de control que deben incorporar cabe citar el de falta de envases o m aterial de acondicionam iento y el de presencia de p ro d u cto en el estu che. Tam bién es in teresante disponer de un lector óptico p ara co m p ro b ar la id en tidad de estuches y prospectos. A dem ás, existen dispositivos que controlan, a través de p ro ced im ien to s elec trónicos, el peso final del m edicam ento, con inclusión, claro está, de su acondicio nam iento tanto prim ario com o secundario. Estas m áquinas deb en ser ubicadas en línea, al final del acondicionam iento secundario, y convenientem ente protegidas de co m en tes de aire o vibraciones que puedan d a r lugar a determ inaciones erróneas.
■ Fig u r a 9 . 1 0 .
M á q u in a e m b lis ta d o r a y e s tu c h a d o ra .
9.9.4. Maquinaria auxiliar E n tre el equip am ien to au x iliar m ás utilizado en el pro ceso de ac o n d ic io n a m iento se encuentran las lavadoras de envases. Se trata de m áquinas destinadas a efectuar la lim pieza de los recipientes, antes de proceder a su llenado. Irán ubica das en un recinto aislado, con el fm de obviar la eventual em isión de vapores. D eb en contar con dispositivos de control y seguridad que d eten g an la m áq u i na cuando falte alguno de los fluidos utilizados para la lim pieza de los envases. E n función del tipo de recipiente que se vaya a lavar, se p ueden p racticar dife ren tes tratam ientos. P a ra un envase norm al, sería válido el siguiente ciclo: agua corriente, agua desionizada, v ap o r lim pio y aire com prim ido filtrado. P ara envases
C a p ít u lo
9:
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
501
destinados a una producción estéril: agua desionizada, vapor limpio, y agua estéril y apirógena p ara el aclarado final. E videntem ente, todos los fluidos citados deben som eterse, antes de su utilización, a filtración m ediante procedim ientos idóneos. O tro tipo de equipo, bien diferente al anterior, pero tam bién im prescindible en la industria farm acéutica, son las cabinas de flujo laminar, que se utilizan cuan do se desean envasar productos en am biente estéril. E n otros apartados se precisan sus tipos, funciones y características con m ayor detalle, p o r lo que en éste sólo se recogerán algunos aspectos particulares, de inte rés p a ra el proceso de acondicionam iento. E sta s cabinas deben garantizar la ausencia de partículas, así com o la esterili zación total del aire po r filtración a través d e filtros H E PA , clase 100. El desplaza m iento del aire filtrado tratado se efectuará de m odo constante a lo largo de líneas p aralelas, flujo lam inar, y su velocidad óptim a es de 0,5 ± 0,1 m/s a 50 cm de dis tancia de la salida del flujo. Se encontrarán ubicadas en locales adecuados y se acon seja la colocación a lo largo de todo su perím etro de láminas de m aterial tran sp a ren te, flexible y lavable. C on el fin de asegurar su correcto funcionam iento, será necesario efectuar un control periódico de la eficacia de sus filtros m ediante la u ti lización de un anem óm etro y m anóm etro diferencial, y deben ser sustituidos cuan do la velocidad del aire o la presión diferencial sean anormales.
9 .10. Gestión de la calidad del m aterial de acondicionamiento E l principal objetivo de un program a de gestión de la calidad en u na industria farm acéutica se centra en fabricar m edicam entos que cumplan determ inados req u i sitos, previam ente establecidos, exigibles a u n producto de elevada calificación. L a gestión de la calidad incluye los conceptos de control de calidad y aseguram iento de la calidad. E l prim ero de ellos hace referencia a la inspección diaria que se efectúa en una industria farm acéutica con el propósito fundam ental de que el producto final resul ta n te cum pla un conjunto determ inado de especificaciones y, por tanto, pu ed a ser acep tado. E sto im plica el control exhaustivo de las m aterias recibidas, procesos, p ro d u cto s sem iterm inados, envases, m aquinaria, docum entación, etc., a lo largo de to das las fases de producción. P o r el contrario, el aseguram iento de la calidad pu ed e ser definido com o el com prom iso o responsabihdad de esa industria p ara establecer, d ocum entalm en te, los sistem as de control adecuados, ponerlos a disposición del personal que los debe aplicar y exigir su obligado cumplimiento con fidelidad. Si se encuentra implan tado un program a de control de calidad, la función prim ordial del aseguram iento será la supervisión, recom endando las m odificaciones que se consideren o p o rtu nas so bre procedim ientos o sistemas. P ara p o d er lograr estos objetivos es necesario que todos los procedim ientos se en c u en tre n descritos con el máximo detalle, sean totalm ente reproductibles y se apliquen eficazmente.
502
Parte II: C o n t r o l
de c a lid a d
A continuación se describe, de un m odo m uy general, los métodos de control que se deben efectuar sobre el material de acondicionamiento: — Recepción del material cuando llega a la industria. Se emite un albarán de entrada en el que figurarán, entre otros datos, la fecha de recepción, el nom bre del producto, el núm ero de lote, los nom bre del proveedor y la canti dad total y núm ero de envases recibidos. Asim ism o, se debe com probar el estado de los productos adquiridos. Si existen anomalías, se emitirá una nota de reserva o no se aceptará la mercancía. Seguidamente, se almacenará en un lugar destinado a productos en cuarentena. — U n a vez recibido el albarán de entrada en el D epartam eoto de C ontrol de Calidad, se procederá al m uestreo de! material recibido, el cual se realiza siguiendo procedim ientos previamente establecidos. — A continuación, las m uestras seleccionadas son som etidas a las pruebas correspondientes. M ien tra s tanto, el material quedará en cuarentena hasta la emisión del dictamen, que decidirá si es aceptado o no. D urante este perí odo de tiempo, el producto debe permanecer en su embalaje de origen, que dando identificado con un a etiqueta de color amarillo, fechada con el día de la toma de muestra. Ad em ás, será colocado en el almacén en un lugar destinado a los p roductos en cuarentena, separados del resto de las m er cancías hasta el m om ento de su aprobación o rechazo. — E l Departam ento de C ontrol de Calidad emite el dictamen, que es el juicio razonado en el que se decide la aptitud de un determ inado m aterial para poder ser utilizado. E sta consideración pone fin al período de cuarentena, y se identifican los productos autorizados con una etiqueta de color verde con la palabra “a p ro b a d o ” y los denegados con otra de color rojo con la leyenda “rechazado”. — Finalmente, los embalajes aceptados se almacenan en un lugar apropiado, durante el tiempo que sea necesario, hasta que sean solicitados para su uti lización a través de la correspondiente orden de entrega de material de acon dicionamiento, ya mencionada en el apartado anterior. Evidentemente, todo el flujo de entradas y salidas del almacén debe quedar perfectamente reco gido en un libro de control. Siem pre que se pueda, debe aplicarse el siste ma F I F O (first input, first output). C o n el fin de asegurar unas condiciones adecuadas de conservación, los loca les de almacenamiento deben reunir ciertas cualidades, como amplitud, buena ilu minación, protección adecuada frente a la entrada de polvo, insectos o animales y control de humedad y temperatura, por citar algunas de las más importantes.
9.10.1. Control de componentes, envases y cierres C o n el fin de especificar y agrupar las pruebas de control a las que se ven som e tidos los materiales de acondicionamiento, en el cuadro 9.13 se recogen algunos de
C apítulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
503
los productos más utilizados por la industria farmacéutica (tubos y cápsulas de alu minio, vidrio, frascos y tubos de plástico, láminas de P V C o P V D C , etiquetas, pros pectos, estuches y cajas) y se clasifican las deficiencias que puedan presentar en función de su importancia: defectos críticos, mayores y menores.
C U A D R O 9 .1 3
Diferentes defectos que puede presentar el material de acondicionamiento DEFECTOS CRÍTICOS Cápsulas de aluminio
Contaminación intensa
DEFECTOS MAYORES Brillo excesivo Marcas ilegibles
Tubos de aluminio
DEFECTOS MENORES Contaminación leve no adherente
Parfícuías extrañas
Variaciones deí color
Capacidad incorrecta
Manchas pequeñas
Color erróneo
Tapones sucios
Material incorrecto
Doble impresión
Texto borroso
Modelo incorrecto
Suciedad interior
Capacidad inferiora ¡o especificado
Poros Tapones rotos Texto incorrecto o ilegible Vidrio
Fisuras
Dimensiones o capacidad
Roturas
fuera del límite de las
Paredes ligeramente inclinadas
especificaciones Falta de espesor Frascos y tubos de plástico
Agujeros o poros grandes
Acabado irregular
Capacidad inferiora !o
Capacidad incorrecta
Suciedad leve
Color erróneo
Tapones sucios
especificado Maferiaí incorrecto
Doble fexto
Modelo incorrecto
Impresión defectuosa
Tapones rotos
Paredes hundidas o
Texto incorrecto o ilegible
Manchas pequeñas
abolladas Suciedad o grasa
Láminas de PVC oPVDC
Dimensiones incorrectas de la bobina Poros
0
grietas
Producto equivocado
Impresión defectuosa Núcleo suelto o flojo
Rebabas de los bordes de las láminos
Texto incorrecto Tonalidad
Rugosidades Suciedad o manchas Efiquefas
Faifa de símbolos obligatorios impresión borrosa
0
ilegible
Impresión desplazada de los colores o de! texto Texto con errores
C obres diferentes a los de! modelo Corrimientos en las tintas Manchas
Letras defectuosas por suciedad o deterioro de los clichés Tonalidades de color diferentes
504
Parte II: C ontr o l
de ca lid a d
C U A D R O 9 .1 3
(Confinuadónj DEFECTOS MAYORES
DEFECTOS CRÍTICOS Prospectos
Dimensiones fuero de los límites tolerados Plegado incorrecto
Prospectos arqueados
Texto mal impreso pero
legible, sin información
legible, sin información errónea
errónea
difícilmente legible Estuches
Superficie impresa sucia
Texto mai impreso pero
Texto incorrecto o
DEFECTOS MENORES
Imagen general sucia
Código erróneo o ilegible
Aspecto sucio o borroso
Encoladura defectuosa
Colores desplazados
Plegado incorrecto de
Texto mol impreso pero
solapas Texto incorrecto o
Impresión ligeramente defectuosa Superficie sucia, con
legible, sin información
rozaduras o pequeñas
errónea
manchas
difícilmente legible . Cajas
Dimensiones incorrectas
Cajas descuadradas
Materiales distintos o los
Pegado interior o exterior Texto mal impreso pero
especificados
Textos
Texto incorrecto o ilegible
0
colores
Superficie impresa sucia legible, sin información
desplazados
errónea
P o r otra parte, en el cuadro 9.14 se recogen las pruebas de control a las que se ven som etidos los materiales de acondicionam iento de m ayor utilización. N o se describen detalladamente los protocolos de inspección, ya que pueden encontrar se en cualquier normativa al respecto.
C U A D R O 9 .1 4
Pruebas a las que MATERIAL
Vidrio
so n
sometidos los materiales de acondicionamiento
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO Frascos y viales
Aspecto C apacidad Clasificación de! vidrio [resistencia hidrolítico, prueba del polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie] Dimensiones Idoneidad con tapones y cápsulas Transmisión de la luz
Ampollas
Aspecto C apacidad hasta el cuello Clasificación del vidrio (resistencia hidrolítica, prueba del polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie) Dimensiones
C
a p ít u l o
9: A c o n d i c i o n a m i e n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
505
C U A D R O 9.1 4
(Continuación! MATERIAL
Goma caucho
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO Tapones
Acidez Alcaiinidod Aspecto Cloruros Densidad Dimensiones Especfro ÍR y UV Fusión Idoneidad con viales y cápsulas Ignición Iones amonio Metales pesados Residuo por incineración Residuo seco Sulíuros voíátiíes Sustancias reductoras Turbidez
Aíummio
Tybo5
Apertura de! tapón Aspecto Banda de goma Capacidad Dimensiones Esmalte interior Estanqueidad Identificación lacas de protección interior (espectro IR, ataque químico) Peso Prueba en máquina Texto
Cápsulas
Aspecto Dimensiones Identidad Idoneidad con viales y tapones
Plástico
Frascos, tubos
Aspecto Aspecto de ía solución Capacidad Cenizas Cloruros Dimensiones Espectro UV
506
Parte II: C o n t r o l de c a lid a d C U A D R O 9 .1 4
(Continuaciónj MATERIAL
PíásHco
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO Frascos, lubos
Extracto etéreo seco Iones amonio Mefaies pesados Peso Residuo de evaporación Sensibilidad Sulfatos Sustancias reductoras Texfo Váriadón de pH
Efiquefa
Aspecto Color Dimensiones Espesor Gramaje M aterial; tipo y cíase Número de pantone Texfo y distribución Troquelado
Láminas
PVC, PVDC
termosoidables
C alidad (identificación, atoxicidad, aditivos, etc) Dimensiones Dureza SHORE Estabilidad dimensional en caiiente Gramaje Humedad O br Tonalidad
Complejos como el
Adhesión de la laca
aluminio-poiietileno, el
Anclaje de la impresión
poliésfer-aluminio-
Aspecto
polieHleno, el
Atoxicidad
PVC^aíuminio-PVDC,
Color o tonalidad
el aluminio-laca
Dimensiones Estabilidad dimensional en caliente Humedad Impresión O lor Resistencia de la impresión al calor y la presión Separación, identificación y semicuantíficación de los componentes del complejo
C a p ítu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ic a m e n to s CUADRO 9.14 (Continuación) MATERIAL Papel y cartonajes
p r o d u c t o de
PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO ENquetas adhesivas
Acabado de la superficie Aspecto Capacidad de despegado del soporte siíiconado C obr Dimensiones Dirección dei bobinado Espesor Gramaje Materia!; tipo y clase Número de pantone Orientación Sentido de la fibra Separación entre etiquetas Texto y distribución Troqueiado
Etiquetas no adhesivas
Acabado de la superficie Aspecto Color Dimensiones Espesor Gromaie Material: tipo y clase Número de pantone Sentido de la fibra Texto y distribución Troquelado
Prospectos
Color Dimensiones y troquelado Espesor Gramaje Material: clase y tipo Número de pantone Texto y distribución
Estuches
Acabado de la superficie Color Cordón de pegado Espesor Formato y dimensiones Gramaje Hendido Moteriaí: clase y tipo
507
508
PARTE il: C o n tr o l
de calidad
CUADRO 9.14 ¡C o ntin u ación )
MATERIAL Papel y cartonajes
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO Estuches
Número de pantone Sentido de (a fibra Texto y distribución Troquelado
Cojas de embalaje
Color Cordón de pegado Espesor Formato y dimensiones Gramoje Grapado Hendido Material; ciase y tipo Número de pantone Texto y distribución Troquelado
9.11. V alidación de m aquinaría y equipos de acondicionam iento L a validación se pued e definir com o el p ro g ra m a d o cu m en tad o que asegura que un d eterm in ad o proceso proporciona, de form a hom ogénea y reproductible, u n p ro d u cto que cum ple con las especificaciones previam ente establecidas. L a v alid ac ió n de la m aq u in aria y eq u ip o de ac o n d ic io n am ien to es un paso im prescindible p ara conseguir la m áxim a calidad en el acondicionam iento de los m edicam entos. P ara efe ctu a r la validación de un proceso se d eb en considerar todos aquellos factores q u e intervienen. E n el caso concreto de la fabricación de un m edicam en to, se p o d rían evaluar la m ateria prim a, la m aquinaria, la fase operativa y la v aria bilidad p ropiam ente dicha, que estará influenciada por ios tres factores anteriores. D ad o el contenido del presente capítulo, en este ap artad o se describirá tan sólo el pro ced im ien to de validación de la m aquinaria utilizada en el acondicionam iento. E l objetivo básico de esta validación consiste en com probar que la m áquina en cuestión esté correctam ente ubicada e instalada, qu e cum pla las especificaciones dadas p o r el fabricante y satisfaga adecuadam ente la función concreta p ara la que h a sido diseñada. P or ejem plo, si se tratara de una m áquina envasadora de supositorios, d eb erá re p a rtir la m asa fundida form ada por excipientes y principios activos en todos los alveolos, cerrarlos herm éticam ente y prom over su solidificación; si fu era una lie-
C a p ít u l o 9: A
c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
509
nadora de pom adas o líquidos, habrá de llenar y cerrar los tubos o frascos, etc. C om o se ha indicado previam ente, dentro del proceso de acondicionam iento se p ueden considerar dos aspectos; el acondicionam iento prim ario, qu e se realiza al p o n er el producto dentro de su envase prim ario, y el acondicionam iento secun dario, que consiste en colocar el producto sem iterm inado ju n to con el p ro sp ecto dentro de un estuche, envase secundario, e introducirlos en cajas de cartó n p ara su colocación en palléis y su posterior almacenamiento. A continuación, se recogen los procedim ientos generales de validación p a ra cada uno de los procedim ientos m encionados, citando a título de ejem plo, el de una m áquina em blistadora y el de una estuchadora.
9.11. ]. Validación de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario A unque en una m áquina em blistadora se pueden identificar diversas fases op e rativas (form ación de los alveolos, llenado á&iblister, term o so ld ad u ra, co rtad o , etc.), e n su conjunto se trata de un proceso que viene realizado en u n a so la línea de acondicionam iento, y com o tal, puede considerarse como, un solo eq u ip o , que debe ser exam inado en su to ta lid a d . El protocolo de validación c o m p re n d e los siguientes apartados: — Objetivo. C onsiste en com probar que la m áquina es capaz de o b te n e r un blister de características estéticas y físicas conformes a la especificación p re determ inada. — Descripción del equipo. Línea de blister com pleta con estación de form ación de alveolos, alim entación de producto, soldadura, troquelado y m arcado. — Cm lificación del equipo. E n esta fase se com prueban las características de funcionamiento del equipo relativas a sus partes mecánicas y eléctricas, para confirmar la eficacia del proceso que desarrollan. Se verifica el correcto fun cionam iento de la prensa y los elem entos de calentam iento. E n esta e ta p a se rea liza tam bién la calibració n del in stru m e n ta l q ue posea la máquina. D e este modo se determ ina, por una parte, su exactitud frente a elem entos estandarizados y, p o r otra, su eficacia en la cuantificación de los parám etros del proceso que interese controlar. — Cualificación de las operaciones. Se basa en el seguim iento detallad o de las variables a considerar. E n este caso concreto son: •
T em peratura de la estación de term oform ado. C onsiste e n co m p ro b a r que la tem peratura en la estación corresponde a la especificada. P uede efectuarse colocando sondas de tem peratura en diversos p u n to s » Presión de la estación de term oform ado. Se fundam enta en la co m p ro bación de la presión en los diversos puntos, a través del seguim iento de ciertas características del producto elaborado. E n este caso, p o r ejem -
510
PARTE II: C o n tr o l
de calidad
pío, se puede evaluar la hom ogeneidad de espesor del blister. • T em p eratu ra en la superficie de placa o rodillo soldante. E n este caso interesa com probar la hom ogeneidad de la tem peratura. Se pro ced e de m odo sim ilar a apartados anteriores, donde se com probó la estación de term oform ado. • P resión constante de la estación de»soldadura. Se tra ta de ac re d ita r la hom ogeneidad de la presión aplicada y el correcto sellado entre las lámi nas. • S istem a de alim entación. C onsiste en confirm ar el co rrecto fu n cio n a m iento del sistem a de alim entación y verificar si existe abrasión, se p ro duce polvo en exceso, etc. • Sistem a de control de blister vacío. Se evaluará el com portam iento del dispositivo de control constatando q u e los blisters vacíos q u ed a n d ese chados. ® Im presión del blister. C om probación de que los caracteres im presos en el blister son correctos en cuanto a lote y caducidad. ® Sistem a de troquelado. Se basa en asegurar que el cortado de la tira de blisters es acorde a lo esperado. • Eliminación de blister incorrecto. Se fundam enta en la verificación del fun cionam iento correcto del sistema que elimina los blisters en mal estado. • Velocidad de la, máquina. Se trata de establecer la velocidad a la que fun ciona correctam ente el equipo y el m arg en de operación que se tiene en condiciones usuales de trabajo. • M antenim iento de información en paradas. Consiste en com probar que la inform ación acum ulada se m antiene a! hacer paradas momentáneas. — L os parám etros de control de las pru eb as de validación son: • • ®
• »
.
•
C orrecta form ación de los alveolos, m ediante com probación visual del envase. L lenado correcto de los blisters, determ in an d o la proporción de blisters que tienen algiín alveolo vacío y la posición de éstos. D atos de inform ación, observando si la fecha de caducidad y núm ero de lote vienen recogidos correctam ente, según las especificaciones prefija das, y son legibles. C errado del blister, som etiéndolo a una prueba de cierre bajo vacío. T roquelado, m ediante inspección visual del blister, com probando ta m b ién si el etiquetado que figura sobre la lámina de alum inio está co rrec tam ente ubicado, dentro de los lím ites de tolerancia establecidos. T em peratura del producto en las diversas estaciones, m idiendo su tem p e ra tu ra en las diversas estacio n es y p arad as, sobre todo en aq u ello s casos en los que se pueda deg rad ar debido a este factor.
C apítulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
511
9. / 1.2. Validación de maquinaria utilizada en acondicionamiento secundario E l protocolo de validación de una estuchadora abarca los siguientes aspectos; — Objetivo. Se trata de com probar que el equipo es capaz de producir un em pa quetado, consistente en estuche enfajado y em balado, que sea física y estéti cam ente aceptable de acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas. — Descripción del equipo. L a línea estará form ada p o r una estuchadora-encarto nadora y puede llevar incorporado un dispositivo de control de peso, — Cualificación de la instalación. E n este apartado se recogerán documentalmente las características de funcionam iento de la máquina, una vez verificadas. — Cualificación de las operaciones. Las variables que hay que considerar son: • Sistem a de alim entación d e estuches y prospectos. C om probación d e su adecuado funcionam iento. • Sistem a de im presión o troquelado de los datos en el estuche. Se realiza m ediante inspección visual de los datos que deben figurar: lo te de p r o ducción, fecha de caducidad, etc. • Form ación del estuche y de la caja. Se verifica el correcto en sam b lad o del estuche y la caja. • Velocidad de la m áquina. Se efectúa determ inando la velocidad de o p e ración más idónea p ara la m aquinaria y el m argen de operación. • M antenim iento de la información en las paradas. Se asegura que la infor m ación acum ulada se m antiene, al m enos, en las detenciones cortas. • Sistem a de control del estuche vacío o semivacío. Se efectúa m ed ian te la detección de estuches vacíos, bien en la estuchadora, bien en la b alan za en línea de control de peso. • Sistem a de control del llenado de cajas. Se verifica qu e el sistem a com prueba el correcto llenado de las cajas, por ejem plo, p o r j3esada. — Los parámetros utilizados p ara controlar las pruebas de validación son: ® Presencia del producto en el estuche. Se determ ina, p o r pesada, su p re sencia y se establece el porcentaje de fallos. ® Presencia del folleto en el estuche. Se determ ina, p o r p esad a o revisión, su presencia y se establece el porcentaje de fallos. • Im presión de los datos. Se examina, m ediante inspección visual, el p o r centaje de datos im presos incorrectam ente. • L lenado de cajas com pleto. Se com prueba, p o r pesada, el porcentaje de cajas que-no se encuentran correctam ente llenadas. U na vez finalizadas todas estas pruebas, se elabora el Inform e Técnico de Vali dación, que consta de los siguientes apartados: objetivo, resultados, dictam en y cer
512
Parte II: C o n t r o l
de c a lid a d
tificado de validación. P ara ello, el responsable de la validación d eb e recoger toda la docum entación que se haya generado, en la cual se h ab rá n incluido to d o s los resultados de las diferentes fases del protocolo. S eguidam ente, se analizan todos ellos y se valora su conform idad con los criterios de aceptación p reviam ente esta blecidos. M ediante este informe, que debe ser aprobado y certificado por el Comité de Vali dación, se garantizará el correcto funcionam iento del equipo correspondiente.
Aseguramiento de la calidad
10.1. La calidad en la industria farm acéutica La industria farmacéutica, ai igual que otras industrias, está som etida a las reglas del m ercado, que im ponen unas exigencias de calidad sin las cuales un d eterm in a do p roducto no sería utilizado por los consum idores. El consum idor es especialm ente sensible a los productos farm acéuticos, y los laboratorios fabricantes cuidan mucho la calidad de éstos, ya que cualquier deficien cia pu ede originar problem as sanitarios, en ocasiones graves para la salud de los pacientes y provocar la inm ediata retirada del producto e incluso el cierre del labo rato rio fabricante por parte de las autoridades sanitarias. E n este capítulo se abordará la descripción de los ensayos y p ru eb as qu e hay que realizar en las distintas etapas de la producción industrial y en el producto ter m inado, al considerar que estos aspectos, au n q u e están íntim am ente ligados a la calidad, se estudian en los capítulos co rresp o n d ien tes a las distintas form as fa r m acéuticas. Sí se abordarán, sin em bargo, aspectos generales e im portantes p ara garantizar la calidad de las especialidades farm acéuticas y que son independientes de los ensayos o análisis que finalm ente se realizan sobre los m ateriales recibidos o los productos fabricados en los laboratorios farm acéuticos.
10.1.1. Concepto de calidad D e acuerdo con el diccionario de la R eal A cadem ia de la Lengua E spañola, la calidad se puede definir como “el conjunto de atributos o cualidades que constituyen la m anera de ser de una cosa”, lo cual quiere decir que la calidad está determ inada por las características de un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un deseo del consumidor.
514
PARTE II: C o n t r o l
de c a lid a d
En la práctica, la calidad es un concepto relativo, ligado al binom io productoconsum idor, y en este sentido se puede aceptar com o definición la que identifica calidad con “ai grado de satisfacción que ofrecen las características del producto en relación con las exigencias del consum idor al qu e éste se d estin a”. Con frecuencia, la gente relaciona la calidad con un producto caro y piensa que el p roducto barato carece de calidad. E sto difiere del concepto técnico, ya que en la in d u stria ta n to el p ro d u cto caro com o el b ara to tien en una calidad intrínseca definida p o r sus p ropias características, in d e p en d ie n te m en te de su precio. E n el caso de la industria farm acéutica, debido al riguroso control de las adm inistracio nes sanitarias y a los sistem as de reem bolso de la seguridad social, los precios están controlados, al m enos en lo que se refiere a los m edicam entos de prescripción, y se p u ed e considerar, en líneas generales, que los m ed icam en to s más antiguos, aun siendo te ra p éu ticam en te tan útiles como los productos nuevos, puedan te n er p re cios más bajos que los m edicam entos m odernos y, sin em bargo, su nivel d e calidad sea el mismo. E n consecuencia, se puede afirmar que la calidad no es una opinión subjetiva, sino una propiedad que posee todo producto, y si se quiere opinar sobre su calidad, han de definirse sus características con parám etros cuantitativos y cualitativos.
10.1.2. Calidad y coste E n igualdad de condiciones, el coste de pro d u cció n a u m e n ta a m ed id a que a u m en ta la calidad. E ste se ría el caso de com prim idos d e ácido acetilsalicílico (A A S), en los que la m ejora de la calidad vendría dada p o r un contenido cada vez m enor de ácido salicíüco (A S) com o subproducto de degradación. Las exigencias am bientales (riguroso conti'ol de la hum edad relativa), la utilización de excipien tes no higroscópicos, procedim ientos de com presión directa, por vía seca o granu lación con solventes orgánicos, con una m ateria prim a o btenida tras m últiples cris talizaciones y recristalizaciones en solventes orgánicos anhidros, un m aterial de acondicionam iento im p erm eable al vapor de agua, etc., incidirían en que el coste fu era au m en ta n d o , y al re p re se n ta r los valores de calidad/coste, se o b te n d ría la curva del tipo exponencial represen tad a en la figura 10.1. El aum ento de coste rep e rc u tirá en el precio final del producto hasta un cier to lím ite p o r encim a del cual el productor no conseguirá d ar salida a su producto. E n el ejem plo que hem os m encionado, si se supone que un contenido de AS del 0,01% repercute en un precio de 10 ptas. por com prim ido, y que un increm ento en la calidad hasta alcanzar un contenido de AS del 0,001% sube el precio p o r com prim ido hasta 100 ptas., entonces este últim o producto no tendría salida en la Ofi cina de Farm acia, al te n e r un precio 10 veces sup erio r al precio medio del m erca do y no rep rese n tar un beneficio terapéutico relevante la reducción efectuada en el contenido de AS.
C a p ítu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de la c a lid a d
5 15
C o ste de fra b ric a c ió n (p ís .)
O
0.002
0,004
0,006
0,008
0,01
0,012
Porcentaje de A S libre
Fig u r a 1 0 ,1 . R elación c a lid a d /c o s te de fa b ric a c ió n .
10.1,3, Calidad óptima Se ha visto que si se aum enta el nivel de calidad del producto, se puede registrar un increm ento tanto en los costes de producción como en los precios de venta. Los ingresos máximos obtenidos por la producción de un producto tienden a aum entar más rápidam ente que los costes industriales del mismo. Teniendo en cuenta las cur vas m encionadas, es posible conocer el beneficio máximo obtenido por la p ro d u c ción de un determ inado producto, y esto proporciona la calidad óptim a (figura 10.2).
Fig u r a 1 0 .2 .
Evolución d e los costes in dustriales, los ingresos m áxim os y los bene ficio s, en fun ció n de la c a lid a d d e l p rod u cto .
5]ó
P a rte il: C o n t r o l de c a l i d a d
10.1.4. Atributos básicos para definir la calidad Los atributos o ca racterísticas fu n d am en tales de un p ro d u cto farm acéutico, especialm ente en el caso de u n a fo rm a farm acéutica útil p ara su consum o p o r el individuo enferm o, son fun d am en talm en te las siguientes: — Identidad. La form a farm acéutica contiene exactam ente el principio activo que se desea utilizar. Se suelen em plear m étodos analíticos de índole cuali tativa, como por ejem plo la espectrofotom etría de infrarrojos (IR ), la espectrofotom etría U V y visible, la resonancia m agnética nuclear (R M N ) y reac ciones de identificación. — Pureza. Lo ideal es que el principio activo no contenga contam inantes (im pu rezas). E n la práctica, esto es muy raro y lo norm al es que se señalen, lími tes en las m onografías de las farm acopeas, o bien, p ara p ro d u cto s nuevos, en las especificaciones de los la b o ra to rio s qu e han d escu b ie rto el nuevo m edicam ento. L as im purezas m ás frecuentes son ias siguientes; ® M ateriales de partida. • Interm edios o subp ro d u cto s de síntesis. • P ro d u cto s d e d e g ra d a c ió n d u ra n te la síntesis y d u ra n te el alm a c e n a miento. ® M etales pesados. • A rsénico. ® Cloruros. • Sulfatos. • Agua. • Solventes residuales. L as im purezas co n stitu id as p o r sustancias orgánicas se d e te c ta n n o r m alm ente m ediante técnicas crom atográficas de capa fina, de gases o líqui da de alta presión (H P L C ). — Potencia o riqueza. El contenido en principio activo de la form a farm acéutica se determ ina por un m étodo analítico cuantitativo, como por ejemplo: • • •
Potenciom etría. E spectrofotom etría U V -Vis con p atró n de referencia. H PLC con patrón de referencia.
Es norm al en c o n trar valores de en tre el 9.5-105% del contenido teórico declarado. Si el m étodo es biológico (p o r ejem plo, m icrobiológico) los lím ites se am plían (es frecuente 90-125% ).
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o
de la ca lid a d
517
Eficacia. Significa q u e existe un principio activo con una acción farm aco lógica que actúa produciendo un efecto con una intensidad dentro de lími tes establecidos. Su estudio se efectúa d u ra n te la investigación del m edi ca m e n to . Se rea liza prim ero en a n im ales y d esp u és m e d ian te estu d io s clínicos en seres hum anos, en los q u e ta m b ié n se d eterm in a la biodisponibilidad. Seguridad. S upone una dosificación co rrecta y la m anifestación de un m íni mo de efectos secundarios. Se establece m ediante estudios de toxicidad agu da y crónica en anim ales y m ediante estu d io s clínicos en seres hum anos, p ara conocer las posibles reacciones adversas. Estabilidad. Indica que el producto farm acéutico m antiene en el tiem po las cualidades iniciales, es decir, los que te n ía cuando estaba recién elaborado.
10.1.3. Garantía de calidad La garantía de calidad se puede definir com o “la sum a total de actividades orga nizadas con el objeto de garantizar que los m edicam entos posean la calidad req u e rida p ara su uso previsto”. E ste sistema sustituye al concepto antiguo que suponía que la calidad era com petencia únicam ente del servicio de control d e calidad del laboratorio farm acéutico. El objetivo del sistem a de garantía de calidad es conse guir qu e to d o salga bien desde el principio, con la ayuda d e todo el personal del laboratorio que participa en las distintas fases de consecución de un producto far macéutico.
10.2. Control de calidad El control de calidad es una función de la em presa que tiene p o r objeto m an tener la calidad prevista para la producción y la reducción de los costes de calidad. Es tam bién una actividad directiva que no d eb e confundirse con un d ep artam en to especial que suele denom inarse de la m ism a m anera. La calidad se encuentra en el p ro d u cto y es el resultado de las actividades de todos los grupos o personas que form an parte de la em presa, desde el o perario de m enor cualificación al direc tivo de m ayor responsabilidad. A ctualm ente, el control de calidad se con sid era com o una ram a tecnológica especializada en ciertos m étodos de trabajo q u e han sido aplicados con éxito a las más diversas actividades industriales. L a calidad dé los m edicam entos se basa fundam entalm en te en dos factores: — Fabricación de acuerdo a las normas recom endadas. — C ontroles realizados inicialmente so b re los m ateriales, d u ran te el proceso de fabricación y en el producto term inado.
518
Parte II: C o n t r o l
1 0.3. N orm as
de
de c a lid a d
c o rre cta fa b ric a c ió n de m edicam entos
Las N orm as de C o rre c ta F abricación de M edicam entos, d en o m in ad a s com o N C F en E spaña y G M P in ternacionalm ente (G ood M anufacturing Practices), son una consecuencia lógica de la industrialización en la p rep a ra ció n de form as far macéuticas. U na serie de acontecim ientos relacionados con fenóm enos d e ad u lte raciones en alim entos e intoxicaciones y efectos secundarios con m edicam entos, han hecho reaccionar a las adm inistraciones sanitarias de los países m ás avanza dos, exigiendo a las industrias el cum plim iento de unas norm as ca d a vez más rigu rosas. Los antecedentes históricos que han motivado las exigencias actuales se deta llan en el cuadro 10.1.
CUADRO 10,1 Antecedentes históricos de las NCF ACONTECIMIENTO Adulteraciones en alimentos
ACTUACION 1906. Fundación de ia FDA (Estados Unidos)
Intoxicaciones con preparaciones líquidas de
1938 . La FDA exige que se garantice la seguridad
suífanilamida con dietilenglicol
(ausencia de toxicidad) en las especialidades farmacéuticas
Efectos secundarios de la tolidomida
1962. La FDA estudia la aplicación de NCF 1963. Se publican las NCF 1969, La OMS recomienda la aplicación de las NCF 1970. Creación de la PIC en Europa 1971 . La OMS recomienda que las NCF sean obligatorias
Detección de formas parenterales contaminadas y de falta de fiomogeneidad en confiprimidos
1976. La FDA revisa las NCF 1978. Aparece el concepto de validación en las NCF 1983 . La PIC publico unas pautas para armonizar y unificar los distintas NCF de los países asociados a dicfia institución. 1983. Publicación de normativa de la OMS sobre validación 1985. Publicación en España de las NCF 1989. Última revisión de las NCF de la CEE 1989. Redacción de las NCF de la PIC 1992 . Entrada en vigor de las NCF de la CE
FDA: Food and Drung Administrotion. OMS; Organización Mundial de la Salud, PIC: Pharmaceutical Inspection convection.
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o
de la ca lid a d
519
E n E spaña se siguen actualm ente las norm as N C F de obligado cum plim iento de la U E . E stas normas se aplican en el ám bito de los proveedores de la industria farmacéutica, de la planta de fabricación y de los alm acenes de distribución o inclu so de las oficinas de farmacia. E sto significa q u e un producto farm acéutico debe de fabricarse siguiendo las NCF con m ateriales de garantía y que el producto fabri cado d ebe conservar sus características originales m ientras perm anece en el m er cado, es decir, durante su período de validez. E n el laboratorio farm acéutico y más co n cretam en te en lo que se refiere a la planta de fabricación, las norm as N C F establecen, previam ente, una serie de defi niciones (glosario) entre las que cabe destacar las reflejadas en el cuadro 10.2. A continuación, se establecen unas D irectrices Básicas ordenadas en los n u e ve capítulos siguientes: — — — — — — — — —
C apítulo C apítulo C apítulo C apítulo C apítulo C apítulo C apítulo C apítulo C apítulo
1: G estión de la calidad. 2: Personal. 3: Locales y equipo. 4: Docum entación. 5: Producción. 6: C ontrol de calidad. 7: Fabricación y análisis por terceros. 8: Reclam aciones y retiradas de productos. 9; Autoinspección.
Al m ismo tiempo, existen unas directrices suplem entarias que aclaran o amplian determ inados aspectos de las D irectrices B ásicas o bien incluyen tem as concretos que no se han tratad o en éstas.
10.3.1. Gestión de !a calidad El titu lar de una autorización de fabricación debe fabricar los m edicam entos asegurando que los mismos sean adecuados p a ra su uso previsto, que cum plan los requisitos de la autorización de com ercialización y que no exponen a los pacientes a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad y eficacia. E l alcanzar el o b je tivo de calidad es responsabilidad de la dirección de la em p resa y p ara ello debe poner en m archa un sistema de garantía de calidad, diseñado globalm ente y apli cado de form a adecuada según las NCF. Los conceptos básicos de garantía de calidad, N C F y control de calidad g uar dan una estrecha relación entre sí. La garantía de calidad, ya definida en otro ap ar tado an terior, es un sistema que debe garantizar que: — Los m edicam entos se diseñan y desarrollan de form a qu e tengan en cuen ta lo requerido por las NCF.
520
Parte I!: C o n tr o l
de ca lid a d
Las especificaciones de producción y control están claram ente d eterm inadas y se adoptan las NCR — Las responsabilidades del personal directivo están claram ente especificadas. — Se tom an m edidas p ara el co rrec to abastecim ien to y utilización d e m a te riales de partida y acondicionam iento duran te su producción. —- Se realizan todos los controles necesarios de productos intermedios y cualquier otro tipo de controles durante el proceso y las validaciones necesarias. - El producto term inado se ha producido y controlado de form a correcta, según procedim ientos definidos.
CUADRO 10.2 Algunas definiciones de interés que figuran en el glosario de los NCF LOTE. C antidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborada en un pro ceso o serie de procesos de íorma que debe ser homogénea*. MATERIAL DE ACON DICIO N AM IEN TO . Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medica mentos, o excepción de los embalajes utilizados p ara el transporte o envío. El material de acon d icio namiento se clasifica en primario o secundario, según que esté o no en contacto directo con e! producto. MATERIA PRIMA. Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricación de un medicamento, ya per manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso de! proceso. MEDICAMENTO. Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en las personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, ali viar o curar enfermedades o dolencias o paro afectar a funciones corporales o al estado menta!. También se consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ellos. PRODUCTO A GRANEL. Producto que ha pasado por todas las fases de producción, excepto el acondiciona miento final. PRODUCTO INTERMEDIO. M aterial elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras íases de !a pro ducción antes de convertirse en producto a granel. PRODUCTO TERMINADO. Medicamento que ha pasado por todos las fases de producción, incluyendo su acon dicionamiento en el envase final. Con ei fin de realizar ciertas fases de eíaboración, puede ser necesario dividir un íote en diversos sublotes, que se unen des pués para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el !ote debe corresponder a una fracción defi nida de !a producción, caracterizada por su homogeneidad prevista. En relación con el control de! producto terminado, la Directiva 7 5 /3 1 8/CEE recoge la siguiente definición: "A fines de con trol del producto terminado, un lote de una especialidad farmacéutica comprende todas los unidades de una forma farma céutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha sufrido una única serie de operaciones de fabrica ción o una sola operación de esterilización o en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en un período de tiempo determinado."
C a p ít u lo
10:
A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
521
— Los m edicam entos no se venden o sum inistran antes de qu e el director téc nico, directam ente o po r delegación, haya certificado que cada lote de fab ri cación se ha producido y controlado con arreglo a los requisitos de la au to rización de com ercialización y cualquier otro tipo de disposiciones relativas a la producción, control y aprobación del m edicam ento. — Existen las disposiciones adecuadas p ara garantizar que los m edicam entos se almacenan, distribuyen y manipulan posteriorm ente de form a que su cali dad se m antenga íntegra hasta la fecha de caducidad. — H ay un p ro ced im ien to de autoinspección y/o au d ito ría de la calidad qu e evaltía periódicam ente la efectividad y apUcabilidad del sistem a de g aran tía de calidad. E n la práctica, p ara alcanzar la calidad deseada, el sistem a de garantía de cali dad establece dos vías muy im portantes para conseguir el m encionado objetivo: — Fabricar según las N CR — G arantizar el cum plim iento de las- N CR P ara concluir, m erece la pena decir que la filosofía vigente hoy en día es la de control total de la calidad, cuyo objetivo es “h acer todo bien desde el prin cip io ” . El control de calidad se inicia cuando se proyecta el producto y no term ina hasta que llega al consum idor y le satisface. La calidad prevista de m ed icam en to s sólo se pu ed e alcanzar en instalaciones industriales concebidas con las m o d ern as exi gencias, capaces de cum plir las NCR Las N CF constituye la p arte de la garantía de calidad que velan p o r qu e los productos se fabriquen de form a homogénea y se controlen para conseguir los nive les de calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la a u to rización de Com ercialización. Las N C F se refieren, tanto a la producción com o al control de calidad y se desarrollan de acuerdo a las D irectrices B ásicas a n te rio r m ente mencionadas. El control de calidad es parte de las N C F que se refieren al m uestreo, especi ficaciones y ensayos, así com o a los procedim ientos de organización, d o cu m en ta ción y aprobación, de form a que se garantice que los m ateriales de partida, los p ro ductos interm edios y los productos term inados no puedan ser aprobados hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria.
JO.3.2. Personal El laboratorio farm acéutico debe contar con personal suficiente y con cualificación adecuada. C ada trabajador ha de te n er conocim iento d e sus responsabili dades y funciones. Su cum plim iento será la base fundam en tal p ara alcanzar una
522
Parte il: C o n tr o l
de c a lid a d
adecuada calidad en la fabricación de ios m edicam entos. E n este sentido, hay que te n e r en cuenta los siguientes factores: — Organización. E n un laboratorio farm acéutíco el responsable últim o de la calidad del m edicam ento es el d ire c to r técnico farm acéutico. H a b rá ta m bién un responsable de la producción y un responsable del control de cali dad. A m bos dependerán del directo r técnico y serán independientes en tre sí. Existirá, además, o tro p ersonal con distintos niveles de cualiíicación en producción, control de calidad, alm acenes, m antenim iento, etc., p ara p oder realizar correctam ente todas las funciones asignadas. Los deberes y responsabilidades de cada em pleado deben estar claros y detallados en una norm a escrita que describe cada puesto de trabajo. —• Cualificación y experiencia. C ada perso n a tendrá unos conocim ientos y una experiencia mínima suficiente para cum plir con las tareas propias de su pues to de trabajo. Se desarrollarán periódicam ente programas de form ación para actualizar la form ación de los trabajadores. — Entrenam iento. Se estab lece rán p o r escrito program as de en tre n a m ie n to para todo el personal, tan to antiguo com o el recién incorporado. Con ello, se p retende que los trabajad o res estén cada vez más capacitados p ara re a lizar las tareas encom endadas y que conozcan bien las NCF, incluyendo la correcta utilización de equipos e instalaciones. — Higiene y salud. E l p ersonal del la b o ra to rio debe tener un b uen estad o de salud y sufrirá revisiones periódicas q u e lo garanticen. Asimismo, se le fo r m ará en lo relativo a la higiene que hay que observar en su puesto de tr a bajo y a la ropa que debe utilizar en el mismo. Si el trab a jad o r sufriese alguna e n fe rm e d ad infecto-contagiosa, heridas, etc., n o d eb e rá intervenir en procesos de producción y especialm ente en zonas lim pias y en procesos en los que pueda estar en contacto directo con ingredientes de la fo r m ulación o la propia form a farm acéutica. E n cualquier caso, se deberá notificar al su p e rv iso r p ara que el o p era rio a b a n d o n e las zonas de producción h asta qu e se cure. E n la actualidad, las N C F p rohíben com er, beber, m asticar chicle, fum ar, etc. e n las áreas de producción. E n algunos laboratorio s farmacéuticos, la prohibición se extiende a zonas de control de calidad e incluso a estancias dedicadas a la ges tió n y adm inistración, especialm ente en lo que respecta al hábito de fumar.
10.3.3. Locales y equipo L a ubicación, diseño y co n stru c ció n d e un la b o ra to rio fam acéu tico d e b e n o rie n ta r s e a elim in a r c u a lq u ie r a sp e c to n eg a tiv o so b re la calid ad , fu n d a m e n ta lm e n te, a;
C a p ít u l o 1 0: A
s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d
523
— R educir al m ínim o el riesgo de errores. — Poder realizar una adecuada limpieza y m antenim iento. — E lim inar contam inaciones, tanto cruzadas como am bientales (polvo, gases, etc.). Los aspectos fundam entales más im portantes se m encionan a continuación: — Diseño. Los locales deben disponer de unas condiciones am bientales a d e cuadas, com o luz, te m p eratu ra , hum edad relativa, polvo, hum o, etc. A si mismo, deben existir dispositivos para evitar la en tra d a de insectos u otros animales. D eb e n p erm itir un flujo de m ateriales y p erso n al cóm odo y rápido, y han de tom arse m edidas para evitar la entrada de personal no autorizado. Las áreas de producción, alm acenam iento y control de calidad no deben de utilizarse como lugar de paso por personal ajeno a las mismas. — Edificios de almacén. D ebe contar con las siguientes zonas: Z ona de recepción. D onde se reciben las m ercancías de los proveedores. D ebe estar protegida de las inclemencias del tiempo. • Z ona de cuarentena. D onde el m aterial perm anece hasta que el control de calidad lo rechaza o aprueba. » Z o n a de aprobados. D on d e el m aterial a p ro b a d o p erm an ece h asta su utilización en alguna orden de producción. Los productos m uy activos d eben alm acenarse en lugar seguro. • Z o n a de rechazados. D on d e el m aterial que ha sido rechazado p e rm a nece hasta su destrucción o devolución al p ro v ee d o r y debe g uardarse en lugar seguro. • Zona de pesada de materias primas. D onde se pesan las m aterias prim as p ara servir a órdenes de producción. D eb e disponer de vestuario, áre a de lavado del m aterial y área de pesada con extracción de polvo. • Zona de despacho. D onde se realiza la distribución del producto term i nado para su envío a los clientes. •
— Edificio de producción. Las instalaciones y equipos de producción tien en que estar aislados del exterior, el espacio ha de ser suficiente p ara colocar de form a lógica y ordenada el equipo, y los locales deben disponerse de for ma que la producción se realice según un orden lógico, corresp o n d ien te a la secuencia de operaciones y a los niveles requeridos de limpieza. Las canalizaciones de servicios (agua, gases, etc.) y ios puntos de luz y ventilación deben ser fáciles de ümpiar y todas las zonas de producción han de contar con instalaciones de aire acondicionado adecuadas al tipo de p ro ducción.
i
524
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
P a ra ev itar co n tam inaciones cruzadas, las in stalacio n es han de estar separadas, preferen tem en te en edificios distintos, sobre todo si se fabrican productos muy sensibilizantes (por ejem plo, la penicilina y derivados), pre parados biológicos, citotóxicos, m edicam entos muy activos, etc. Si los productos son tóxicos, com o los plaguicidas y herbicidas, no debe perm itirse su fabricación en locales d ond e se producen medicamentos. — Edificio de control de calidad. Los laboratorios de control de calidad deben e s ta r se p a ra d o s de las zonas de p roducció n . Los lab o rato rio s de control de productos biológicos, microbiológicos y radioisótopos han de estar sepa rados e n tre sí. E l espacio tiene que se r suficiente p ara evitar confusiones y c o n tam in ac ió n cru z ad a y p ara a lm ac en a r m u estras y reactivos. D e te r m inados ap a rato s de control pueden n ecesitar salas separadas p ara evitar los efe c to s de v ib racio n es, in te rfe re n c ia s eléctricas, luz, h u m e d ad , etc. D eb e n d isp o n e r de espacio suficiente p ara m uestras, archivo y docu m en tación. — Z onas auxiliares. Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas del resto de las zonas. Los vestuarios, lavabos y duchas y servicios sanitarios d eben ten er un fácil acceso, estar adecuados al núm ero de usuarios y no com unicar direc tam en te con las áreas de producción y alm acenam iento. E n la m edida de lo posible, los talleres de m antenim iento estarán sepa rados de las zonas de producción. Si determ inadas herram ientas y piezas de las m áquinas se en cuentran en la zona de producción, deben alm acenarse en lugares dedicados a tal fin. Los estabularlos y animalarios estarán aislados del resto de las áreas, con instalaciones de aire acondicionado independientes y con entrada aparte. — E quipo. T odo el eq u ip o de fabricación d eb e estar diseñado, em plazado y m a n ten id o de form a ad ecu ad a a su uso previsto. Las o peraciones de lim pieza y m antenim iento no deben re p re se n ta r ningún riesgo p ara la calidad de los productos. E l d iseñ o de los equipos de fabricación tiene que asegurar que la lim pieza sea fácil y com pleta. E xistirán procedim ientos escritos en los que se detallen las operaciones de lim pieza de los diferentes equipos, que se con servarán en estado lim pio y seco. E l sistem a de lavado y lim pieza d eb e seleccionarse, utilizarse e in sta larse de form a que no sea fuente de contam inación. Las p artes del equipo de producción q u e en tre en contacto con el p ro ducto no deb en reaccionar con éste, ni contam inarlo, ni absorberlo, de fo r m a que no altere su calidad. Todos los instrum entos de m edición, pesada, registro y control, dispon drán de la escala y precisión adecuadas y d eb en com probarse y calibrarse periódicam ente, de acuerdo con m étodos establecidos y las pruebas han de archivarse.
C a p ítu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de
la
c a lid a d
525
10.3.4. Documentación U na buena docum entación es una p a ite fundam ental del sistem a de garantía de calidad. La docum entación escrita de form a ciara evita los erro res d e la com u nicación oral y perm ite un seguim iento adecuado de los lotes de producción. Existen diferentes tipos de docum entación, entre los que destacan los siguientes: — Las especificaciones son los requisitos que deben cum plir los m ateriales que intervienen y los productos que se obtienen en los procesos de producción. — L& fórm ula patrón, el m étodo patrón y las instrucciones de acondicionamiento determ inan los m ateriales q u e se utilizan y establecen las operaciones de fabricación. — Los procedim ientos describen cómo se deben realizar ciertas o peraciones (lim pieza, m uestreo, ensayos, etc.) y cóm o han de ser las in stalacio n es y equipos. — Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto y tam bién el res to de circunstancias que p uedan afectar a la eaUdad del mismo. Todos los docum entos deben estar redactados con claridad, ser aprobados, fir m ados y fechados por personal autorizado y revisarse periódicam ente. La docum entación puede m anejarse con m étodos electrónicos de tratam ien to de datos y éstos sólo podrán introducirse en el ord en ad o r por personal au to riza do. E l acceso se restringirá m e d ian te el uso de contraseñ as y o tro s m edios. Los archivos de lotes conservados electrónicam ente deben protegerse m ediante copias de seguridad en cinta m agnética, microfilme, papel y otros medios.
A ) Especificaciones D eb e disponerse de especificaciones autorizadas para las m aterias prim as, el material de acondicionam iento, los productos interm edios y a granel y p ara los p ro ductos term inados. Las especificaciones de m aterias primas y m aterial de acondicionam iento deben incluir una descripción detallada que incorpore lo siguiente: — — — — — '— — —
D enom inación y código de referencia. Referencia, si es posible, a una m onografía de farmacopea. Proveedores aprobados. M uestra del m aterial im preso. N orm as de m uestreo y ensayo o referencia a los procedimientos. R equisitos cualitativos y cuantitativos con límites de aceptación. Condiciones de alm acenam iento y precauciones. P eríodo máximo de alm acenam iento antes de repetir el exam en.
526
Parte II: C o n t r o l de c a lid a d
L as especificaciones de productos interm edios o a granel, deben ser sim ilares a las de las m aterias prim as o a las de los productos term inados, según convenga. Las especificaciones de estos últim os incluyen: — — — — — — —
D enom inación del p roducto y código de referencia. L a fórm ula o su referencia. D escripción de la form a farm acéutica y del envase. Instrucciones de m uestreo y ensayo o referen cia a los procedim ientos. R equisitos cualitativos y cuantitativos, con los lím ites de aceptación. C ondiciones de alm acenam iento y precauciones, en su caso. P erío d o de caducidad.
B ) Fórm ula patrón, m étodo patrón e
iones de acondicionam iento
E n estos docum entos figuran todos los m ateriales que constituyen la especia lidad farm acéutica y tam bién todas las operaciones necesarias para fabricarla. ha. fó rm u la patrón debe co n ten er la denom ación del p roducto y su código de referencia, una lista de cada u n a de las m aterias prim as y del m aterial de acondi cionam iento con las cantidades po r lote y una d eclaració n de ren d im ien to final, límites de aceptación y rendim ientos interm edios. El m étodo patrón debe incluir el lugar de em plazam iento de la m aquinaria prin cipal que se va a utilizar y su denom inación y referencia, los m étodos de referen cia que se vayan a em plear p ara p o n er a p u n to la m a q u in aria fu n dam ental (lim pieza, calibrado, esterilización, etc.), el p ro ced im ien to de fabricación detallado, sobre to d o en las etap as críticas, los controles en p roceso, incluyendo lím ites de aceptación, y si fuese el caso, las instrucciones de alm acenam iento de los p ro d u c tos a granel. Las instrucciones de acondicionam iento deb en incluir un mínimo de inform a ción que esté reg u lad a por las au to rid ad es sanitarias. H a de existir un a relación com pleta de todos los m ateriales de acondicionam iento en las cantidades necesa rias p ara fabricar un lote. H ab rá m uestras en las que se indique el lugar de m arca do del n ú m ero de lote y de la fecha de caducidad. Se describirán las operaciones de acondicionam iento con inclusión de cualquier operación auxiliar significativa, el equipo que debe utilizarse y los controles d u ran te el proceso, detallando el tipo de m uestreo y los lím ites de aceptación.
C) Protocolos de producción de lotes D eb e conservarse un protocolo de producción p o r cada lote que se elabore y ha de incluir;
C a p í t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
527
N úm ero del lote y denom inación del producto. Fechas y horas del inicio, procesos interm edios y final de ¡a producción. N om bres, iniciales y firm as de los responsables, cuando sea necesario, en las distintas fases y co n tro les realizados d u ran te to d o el p roceso de p r o ducción. Registros, gráficas, referencias de los m ateriales y equipos y rendim ientos en cada fase de elaboración. A notación de cualquier problem a especial, incluyendo justificación de cual quier desviación con autorización firmada.
D) Protocolo de acondicionam iento de lotes E n la fase de acondicionam iento debe conser\ irse un protocolo p o r cada lote que se elabore y ha de incluir docum entos y datos similares a los m encionados para la fase de producción. U n aspecto característico de este protocolo es la conveniencia de conservar m uestras del m aterial impreso, incluyendo el núm ero de lote, la fecha de caducidad y cualquier im presión adicional.
E) Procedimientos y registros D eben existir docum entos en los que se detallan los procedim ientos y los regis tros que deben archivarse, especialm ente en la recepción, m uestreo y ensayos efec tuados sobre las m aterias primas, m ateriales de acondicionam iento y productos en diferentes fases de fabricación. O tros procedim ientos de gran im portancia son los de aprobación y rechazo de materiales y productos, sobre todo de producto term inado para la venta por parte del d irector técnico. Tam bién ha de disponerse de procedim ientos sobre validaciones, montajes, calibraciones y funcionam iento de equipos, control am biental, etc. Se indicará cuándo se deb en co nservar registros de los d iferen tes ensayos y co n tro les realizados; esp ec ialm en te im p o rta n te es el co n serv ar reg istro s de la distrib ución de cada lote p ara p osibilitar su retira d a de! m ercado en caso n e c e sario.
10.3.5. Producción Todas las operaciones de producción se realizarán de acuerdo con los p ro ce dim ientos detallados con claridad y que cum plan las NCF, con el objetivo de con seguir productos con la calidad descrita y definida en la m em oria de registro que sirvió de base para la autorización de fabricación y com ercialización. Los puntos más im portantes se describen a continuación.
528
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
A ) Norm as generales H ay que establecer aspectos básicos de la producción com o, p o r ejem plo, los siguientes: — L a producción d eb e ser realizada y supervisada por p ersonal com petente. —• Cualquier m anipulación de m ateriales y productos debe efectuarse con arre glo a procedim ientos escritos y, en su caso, q uedar registrada. —■Todos los m ateriales que en tre n en la zona de producción han d e com pro barse para garan tizar q u e corresponden a! artículo pedido. C u alq u ier p ro blema que pueda afectar a la calidad de un material será objeto de una inves tigación y un inform e al D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad. — Los m ateriales y los p ro d u cto s term in ad o s se m a n ten d rán en cu a ren te n a hasta que se haya ap ro b a d o su utilización o distribución. —■Todos los m ateriales y p roductos deben alm acenarse o rd en a d am e n te y en las condiciones establecidas p o r el fabricante. — E n la m ism a sala no es aconsejable realizar de form a sim u ltán ea o conse cutiva operaciones con distintos productos, salvo q ue no haya riesgo de con fusión ni de contam inación cruzada. — D ebe evitarse la contam inación m icrobiana y de cualquier o tro tipo, com o puede ser la producción y difusión de polvo cuando se trab aja con m aterias prim as pulverulentas. — D eb en id entificarse los envases, equipos y salas con indicaciones claras e inequívocas, utilizando incluso colores p ara indicar la situación (p o r ejem plo: en cuaren ten a, aceptado, rechazado, revisado, limpio, etc.).
B ) Prevención de la contam inación cruzada D eberá evitarse la contam inación de una m ateria prim a o p ro d u cto p o r la libe ración incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles o m icroorganism os p ro ce dentes de otras m aterias prim as o productos en proceso, de residuos en la m aqui naria y de la ropa de los operarios. Especialm ente peligrosos son los m ateriales muy sensibilizantes, los m ateria les biológicos, las horm onas, los citostáticos y los principios muy activos. La contam inación cruzada d e b e rá evitarse con una serie de m edidas, en tre las q u e destacan, entre otras: — Producción en áreas separadas o po r cam pañas (separación tem poral) segui das de una adecuada lim pieza. — Existencia de esclusas y sistem as de tratam ien to de aire específicos p ara las zonas de productos con riesgo de contam inación cruzada.
C a p ítu lo 10: A s e g u ra m ie n to de
la
c a lid a d
529
— U so de ropa pro tecto ra dentro de las zonas en donde se elab o ran p ro d u c tos especialm ente contam inantes. — E m pleo de procedim ientos de limpieza y descontam inación efectivos, espe cialm ente de las partes de los equipos que vayan a estar en contacto con las m aterias primas. — Ensayos para d etectar residuos de contam inantes y uso de sistem as cerra dos de producción.
C) Validación C uando se adopte una nueva fórmula, un nuevo m étodo de fabricación o cual quier modificación im portante del proceso de fabricación, se deberán realizar estu dios de validación con arreglo a procedim ientos definidos y quedarán registrados sus resultados y conclusiones.
D) Materias prim as L as m a terias prim as se d eb e rán a d q u irir a p ro v ee d o re s ap ro b a d o s, p r e feren tem en te fabricantes, y es recom endable que las especificaciones establecidas por el fabricante sean discutidas con los proveedores, así com o los aspectos de la producción, el control, las reclam aciones y las devoluciones. Las partidas o lotes de m aterias primas sólo deberán ser fraccionados por p e r sonal designado a tal fin y siguiendo un procedim iento escrito. Las m aterias primas, en la zona de alm acenam iento, deberán estar etiquetadas ad ecuadam ente y proporcionarán com o m ínim o la siguiente inform ación; — — — —
D enom inación y código interno de referencia del producto. N úm ero de lote asignado en la recepción. Situación del producto (cuarentena, aprobado, rechazado, etc.) F echa de caducidad o de nuevos análisis.
Si se usan sistemas inform atizados, no será necesario que la m encionada infor m ación figure de form a legible en la etiqueta. C u ando se fraccionan las m aterias prim as para su utilización en cada lote de producción, deben m antenerse unidas y etiquetadas com o tales en form a visible.
E) Productos intermedios y a granel A ntes de iniciar cualquier operación de elaboración en la que intervengan p ro ductos interm edios y a granel, la zona de trab ajo y el equipo deben estar limpios, sin resto de m aterias prim as y docum entos ajenos a la operación en curso.
530
P a r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
Al igual que ocurre en otras operaciones de producción, se h abrán validado los procesos fundam entales y se realizarán todos los controles que resulten necesarios.
F) Materiales de acondicionam iento E n cuanto a su adquisición, m anipulación y control, los m ateriales de acondi cionam iento se tratarán igual que las m aterias primas. El m aterial im preso se rá ob jeto de especial atención. Se m a n ten d rá en luga res restringidos p a ra e v ita r que p u ed a ser m anip u lad o p o r p erso n a l no a u to ri zado.
G) Operaciones de acondicionam iento En todas las operaciones con m aterial de acondicionam iento, ten d rá que extre m arse las precauciones p ara evitar la presencia de co n tam in an tes en los envases prim arios (partículas m etálicas o de vidrio, m anchas de grasa, polvo, etc.) y co n fusiones o sustituciones, especialm ente en m ateriales impresos. Siem pre que exista una o p era ció n de etiq u etad o , ésta d eb e rea lizarse in m e d ia ta m e n te d esp u és del lle n a d o y c e rra d o o, en caso c o n tra rio , d e b e rá n u tili zarse procedim ientos q u e se an adecu ad o s p a ra ev itar erro re s y confusiones en el proceso de etiq u etad o . En la línea de envasado se tienen que realizar como mínimo las siguientes com probaciones; — — — — —
A specto de los envases. Si los envases están com pletos. Si son los m ateriales de acondicionam iento correctos. Si son correctas las sobreim presiones . B uen funcionam iento de los controles de línea.
Todo el m aterial que haya qued ad o con las sobreim presiones del n úm ero de lote y la caducidad d eb e rá destruirse, y esta destrucción q u ed ará registrada.
H ) Productos term inados Los productos term inados d eberán m antenerse en cu aren te n a hasta su ap ro bación final. Si con arreglo a los procedim ientos de control de calidad, el p ro d u c to resulta aprobado, se alm acenará en las condiciones establecidas por el fabricante y se dispondrá del prod u cto term inado p ara su venta.
C a p ítu lo
10:
A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
531
I) Materiales rechazados, recuperados y devueltos Los m ateriales y productos rechazados se alm acenarán co rrectam ente identi ficados en zonas restringidas y serán devueltos a los prov eed o res o, en el caso de pro d u cto s elab o rad o s en el propio la b o rato rio , p o d rá n ser re e la b o ra d o s o d es truidos. La incorporación total o parcial de producto procedente de lotes anteriores en un lote del mismo producto, en una determ inada fase de fabricación, podrá hacer se siem pre que se haya autorizado y se hayan evaluado los riesgos, incluyendo los posibles efectos sobre la fecha de caducidad. E stas recuperaciones quedarán siem pre registradas en el protocolo del lote. Los productos devueltos del m ercado d eb e rán destruirse, salvo evidencia de que su calidad se rnantiene d entro de los lím ites establecidos p ara su aprobación; pod rán , entonces, destinarse de nuevo a su v enta, re e tiq u etad o o incorporación como producto a granel en un lote posterior, todo ello siem pre que exista una p ro funda evaluación, de acuerdo con un procedim iento escrito. E n otros casos, p u e de realizarse una operación de aislam iento y purificación quím icas del principio activo, que podría utilizarse de nuevo como una m ateria prim a que entra en el labo ratorio.
10.3.ó. Control de calidad E l control de calidad com prende el m uestreo, las especificaciones y los en sa yos de m ateriales y productos que se utilizan o producen en el laboratorio y tam bién la organización, docum entación y procedim ientos que garanticen la utiliza ción de los ensayos n ecesarios y que no se a p ru e b e n m ateria les p a ra su uso o productos para su venta hasta que no se haya evidenciado que la calidad es satis factoria. Se pueden destacar los aspectos que siguen:
A ) N orm as generales El D epartam ento de C ontrol de C alidad es obligatorio en cualquier lab o rato rio farm acéutico. D ebe ser independiente de los dem ás y a su fren te ha de estar una persona con la cualificación y experiencia adecuadas. El control de calidad será independiente de la producción y sus principales obligaciones ya se han resum ido anteriorm ente. Como obhgaciones añadidas están las de establecer, validar y aphcar todos los procedim ientos de control de calidad, realizar el estudio de estabili dad de los productos, conservar m uestras de referencia y de producto term inado, in terv enir en la investigación de reclam aciones relativas a la calidad de los p ro ductos, etc.
532
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
B ) D ocum entación El D epartam ento de C ontrol de C alidad debe tener a su disposición los siguien tes docum entos: — — — — — — —
Especificaciones. Procedim ientos de m uestreo. Procedim ientos de control y resultados de las pruebas. Inform es y/o certificados analíticos. D atos de control am biental, cuando sea necesario. R egistros de validación de los m éto d o s analíticos, P rocedim iento para la calibración de ap arato s y registro d e los resu ltad o s obtenidos.
Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote, deberá conser varse dos años tras la fecha de caducidad del mismo.
C) M uestreo E sta operación se realizará de acuerdo a procedim ientos escritos que d eb en de incluir; — El tipo de m uestreo y equipo q u e se va a utilizar. — Tam año de la m uestra. — Instrucciones para la subdivisión de la m uestra. — Tipo y características del envase p ara la m uestra. — ■Identificación de los envases m uestreados, — Precauciones especiales que hay q u e seguir con determ inadas m aterias p ri mas estériles, tóxicas, etc. — Condiciones de alm acenam iento. — Instrucciones de lim pieza y alm acenam iento del equipo de m uestreo.
D ) Ensayos Los ensayos realizados se registrarán en ios correspondientes protocolos, que incluirán, com o mínimo, los siguientes datos: — — — —
D enom inación del m aterial o p ro d u cto y, en su caso, form a farm acéutica. N úm ero de lote y, en su caso, fabrican te y/o proveedor. R eferencias de las especificaciones y procedim ientos de ensayo pertinentes. R esultados de los ensayos, con observaciones y cálculos, y referen cia a los eventuales certificados de análisis.
C a p ít u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
533
— Fecha de los ensayos. — Iniciales de las personas que realicen y verifiquen los ensayos. — A probación o rechazo con firma y fecha del responsable. Los reactivos de laboratorio, los m ateriales de vidrio, las soluciones v o lu m é tricas, los patrones de referencia y los medios de cultivo ten d rán una calidad bien definida y se p rep ararán según procedim ientos escritos. C uando sea necesario, se indicará la fecha de caducidad y las condiciones de alm acenam iento. E n el caso de utilizar anim ales, éstos se m a n te n d rá n y c o n tro la rá n a fin de garantizar su idoneidad p ara el uso previsto. Los anim ales estarán identificados y se llevarán registros adecuados donde se reflejarán las circunstancias de su u ti lización.
10.3.7. Fabricación y análisis por terceros
Cuando un laboratorio farmacéutico se ve en la necesidad de contractar la fabri cación y análisis de especialidades farm acéuticas con otro laboratorio, p ara evitar m alentendidos que p uedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto, es necesario tener en cuenta, sobre todo, los siguientes puntos; — N orm as generales. Se realizará un co n tra to p o r escrito que cu b ra la fab ri cación y/o análisis acordado. Los aspectos técnicos se ajustarán a lo esta blecido en la docum entación presentada para la autorización de com ercia lización. — A gente contratante. El contratante se responsabilizará de la evaluación de la com petencia del contratista para realizar correctam en te el trab ajo con tratad o y de garantizar por medio del contrato que se siguen las N CR El co n tra tan te entregará al contratista to d a la docum entación necesa ria para realizar correctam ente las operaciones co n tratad as y com p ro b ará que todos los productos elaborados p o r el co n tratista cum plen especifica ciones y cuentan con la aprobación del director técnico. — A gente contratista. El contratista d eb e rá co n tar con locales, instalaciones, equipos y personal adecuados para el tipo de trabajo co n tratad o y dispon drá de una autorización de fabricación. El contratista com probará que todos los m ateriales o productos que reci ba son adecuados para el fin previsto y no p odrá encargar a un tercero p ar te del trabajo sin una autorización previa del contratante. — Contrato. E n el contrato escrito se d eben especificar claram ente las respec tivas responsabilidades sobre fabricación y control del producto. El co n tra to tam bién ha de dejar claro la form a en que el director técnico que libera el lote para su venta garantiza que cada lote ha sido fabricado y analizado para cum plir lo establecido en la autorización de com ercialización.
534
Pa r t e
II:
C
o n t r o l d e c a l íd a d
El co n trato d eb e in d icar quién se va a responsabilizar de la a d q u isi ción, co m p ro b ació n ,y a p ro b a c ió n de m a teria s prim as, rea lizació n d e la p roducción y del c o n tro l de la calidad, incluyendo los co n tro les en p r o ceso. El contratante deberá conservar los protocolos de producción y las m ues tras de referencia y cualquier d ato im portan te que pueda afectar a la cali dad del producto y así p o d er aten d e r a posibles reclam aciones de los co n sumidores.
?0 .3 .8 . Redamaciones y retirada de productos
D eb e rá n existir procedim ientos escritos que traten sobre las actu acio n es del lab o rato rio ante reclam aciones de los usuarios por alteraciones o defectos en los productos comercializados y debe establecerse un sistema para retirar rápidam ente del m ercado, en caso necesario, un p roducto defectuoso o supuestam ente pelig ro so para la salud. C ualquier reclamación relativa a un defecto en un producto será objeto d e una p ro fu n d a investigación y m otivará la intervención del responsable de co n tro l de calidad en el estudio del problem a. A n te problem as graves de calid ad de un produ cto , se d eb e rá in fo rm ar a las autoridades sanitarias sobre las m edidas que el fabricante considera necesario tom ar en relación con el producto. E n el caso de que el producto se hubiese distribuido por diferentes países, todas las au to rid ad es com petentes en la m a teria d eb erán ser rápidam ente in fo rm ad as so bre la intención de retirar el producto.
10.3.9. Autoinspección
Será necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicación y cumplimiento de las NCE Si existe algún fallo, se propondrán las oportunas correccio nes. Se exam inarán periódicam ente los siguientes aspectos: — — — — — — — —
A suntos de personal. Locales y equipos. D ocum entación. Producción. C ontrol de calidad. D istribución de m edicam entos. M edidas sobre reclam aciones y retira d a de productos. A utoinspección.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
535
La labor de autoinspección, la realizará una persona o grupo de personas y será un trabajo independiente con personal de la em presa o bien con expertos ajenos a la em presa.
10.4, Control de la calidad de procesos Se entiende por “proceso” la com binación de personas, equipo, m ateria prim a, m étodos y m edio am biente, em pleados para producir un d eterm in ad o p roducto o servicio. La inform ación sobre la calidad del proceso se pued e o b te n e r d irectam en te durante la producción m ediante el C ontrol de la Calidad del Proceso. Si esta infor mación se estudia e interpreta correctam ente, perm ite conocer si el proceso se desa rrolla bien o to m ar las m edidas necesarias p ara corregirlo. Si en un proceso se estudia la distribución de las frecuencias de las diferentes m edidas obtenidas, la distribución que se obtiene con m ayor regularidad es la de Gauss, tam bién llam ada N orm al. É sta es una función sim étrica con un a frecu en cia m áxim a en el p unto central, donde está situada la m edia aritm ética. C onocida la m edia (x) y la desviación típica (cr) de una m uestra distribuida según una N o r mal, es posible sa b er con suficiente exactitud la proporción de la población com prendida entre la curva y las ordenadas correspondientes a los diferentes múltiplos de la desviación típica, com o se m uestra en la figura 10.3
Fig u r a 1 0 .3 . D istrib u ció n N o rm a l.
536
P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
A quellos procesos en que la distribución de las frecuencias de las naedidas o b te nidas fu eran análogas a la norm al serían perfectos, y estadísticam ente se diría que estas distribuciones tienen la misma m edia aritm ética y la misma desviación típi ca, es decir, la m ism a tendencia norm al ( i) y la m ism a variabilidad ( ct). E n la práctica este caso no existe, ya que la calidad de un producto fabricado es una variable aleato ria y está sujeta a u n a variación debida al azar; p o r ello se pu eden en c o n trar los siguientes casos; — L as d istribuciones no tienen las m edias aritm éticas (x) iguales, p ero sí la variabilidad (a). L a representación gráfica se corresponde con la figura 10,4.
Figura 10.4. Proceso con variación de las medias (xj.
L as distribuciones m antienen la m edia (x) en cada m uestra, p ero la varia b ilidad (d) resulta distinta (figura 10.5)
Fig u r a 1 0 .5 .
Proceso co n variación d e ios d esvia cio ne s ¡o j.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o
DE LA CALIDAD
537
L o más fre cu e n te es en c o n trarse con una rep resen tació n gráfica q ue sea com binación de las anteriores, es decir, ias distribuciones de las frecuencias de las m uestras tienen distintas tendencias centrales y distinta variabilidad, com o se m uestra en la figura 1 0 .6 .
Fig u r a 1 0 , ó . P ro c e s o c o n v a r ia c ió n d e las m e d ia s |x) y d e la s d e s v ia c io n e s (crj.
Las causas de esta variabilidad se pueden deber a la m ano de obra, a la m aqui naria, a la m ateria prim a, al m edio am biente, etc., y pueden ser de dos tipos: — Inherente. Es una variación inevitable, debida a causas m últiples p ráctica m ente im posibles de d e te c ta r y que producen una variación alea to ria lla m ada tam bién “ n atu ra l” o “interna”. — Asignable. Es una variación producida por causas que p ueden ser d etec ta das y corregidas; se las ilam a también “causas esporádicas” y producen una variabilidad externa. E n el cuadro 10.3 se m uestran las diferencias en tre los dos tipos de causas. Si en un proceso sólo existe variación aleatoria el proceso es estable y se d en o mina “Proceso bajo C ontrol” . Se pueden utilizar entonces “Técnicas de M u estreo ” para hacer predicciones. U na herram ienta que sirve para descubrir las “causas asignables” de variación en el proceso, son los “ Gráficos o C artas de C ontrol” .
538
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 10.3
Diferencias entre las causas de variación aleatorias y asignables C A U SA S ALEATORIAS (INHERENTES]
CAUSAS ASIGNABLES
Descripción
Descripción
Consiste en muchas causas individuales. Uno causo
Consiste en uno o en pocas causas individuales, Una
aleatoria da como resultado una variación minúscula,
causa asignable puede dar como resultado una
pero muchas causas que actúan simultáneamente
variación importante.
producen una variación sustancial. ínferprefacion La variable aleatoria no puede eliminarse del proceso
interpretación La variación asignable puede detectarse, y por lo
económicamente. Cuando sólo hay variaciones
general está justificada económicamente la acción
aleatorias, el .proceso tiene un funcionamiento óptimo,
emprendida para eliminarla.
y es !o suficientemente estable como para utilizar
Si existe variación asignable el proceso no funciona
procedimientos de muestreo que sirvan para predecir
de manera óptima y no es lo suficientemente estable
la calidad de la producción total o para hacer
como para utilizar procedimientos de muestreo con
estudios de optimización del proceso.
objeto de hacer predicciones.
1 0 ,5 . C a rta s de control U na carta de control es una com paración gráfica y cronológica de alguna carac terística de calidad de un producto, con unos lím ites prefijados que indican la capa cidad del proceso. E n la figura 10.7, se m uestran las características esenciales de una carta de con trol aplicada a m edias m aestrales y recorridos, que se dibujan p o r orden cronoló gico. A continuación se exponen ios distintos tipos de cartas de control: — Gráficos de control p o r variables. Se contro la un a característica de calidad m edible sobre una escala continua, m ed ian te un p arám etro de centraliza ción y un p arám etro de dispersión. Se utilizan p ara diagnosticar problem as y los m ás em pleados son: » G ráfico (x,R). G ráficos de m edias y recorridos. • G ráfico (x,a). G ráficos de m edias y desviación típica. — G ráficos de control p o r atributos. Se c o n tro la un atrib u to que en general to m a dos p o sib les v alores, “ a c e p ta b le o r e c h a z a b le ”, “ p asa-n o p a s a ”, “cu m p le o no cum ple las especificaciones” , etc. Se utilizan p ara diagnos tic ar problem as. P ro p o rcio n an una in form ació n resum ida y los más u tili zados son:
C
Fig u r a 1 0 . 7 .
• » • • «
a p ít u l o
10: A
s e g u r a m ie n t o d e i a c a l id a d
539
C a r t a d e c o n tro l p a r a m e d ia s y re c o r rid o s .
Gráfico p. Gráfico de la fracción de unidades defectuosas. Gráfico lOQp. G ráfico del porcentaje de unidades defectuosas. Gráfico n p . G ráfico del núm ero de unidades defectuosas. Gráfico c. Gráfico del núm ero de defectos por muestra. Gráfico u. Gráfico del núm ero de defectos po r unidad.
/ 0 . 5 . 1. Diseño y construcción de un gráfico de control
E n el m om ento de realizar un gráfico de control hay que te n er en cu en ta los siguientes puntos: — Elegir aquellas variables que aporten la clase de datos necesarios para diag nosticar problem as. — D eterm inar el punto más próximo a la iniciación del proceso en que puedan tomarse muestras para prevenir la aparición precoz de unidades defectuosas. — Elegir el tipo de carta de control. — D ecidir la línea central que se va a utilizar y las fórm ulas p ara calcular los límites de c o n tro l La línea central pued e ser la m edia de d atos an terio res o un valor prefijado. Los límites de control se suelen fijar a tres veces la des viación típica, pero pueden elegirse otros m últiplos p ara riesgos estad ísti cos diferentes.
540
Pa r t e
II;
C
o n t r o l d e c a l id a d
— Los subgrupos d eb erán elegirse de form a que tengan la m áxim a probabili dad de que las m ediciones realizadas en cada subgrupo sean sem ejantes y la m áxim a probabilidad de que los subgrupos se diferencien en tre sí. — La frecuencia en la tom a del subgrupo dep en d e en g en e ral del proceso y debe considerarse el coste de tom ar estos subgrupos fren te al valor de los datos obtenidos. — El tam añ o del subgrupo estará form ado g en eralm en te por cu atro o cinco unidades. U n m ayor tam añ o de m uestra no com pensa la m ayor precisión que se o btiene del proceso con el aum ento del costo q u e supone. — En las cartas de control se representan los valores m edios de los subgrupos, y esto es d eb id o a que las m edias son más sensibles a los cam bios q u e los valores individuales, según se m uestra en la figura 1 0 .8 . — Es conveniente que los lím ites de control se establezcan so b re la base de, por lo m enos, 25 subgrupos, p ara que la inform ación o b te n id a sea lo más fiable posible.
D is trib u c ió n o rig in a l
L ím ites d e ± 3 a p a ra u n id a d e s in d iv id u ales
y Desviación del proceso ^
A y -----!1 D is trib u c ió n p a ra m u e s tra s d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a u n id a d e x c e d a los lím i tes p rim itiv o s (2 ,2 8 % )
]
L ím ite s d e ±3a~ p a ra m e d ia s ^ d e m u e stra s d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a m u e stra ex c ed a los lím ites p rim id v o s (1 5 ,8 7 % )
Fig ura 10.8. Sensibilidad de ía medía muestrai.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d
541
10.5.2. Gráficos de control por variables
E n control de calidad las m edias de los subgrupos (x) siem pre se distribuyen según una norm al que tiene de m edia (jj) y de desviación típica (ct), d o nde n es el tam añ o del subgrupo. E stos valores de la m edia y de la desviación típica del lote, se estim an a partir de las m edidas obtenidas en los subgrupos. Así, si se denom ina (x) al valor m edio aritm ético de los subgrupos y (¡j) al valor medio aritm ético del lote, p u ed e ponerse ¡a = x. D e igual form a si (ju) es la desviación típica del lote y n es el ta m añ o del subgrupo, la desviación típica de las m edias m uéstrales es (o~). E stas relaciones quedan reflejadas en el cuadro 10.4.
CUADRO 10.4 Relaciones entre los parámetros estadísticos LOTE
MUESTRA
Media aritméHca
¡J
X
Desviación típica
a
PARÁMETROS ESTADÍSTICOS
RELACIÓN
(j
Si se designa con {x) la m edia aritm ética que se o btien e calculando la m edia de las m edias ( i) de los subgrupos, las expresiones m atem áticas de las líneas de control son, en el caso de las líneas de control para el valor m edio aritm ético de la variable: — L ím ite de control superior (LCS); x + a — L ínea central: x — L ím ite de control inferior (LCI): x + Jcry p ara las líneas de control para la dispersión de las m edidas de la variable calcu ladas con el recorrido m edioR; — LCS:i^*f — L ínea central: R — L C I:l? -Jcr« E n la práctica para facilitar los cálculos se utiliza el recorrido (R) com o p ará m e tro d e la dispersión de las m edidas efectuadas en los subgrupos m ultiplicado p o r unas constantes que se encuentran reflejadas, en el cuadro 10.5.
542
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 10.5 Factores para calcular las líneas de los gráficos de control GRAFICO DE LAS MEDIAS
GRAFICO DEL RECORRIDO
F acittoesredsepacorantr¡oosl Falcíntoeraescepnatrraalla lím
TAM AÑO DE LA MUESTRA
2,12
1,73 1,50 1,34 1,22
1,13 1,06 1,00
0,95
A,
A,
3,7Ó 2,39
1,88
1,88
0,73 0,57 0,48 0,42 0,37 0,34 0,31
1,59 1,41 1,27 1,17 1,09 1,03
1,02
cittoesredsepacorartírol losF líam
1/d,
1,13 1,Ó9 2,06 2,33 2,53 2,70 2,85 2,97 3,10
0,88 0,59 0,48 0,43 0,39 0,37 0,35 0,34 0,33
0,85
0,88 0,88 0,8ó 0,85 0,83 0,82 0,81 0,80
D,
D,
D,
O O O O O
3,Ó8 4,35 4,ó9 4,92 5,08 5,20 5,31 5,39 5,47
O O O O O
0,20 0,38 0,54 0,Ó9
0,07 0,14 0,18 0,22
3,26 2,57 2,28 2,11
2,00
1,92 1,86
1,81 1,78
Las expresiones matemáticas de las líneas de control para el valor medio arit mético de la variable quedan de la siguiente forma: — - L C S : I + A^R _ — Línea central: I
-L C L x -A ^R Y las líneas de control para el recorrido son las siguientes.
— LCS: D,^R — Línea central: 7? — L C I: D^R.
A ) Gráficos de control para valores m edios y recorridos sin especificaciones Este caso se presenta en la práctica cuando se inicia un proceso desconocido, ya sea la fabricación de un nuevo preparado o la utilización de una nueva m áqui na de envasar, y para controlar este proceso se utilizan los gráficos de control. A h o ra bien, como no existen especificaciones previas que fijen los valores medios y las desviaciones típicas, el procedim iento que se sigue para calcular estos límites es el siguiente: — Se toma una serie de subgrupos (20-25) del proceso, en calidad de fuente de datos.
C apítulo 1 0 ; A s e g u r a m ie n t o DE LA CALIDAD
543
— D u ran te la recogida de los datos no se regulará la m áquina, pero sí se an o tarán todos los cambios que ocurran en e l proceso, com o cam bio de o p era rio, de m aterial, etc. — Los intervalos de tom a de m uestra serán cortos. — El tam año del subgrupo será de cinco elem entos. — Los lím ites de control se calcularán a p a rtir de estos datos, utilizando las fórm ulas dadas anteriorm ente. — Por último, se señalarán en el gráfico ios datos para com probar si hay m ues tras fuera de control. Si no hay m uestras fuera de los límites, se dice que el proceso está bajo control. Si se com prueba que el proceso está fuera de con trol, hay que investigar, descubrir y elim inar las causas asignables y rep etir el proceso hasta alcanzar un estado de control. B) Gráficos de control para valores m edios y recorridos con especificaciones conocidas E n este caso existen especificaciones que fijan el valor m edio aritm ético (x ’) y el valor de la desviación típica {&) correspondientes a una distribución norm al de la p oblación que form a el lote de fabricación. E stos valores se utilizan entonces p ara calcular la línea central y los límites del gráfico de control. G en eralm en te, el valor de la m edia aritm ética se fija a rb itra ria m e n te p o r el valor teórico de la variable que se mide, po r ejem plo, peso teórico del com prim i do, volum en del inyectable, etc. E l valor de la desviación típica está fijado por los resultados anteriorm ente obtenidos en la fabricación del producto en idénticas con diciones, utilizando la misma m ateria p rim a y la m ism a m aquinaria. F re c u e n te m ente, estos valores de la m edia y la desviación típica son considerados provisio nales, de acuerdo con los datos que se tienen y están sujetos a revisiones posteriores. Las líneas para los gráficos de control se calculan con las siguientes expresio nes m atem áticas: — L C S :x ’ + /lo" — L ínea central: x ' — L C h x ’-A c f Las líneas para el gráfico de control para el recorrido se calculan del siguiente modo:
— LCS: Dj cr’ — Línea central: dj cf — L C I : Di CT’ Los valores que tienen los factores A , d,, se m uestran en el cuadro 10,5.
y /?, de las expresiones anteriores
544
Pa r t e
II:
C
o n t r o l d e c a l id a d
U n punto que sobrepase los lím ites de control pone en evidencia qu e la m edia del proceso y la desviación típica no se m antienen, uno o ambos están fu era de con trol, por lo que se deben to m ar m edidas correctoras. Los gráficos x y R se analizan por separado, pero la unión de am bos perm ite com prender m ejor las causas ex ter nas que afectan ai proceso.
C) Análisis de los datos en el gráfico
R
E n prim er lugar, se m arcan los pun to s que están fuera de co n tro l p a ra su p o s terior análisis y tom a de m edidas correctoras seguidam ente se com prueba si el pun to está correctam ente señalado y si el lím ite ha sido bien calculado. L a existencia de un p u n to fuera de los lím ites de control indica que la variabilidad del proceso ha em peorado. P uede o cu rrir a veces que cam bios anorm ales en el p ro ce so sean d etec tad o s antes de q u e ex istan p u n to s fu era d e los lím ites. E sto s cam b io s son advertidos por un sesgo o una tendencia en el gráfico. Se habla de “sesgo” cuando siete puntos sucesivos perm anecen a un lado de la línea R sin salirse de los límites; cuando se presentan siete p u n to s o m ás en una línea siem pre cre cie n te o d e c re ciente se habla de “te n d en c ia” . E n la figura 10.9, se m uestra una carta d e control con sesgo, y en la figura 1 0 . 1 0 o tra con tendencias crecientes y decrecientes.
LCS
LCI F ig u r a 1 0 . 9 .
C a r t a d e c o n tr o l c o n s e s g o .
LCS
LCl
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
545
U n sesgo en el gráfico significa m ayor variabilidad en la producción d ebido a una causa e x te rn a cuando el sesgo está por en cim a de la línea cen tral, y m e n o r variabilidad cuando está por debajo. E n este caso, la m enor variabilidad es un índi ce de m ejora del proceso que tendrá que ser ten id o en cuenta. U n solo p u n to fuera de control debe ser suficiente p ara realizar el análisis y estudio del proceso. D espués de conocer la causa anorm al surgida, se deben p o n er los m edios p ara su elim inación y repetición en el tiem po. Seguidam ente se calcu larán de nuevo los límites de control.
D ) A nálisis de los datos en el gráfico x Si los recorridos están bajo control, la variabilidad del proceso es estable, en ton ces se analiza el gráfico de m edias (x), para verificar si el ajuste del proceso cam bia a lo largo del tiem po. U n punto fuera de control indica la aparición de causas externas en el proceso, que con toda probabilidad están modificando el valor cen tral. Existen, igual que en el gráfico R, cambios en el proceso que pueden ser detec tados sin que existan puntos fuera de control. A sí, un sesgo indica que h a cam bia do y que todavía puede continuar haciéndolo el valor central o de ajuste del proceso. U na tendencia puede significar un desajuste gradual del proceso. T am bién debe cum plirse, igual que en el gráfico R , que ap ro x im ad am en te el 60% de los datos registrados (x) se halle en el tercio central de la zona existente entre los lím ites de control, y que el 40% se h alle en los dos tercios restan tes. Si esto no es así, las m uestras p rovienen de procesos diferentes, los d ato s h a n sido corregidos o los lím ites de control son incorrectos.
E) Procesos con m edia m óvil Existen situaciones en las que las causas de variación del proceso, aunque id en tificadas po r los gráficos de control como causas externas, son consideradas com o una ca racterística del proceso, p orque quizá resu lte excesivam ente c a ro y poco práctico elim inar la variación detectada. Esto deb erá tenerse en cuenta en el tra zado de un gráfico de control de un proceso que m uestre tendencia a d esaju star se. P ara co ntrolar esta tendencia se utilizan los gráficos de m edia móvil. Los datos son recogidos en la form a conocida, anotán d o se todos los cam bios que puedan afectar al proceso. Las medias m uéstrales se anotan de la m anera habi tual, acusándose una tendencia, creciente o decreciente según los casos, qu e se con sidera aceptable siem pre que las medias (x.) pertenezcan al intervalo m arcado por los límites de control. E n estos gráficos se denom ina “línea de tendencia” o “línea de ajuste” a la que une los valores extrem os co rresp o n d e n tes a la tendencia. Los límites de co n tro l se calculan con la línea de ajuste + A 2R, doade A ^ y R son los vaiores utilizados en
546
PARTE II: C o n t r o l de c a li d a d
los gráficos normales. Estos límites sirven para detectar las causas externas m ed ian te los criterios habituales p ara puntos fuera de control. La eliminación de estas cau sas pone de manifiesto la v erd a d era tendencia del proceso. Los límites del proceso se calculan de la siguiente forma: — L ím ite superior: f + 0,5 M ov(x) + A ^ R — Lím ite in fe rio r;f --0,5 Mov(x) - A ^ R E l M o v i^ ) es la p en d ien te de la línea de ajuste y p ara calcularla se u tiliza la regresión lineal. Estos límites sirven p ara conocer cuándo debe h acerse el rea ju s te o cam bio del proceso. E sto s gráficos se utilizan cuando la d isp e rsió n es m uy p eq u e ñ a com parada con las tolerancias. E n la figura 10.11, se m u estra un gráfico de estas características.
F ig u r a 10 , 1 1. G r á f ic o d e m e d ia m ó v il p a r a la s m e d ia s (x) y el r e c o r r id o
R.
10.5.3. Gráficos de control p o r atributos
Se llam a “atributo” a cada una de las características cualitativas qu e d eb e re u n ir un producto según indica su especificación o diseño. El control p o r atrib u to s tiene algunas ventajas como: — Es más sencillo de aplicar que el gráfico de control p o r variables. — Suele ser más económ ico.
C a p ít u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
547
— Se pueden controlar características no medibles, como el aspecto, el acab a do, la ro tu ra etc. L a inspección que se sigue con este tipo de gráficos pu ed e ser: — Inspección al 100%. Es un procedimiento de inspección que consiste en veri ficar todas las unidades fabricadas. N orm alm ente se realiza sobre ca racte rísticas críticas. No es una garantía de calidad total ello es debido a erro res hum anos motivados po r la fatiga de verificar un m ism o p ro d u cto d u ran te un largo tiempo. — Inspección p o r muestreo. Se verifican sólo las unidades de un a m uestra e le gida de cada lote y con los resultados se hace una inferencia estadística sobre la calidad del lote. ,
al
E ste tipo de inspección presenta algunas ventajas con respecto a la inspección com o son:
100%,
— E s m ucho más económica. — No se produce la fatiga del inspector, ya que verifica pocas piezas d e un mis mo producto, — Es im prescindible en las pruebas destructivas. Todo ello, ju n to con el hecho de que se conocen los riesgos de erro r y de que los resultados obtenidos con la inspección p o r m uestreo son p len am en te satisfac torios, ha dado lugar a la generahzación de este m étodo en la industria.
A ) Gráfico de control para fracción de unidades defectuosas (gráfico p) Se define “ d efe cto ” com o cualquier disconform idad resp ecto a las esp ecifi caciones. L a “unidad defectuosa” es un elem ento de la m uestra que contiene uno o más defectos. Se denom ida “fracción defectuosa” o “fracción rech azad a” (p) a! cociente del ntím ero total de unidades defectuosas en tre el n úm ero to tal de u n i dades inspeccionadas. El porcentaje rechazado es lOOp. P ara el cálculo de los límites de control se utiliza la fracción rechazada, y p ara la construcción del gráfico y la presentación de los resu ltad o s se suele u tilizar el gráfico lOOp. E n este gráfico se controla el porcentaje de piezas defectuosas que se van o bteniendo en el desarrollo de un proceso. E n estos gráficos (figura 10.12), la línea central corresponde al valor m edio de la fracción defectuosa (p), y los límites superior e inferior corresponden a los valo res p ± 3 (7 - siendo cr- la desviación típica de la fracción defectuosa (p) que se d eter m ina como:
548
Pa r t e
II:
C
o n t r o l d e c a l id a d
p { i-p )
[10 ,1]
d o n d e (p) es ei valor medio de la fracción defectuosa, y n es el núm ero de u n id a des d e la m uestra inspeccionada.
? +■ 3
Figura 1 0.1 2. G ráfico de control de la fracción defectuosa.
E n ocasiones se utiliza el núm ero de unidades defectuosas (np) en lugar d e la fracción defectuosa (p), siendo el valor de la línea central (líp) y los valores de las líneas lím ites
np±3^¡í(l^)
[10.2 ]
1. G ráficos de control sin especificaciones conocidas E l gráfico de la fracción defectuosa (p) se inicia con un estudio que co m p ren d e las siguientes etapas; — Se hace una relación de los defectos que se van a inspeccionar y se estab le ce u n a clasificación en críticos, principales y secundarios. — H a de disponerse de los resultados de la inspección de al m enos de 20 a 25 lotes. Se calculan los estadísticos de contro l de cada lote (p). — Se calcula la fracción defectuosa m edia (p ). — Se determ inan los límites provisionales de control con la expresión: p (l-p P±h
[10.3]
C a p ít u l o 1 0 : A_s e g u r a m i e n t o de
ia
c a l id a d
549
— Se trazan en el gráfico de control las líneas correspondientes al valor cen tral y a los valores límites superior e inferior. — Se com prueba que los puntos representativos de la fracción d efectuosa (p) de los lotes inspeccionados caen dentro de los límites trazados. Si esto suce de, se trabaja con estos límites en procesos futuros, — C uando alguno de los puntos representativos se e n c u en tre n fu e ra d e los límites provisionales de control, se investigarán las causas justificativas de este valor anóm alo, y si puede ser explicado, se prescindirá de este valor y se calcularán unos nuevos límites con el resto de los lotes. U na vez que se ha establecido el gráfico de control, según la localización de ios puntos representados se puede seguir un criterio para juzgar la m archa de las futu ras fabricaciones; — Si los puntos representativos de las fracciones defectuosas están situados en la zona com prendida entre ios dos lím ites de control, el proceso m an tien e el valor m edio de la fracción defectuosa. — Si algún punto de la fracción defectuosa se sitúa por encim a d e la línea del límite superior, la fracción defectuosa m edia del lote fabricado es superior al valor m edio de la gráfica; por tanto, se ha producido un au m en to de la fracción defectuosa y hay que estudiar la causa. — Si el punto de la fracción defectuosa se sitúa por debajo de la línea del lím i te de control inferior, se puede afirm ar que ha dism inuido la m ed ia de la fracción defectuosa y hay que revisar los límites y ajustarlos a la producción.
2. Gráficos de control con especificaciones conocidas E n este caso se fija un determ inado valor para la fracción defectuosa m edia (p’) y se considera constante el núm ero («) de unidades que com ponen los lotes fab ri cados. Los límites de control superior e inferior se calculan por la siguiente expresión:
po,4]
B) Gráfico de control del núm ero de unidades defectuosas (gráfico n pj Si la fracción defectuosa es p en una m uestra form ada por n unidades, el núm e ro de unidades defectuosas de dicha m uestra será np. E l gráfico d e co n tro l (figura 10.13) se construirá con las siguientes expresiones:
55 0
Pa r t e
II:
C
o n t r o l d e c a l id a d
— LCS: p n + 3 J p n ( l ~ p — L ín ea central:p n — LCI; p n - ? > J p n { í- p
A n álo g am en te a lo que sucede con el gráfico de control (p), la m ayor utilidad del gráfico d e unidades defectuosas {np) se o b tie n e con m uestras relativ am en te grandes, es decir cuando el niím ero de unidades defectuosas que se espera encon tra r en la m uestra (n) es m ayor o igual a 5 {lip > 5); así, la inspección de un p ro ce so con u n a fracción defectuosa p = 0 , 0 2 (2 % ) se hace con m uestras que com pren den 250 unidades, y esto tiene, entre otros, el inconveniente de que exige un tiem po excesivo p a ra o b ten er una inform ación inm ediata. E n estos casos, lo que se hace es em plear el m étodo de W harton, el cual p erm ite utilizar gráficos de control cuan do el n ú m ero de m uestras es pequeño y no sirven los gráficos p convencionales. E ste m étodo extrae a intervalos de tiem po iguales una m uestra de tam año ñjo. Los resultados se representan en una gráfica especial en la que se trazan dos líneas, u n a llam ada “línea de acción” y otra llam ada “línea de aviso”, que se construyen según las especificaciones del cuadro 10.7. C uando la m uestra contiene m enos unidades defectuosas que las indicadas por el co rrespondiente lím ite de aviso, se acepta el lote. Se rechaza cuando el núm ero d e ejem plares defectuosos de la m uestra es m ayor que el lím ite de acción co rres p o n d ie n te al tam año de la m uestra utilizado. Si el porcentaje de unidades defec tu o sa se en c u en tra entre los dos límites, se hace un segundo m uestreo y se acepta el lote sólo si el núm ero de unidades defectuosas es m enor que el límite de aviso. P uede concluirse que los gráficos de control p son m enos sensibles que los grá ficos de control p o r variables para diagnosticar causas que produzcan falta de con trol. C on el gráfico p - se conoce la causa, únicam ente el m om ento en el que se produjo la falta de control.
C a p ít u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
551
CUADRO 10.7 Especificaciones para el método de Wharton TAM AÑO DE LA MUESTRA PORCENTAJE PERMITIDO
0,5
límite de aviso
5-
10
20
30
40
50
#
#
#
0
0
0
1
1
1
1
2
Límite de acción 1
#
Límite de aviso
1
1
1
1
2
2
2
3
3
3
1
]
2
2
3
3
2
3
3
4
4
5
#
Límite de acción 2
Límite de aviso
#
Límite de acción 3
4
5 1
60
Límite de aviso
0
I
2
2
3
4
4
Límite de acción
2
2
3
4
5
ó
7
Límite de aviso
1
1
2
3
4
4
5
Límite de acción
2
3
■ 4
5
6
7
8
límite de aviso
1
2
3
4
4
5
7
Límite de acción
2
3
4
ó
7
8
10
Las aplicaciones más im portantes de los gráficos (p) son; — Inform ar sobre los niveles de calidad global del proceso. — C ontrolar procesos en los que es difícil hacer m edición num érica. — Cuando es conveniente considerar los defectos agrupados.
C) Gráfico de control p o r defectos (gráfico c) Este gráfico se utiliza cuando interesa conocer la totalidad del núm ero de defec tos que se presentan en una m uestra, form ada por un determ inado núm ero de uni dades, para obtener una inform ación más com pleta del proceso. Lo esencial en esta técnica es que la probabilidad de presentarse el defecto sea la m ism a en todas las m uestras, por lo que estos d eb e n estar co n stitu id o s p o r el m ismo núm ero de unidades y cada unidad igual a las otras. P ara el cálculo d e los lím ites de control se utiliza la distribución de Poisson. Las expresiones m atem áticas para determ inar los valores lím ites y cen tral son los siguientes: — LCS:
c
+ 3
a/ c
— Línea central: c — LCL c --:
552
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
y c se define com o el cociente e n tre el n úm ero de d efecto s observados en cada m uestra y el núm ero de muestras. E n la figura 10.14 se m uestra un gráfico con estos límites.
A
Y
S
— 3 V c
1
,
^
I
I
----------j--------- ¡----------j.—
j—
^
Figura ] 0.14. Gráfico de control de número de defectos por muestra.
D ) Gráficos de control de defectos p o r unidad (gráficos uj Los gráficos de con tro l de defectos por unidad o gráficos u (figura 10.15) coin ciden con los gráficos c cuando el tam año de la m u estra es la unidad. Se define u como la relación e n tre el núm ero total de defectos en co n trad o s en la m u estra y el niím ero total de unidades de la m uestra. Cuando el núm ero de defectos por unidad es desconocido, puesto que se care ce de especificaciones, los límites de control se calculan m ediante las siguientes fór mulas: — LCS: ü + : — Línea central; u — LCr.
m-3
n
a-f. 3
»— 3
Fig u r a 1 0 .1 5 .
G rá fic o de c o n tro l del núm ero total d e d efe cto s p o r u n id a d .
C a p ít u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
553
Si el valor medio de w es conocido por especificaciones ü ’, las expresiones an te riores se transform an en las siguientes, donde n es el núm ero de unidades que com p o n en la muestra:
— LCS: u'+'i
u n
— Línea central: ü ’ — LCI: a ' -3
La aplicación más significativa del gráfico de control de n úm ero de defectos p o r unidad, en la fabricación de productos farm acéuticos y sanitarios, está re la cionada con el control de unidades com plejas form adas p o r varios com ponentes; un ejem plo lo constituye el control de una envasadora de am pollas que tiene que etiq u etar la ampolla, introducirla a la vez que el prospecto en la caja, cerrar la caja y p o n er el núm ero de lote y la caducidad, constituyendo la caja la u nidad q u e se m uestrean. A ntes de iniciarse una inspección por defectos, se debe disponer de u n a re la ción donde figuren perfectam ente identificados y definidos cada u n o de los d efec tos que son controlados, así com o su clasificación. Según la N orm a U N E 66-020-73, los defectos se clasifican en tres grupos, cuyas definiciones son las siguientes: — Defectos críticos. Son la causa de que la unidad no sea útil p ara cum plir sus funciones. P ueden conducir a situaciones arriesgadas o inseguras p ara los individuos que utilicen el producto. — Defectos principales. R educen de form a notoria la utilidad del producto p ara cum plir sus funciones. — D efectos secundarios. N o reduce sensiblem ente la utilidad del p ro d u cto y no tiene un efecto apreciable sobre la utilización o fu n cio n am ien to d e la unidad producida.
10.6. El proceso y las especificaciones Se ha visto hasta ahora que los gráficos de contro l indican el estad o del p ro ceso, com parando las m edidas de pequeñas m uestras con unos lím ites llam ados de control. Sin em bargo, estos límites no dicen nada de las características del p ro d u cto respecto a la to le ra n c ia técnica o a las especificaciones, p o r ello se va a e stab lece r una relación e n tre el estado del proceso (gráficos de c o n t r o l) y las tolerancias.
554
P a rte II: C o n t r o l de c a li d a d
10.6.1. Capacidad de un proceso La capacidad de un proceso es la m edida de la reproductibilidad intrínseca del p ro d u cto resu ltan te de un proceso. L a form ula m ás am p liam en te u tilizad a p ara conocer la capacidad de un proceso es 6
if Gráficos de control
Capacidad -------------------------------------- ► Figura 10.1 ó . Relación entre los estudios de capacidad del proceso y los gráficos de control.
Si un proceso es capaz, su variación p ro p ia le p erm ite o b te n e r p e rm a n e n te m ente piezas d entro de las tolerancias especificadas. A ntes de iniciar este tipo de estudios conviene cum plir u n a serie de requisitos relativos a: — Elección de la variable. — Tam año de la m u e stra (n) y dei núm éro de subgrupos (k). E n general, se recom ienda q u e 100 < n k < 200 y que 5 < n < 30, pero estos valores d ep en den de las características del producto fabricado. E n m uchos casos existen norm as establecidas que se deben seguir. — C om probación de todos los m ateriales, así com o de la m áquina. — P rever que el proceso no se interrum pe antes de h ab er fabricado las m ues tras necesarias p ara el estudio de capacidad. — O bservar el proceso y estudiar las causas que p roduzcan m ediciones an o r males.
C a p í t u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
555
H ay que distinguir entre la capacidad de la m áquina, o capacidad a co rto p la zo, y la del proceso, o capacidad a largo plazo.
A ) Capacidad de la máquina Se determ ina m ediante técnicas que evalúan en períodos de tiem po co rto s la variación producida principalm ente por la m áquina y el m étodo. E n ocasiones se confunde la capacidad de la m áquina con las tolerancias de! producto, cuando en realidad son conceptos absolutam ente distintos. La capacidad es una característi ca de la m áquina que no depende de las tolerancias del p roducto que se fijan en la etap a de diseño. Existe, no obstante, un índice que relaciona las tolerancias del p roducto con la capacidad de la m áquina y viene definido por ^
_ T olerancia su p e rio r-T o le ra n c ia inferior
[10 5]
6cr' C uando > 1,33, se dice que la m áquina es capaz. La desviación típica (cf) se puede estim ar a partir de la desviación típica m edia (a) de los subgrupos (k) de tam año (n) po r la siguiente expresión:
[10.6]
=^
o m ediante el recorrido m uestral po r la expresión:
donde i? es la m edia de los recorridos, y den del tam año de la muestra.
y
son valores tabulados que d e p e n
B ) Capacidad del proceso Se evalúa a lo largo del proceso la variación producida por la máquina, el m ate rial, el operario y el entorno. E l m étodo que se utiliza es el del gráfico de control. Se seleccionan, en general, 10 m uestras de tam año 5, que no tienen por qué ser consecutivas; los datos obtenidos se rep resen tan en los gráficos de control (x,R ).
556
Pa r t e
II:
C ontrol
d e c a l id a d
Si ao hay falta de control, la capacidad del proceso se calcula m ed ian te la desvia ción típica de las m uestras ( 6 cr') o m ediante el recorrido m edio d e las 1 0 m uestras (6 R lá ^ . Si los datos evidencian falta de control, se repite el ensayo, in te n ta n d o eli m inar las causas de variación e x te rn a o se p u ed e aceptar el resu ltad o com o un a aproxim ación de la capacidad del proceso. E l índice de capacidad del pro ceso (C^) p ara distribuciones norm ales se define como:
^ _ T olerancia superior - T olerancia inferior 6 < j‘
10.7. Muestre© estadístico Es m aterialm ente im posible que un lote de cualquier m aterial que e n tra en un laboratorio o de un producto o b tenido en el mismo no tenga defectos. P a ra co n o ce r el núm ero de unidades defectuosas y p o d er decidir si se acep ta o rec h aza un lote, será preciso realizar un m u estreo , operación que consiste en la reco g id a de un determ inado núm ero de m uestras de una población p ara o b te n er inform ación extrapolable al total de la población. Los tipos de población sobre los que p referen te m e n te se aplica el m u e streo , son los m ateriales que entran en el laboratorio (recipientes, tapones, m aterias p ri m as, etc.), los productos en proceso y los productos term inados. Los datos necesarios p ara realizar un adecuado m uestreo son los siguientes: — — — —
Tam año de la m uestra, N úm ero de m uestras. M om ento en el que se to m an las m uestras (por ejem plo, en p ro ceso ). Puntos o zonas de m uestreo.
Los tipos de m uestreo m ás característicos se indican a continuación:
A ) Inspección del cien p o r cien Es el m étodo de la revisión total de todas las unidades. Es un p ro ce d im ie n to caro en el caso de lotes grandes, debido a que el control dura m ucho tiem po y, ad e más, puede haber muchos erro res p o r cansancio del operador. P u ede ser tam b ién u n m étodo absurdo en el caso de ensayos destructivos. No obstante, p u e d e resu l ta r necesario cuando no es destructivo, en el caso de defectos críticos en lotes red u cidos (p o r ejem plo, im plantes clínicos de m arcapasos o válvulas cardi^acas) o de defectos críticos en lotes grandes, com o puede ser que una am polla v ay a lle n a o
C a p í t u lo
1 0 : A s e g u r a m ie n to de la c a lid a d
557
vacía. E n este último caso, se recurre a sistem as autom áticos com o son las céluclas fotoeléctricas en la línea de llenado.
B) Inspección del diez p o r ciento Consiste en tom ar una m uestra que resulte ser la décim a p arte del lote. Según qu e el n úm ero de unidades defectuosas q u e aparezca sea m ayor o m en o r qu e el fijado, se aprueba o se rechaza el lote. Los inconvenientes de este m éto d o son los siguientes: — No da una idea real de los defectos del lote. — Puede ser una m uestra pequeña para un defecto crítico y para defectos m eno res puede ser un núm ero excesivo, todo lo cual d ep en d e m ucho del ta m a ño del lote, Supóngase, po r ejem plo, que se inspeccionan 100 lotes que rea lm en te tien en un 5% de unidades defectuosas (según u n a inspección del 100% ) con los resu lta dos reflejados en el cuadro 10.8 (tam año de m uestra de 100 unidades). Según esto, si se asigna un límite de defectos del 5% , se tendrían que rechazar 44 lotes, inclu so h ab ien d o puesto un lím ite del 1 0 % , se h u b ie ra n te n id o q u e rec h aza r 2 lotes, cuando el porcentaje real de defectuosos es sólo del 5% en todos los lotes.
C) Inspección para muesíreo estadístico La calidad del lote se estima a través de una m uestra. E l tam año de la m uestra d ep enderá de los siguentes factores: — — — —
M áxim o porcentaje de defectos adm isible. Riesgo de error que se tolera. G aran tía que nos ofrece el proveedor. Tam año del lote.
E ste m étodo tiene ciertas ventajas sobre otros sistem as de m uestreo: — M en o r coste. — Según el riesgo de tom ar decisiones equivocadas, pu ed e elegirse el tipo de m uestreo más adecuado. — P uede establecerse un control sobre el proveedor. — R educe el cansancio en la inspección. — P erm ite la inspección durante el proceso de fabricación y, p o r tan to , d etec ta anom alías en el m om ento de producirse.
558
P a r t e II: C o n t r o l de c a l i d a d
CUADRO 10.8 inspección del diez por ciento DE LOTES
N==DE DEFECTOS/MUESTRA
1
0
1
1
3
2
7
3 4
10
5
18
6
16
7
13
8
7
9
5
10 1 11 1
1 1 1
17
12
1
13 14
0 0
Las condiciones p ara un correcto m uestreo estadístico son las siguientes: — Q ue el producto sea hom ogéneo (fabricación sim ilar del p ro d u cto : la m is m a m áquina, el mismo producto, el mismo operario, etc.). — Q ue la m uestra sea aleatoria (las unidades representativas del lote han te n i do la misma posibilidad de ser extraídas para form ar p arte de la m u estra). Si no pueden m ezclarse todas las unidades del lote, se p ueden seguir dos siste mas: N um erar los distintos recipientes y elegirlos p o r m edio de un p ro ced im ien to aleatorio (por ejem plo, la últim a cifra de la colum na de unas tablas lo g a rítmicas) H acer un reparto proporcional. P or ejemplo, en un lote de 10.000 frascos la m uestra a ex traer es de 1 0 0 frascos y las diferentes cajas c o n tien e n 1 .2 0 0 , 1.300,1.500.1.300,1.600,1.400 y 1.700. L a repartición p ro p o rcio n al sería:
1.200
1300
d L500 " 1.300
10.000
L600
/ L400
10.000
g 1700
100
10.000
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
559
D) Tablas de muestreo E stas tablas relacionan el tam año de m uestra con el núm ero de unidades defec tuosas, to d o ello calculado p o r m étodos estadísticos. L as tablas p u e d e n ser p o r variables o p o r atributos. E n las prim eras, se m iden y registran los valores que se controlan; en las tablas por atributos, sólo se registra si la característica qu e se ins pecciona es correcta o defectuosa. L a nom enclatura abreviada que se m aneja en las tablas es la siguiente: N es el núm ero de unidades de un lote; n es el núm ero de unidades de la m uestra; A c es el núm ero de aceptación (unidades defectuosas), y R e es el núm ero de rechazo (uni= dades defectuosas). El frecuentam iento se representa p o r la siguiente expresión: Re = A c -I-1
[10.9]
E) Plan de muestreo D e acuerdo con el tam año del lote {N) se establece un determ inado tam año de m uestra (n) y un núm ero de aceptación { A c ) . L ógicam ente, al au m en ta r el ta m a ño de lote, au m en ta el tam año de la m uestra. C om o o rien tació n p u ed e serv ir la relación del cuadro 10.9, E n las norm as Military Standard (M IL -ST D ), y en concreto en la M IL -ST D 105-D, que se estudiará más adelante, está reflejado el n úm ero de u n id ad es que d eb en ser inspeccionadas en cada lote y el criterio p ara su aceptabilidad, clasifi cando los planes de m uestreo en simple, doble o m últiple. C on el p rim er caso, se e x tra e u n a m u e stra única del lote. E n el segundo caso, la decisión de a c e p ta r o rechazar es tom ada después de retirar u n a o dos m uestras. Finalm ente, si la deci sión se tom a después de retirar más de dos m uestras en form a sucesiva del mismo lote, se estaría ante el plan de m uestreo m últiple. CUADRO 10.9 Relación entre tamaño del lote y cantidad de muestra TAMAÑO DEL LOTE
TAM AÑO DE LA MUESTRA
(Unidades)
(Unidades)
50
8
100
20
500
50
1.000
80
3.000
125
15.000
315
50.000
500
20.000
800
560
PARTE
il:
C
o n t r o l d e c a l id a d
F) P robabilidad de aceptación de un lote (Pa) L a probabilidad de aceptación de un lote (Pa) de N unidades que contenga un p o rcentaje conocido de unidades defectuosas y al que se le aplica un plan de m uestreo n-A c, indica que de cada cien veces que este m ism o lote se p resen ta a inspec ción, se acep tará Pa veces. E sto se pu ed e com prender m ejor con un ejem plo. Supóngase que un p ro v e e d o r envía lotes con un 5% de unidades defectuosas y considérese un plan de muestreo d o n d e n = 100, y A c = l . L a inspección resu lta ser: N inguna unidad defectuosa en la m uestra C on 1 unidad defectuosa en la m uestra C on 2 unidades defectuosas en la m uestra C on 3 unidades defectuosas en la m uestra C on 4 unidades defectuosas en la m uestra C on 5 unidades defectuosas en la m uestra C on 6 unidades defectuosas en la m uestra C on 7 unidades defectuosas en la m uestra C on m ás de 7 unidades defectuosas en la m uestra
O lotes 4 lotes 8 lotes 9 lotes 17 lotes 20 lotes 13 lotes 14 lotes 15 lotes
C on lo cual resulta que de cada 100 lotes que se reciben con un 5% de d efec tuosos y con un lím ite de aceptación A C = 07, sólo se aceptan 85 lotes. P a ra establecer criterios de aceptación y rechazo de lotes de m ateriales y p ro du ctos, se p u e d e n construir curvas que relacio n en ia p robabilidad de acep tació n de un lo te \P a) con el núm ero de unidades defectuosas (P) utilizando un d eterm i n ado p la n de m uestreo. Estas curvas reciben el n o m b re de curvas características de o peración (C C O ) y se encuentran publicadas en la norm a Military Standard. Su uso es de gran utilidad para controlar a los proveedores. Si se sup o n e que se inspeccionan lotes con distintos porcentajes reales de u n i dades defectuosas y se aplica un plan n = 100 y A c = 7, la curva característica corres p o n d ie n te, se refleja en la figura 10.17. L os v alo res P a -P que han servido p ara re p re se n ta r la curva, se indican en el cu ad ro 1 0 . 1 0 . U n a vez establecido el plan de m uestreo y la curva característica de operación co rrespondiente, es posible conocer la probabilidad de aceptar un lote con un p o r centaje de defectos determ inado. Por ejem plo, si se fija un plan de m uestreo d o n de n = 100 y A c = 7, p a ra un lote de 1.000 unid ad es del que no se conoce el p o r centaje reai de defectuosos, debería procederse de la form a siguiente: hay que hallar la curva característica de operación p ara este plan de m uestreo (supóngase que se co rresp o n d e con la de la figura 10.17) e interpolar en ella el porcentaje d efectu o so q u e se con sid ere tolerable. Si se fija en un 11% , se ve que la p ro b ab ilid ad de acep tació n p a ra el lote así considerado sería del 14% , lo que quiere decir qu e de cada 1 0 0 veces que se inspeccionase sería rechazado 8 6 veces.
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
561
Probabilidad de aceptación
Porcentaje defectuosos
Figura 10.17. Curva característica de operación para un plan n - 100 y Ac - 7.
CUADRO 10.10 Valores utilizados para construir la curva de la figura 10.1 ó PORCENTAIE DEFECTUOSOS REAL 3
Pa 98
5
85
7
60
9
32
11
14
13
5
15
2
G) N ivel de calidad aceptable y calidad límite E l nivel de calidad aceptable (NCA) es el porcentaje mínimo de unidades defec tuosas que se adm ite com o prom edio de los porcentajes defectuosos d e todos los lotes que se reciban de un proveedor o se produzcan en la fábrica. E ste valor equi vale al de calidad media. Este concepto tam bién se puede definir com o el porcentaje de unidades defec tuosas que contaría con una alta probabilidad de ser acep tad o , n o rm alm en te el 95% de probabilidad. E l N C A corresponde al A O L {Aceptable Q uality Level) de la bibliografía anglosajona. La calidad límite (C L ) es el máximo porcentaje de u ni dades defectuosas que p u ed en adm itirse en un lote determ inado. E n la term in o logía inglesa es conocido como R Q L {Rejectable Quality Level).
562
P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
H ) P robabilidad de rechazo L a p ro b ab ilid ad de rechazo es el riesgo que corre el proveedor de que su lote sea rechazado. Se le suele denom inar a (alfa) y es igual a 100 - Pa. Se correspon de con la probabilidad de que un lote de buena calidad sea rechazado, p o r eso se le d en o m ina, en general, “riesgo del p ro d u cto r” . L a situación contraria sería el riesgo de a p ro b a r un lote de m ala calidad, con un p o rce n taje de unidades defectuosas en el nivel de calidad límite. A esta situa ción se le den o m in a fi (beta), y norm alm ente se le suele dar un valor del 10%. Es conocida tam b ién como la probabilidad de aceptación de un lote de m ala calidad o “riesgo del consum idor”. Si se tie n e u n a curva característica com o la reflejada en la figura 10.18 al ins p ec cio n ar un lo te con un 1,5% de unidades defectuosas, existe una probabilidad del 95% d e que sea aceptado, el valor a será del 5% . Lotes con valores inferiores al N C A te n d rá n todavía una m ayor probabilidad de ser aceptados y el riesgo del p ro d u c to r se rá inferior al 5% . E n la figura 10.18 el valo r a estaría com prendido e n tre la lín ea continua de nivel de calidad aceptable y el valor 1 0 0 % de probabili d ad de aceptación. Si el lo te inspeccionado presenta un p o rc e n ta je de unidades defectuosas del 8 % , e¡ valor 6 , probabilidad de aceptación o riesgo del consumidor, es sólo del 1 0 %. C o n m ayor n úm ero de unidades defectuosas dism inuye la probabilidad de acep tación y llegará un m om ento en el que se rechacen el 100% de los lotes. E n la figu r a 10.18, el valo r fi estaría entre la línea d isco n tin u a de calidad lím ite y el eje de abcisas.
P r o b a b il id a d d e a c e p ta c ió n
P o r c e n ta je d e f e c tu o s o s ■ C alidad lím ite
------ C a lid a d a c e p ta b l e
Figura 10.18. Curva característica para un N C A de! 1,5%.
C
a p ít u l o
10: A
s e g u r a m ie n t o
d e la c a l id a d
563
10.7.1. Norma MIL-STD-105-D E sta norm a está b asad a en la interp retació n de las curvas características de o p eración y tra ta de estab lecer planes de m uestreo y p ro ced im ien to s de a c e p ta ción p o r atributos. P ara aplicar la norm a es preciso disponer de los siguientes datos: — — — — —
Clasificación de defectos en críticos, principales y secundarios. Nivel de calidad aceptable. Niveles de inspección (especiales y generales). Clases de m uestreo (simple, doble y múltiple). Planes de m uestreo con diferentes clases para inspección reducida, nc o rigurosa.
i 1
Su cam po de aplicación en la industria farm acéutica se ex tien d e fu n d a m e n talm en te a m ateriales de p artid a, productos en proceso y p ro d u cto s term in ad o s, au n q u e puede aplicarse tam b ién a otras actividades distintas, com o son d ato s y registros o procedim ientos adm inistrativos.
A ) Clasificación de defectos Com o ya se indicó antes, los defectos que pueden aparecer en las unidades que constituyen la m uestra objeto de ensayo se p ueden clasificar en críticos, p rin cip a les y secundarios. — Defecto crítico. Es aquel que implica riesgo para el consumidor, p ara el o p e rario o p ara el equipo de producción. Com o ejem plo, serviría la presencia de una etiqueta equivocada en un frasco de una especialidad farm acéutica. — Defecto principal. Es aquel que, sin ser crítico, pued e ocasionar un fallo en el equipo de producción o reducir sensiblem ente la utilidad prevista de un producto. U n ejem plo sería la im presión de un núm ero de lotes ilegile o la presencia de am pollas o comprimidos rotos. — Defecto secundario. Es aquel que no reduce sustancialm ente la utilidad del producto y afecta sólo a lo accesorio. Así, una ligera suciedad en la etiqueta o en la caja o un núm ero de lote borroso pero legible serían ejem plos de este tipo de defectos. .
B ) Selección del N C A Com o ya se sabe, el N C A será el número máximo de defectos por cada 100 uni dades que puede considerarse admisible como una m edia del proceso. E n la p rác
564
Pa r t e
II:
C o ntrol
d e c a l id a d
tica, es un valor interm edio entre la calidad deseada por el cliente y la ofrecida por el proveedor. Los factores más im portantes que influyen en la elección del N C A son: — Tipo de defecto. U n defecto crítico ten d rá u n N C A m e n o r que un defecto secundario. — Coste de la inspección. U n N C A pequeño im plica un m u estreo cuantioso que en m uchas ocasiones resulta im practicable. — Reclam aciones de clientes. P ueden justificar un N C A m e n o r — Com portam iento del proveedor. Si la calidad del producto se m antiene y no se rechazan lotes d u ran te largos períodos de tiem po, p o d rá aum entarse el NCA. La p au ta m ás seguida en los m uéstreos consiste en asignar un valo r de N C A por cada grupo de defectos que se considere, aunque p u ed en seguirse otros crite rios: utilizar un solo N C A para todo el conjunto de defectos, d ar un valor N C A por cada defecto que aparezca o dar valores acum ulativos p ara los diferentes tipos de defectos.
C) Criterios para la selección del tipo de inspección C uando se va a c o n tro lar por p rim era vez un lote de un m aterial o un p ro d u c to, sería conveniente utilizar las tablas para inspección norm al, salvo que se d es confíe del p roveedor o que el producto sea tan im portan te q ue se justifique el uso de las tablas p a ra inspección rigurosa. Se pasaría de la inspección normal a la rigurosa cuando se hayan rechazado de 2 a 3 lotes sucesivos, y de inspección la rigurosa a la norm al cuando se hayan ap ro bado cinco lotes consecutivos. Se podría cam biar de una inspección norm al a una reducida cuando sistem áticam ente se m antiene la calidad del m aterial o producto, por ejem plo cuando se h an aprobado 1 0 lotes consecutivos después de su p erar la inspección norm al.
D ) Planes de m uestreo según M 1L-STD -105-D E n el plan de m uestreo simple, se da un solo tam año de m uestra, una sola cifra de aceptación y una sola cifra de rechazo. E n el plan de m uestreo doble, se d an dos tam años de m u estra, dos lím ites de aceptación y dos lím ites de rechazo. Si después de la inspección del prim er m ues treo, la cifra de unidades defectuosas es m ayor que el prim er lím ite de aceptación y m enor que el prim er lím ite de rechazo, se reahza un segundo m uestreo, utilizando entonces los otros lím ites de aceptación y rechazo.
C a p ít u l o 1 0 :
a s e g u r a m ie n t o de
la
c a l id a d
565
E n el plan de m uestreo m últiple, se dan siete tam años de m uestra, siete n ú m e ros de aceptación y siete núm eros de rechazo. Si después de la prim era inspección, el n úm ero de unidades defectuosas p resen ta un valor interm edio en tre el n ú m ero d e aceptación y el de rechazo, no se tom a ninguna decisión y se hace un segundo m u estreo. Se sum an los núm eros de unidades defectuosas y si el total re su lta un v alo r interm ed io entre los lím ites coiT espondientes a este m uestreo, no se to m a ninguna decisión y se continúa de la m ism a m anera hasta la m uestra séptim a. Si en cu alq u iera de los m uéstreos el resu ltad o de defectuosos es igual o m en o r que el núm ero correspondiente de aceptación, el lote se aprueba, y se rechaza si el resu l tad o es igual o mayor que el núm ero correspondiente de rechazo.
E ) E jem plo de aplicación de las tablas M IL -ST D -105-D Supongam os que se recibe de un pro v eed o r 10 bidones con 100.000 cápsulas de gelatina vacías, siendo el total del lote recibido de 1.000.000 de cápsulas. Si se exam ina la tabla m aestra de inspección (cuadro 1 0 .1 1 ) y se decide utilizar el nivel de inspección general de la colum na II, se ve que po r el tam año de lote recibido corresponde la letra Q. Si se desea efectuar un m uestreo simple p ara inspección normal, se consulta la tabla m aestra correspondiente (figura 10.19) y se observa que a la letra Q le corres p onde un tam año de m uestra de 1.250 unidades a retira r del lote recibido. Se p la n tea ahora un prim er problem a; ¿se usan los 10 bidones p ara sacar al azar 1.250 cápsulas? E sta posibilidad no es correcta, ya qu e en el caso d e d e v o lución al p ro v ee d o r es preferib le m a n te n e r el m ayor nú m ero de b id o n es in ta c tos. Lo norm al es aplicar la ta b la m a estra de inspección (cuadro 10.11) p a ra 10 bidones: la letra B es la que corresponde a este tam año de lote. E n la tab la m aes tra p ara m uestreo simple e inspección norm al (figura 10.19) a la letra B se le asig na un tam año de m uestra de 3 unidades (bidones). E sto significa que deb en ex tra erse m uestras de 417 cápsulas (1.250/3) de cada uno de los 3 bidones elegidos al azar. Se seleccionas ahora el N C A p ara cada grupo de defectos y en la figura 10.19 estarán reflejados los valores de aceptación (Ac) y rechazo (Re). Así, se o btiene lo siguiente:
Defectos Críticos (N C A = 0,015)
Aceptación (Ac) 0
Rechazo (Re) 1
Principales (NCA = 0,65)
14
15
Secundarios (N CA = 2,50)
21
22
566
Pa r t e II: C o n t r o l
de c a l id a d
C U A D R O 10.1 1
Tabla maestra de inspección
TAM AÑO DEL LOTE
NIVELES DE INSPECCIÓN
NIVELES DE INSPECCIÓN
ESPECIALES
GENERALES
DE PARTIDA S-1
S-2
S-3
S-4
1
II
2a 8
A
A
A
A
A
A
III B
9 a 15
A
A
A
A
A
B
C
l ó a 25
A
A
B
8
B
C
D E
26 a 5 0
A
B
B
C
C
D
51 a 90
B
B
C
C
C
E
F
91 a 150
B
B
C
D
D
F
G H
151 a 280
B
D
E
E
G
281 a 500
B
C
D
E
F
H
J
501 a 1.200
C
C
E
F
G
J
K
1.201 a 3.200
C Q
D Q
E
G
H
K
L
3.201 a 10.000
F
G
J
L
M N
10.001 a 35.000
c
D
F
H
K
M
35.001 a 150.000
D
E
G
i
L
N
P
150.001 a 500.000
D
E
G
J
M
Q
a partir de 500.001
D
E
H
K
N
P Q
R
E n la figura 10.19 se observa que para el N C A 0,015 (defectos críticos) el úni co tam año de m uestra es 800, lo cual quiere decir que no serán necesarias las 1.250 cápsulas, sino qu e b astará con 800/3 cápsulas de cad a uno de los tre s bidones. Si aparece u n a cápsula defectuosa, el lote será rechazado. P ara defectos principales, será necesario ex traer 1.250/3 cápsulas de cada uno de los tres bidones, y si se encuentran 15 cápsulas defectuosas, el lote será rech a zado. P or últim o, p a ra defectos secundarios, b astará con ex traer 500/3 cápsulas de cada uno de los tres bidones. Con 22 cápsulas defectuosas ei lote será rechazado.
10.8. V alidación de procesos; concepto L a validación form a p arte del sistem a de g aran tía de calidad y perm ite asegu rar, por una p arte, la fiabilidad y reproductibilidad de cualquier proceso, pro ced i m iento, equipo y m etodología em pleados en la fabricación y control de uo m edi camento, y po r otra parte, la obtención de la calidad definida para ese medicamento. L a definición de la calidad de un m ed icam en to se hace a d iferen tes niveles: investigación, desarrollo, producción y control de p ro d u cto acabado.
C
a p ít u l o
10: A
s e g u r a m i e n t o de l a c a l id a d
❖-
««.II D Z Z
3
íl
i.|
I
9
I
567
568
Pa r te II: C o n t r o l
d e c a l id a d
A la obtención de la calidad de un producto se contribuye con la validación de ios métodos, sistemas y tecnologías que intervienen en el proceso de fabricación y control. Cuando se habla de validación, es frecuente em plear ios térm inos valida ción y cualificación de fo rm a indistinta. Sin em bargo, co n cep tu alm en te son d ife ren te s p uesto que cualificar es d o ta r de cualidad es o c a racterísticas a técnicas, m aquinaria, aparatos, etc., m ientras que validar es co m p ro b ar y certificar que un m étodo, proceso o sistem a cum ple aquello para lo que está cualificado. D el p ro pio concepto de validar se deduce que la cualificación es un req u isito de la propia validación. La definición de la validación de procesos que se da en las N C F es “ obtención de pruebas, con arreglo a las norm as de correcta fabricación, d e qu e cualquier p ro cedim iento, proceso, eq uipo, m aterial, actividad o sistem a p ro d u ce el resu ltad o previsto”. Verificar el cum plim iento de estas consideraciones antes de que se com erciali ce el producto constituye la validación prospectiva y la g aran tía co n statad a a tra vés de los datos aportados p o r los controles analíticos y de p roceso d e un p ro d u c to com ercializado, la validación retrospectiva.
] 0.8.1. Validación prospectiva La validación prospectiva es el establecim iento d o cu m en tad o d e la evidencia de que un sistem a hace lo que debe hacer basándose en un p ro to co lo p ree stab le cido. La validación prospectiva de un proceso de fabricación significa co n tro lar el proceso de fabricación con un m ayor núm ero de m uestras y ensayos de los p ro ductos, en cada una de las operaciones consideradas como fu n d am en tales o críti cas en el proceso. Los elem entos que hay que ten er en cuenta en la validación p ro sp ectiv a son: — — — —
Especificaciones de los productos. Cualificación de los equipos. Validación de los procesos. Interpretación de los resultados.
10.8.2. Validación retrospectiva E ste tipo de validación se efectúa en productos que se e n c u en tra n en el m e r cado sin tener validados los procesos de fabricación. Se realiza m ed ian te un a valo ración crítica de los datos analíticos, de los controles en p roceso y de los inform es aportados durante la fabricación, apoyada en un tratam ien to estadístico. Estos estudios de validación a posteriori pueden p ro p o rcio n ar la seguridad de que los lotes an terio rm en te fabricados eran de calidad aceptable.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
569
10.8.3. Revalidación E n general, m ientras no varíen las condiciones y los p arám etro s controlados, el sistem a o m étodo continúa validado. L a introducción de un cambio que pued a afectar al proceso establecido en la validación obliga a realizar una revalidación total o parcial de dicho proceso. E n tre los motivos que exigen la revalidación se encuentran: — Cam bios im portantes en la com posición, tam año del lote etc. — Modificaciones en las características de los m ateriales de partida, com o granulom etría, tipo de cristalización. — U tilización de nuevos equipos o instalaciones. — Modificaciones en los procesos de fabricación o en las técnicas analíticas.
J0 . 8.4. Documentación
U n protocolo de validación tiene que ad ju n ta r la d o cum entación co rresp o n d ien te a los siguientes apartados: — — — — — —
Proceso de validación (analítico, fabricación, instalaciones, etc,). P artes críticas del proceso. P arám etros que se van a com probar. N úm ero de pruebas que hay que realizar durante la validación. Fecha de inicio y final de la validación. Responsabilidad.
10.9. Validación de procesos de producción L a validación de cualquier proceso de producción debe cum plir tres requisitos básicos: — Garantía de calidad. La validación contiábuye a g aran tizar la calidad (del equipo, procedim iento, m aterial, actividad o sistem a que in terv en g a en 1a fabricación de un producto) y asegurar el m antenim iento de las p ro p ied a des de calidad del producto final, — D emostración. La validación de un proceso ha de p erm itir d em o strar con un alto grado de seguridad la fiabilidad y la reproductibilidad del proceso y todo ¡o implicado en él. — Documentación. La validación de un proceso de producción debe estar debi dam ente docum entada gracias a los datos obtenidos en las pruebas realiza das en función del protocolo de validación previam ente establecido.
570
P a rte II; C o n t r o l d e c a lid a d
Según esto, la validación de procesos de producción se sitúa d en tro de un sis tem a de garantía de la calidad, y, por lo tanto, el asunto se debe ab o rd a r en el co n texto del problem a de la calidad. P ara un correcto p la n tea m ie n to del trab a jo , la validación de la producción ha de tener en cuenta no sólo to d o s los facto res que influyen directa o indirectam ente en los atributos de calidad del p ro d u cto acab a do, sino tam bién todos ios elem entos surgidos en etap as a n te rio re s a la de p r o ducción, como por ejem plo en la fase de desarrollo galénico de u n p ro d u cto o p ro ceso, en la cual se deb en d etectar los factores que p uedan te n er u n efecto directo o indirecto sobre el pro d u cto final y si alguno de ellos es o no significativo. La validación debe tam bién llevarse a cabo cuando se adopte: — U na nueva fórm ula de fabricación. — U n nuevo m éto d o de preparación. — U na modificación im portante del proceso de fabricación (cam bio en el equi po o en los m ateriales) siem pre que tenga un a incidencia d irecta o indirec ta en la calidad ñ nal del producto. A unque la validación es un procesó siem pre incluido en el co n tex to de la co n secución de la calidad, su aplicación a la producción de form as no estériles se dife rencia, en parte, de la ad o p tad a en el caso de form as estériles. Ello es debido a la característica fundam ental de las form as estériles; la esteri lidad, ha de garantizarse con el máximo de seguridad, teniendo en cu en ta la im po sibilidad de verificar la m ism a en todas las unidades del producto acabado. P o r esta razón tien e que aplicarse de form a rigurosa una serie de n o rm as con resp e cto a toda la producción y con especial referencia a la fase de esterilización, norm as que están publicadas y que p roporcionan indicaciones detalladas so b re las m odahdades de trabajo y sobre las variables críticas del proceso que se d eb en m an ten er bájo control. L a aplicación rig u ro sa de dichas norm as p erm itirá v alid ar el p ro ceso de producción de form as estériles. Las form as no estériles, sin em bargo, no presen tan un a característica única y específica de elevado v alor crítico, sino que tienen atrib u to s de calidad variados y características distintas según el tipo de producto. A dem ás, el proceso d e p ro d u c ción implica la utilización de diferentes tipos de instalaciones cuyo funcionam ien to resulta, en ocasiones, difícilm ente estandarizable. E n general, la rela tiv a m en te m enor im portan cia de a trib u to s de calidad crí ticos en las form as no estériles con relación a las estériles y la d ificultad de id e n tificar u n a sola fase o p e ra tiv a crítica, siem pre en térm in o s relativ o s, ex plican la ausencia de n orm as específicas p ara la ejecución de la v alid ació n d e estos p ro cesos. P ara llevar a cabo la validación de la producción de form as farm acéuticas, se deben desarrollar los siguientes puntos, de los cuales ha de q u e d a r constancia en el protocolo de validación que se irá redactando a m edida qu e se va d esarro llan do el proceso:
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
571
— Objetivo. Es asegurar que el proceso de fabricación, o la fase concreta que se esté validando, realizado de acuerdo a su correspondiente p rocedim ien to de elaboración, es capaz de cum plir de form a consistente y repetitiva las especificaciones establecidas. E n el protocolo de validación se ofrecerá u n a breve descripción de la fase operativa y de su significado. — Descripción del producto o proceso. Se indica la fórm ula del producto p ara d ar iugar al lote estándar, detallando el contenido de todos los productos que intervienen: m aterias primas, productos interm edios, productos term inados y m ateriales de acondicionam iento. D ebe adjuntarse o hacerse referencia, adem ás, al protocolo de fabricación propuesto, así com o a las m onografías analíticas utilizadas en la valoración de m aterias primas, productos a granel o interm edios, productos term inados y m ateriales de acondicionam iento. ,— Equipos utilizados y cualificación de los mismos. Se indican los equipos fun dam entales necesarios p a ra la ejecución de la fase o p erativ a en exam en, debiéndose adjuntar a esto, o haciéndose m ención al expediente de v alida ción de los equipos en el cual se h a b rá verificado el p erfecto y rep ro d u ctible funcionam iento de los mismos. Se deben detallar las variables o p era ti vas más significativas del proceso, que se refieren tan to a los parám etro s de funcionam iento de los equipos (cualificación) com o a las distintas m odali dades de ejecución de las operaciones y a las condiciones ad optadas en la fase operativa. También se han de considerar los parám etros de control que se refieren a la m edida de las características del producto en la fase o p e ra tiva de que se trate y que pueden ser químicos, físicos y tecnológicos, biofarm acéuticos y microbiológicos. — Ensayos. E n el protocolo de validación se deberán describir los ensayos que hay que realizar tanto en lo que se refiere al proceso como al producto te r m inado. D entro de cada uno de los ensayos deb erá q u ed ar p erfectam en te especificado su objetivo, el procedim iento de realización, en form a muy d eta llada, indicando el tipo de m aestreo necesario, así com o el tratam iento esta dístico, si procede, y los criterios de aceptación que se van a em plear y en fun ción de los cuales se va a juzgar la idoneidad o no del resultado obtenido. S obre la base de lo expuesto para el desarrollo de la validación de los p ro c e sos de producción, se presentará un análisis detallado del proceso, evidenciando las posibles variables operativas y los parám etros de control, así com o los criterios fundam entales en los que basar un juicio crítico y, consiguientem ente, identificar las m odalidades experim entales p ara la validación de la fase en sí y, p o r to tanto, de la totalidad del proceso. 10.9.1. Formas farmacéuticas no estériles
Las form as farmacéuticas no estériles se han subdividido tan to en función de su estado físico (sólido, líquido y sem isólido) como del proceso de producción apli
5 /2
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l íd a d
cado a ¡as mismas, teniendo en cu en ta que, en algunos casos, a u na m ism a fo rm a farm acéutica corresponde más de un proceso de producción (p o r ejem plo, co m p rim idos);
A ) Formas farmacéuticas sólidas Las formas farmacéuticas sólidas q ue se exponen en este capítulo han sido selec cionadas considerando su gran difusión y teniendo en euenta los m iíltiples p ro c e sos de producción que se pueden realizar p ara su obtención. A ntes de pasar a exam inar en detalle las distintas fases de producción d e cad a form a farm acéutica de este grupo, se com en tará el acondicionam iento p rim ario , p o r ser éste un proceso com ún a todas ellas. P ara este tipo de acondicionam iento se necesitará una m áquina de em b listar que será d eb id am en te cualificada re a li zando una serie de pruebas en ella p ara garantizar que cumple las especificaciones establecidas. Las pruebas hay que realizarlas para el producto en concreto q u e se e stá validando, ya que éste tendrá un form ato y unas características especiales. E n general, dichas pruebas son las siguientes: com probación de la correcta form ació n d e los alveolos, llenado correcto de los blisters, im presión correcta de los d ato s de lote y caducidad, cierre perfecto y troquelado. Hay que com probar tam b ién qu e la te m p eratu ra a que se realiza dicha fase no produce degradación quím ica o a lte ra ción de los caracteres organolépticos del principio activo.
1. Com prim idos sencillos El proceso de producción que lleva a la obtención de com prim idos p u e d e r e a lizarse según distintos métodos: — G ranulación por vía húm eda. — G ranulación p o r vía seca. — C om presión directa.
Granulación p o r vía húm eda Las fases operativas de este proceso son las siguientes: — Pulverización. Esta fase, que no siem pre es necesaria, tiene p o r objeto re d u cir el tam año granulom étrico del principio activo p o r razones b io farm a céuticas o tecnológicas del p ro d u cto acabado. Se utilizan p ara ello m olinos y micronizadores que se deben cualificar previam ente verificando la luz n eta de malla, la velocidad de la m áquina y la velocidad de alim entación del pro-
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e
la
c a l id a d
573
ducto. El p arám etro de control fundam ental es el tam añ o granulom étrico después de la pulverización y, eventualm ente, y derivados de ello, la su p e r ficie específica, el perfil térmico y la valoración química. - Tamización. Tiene como objetivo la obtención de un polvo con tam año gra nulom étrico adecuado, para lo que se utilizan tamices vibratorios en los que hay que verificar la luz de malla, la velocidad de la m áq u in a y la intensidad de la vibración. Las variables operativas son la luz de malla, la velocidad de la m áquina, la intensidad de la vibración y la velocidad de alim entación del polvo. El parám etro de control más significativo es el tam añ o g ran u lo m é trico. - Mezcla. El objetivo es conseguir u n a hom ogeneización del p ro d u cto previa a la granulación. La m aquinaria utilizada es un m ezclador de polvos en el que se verifica su capacidad útil y su velocidad. Las variables operativas son el tiem po de m ezcla, la velocidad de m ezcla y la carga del m ezclador. E l parám etro de control a objetivar es la uniform idad de distribución del p rin cipio activo en la mezcla. E sta fase sólo puede considerarse crítica y necesitad a de validación en caso de form ulaciones con bajo contenido p o rcen tu al d e principio activo, puesto que las fases siguientes producen u n a ulterior m ezcla de los com po nentes, que, generalm ente, es m ás que suficiente. - Preparación del líquido aglutinante. El objetivo es la disolución o dispersión de un agente aglutinante en un solvente adecuado. Cuando el líquido granu lante es un solo com ponente, por ejemplo agua, esta fase se omite. L a m aqui naria em pleada es un reactor provisto de un sistema de agitación y, eventual m ente, de un sistem a de calefacción. E n el reacto r se d e b e n verificar su capacidad, las características del agitador y del sistema de calentam iento. Las variables operativas que hay que considerar son la velocidad de agitación, el tiem po de agitación, la tem peratura del líquido y el tiem po de conservación antes de la utilización. Los parám etros de control son las características orga nolépticas (aspecto, color, transparencia), la viscosidad, el P h y la carga micro biana. P or regla general, esta fase no requiere una validación específica, puesto que se pueden aplicar condiciones suficientemente estandarizadas; no obstan te, entre las variables operativas puede tener valor crítico el tiem po de conser vación. - Humectación. El objetivo es la obtención de una m asa adecuada a p aitir de la mezcla de polvos por adición de líquido aglutinante, p ara lo cual se utili zan m ezcladores y granuladores que se pueden diferenciar sobre la base de sus características de funcionam iento en: • G ranuladores tradicionales, » G ranuladores rápidos. ® G ranuladores de lecho fluido.
574
Pa r t e
II:
C
o n t r o l de c a u d a d
E l equipo se cualifica verificando y docum entando acerca de las carac terísticas de funcionam iento de la m áquina, sobre todo de la velocidad del sistem a de granulación. Con respecto a las variables operativas hay que distinguir: •
•
E n el caso de granuladores tradicionales y rápidos: el tiem po de ad i ción de líquido aglutinante, la te m p eratu ra del polvo y la velocidad del granulador. E n el caso de granuladores de lecho fluido: la tem peratu; f’. y el cau dal de aire a la en tra d a y a la salida, la presión del aire de ato m iza ción, la te m p e ra tu ra del polv o , la velocidad de adición del líq u id o aglom erante y el tiem po que tard an en saturarse los fiitros.
Los parám etros de control son las características organolépticas del gra nulado, la m edida del esfuerzo mecánico del sistema de granulación, las carac terísticas granulom étricas y reológicas del granulado seco y tam izad o y la carga m icrobiana. E n esta etap a todas las v ariables en um eradas p u ed en asum ir un valo r crítico y se seleccionan en función d e las características específicas estab le cidas para el granulado y del tipo de m áquina utilizada. — Extrusión. E l objetivo es la fragm entación de la m asa hum ectada. E sta fase sólo es necesaria en el caso de em plear granuladores tradicionales. La m aqui naria utilizada son tam izadores oscilantes o rotatorios que se cualifican veri ficando y d o cum entado acerca de las características dim ensionales de la m alla y de la velocidad de la m áquina. Las variables operativas son la luz neta de malla, la velocidad de la m áqui na y la velocidad de alim entación de la m asa hum ectada. Los parám etro s d e control son las características organolépticas del granulado obtenido. E sta no es una fase crítica que req u ie ra una validación específica, siem pre que se hayan preestablecido las características dim ensionales de la malla. — Secado. E l objetivo es elim inar el solvente utilizado en la p rep aració n del líquido aglutinante. La m aquinaria utilizada son secadores de polvo de los que hay dos tipos fundam entales: • •
D e lecho estático D e lecho fluido.
Para cualificar la maquinaria hay que verificar las características dim ensio nales y de funcionam iento, las características del sistema de calentam iento y del vacío y las características del sistem a de tratam iento de aire. Las variables operativas son, en el caso de secadores estáticos, la tem peratura y el caudal del aire de secado, el tiempo de secado y la cantidad de carga, y en el caso de seca dores de lecho fluido, la tem peratura del aire a la entrada y a la salida, el cau-
C a p ít u lo 1 0-, A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
575
dal de aire a la entrada, el tiempo de secado, la tem p eratu ra del producto, el tiem po de saturación de los filtros y la cantidad de carga. Los parám etros de control son la'hum edad residual o los solventes orgánicos residuales, la valo ración del principio activo y los productos de degradación y, en función de las especificaciones del producto, puede ser necesario el perfil térmico. E sta es una fase crítica dentro del proceso, puesto que ios solventes resi duales p u ed en afectar a las características tecnológicas y de estabilidad del producto acabado por lo que hay ciue controlar sobre todo la te m p eratu ra y el tiem po de secado. — Tamización en seco. El objetivo es hacer uniform e el tam año granulom étrico del granulado seco. Todo lo relativo a esta operación ha quedado expues to anteriorm ente. E sta fase tiene valor crítico, puesto que la op eració n de tam ización contribuye a determ inar las características tecnológicas del gra nulado, que a su vez afectan a las fases posteriores. E n tre las variables en juego, la luz n eta del tam iz es la que se puede co n sid erar com o crítica, de m anera que si se ha establecido el valor y se ha optim izado el proceso, no es necesaria una vaüdación específica. — M ezclado fin a l El objetivo es hom ogeneizar la m ezcla tras la adición de los com ponentes añadidos en seco, habitualm ente el lubrificante. L a variable crítica en esta fase es la hom ogeneidad de distribución del principio activo y el lubrificante. — Com presión. E l objetivo es obtener com prim idos conform es con las esp e cificaciones establecidas. Las m áquinas de com prim ir que se utilizan d eb en ser verificadas previam ente en lo relativo a su funcionam iento y a las carac terísticas de sus matrices. Las variables operativas son la velocidad de tra bajo, la velocidad de alimentación de la mezcla de polvo y la fuerza de com presión aplicada. Los parám etros de control son los siguientes: ® E n la m áquina: los niveles de presión m edidos. • E n los comprimidos obtenidos: la uniformidad de peso, espesor y con tenido, la friabilidad, la re.sistencia a la fractura, el tiem po de disgre gación, la velocidad de disolución, la h u m e d ad resid u a l y la carg a m icrobiana. E s la fase más im portante, por ser la que origina directam ente el producto aca bado, E n tre las variables operativas de esta fase, la velocidad de la m áquina es la que reviste generalm ente m ayor im portancia práctica.
G ranulación p o r vía seca Las fases que se llevan a cabo, por orden de elaboración, son la pulverización (opcional), la tamización, la mezcla, la com pactación, la tamización, la mezcla final
576
PARTE
II:
C
o n t r o l d e c a l id a d
y la com presión. L a m ayoría de estas fases operativas son idénticas a las del p ro ceso por vía húm eda, por lo que sólo se hará alusión a la fase de com pactación o precom presión. El objetivo de esta fase es conseguir, a p artir de una mezcla de polvos, un g ra nulado a p to p ara la com presión. C on este fin, se utilizan, o bien un com pactador de polvos, o bien una m áquina de com prim ir conven ien tem en te equipada. E n el caso de u sa r un com pactador, hay que v erificar sus características de fu n cio n a m iento y las características dim ensionales de los tam ices. Si se em plea un a m áqui na de com prim ir, se verificarán sus características de funcionam iento, la velocidad de la m áq u in a y las características de las m atrices. Las variables operativas son, en el com pactador, la velocidad de alim entación, la p resió n aplicada y la luz n eta del tam iz, y en la m áquina de com primir, la velocidad de la m áquina, la velocidad de la alim entación y la presión. Los p ará m etro s de control son, en el com pactador, las características tecnoló gicas del granulado obtenido, sobre todo su tam año granulom étricom y en la m áqui n a de com prim ir, principalm ente la dureza del com pactado.
C om presión directa Las fases operativas que tienen lugar son las siguientes: pulverización (opcio nal), tam ización, mezcla y compresión. Todas estas fases han sido exam inadas an te rio rm en te p o r lo que sólo cabe destacar que las características del polvo (tam año g ranulom étrico, densidad, propiedades teológicas...) asum en u n valor crítico.
2. C om prim idos recubiertos E l recubrim iento de los com prim idos se pu ed e efectuar por diversos m étodos. A q u í se co n sid erarán el recubrim iento con película y el recubrim iento con capas de ja ra b e (grageado):
R ecubrim iento con película E ste proceso puede constar de cuatro fases operativas: — Preparación del barniz. El objetivo de esta fase es p rep arar soluciones o sus pensiones que se aplicarán a los núcleos (elaboradas tal y com o queda espe cificado en el apartad o correspondiente a la preparación del líquido agluti nante en la fabricación de comprimidos sencillos), disolviendo o suspendiendo u n a su stan cia film ógena en un solvente ad ecu ad o ; p ara ello se utiliza un rea cto r provisto de un sistem a de agitación y, si fu era necesario, de calefac-
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d
577
ción. La m aquinaria deberá estar debidam ente cualificada: se verificarán las características del reactor, las del agitador y, si lo hubiere, las del calefactor. Las variables operativas con que hay que contar son la velocidad de agita ción, el tiem po de agitación, la te m p eratu ra del barniz y el tiem po de con servación antes de su utilización. Los parám etros de control son las características organolépticas, el aspec to microscópico, la viscosidad, el pH , la velocidad de sedim entación y la car ga microbiana. - H om ogeneización del barniz. El objetivo de esta fase es p ro p o rc io n ar u na dispersión fina de las sustancias en suspensión, por lo que no es necesario realizarla en todas las formulaciones. P ara llevarla a cabo, se utilizan hom ogeneizadores de válvula, m olinos coloidales, etc., en los cuales debe verificarse que su fu n cio n am ien to sea correcto y reproductible. Las variables operativas y los parám etro s de con trol son sim ilares a los de la fase anterior. - Recubrim iento con película. El objetivo es proporcionar a los núcleos u na cubierta que m odifique sus propiedades tanto organolépticas com o biofarm acéuticas. Se em plean bombos de gragear de diversos tipos y el barniz se puede aplicar en flujo continuo o p o r pulverización m ediante pistola n e u mática. Siem pre está presente un sistem a de insuflación de aire term ostatizado y un sistem a de aspiración de aire. E n esta fase se deberán cualificar tanto el bom bo como la bom b a de ali m entación del barniz y el sistema de insuflación de aire. Las variables o p e rativas con las que se va a trabajar son la carga del grageador, la velocidad de giro, las dim ensiones, la ubicación y el caudal del nebulizador del barniz, la tem peratura y el caudal del aire de entrada y de salida y, eventualm ente, los tiem pos de parada. D e todas ellas las más críticas son el caudal del b a r niz, el caudal y la tem peratura del aire de secado y los eventuales tiem po de parada. Los parám etros de control son las características organolépticas, el incre m ento de peso, la valoración del principio activo y de los productos de degra dación, el tiem po de disgregación, las características biofarm acéuticas, el contenido de solvente residual y la carga microbiana. ■Secado. El objetivo es la eliminación del solvente, que se efectúa en el m is mo sistem a de recubrim iento (bom bo, lecho fluido...) o en secaderos está ticos de ventilación forzada. Es necesario verificar el funcionam iento de la instalación de secado, sobre todo en lo que se refiere a las características del sistema de regulación term ostática y a las características del sistem a de tra tam iento del aire de entrada y de salida. Las variables operativas serán diferentes según el m éto d o de d eseca ción. Así, si el secado se realiza en el bom bo, dichas variables son la veloci dad de rotación del grageador, la te m p eratu ra del mismo, la te m p eratu ra y el caudal del aire de extracción y el tiem po de secado; m ien tras q u e si el
578
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
secado se realiza en secaderos estáticos, la tem p eratu ra del aire y el tiem po d e secado son las principales variables que hay que ten er en cuenta. Los parám etros de control son: las características organolépticas de los com prim idos recubiertos, la valoración del principio activo y sus productos de degradación, las características tecnológicas y biofarm acéuticas de los com prim idos recubiertos, el contenido residual de solvente y la carga m icro biana.
Recubrim iento con capas de jarabe E l grag ead o es un proceso largo, con m uchos pasos, cuyo resu ltad o se v alo ra esencialm ente por el aspecto agradable del p rod u cto acabado, aunque en algu n os casos pued e verse afectada la estab ilid ad y/o biodisponibilidad del principio activo. Las prim eras fases de este proceso son aquellas que están dirigidas a la p re p a ración de los barnices protectores, los jarab es concentrados y los jarab es diluidos, y tien en p o r objeto p rep a ra r disoluciones o suspensiones con unas características adecuadas, p ara lo cual se utilizan calderas term ostatizadas provistas de sistem as de agitación y filtración. Estas calderas o rea cto res deb en ser previam ente cualifi cados: hay que verificar sus características (capacidad, las características del siste m a de calefacción, las del sistem a de agitación y las del sistem a de filtración). Las variables operativas que hay que controlar son la tem p eratu ra de preparación, la velocidad de agitación, el tiem po y la te m p eratu ra de conservación antes de su uti lización y, en el caso de suspensiones, la hom ogeneidad. Los p arám etro s de co n trol en este caso son las características organolépticas, el pH, la densidad, la p o ten cia de agitación y la carga m icrobiana. H ay q u e h acer n o ta r que las condiciones operativ as adoptadas en la p ro d u c ción son críticas, puesto que pueden suponer, p o r un lado, la inversión y caram elización del azúcar, y, p o r otro, la obtención d e un ja ra b e que pu ed e no ser lo sufi cientem ente denso como para ser utilizado. P o r este motivo se deberán determ inar, con las o p o rtu n as pruebas previas, los intervalos operativas d e las variables tem p e ra tu ra y tiem po que son com patibles con la obtención de un jarabe con las carac terísticas deseadas. El aislamiento de los núcleos es una fase que tiene por objeto recubrir los núcle os con u n revestim iento con el fin de ta p ar la poro sid ad superficial y protegerlos de la hum edad. Se utilizan grageadoras de distintos tipos y las soluciones se apli can m ed ian te sistem as hidráulicos o neum áticos. E l equipo debe ten er un sistem a de insuflación de aire term ostatizado y de aspiración o retirad a del aire utilizado. Si se ap lican suspensiones, sería necesario, adem ás, un sistem a de agitación a d e cuado. L a cualificación de la m aquinaria y las variables operativas son sim ilares a las qu e se m encionarán en el recubrim iento con película. Los parám etro s de control
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o de
la
c a l id a d
579
en esta fase son las características organolépticas y dim ensionales, el increm ento de peso, la hum edad residual o los solventes residuales, el tiem po de disgregación, las características biofarm acéuticas y la valoración del principio activo y de los p ro ductos de degradación. L a fase de aislam iento es la más delicada del proceso. Las condiciones críticas d ep en d en de dos im p o rtan tes parám etros: la sensibilidad del principio activo al agua o los solventes y las características de cesión del principio activo, p o r lo que será necesario valorar continuam ente am bos parám etros. Las fases siguientes son: — Engrasamiento. E n ella se aplica una gruesa capa de azúcar con objeto de cubrir las irregularidades superficiales y facilitar su coloración. — Afinado. Es necesario para igualar la superficie de los núcleos ya engrosa dos, m ediante jarab es diluidos y sólidos en suspensión, — Coloracion. E n ella se colorea uniform em ente la gragea, aplicándole ja ra bes que contengan, en solución o en suspensión, el agente colorante. E stas tres fases se realizan utilizando la m isma m aquinaria, ten ien d o en cuen ta las mismas variables operativas y cuantificando los m ism os p arám etro s de con trol que en la fase de aislam iento. E stas fases asum en en el proceso un valor crítico referid o al asp ecto e sté ti co que debe te n er el p ro d u cto acabado. E l buen resultad o y la rep ro d u ctib ilid ad se consiguen, n o rm a lm e n te , gracias, e n tre o tro s facto res, a la p e ric ia d el o p e rario. — Abrillantado. Tiene po r objeto aplicar una capa de sustancias que confieran un aspecto b rilla n te a la gragea, p a ra lo ciial se utilizan b o m b o s de a b ri llantado previam ente verificados. Las variables operativas son la cantidad de grageas cargadas, la velocidad de rotación, las m odalidades d e adición de la sustancia abrillantadora, la duración de la fase, la tem p eratu ra de tra bajo... Los parám etros de control son las características organolépticas y la eventual presencia de disolventes residuales. — Secado. E s la fase final y tiene p o r objeto elim inar los resid u o s de h u m e dad o solventes e interviene no sólo com o fase final sino com o fase in te r m edia del proceso. Se utilizan estufas o arm ario s de circulación fo rzad a p reviam ente cualificados según se ha com entad o en procesos an terio res, con idénticas variables operativas y estu d ian d o análogos p a rá m e tro s de control. Los ensayos que hay que realizar son básicam ente ios m ism os q ue en el caso de los com prim idos sencillos, haciendo especial hincapié en los referen te al aspec to, la uniform idad de peso y el tiem po de disolución.
580
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
3. Cápsulas duras Las fases operativas que intervienen en el proceso de fabricación de cápsulas rígidas son las siguientes: pulverización (opcional), tam ización, m ezcla, g ran u la ción (opcional), secado, adición del lubrificante, llenado de las cápsulas y acondi cionam iento. D e todas estas fases, la única que es específica d e este tipo de form as farmacéuticas es la de llenado, y puesto que de todas las dem ás se h a hecho referen cia en la elaboración de com prim idos sencillos, en este ap a rtad o se revisará exclu sivam ente dicha fase de llenado. El llenado pu ed e hacerse con polvos, gránulos, com prim idos o fluidos p asto sos o la com binación de varios de estos productos. Las m áquinas se distinguen e n tre sí p o r el sistem a de llen ad o en función del tipo de producto. T odas las m áquinas de encapsular tien en u n a serie de ca racte rísticas operativas que son la carga y orientación de las cápsulas, la ap ertu ra, el lle nado, el cierre y el sellado (eventual). D icha m aquinaria d eb e estar d ebidam ente cualificada verificándose y docum entando convenien tem en te acerca de las carac terísticas de funcionam iento de la encapsuladora, en p articu lar revisando los sis tem as autom áticos de detección y elim inación de cápsulas d efectuosas, así com o los servicios necesarios p a ra su funcionam iento (vacío o aire com prim ido). In d e p endientem ente del tipo de producto que se va a llenar, el valor crítico es la uni form idad de dosificación en el llenado. Las pru eb as que hay que realizar en la fase de llenado so n el aspecto, la uni form idad de peso, la uniform idad de contenido, el tiem po d e disolución y la con centración del principio activo, todas las cuales, así com o las co rresp o n d ien tes al acondicionam iento prim ario, son similares a las m encionadas p ara los comprimidos.
B) Formas farmacéuticas líquidas Se exam inan en este ap artad o las form as farm acéuticas líquidas m ás im p o r tantes, destinadas a uso oral o tópico. Las fases operativas qu e intervienen son las siguientes: disolución de las m aterias primas, filtración, p rep aració n del polvo, dis persión, hom ogeneización y llenado. Las fases corresp o n d ien tes a la p reparación del polvo, dispersión y hom ogeneización del mismo sólo so n n ecesarias si algún producto va en suspensión. Las fases operativas en la preparación de soluciones son las siguientes: — Disolución. Su objetivo es disolver en un mismo solvente todos los com po nentes, lo cual se h ará en frío o en caliente, según las características de las m aterias prim as. P ara este proceso se utilizan reacto res provistos de siste mas de agitación y, eventualm ente, de calefacción term ostatizada. E s n ece sario verificar en dicho equipo las características del reactor, del agitador y del sistem a de calefacción.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
581
Las variables operativas con las que hay que contar son la m odalidad y el o rden de adición de los com ponentes, el tiem po de agitación y la te m p eratura de adición de los com ponentes. Los parám etros de control son las características org an o lép ticas de la solución, la valoración del principio activo, la densidad, las características reológicas, el pH y la carga m icrobiana. El valor crítico de esta fase se establece, básicam ente, en función de las características de solubilidad de los com ponentes en el m edio solvente y de estabilidad del mismo. — Filtración. El objetivo es elim inar partículas extrañas. La m aq u in aria utili zada son equipos de filtración com o filtros prensa, cartuchos de p ro fu n d i dad, etc., en los que h ab rá que verificar sus características y la in te g rid ad del filtro. Las variables operativas con las que se cuenta son el tipo de sis tem a y la presión dé trabajo o velocidad de filtración. Los parám etros de control son las características de la solución filtrada, la valoración del principio activo, la densidad, las propiedades reológicas, el pH y la carga m icrobiana. — Llenado. Su objetivo es situar el líquido en el envase final, p a ra lo qu e se utilizan máquinas llenadoras y m áquinas taponadoras, cuyas características de funcionam iento en lo que se refiere al llenado y cerrado hay qu e verifi car. Las variables operativas son la velocidad de trabajo, la regulación del sistem a de dosificación y la regulación del sistem a de cierre. Los p a rá m e tros de control son las características organolépticas de la solución, el volu m en dosificado, las características externas del producto llenado y cerrado, la herm eticidad del cierre y la carga m icrobiana. Si lo que se prepara son suspensiones p ara uso oral o tópico, hay que incluir las siguientes fases: — Preparación del vehículo. E n ella se lleva a cabo la disolución de los com ponentes solubles en el mismo solvente, po r lo que se p u ed e tratar de fo r m a análoga a la fase de disolución. — Preparación del polvo a suspender. El objetivo de esta fase es reducir y homogeneizar el polvo que se va a suspender. P uede ser necesario ta m b ié n una tamización. Todo esto ha quedado reflejado en el ap artad o co rresp o n d ien te al proceso de com presión simple. — Dispersión. Esta fase com prende la adición del polvo al vehículo que se hace en ei mismo recipiente usado hasta ahora o en hom ogeneizádores. — Homogeneizació'n. Su objetivo es conseguir la suspensión h o m o g én ea del polvo en el vehículo, para lo que se utilizan los hom ogeneizádores. E l fu n cionam iento de la m áquina debe ser verificado, y las variables o p erativ as con que se cuenta son la velocidad y la duración del proceso d e hom ogeneización y la regulación del sistem a. '- 5, '' f k 'í M
582
Pa r t e
II:
C o ntro l
d e c a l id a d
Los p ará m etro s de con tro l son las características org an o lép ticas de la su sp e n sió n , la te m p e ra tu ra , la v alo ra ció n del p rin c ip io activ o y d e los eventuales p ro d u cto s de degradación, las p ro p ied a d es teo ló g icas, el pH , la densidad, la velocidad de sedim entación, el potencial Z y la carga m icro b iana. Las pruebas que hay que realizar tanto en el granel, después de hom ogeneizar, com o en el p ro d u cto final están d estin a d as a la ev alu ació n de! aspecto, la concentración del principio activo y la uniform idad d e peso/volu m en dosificado.
C) Formas farmacéuticas semisólidas L C rem as (em ulsiones O /W y W /O) Las fases operativas son las siguientes: — Preparación de la fase Upófila. E l objetivo de esta fase es reu n ir to d o s los co m ponentes de la m ism a y fundirlos, p ara lo cual se utilizan sistem as de calefacción term ostatizados, habitualm ente d o tad o s d e sistem as de agita ción, habiéndose verificado en ellos la capacidad del rea cto r y las ca racte rísticas de los sistem as de agitación y calefacción. L as variables operativas son la te m p eratu ra de fusión, la velocidad de agitación y las m odalidades y el o rd en de adición de los excipientes y del principio activo que se d isu el ven en la fase grasa. Los parám etros de control son las características orga nolépticas, la valoración del principio activo y de sus eventuales productos de degradación y la carga m icrobiana. E l valor crítico de esta fase depende de las características de liposolubilidad y term oestabilidad de los com ponentes. — Preparación de la fase hidrófila. El objetivo de esta fase es la disolución en agua de todos los com ponentes hidrófilos, g en eralm en te m ed ian te ap o rte de calor con o b je to de facilitar la disolución y p re p a ra r el p ro d u cto p ara fases sucesivas. E sto se lleva a cabo en reactores d otados de calefacción term ostatizada y agitación, en los que se habrá verificado previam ente su capa cidad y las cai'acterísticas de los sistem as de ag itació n y calefacción. Las variables operativas de esta fase son la tem peratura de calefacción, las m oda lidades de agitación y el orden de adición de los com ponentes, Los p arám etro s de control que se han de estu d iar serán las caracterís ticas organolépticas, la valoración del principio activo y de los eventuales productos de degradación y la carga m icrobiana. A nálogam ente a lo que sucede én la fase anterior, el p arám etro crítico de ésta d e p e n d e de las características de hid ro so lu b ilid ad de los co m p o nentes adicionados en ella.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o
de l a c a l id a d
583
- Filtración. E l objetivo es la elim inación de partículas extrañas p resen tes en el m edio, p ara lo que se utilizan sistem as de filtració n tales com o m allas m etálicas, cartuchos filtrantes, etc. E n ellos se h ab rá verificado p rev iam en te la porosidad. Sus variables críticas son la luz n eta de la m alla y la veloci dad y la tem p eratu ra de filtración. Los parám etro s que hay que co n tro lar son las características organolépticas, incluyendo el exam en m icroscópico y m acroscópico y la carga m icrobiana. La validación de esta fase se pu ed e lim itar a la determ inación de la integridad del sistem a de filtración an tes y después del proceso. - Emulsificación. El objetivo es form ar una em ulsión del signo previsto, p ara lo cual se utilizan reactores dotados de sistem as de calefacción term o statizada, de agitación y, a veces, de producción de vacío. E n todos ellos h ab rá que verificar previam ente su funcionam iento, co m probando la capacidad del reactor, las características del agitador y del sistem a de calefacción term ostatizada. Las variables operativas son: la tem p eratu ra de form ación de la em ulsión, la m odalidad de adición de las dos fases, la velocidad y condi ciones de enfriam iento, la velocidad y la duración de la agitación y la d u ra ción y el grado de vacío. Los parám etros de control son el aspecto m acroscópico y m icroscópico, el pH , la valoración del principio activo y de los eventuales p ro d u cto s de degradación, la uniform idad de distribución del principio activo en la em ul sión, las propiedades reológicas y la carga m icrobiana. E sta fase es especialm ente crítica, p uesto que es d e te rm in a n te d e lás características del producto acabado. - Alm acenam iento. E l objetivo es la conservación d el p ro d u cto an tes de su llenado, no siendo necesaria esta fase en los casos en que el p ro d u cto se lle na inm ediatam ente. El alm acenam iento se lleva a cabo en rec ip ien tes de varios tipos dotados, en ocasiones, de sistema de calefacción y vacío. Se veri fica la capacidad de los mismos, así com o el funcionam iento del sistem a de calefacción term ostatizada. Las variables operativas con que hay qu e co n ta r son la tem p eratu ra y el tiem po de conservación antes del llenado. Los parám etros a controlar son las características m acroscópicas y m icroscópi cas, la valoración del principio activo y de los productos de degradación, el pH , las propiedades reológicas y la carga m icrobiana. La validación de esta fase se lim ita a la com probación del tiem po máximo de conservación com patible con los requisitos del p roducto acabado. ■L lenado de los envases prim arios. El objetivo es incluir la p rep a ra ció n en los envases prim arios, para lo cual se utilizan m aquinas llenadoras, dotadas de agitación y calefacción y en las cuales se verifica previam ente sus carac terísticas de funcionam iento y las características del form ato. Las variables operativas que hay que tener en cuenta son la tem p eratu ra del producto, la velocidad de llenado y la regulación de los sistemas de dosificación y de cie rre. Los parám etros de control que ha de seguirse son la cantidad dosifica-
584
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
da, en función de las variaciones de peso, las características externas del cie rre, la carga m icrobiana y la valoración dei principio activo y sus e v e n tu a les productos de degradación.
2. Producción de pom adas E n el proceso de fabricación intervienen las fases operativas siguientes: íxisión de los com ponentes de la fase lipófila, filtración, incorporación del principio activo y otros com ponentes al estado sólido, alm acenam iento y llenado en envase prim ario. H ay que hacer no tar que algunas de las fases operativas son iguales a las d es critas en el proceso a n te rio r Tal es el caso de la fusión, de la filtración, d el alm a cenam iento y del llenado. E n este proceso sólo se describirá,-por lo tan to , la fase co rresp o n d ien te a la in c o rp o ració n del principio activo y o tro s co m p o n e n te s al estado sólido que se dispersarán en m edios lipófilos. L a m aquinaria utilizada es sim ilar a la descrita en la form ación d e u n a em u l sión, en el apartado an terio r Las variables-operativas que hay que co n sid erar son la te m p eratu ra de adición de los productos, la velocidad y la d u ración d e fu n cio nam iento del agitador, la tem p eratu ra y el tiem po de refrigeración y la d u rac ió n y el g rado de vacío. Los p a rá m e tro s de co n tro l son los aspectos m ic ro scó p ico s y m acroscópico, la valoración del principio activo y de los eventuales p ro d u cto s de degradación, la uniform idad de distribución del principio activo, las p ro p ied a d es reológicas, el pH y la carga m icrobiana.
3. G eles Las fases operativas son las siguientes: filtración del vehículo, d isp ersió n del agente gelificante, incorporación del principio activo y.otros com p o n en tes, gelificación, tam ización, alm acenam iento y llenado en envases prim arios. L a p rim era fase ya ha sido descrita en apartados anteriores (so lu cio n es), por lo q ue se pasa d irectam ente a la descripción de la fase co rresp o n d ien te a la d is persión del agente gelificante, cuyo objetivo es la obtención de la dispersión h o m o g énea de un agente adecuado en la fase líquida p ara asegurar las ca racterísticas tecnológicas idóneas al producto acabado. P ara llevar a cabo esto se utilizan re a c tores provistos de sistemas de calefacción term ostatizada, de un sistem a d e ag ita ción y de un sistem a de vacío. E sto s reactores d eberán ser previam ente cualifica dos m ediante la verificación de su capacidad, de las características del a g ita d o r y de las del sistem a de calefacción term ostatizada. Las variables operativas son la velocidad y la duración de la agitación, la te m p eratura del medio, el grado de vacío y la duración del mismo. Los p arám etro s que hay que co ntrolar son las características organolépticas, las p ro p ied ad es reo ló g i cas, la densidad, el pH y la carga m icrobiana.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e i a c a l id a d
585
C on respecto a la fase de incorporación de principios activos y otros c o m p o nentes, se puede decir que es análoga a la descrita en apartados anteriores. La fase de gelificación tiene por objetivo conferir una estru ctu ra d eterm in ad a a las cadenas poliméricas del agente gelificante p ara dar lugar a la consistencia p ro pia de un gel. Los equipos utilizados, así com o sus parám etros de control, ya h an sido descritos en apartados anteriores. L a fase siguiente, el tamizado, tien e po r objeto elim inar ev en tu ales cu erp o s ex traños m ediante el paso forzado del gel a través de un elem en to filtrante en el que se deberán verificar previam ente la luz n eta de la m alla filtrante, la presión de trab a jo y el caudal del sistema. Los p ará m etro s de control son las características organolépticas, macroscópicas y m icroscópicas, ia valoración del principio activo, las propiedades reológicas. Ja densidad, el pH y la carga m icrobiana. El alm acen a m iento y el llenado son análogos a los descritos en procesos anteriores. Las pruebas que hay que reaüzar, en pom adas, crem as, geles..., se efectu arán tan to en el granel como en el producto envasado y estarán destinadas a evaluar el aspecto, la uniform idad de contenido en principio activo y, en el p roducto en v asa do, adem ás de éstas, la uniform idad de peso. Las pruebas correspondientes a la fase de acondicionam iento son sim ilares a las m encionadas en los comprimidos. 4. Supositorios lipófilos Las fases operativas son las siguientes: fusión de la fase grasa, filtración de la m asa, tratam iento del principio activo, incorporación del principio activo y otros com ponentes, tamizado final, alm acenam iento y llenado. Todas estas fases han sido estudiadas en apartados anteriores, po r lo que sólo cabe destacar que si el princi pio activo está presente al estado sólido será conveniente verificar la hom o g én ea d isp ersió n en el vehículo en todas las fases, en especial si su v elocidad d e s e d i m entación es particularm ente rápida. Las pru eb as que hay que realizar son a n á logas a las m encionadas en la elaboración de pom adas. D) Acondicionamiento secundario E l acondicionam iento secundario de los distintos envases p rim ario s se hace m ediante estuchadoras y los estuches se p u eden acondicionar en cajas e n c a rto n a doras. Si se desea realizar una com probación del acondicionam iento final para cada p ro d u cto , h ab ría que añadir a la validación del proceso de p roducción un a fase o p erativa últim a más en el proceso anteriorm ente visto. Si se incluye esta fase, las p ruebas a realizar serían las siguientes: — Presencia de producto (envase prim ario, prospecto...). D e la m u estra to m a da se com probará la existencia de todos los com ponentes del mismo.
586
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
— Im presión de datos (lote y caducidad en estuche). Se co m p ro b ará p o r ins pección visual que van grabados los datos correctam ente, — L lenado de cajas com pleto. Se co m p ro b ará p o r insp ecció n visu al q u e ei núm ero de cajas elegidas llevan el núm ero de estuches especificado.
10.9.2. Formas farmacéuticas estériles
L a validación de procesos fue aplicada inicialm ente a la p ro d u cció n de solu ciones parenterales de gran volum en y sólo más recientem ente a otros pro d u cto s tanto estériles com o no estériles. L a producción de pro d u cto s estériles (soluciones inyectables, colirios, liofilizados...) rep resen ta uno de los problem as m ás com plejos con los qu e la in d u stria farm acéutica debe en fren tarse a diario, ya que los requisitos de p u rez a exigidos son mucho más rigurosos que los correspondientes a las dem ás form as farm acéu ticas. A dem ás, hay que h acer n o ta r que el te st de esterilidad del p ro d u cto te rm i nado no es suficiente p ara garan tizar la esterilidad del lote, puesto q u e tien e una significación estadística lim itada, ya que se ha dem ostrado que cuando existen nive les de contam inación muy pequeños, se pueden escapar a la detección y esto ocu rre aunque se aum ente m ucho el tam año de la m uestra estudiada. E n consecuencia el proceso de validación de la producción es el único m edio de garantizar la correcta elaboración del lote. P ara la descripción de los procesos, se h ará referencia a dos de ellos, q ue son los m ás habituales: — Producción de form as farm acéuticas esterilizables en su envase final. — Producción m ediante llenado aséptico.
A ) Formas farmacéuticas esterilizables en su envase final E n este caso hay que te n er en cuenta tanto las fases críticas del p ro ceso com o los procesos com plem entarios, ya que todos son esenciales para la calidad del p ro ducto. A continuación se describen los puntos principales.
1. Cualificación de los equipos Los equipos y aparatos m ás significativos en [a producción de inyectables son las balanzas, los reactores, los pH -m etros, ios recipientes de tran sp o rte y alm ace nam iento, las lavadoras, las estufas de despirogenación, los aparato s d e filtración, las m áquinas llenadoras dosificadoras, los autoclaves y las m áquinas p a ra la ins pección autom ática de las disoluciones.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
587
A continuación se describen las variables operativas que hay qu e considerar y se hace especial hincapié en las de aquellos aparatos o sistem as qu e no hayan sido descritos en las form as no estériles, puesto que algunos son com unes. E n lo que se refiere a los aparatos en general, hay que com probar que cum plan perfectam ente con las especificaciones exigidas en cada caso, calibrándolos p erió dicam ente con patrones certificados. E n el caso de los recipientes, h ab rá que com pro b ar la co m p atib ilid ad de los m ateriales de construcción del mismo con respecto al contenido, m ediante análisis quím ico de la solución, así como el funcionam iento de los sistem as de calefacción y refrigeración, los sistemas de vacío y presión y el funcionam iento de las válvulas. E n la m áquina lavadora de frascos y am pollas habrá que verificar los tiem pos y la tem peratura de lavado, la funcionalidad de los inyectores, la presión d el agua de lavado y del aire de secado, así como los sistemas de seguridad y alarmas m edian te sim ulación de condiciones críticas. E n cuando a las estufas o túneles de despirogenación, h ab rá q ue re a liz a r su validación p ara verificar su idoneidad, realizando la calibración y estu d ia n d o el fu n cionam iento correcto, p ara lo cual se exam inará la in fo rm ació n que p ro p o r cionen una serie de instrumentos, como los reguladores de tem p eratu ra y sus regis tradores, los m edidores de tiempo, los term óm etros, los tem porizadores, los m anó m etros, los m edidores de flujo... Todos estos instrum entos inform an de las variables críticas del proceso, com o pueden ser, en tre otras, la te m p eratu ra y el tiem p o de esterilización, la presión dentro de la estufa o túnel... Los aparatos de filtración deben cum plir una serie de req u isito s y d e b e n ser cualificados, verificándose en ellos que se cum plen los requisitos previstos (estru c tura, m aterial, tam año y núm ero de poros...) en función del p roducto a filtrar, ase gurándose, entre otras cosas, de que el filtro se m antiene íntegro y co m probando su capacidad de retención de m iroorganism os. C on respecto a las m áquinas llenadoras; igual que en las form as no estériles, se debe garantizar que llenan las cantidades establecidas y que cierran con la p r e cisión adecuada. P ara cualificar un autoclave, hay q u e verificar que la precisión de los in stru m entos de regulación, m edida y registro es la adecuada p ara el proceso qu e se lle va a cabo y se debe realizar, además, la calibración y el ajuste de los mismos. E n las m áquinas para inspección autom ática de soluciones hay que cuaüficar funcionalm ente sus com ponentes, así com o definir los parám etros operativos ó p ti m os y los lím ites en función de los pro d u cto s que haya qu e in sp eccio n ar y d e la calidad deseada. Tam bién deben verificarse los sistemas de seguridad y alarm as. 2. Validación de los procesos de lavado de los envases prim arios y de los equipos de producción H ay que verificar la calidad del agua de alim entación, p ara lo cual se estu d ia rá la contaminación microbiana, por partículas o por endotoxinas. Tam bién es n ece
588
Pa r t e II: C o n t r o l
de c a l id a d
sario verificar si existen residuos de d eterg en tes y definir el tiem po m áxim o e n tre iavado y esterilización, en el caso de que no se esterilicen ni despirogenen in m e d iatam ente. Finalm ente, hay que verificar la eficacia del lavado en las condiciones o perativas previstas y tam bién en condiciones límites.
3. V alidación de procesos de esterilización de envases prim arios y equipos de producción El proceso de esterilización se puede realizar en autoclave m ediante vapor satu ra d o o bien m ediante calor seco. La validación de este proceso consiste en d em o s tra r que, de form a reproductible y en el p u n to más frío del autoclave, se alcanzan u nas condiciones mínimas d.e esterilización. E sta dem ostración supondrá to d a una se rie de p ru eb a s p ara determ in ar el p u n to m ás frío con una carga prefijad a. L a reproductibilidad se asegurará repitiendo las determ inaciones varias veces. L a vali dación tien e dos vertientes: — Validación física. Su finalidad es d em o strar que el m edio de esterilización es uniform e y estable d u ran te todo el proceso y d eterm in ar el p u n to m ás frío, para lo cual se colocan sondas en distintos puntos críticos, según la con figuración geom étrica establecida, procurand o que no toquen las p ared es o puntos metálicos. Es necesario indicar el grado de calor que alcanza el p ro ceso de esterilización y hay que d em o strar que, independientem ente de su colocación dentro de la cámara, el p roducto que se va a esterilizar está som e tido a un tratam iento térm ico suficiente. Se efectúan tres pruebas con cám ara vacía y se repiten con cám ara lle n a con cargas estándar representativas. Se registrarán las tem peraturas a intervalos regulares y la duración será igual a la del ciclo de esterilización. — Validación biológica. Los estudios de penetración de calor en la m uestra se sirven de indicadores biológicos para com probar que el proceso está en con diciones de destruir los m icroorganism os. Los indicadores deben estar situa dos en los m ism os envases d onde e stá n las sondas térm icas y en el p u n to m ás frío de las muestras. Se p u eden ad o p tar dos m étodos de validación y la aplicación de uno u otro depende de la resistencia al calor de los productos que se vayan a esterilizar.
4. Validación de los procesos de elaboración L a validación de los procesos de elaboración de las formas farm acéuticas q u e d a reflejada en la p arte correspondiente de las form as farm acéuticas no estériles, p o r !o que en esta ocasión sólo hay que añadir que, aparte de todos esos controles.
C a p ít u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d
589
se debe definir los lím ites de carga m icrobiana al final de la disolución m ed ian te análisis m icrobiológico y el intervalo de tiem po m áxim o al final de la disolución, e n tre la elaboración y la filtración.
5. Validación del proceso de filtración L a finalidad es v erificar que el sistem a de filtración esterilizan te sea eficaz, g arantizando u n a dism inución de la carga m icrobiana de siete logaritm os, com o mínim o, por cada cm^ de superficie filtrante. Para ello se deben realizar u n a serie de controles físicos; com patibilidad física de los filtros, integridad de los mismos... Todo ello se lleva a cabo m idiendo parám etros como presiones, velocidad y tiem po total de filtración del proceso, tem peratura de trabajo y determ inación del p u n to de burbuja. Tam bién se llevan a cabo controles de partículas después de la filtración, que se realizan habitualm ente con un contador electrónico; asimismo, se realizan c o n troles quím icos p ara verificar la com patibilidad quím ica entre el filtro y el disol vente del proceso y los controles habituales del proceso.
6
. V alidación del proceso de llenado y cierre
La validación del proceso de llenado y cierre ha quedado descrita en el a p a r tado correspondiente de formas no estériles; solam ente hay que destacar la verifi cación de la carga m icrobiana de la solución llenada, con la posible valoración de la resistencia al calor de los microorganism os aislados, p ara productos esterilizables en el envase final.
7. Validación del proceso de esterilización de las soluciones en los envases finales E n este a p a rta d o se va a hacer referencia, exclusivam ente a la esterilización p o r óxido de etileno, dado que la esterilización por calor se describió en apartados anteriores. P ara la validación se suelen emplear cargas de cámaras com pletas con producto real o con producto sim ulado, de tal m anera que un program a de validación debe incluir las siguientes fases; — E nsayos en la cámara del esterilizador vacía (sin carga). Se llevan a cabo dos ciclos d u ran te los cuales se determ inará la tem p eratu ra en varios p u n tos de la cám ara utilizando sondas. T am bién hay que c o n tro lar la h u m e dad de la cám ara, la tem peratura de entrada del gas y la concentración del mismo.
590
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
— Ensayos con carga simulada. Se llevan a cabo cinco ciclos, L a carga sim ula da se p are cerá lo m ás p osible al p ro d u cto real. Se em p learán in d icad o res biológicos a las concentraciones de 10'', 10® y 10* esporas de Bacillus subtilis, variedad níger, acom pañados de un indicador químico. Se co n tro larán los mismos parám etros que en el estudio anterior. — Ensayos con producto real. Se llevan a cabo realizando diez ciclos d e e s te rilización, Se em plean indicad o res biológicos con 10* esporas. Se colocan tam bién indicadores quím icos p o r p artid a doble, fuera del envase y d en tro del producto, en la p arte te ó ricam en te de más difícil acceso p o r el gas. Se van controlando los m ism os parám etro s que en ios casos anteriores. Las pruebas a realizar en p ro d u cto acabado serán las mismas que se m en cio n a ro n en el apartad o de las form as farm acéuticas líquidas no estériles. A d em ás, hay que añadir en este caso el ensayo de esterilidad que es el único m edio an alíti co p ara garantizar la esterilidad del producto, aunque es un a pru eb a d estructiva y no puede aplicarse a la totalidad de las unidades del lote, p o r lo qu e por sí solo no puede garantizar la esterilidad y hay que tom ar para ello una serie de m edidas com plem entarias, com o validaciones, bu en as prácticas de fabricación etc., ya co m en tadas. A dem ás de validar todos los p u n to s principales, tam bién se d eb e n v alid ar lo que se denom inan com plem entarios: locales, servicios (gas, agua...), procesos de lim pieza de locales y m áquinas, procesos operativos de personal...
B) Proceso de llenado aséptico L a validación del llenado aséptico es la etap a final de los procesos de p ro d u c ción aséptica de los inyectables y de los productos estériles no inyectables. Estos procesos se realizan cuando la esterilización puede degradar el principio activo y/o el recipiente por lo que h a b rá que esterilizar previam ente p o r los m é to dos adecuados, no destructivos, todos los p roducto s y p o sterio rm en te rea liza r el llenado en zona aséptica con un m edio am biente controlado para conseguir un p ro ducto acabado con el grado de esterilidad adecuado. El prim er objetivo del p ro cesad o aséptico es im pedir la introducción d e co n tam inantes durante la m anipulación de los m ateriales usados , Las principales fuen tes de contam inación son el aire, el p ersonal, los m ateriales y el equipo q u e p a rti cipan en el proceso. E n consecuencia, es necesario co m p letar las pruebas de cuahficación y valida ción de todos los elem entos (locales, equipos, servicios, personal,,,) que in te rv ie nen en el proceso de producción y que ya han sido estudiadas en ap artad o s a n te riores. H ay que tener en cuenta que, aún disponiendo de los mejores equipos y actuan do con todas las precauciones necesarias, no será posible ten er un área con esteri
C a p ít u l o 1 0 ; A
s e g u r a m ie n t o
DE LA CALIDAD
591
lidad absoluta, fundam entalm ente por dos razones: la eficacia de los filtros de aire (que nunca es del cien por cien) y el personal que trab a ja en el área. L a validación dei llenado aséptico se realiza llenando, en ¡as condiciones p ro ductivas norm ales, caldo de cultivo estéril o polvo estéril con el em pleo de todos los equipos, aparatos y p ersonal de un ciclo productivo norm al. Las unidades así llenadas se controlan posteriorm ente para detectar posibles contam inaciones. D u ran te el llenado se deben efectuar controles microbiológicos (aire, superfi cies, equipos, pren d as estériles dei personal) y control de partículas. Los p arám etro s críticos que hay que considerar son, en tre otros, las ca ra c te rísticas de los caldos de cultivo y la verificación de sus propiedades nutritivas, los tiem pos y tem p eratu ras de incubación, el volum en de llenado y el niim ero de u n i dades llenadas y las condiciones am bientales.
Bibliografía Berry, R. y N ash, R. A.; Pharmaceutical Process Validation. T ed. M arcel D ekker. N ueva York, 1993. G rant, E. L. y L eavenw orth, R. S.: Control Estadístico de Calidad, 6 “ ed. C o m p a ñía E d itorial C ontinental S.A. México, 1991. Juran, J. M.; G ryna, E M. y Bingham, R. S.: M anual de Control de Calidad. T' ed. E ditorial R ev erté S.A. Barcelona, 1990. Técnicas de control de calidad. Asociación Española p ara !a Calidad. A E C C . Tomos 1-5. M adrid, 1990. Validación de procesos de producción. Formas estériles. M onografía A E FL M anual Técnico n° 1. M adrid, 1990. Validación de p rocesos de producción. F orm as no estériles. M o n o g rafía A E F L M anual T écnico n° 2. M adrid, 1991.
