FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS YAZCITK MIGUEL SANDOVAL GUEVARA MÉDICO INTENSIVISTA
BASES PARA LA COMPRENSION: •
La respuesta del hospedero ero ante la invasión o injuria es preservar su integridad y protegerse contra invasiones de moléculas ajenas
Sepsis: Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección con cultivo positivo o identificada en la exploración Sepsis grave: Sepsis y al menos un signo de los sigui iguie entes ntes de disfun función ión mult ultior iorgánic ánica a o hipoperfusión: áreas de piel moteada; tiempo de relleno capilar ≥ 3 seg; diuresis < 0,5 ml/kg/h o necesidad de terapia sustitutiva renal; lactato > 2 mmol/l, mmol/l, alteración alteración aguda del estado estado mental mental o elec electr troe oenc ncef efal alog ogra rama ma anor anorma mal; l; plaq plaque ueta tass < 100.00 100.000/m 0/mll o CID; CID; SDRA; SDRA; disfu disfunci nción ón cardi cardiaca aca (ecocardiograma)
La sepsis es iniciada por toxinas liberadas desde el organismo agresor (exotoxinas), o DEFINICIONES Y CRITERIOS DE SEPSIS asociadas a éste (endotoxinas) (endotoxinas) CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) Las endotoxinas se originan de la pared celular Seps Sepsis is Seve Severa ra Alto Alto Ries Riesgo go:: Seps Sepsis is grav grave e co con n de los organismo gram negativos APACHE ≥ 25 Los macrófa ófagos gos y un grupo de elem elemen enttos Shock séptico séptico Sepsis Sepsis grave grave que que a pesar pesar de un humo humora rale less nomi nomina nado doss cito citoki kina nass prov provee een n los los Shock adecua uado do apor aporte te de flui fluido doss (20(20-30 30 ml/k ml/kg/ g/ de cimie imien ntos tos para la caden adena a de even eventtos que adec expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solución producen sepsis cris crista talo loid ide) e),, pers persis iste te la hipo hipote tens nsió ión n (ten (tensi sión ón arterial ial me media dia < 60mm 60mm Hg -en paciente pacientess con DEFINICIONES Y CRITERIOS DE SEPSIS arter hipe hi pert rten ensi sión ón < 80 mm Hg-; Hg -; tens te nsió ión n arte arteri rial al CONFERENCIA CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) sistólica < 90 mm Hg o una reducción > 40 mm Infección: Respuesta inflamatoria secundaria a la Hg co con n resp respec ecto to a la basa basal) l) y los los sign signos os de presencia de microorganismos microorganismos o a la invasión por hipoperfusión hipoperfusión periférica requiriendo tratamiento estos de tejidos del huésped que habitualmente con agentes inotrópicos o vasopresores son estériles (dopamina > 5 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 μg/kg/min) Bacteriemia: Presencia de bacterias viables en la sangre DEFINICIONES Y CRITERIOS DE SEPSIS CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) DEFINICIONES Y CRITERIOS DE SEPSIS CONFERENCIA CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) Shock séptico refractario: Necesidad de dopamina >15 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 Sínd Síndro rome me Re Resp spue uest sta a infl inflam amat ator oria ia sist sistém émic ica a refractario μg/kg/min para mantener una presión (SIRS) (SIRS):: desen desencad cadena enada da por gran gran de respue respuesta sta arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg si hay varie aried dad de enf enferm ermeda edades des (pa (pancr ncrea eati titi tiss, hipertensión hipertensión previa) vasculitis, inflamatoria tromboembolismo, quema uemadu dura rass o ciru cirugí gía) a) co com mo co cons nsec ecue uenc ncia ia Fall Falla a Orgá Orgáni nica ca Mult Multis isis isté témi mica ca:: Pres Presen enci cia a de sisté sistémic mica a (SIRS) (SIRS) de una “disr “disrreg regula ulació ción” n” de la alte altera raci cion ones es de la func funció ión n de algú algún n órga órgano no respuesta inflamatoria del huésped. Se reconoce disf disfun unci ción ón de form forma a que que su home homeos osta tasi siss no clíni clínicam cament ente e por dos o má máss de las siguie siguiente ntess puede ser mantenida sin multiórgano condiciones: intervención •
1. Temperatura > 38,5 °C o < 35 °C 2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto
Inte Intera racc cció ión n micr microo oorg rgan anis ismo mo y resp respue uest sta a del del huésped
Depende de: 3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto, PaCo2 < 32 mm Hg Características Características de la respuesta del huésped 4. Leucocitos > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o > Características del microorganismo infectante 10% de formas jóvenes PAMP (pathogen-associated (pathogen-associated molecular DEFINICIONES Y CRITERIOS DE SEPSIS patterns) CONFERENCIA CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001)
Comportamientos moleculares asociados a [TNF-α], interleucina 1 [IL-1] β, IL-12, interferón patógeno o PAMP (pathogen-associated gamma [IFN-γ], IL-6) molecular patterns) La respuesta proinflamatoria inicial está La sepsis se pone en marcha cuando unos controlada por moléculas antiinflamatorias (el activadores procedentes de los microorganismos antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1 ra], el patógenos o de sus productos desencadenan factor transformador del crecimiento beta [TGFestímulos celulares y humorales que, bien β], las interleucinas 4, 6, 10, 11 y 13), y los directamente o bien a través de citocinas y otros receptores específicos para la IL-1, el TNF y la mediadores, producen unos efectos biológicos interleucina 18 que se traducen en efectos clínicos En condiciones fisiológicas los sistemas inmune y Estos componentes poseen la capacidad de neuroendocrino controlan estrechamente el activar a células de estirpe monocito- proceso local inflamatorio para erradicar los macrofágica, neutrófilos y células endoteliales patógenos invasores Éstas sintetizarán y secretarán diversos mediadores que inducirán el reclutamiento de otras células con actividad inflamatoria e inmune, modificaciones en la permeabilidad endotelial y alteraciones tisulares
Sin embargo, cuando estos mecanismos fallan se produce una sobreexpresión de dicha inflamación sistémica que conduce al daño tisular BACTERIEMIA GRAM NEGATIVOS En la membrana externa de todas las BGN se encuentra el lipopolisacárido (LPS) o la endotoxina, que interactúa con el sistema retículo-endotelial al igual que lo hacen las exotoxinas estafilocócicas, los glucolípidos de las micobacterias y los mananos de la pared celular de las levaduras El lípido A de la endotoxina o LPS es el responsable de disparar la respuesta del huésped frente a infecciones por BGN Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de proteínas destacando una especial afinidad por una proteína ligante específica de lipopolisacáridos (LBP)
Este complejo LPS-LBPentra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a NUEVOS CONCEPTOS EN RESPUESTA nivel tisular produciendo la activación celular INFLAMATORIA Esta interacción es mediada por un receptor CARS: Sindrome Compensatorio De específico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes, el cual, al ser Respuesta Anti-inflamatoria activado, transmite una señal intracelular a MARS: Sindrome De Respuesta Inflamatoria través de una proteína transmembrana llamada TLR4 para gramnegativos y TLR2 para Mixta grampositivos, las cuales inducen la activación CHAOS: Shock Cardiovascular, de mediadores intracelulares como las Homeostasis, Apoptosis, Disfuncion proteincinasa y el factor nuclear κB que inician Organica e Inmunosupresion los procesos de transcripción génica para el TNFα, el cual es sintetizado en forma de preproteína, SRIS vs CARS que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada Citocinas con función fundamentalmente como TNF-α maduro13 proinflamatoria (factor de necrosis tumoral alfa
El TNF-α y la IL-1 determinan la inducción de los receptores solubles de citocinas y fiebre (posiblemente hipotermia), la resistencia y endotoxinas la permeabilidad vasculares, el aumento de los leucocitos, etc. Todos estos procesos pueden Además algunas de las citocinas liberadas (IL-4, desarrollarse en ausencia de una endotoxina IL-6, IL-10, factor de crecimiento transformador inductora, como ocurre en el caso del shock beta [TGF-β) ejercen efectos antiinflamatorios, séptico por grampositivos o después de eliminar por ejemplo, la reducción de la síntesis de IL-1 y TNF-α por parte de las células mononucleares en la endotoxina de la circulación respuesta a la endotoxina SEPSIS POR GRAM POSITIVOS MEDIADORES ANTI-INFLAMATORIOS La sepsis debida a grampositivos puede desencadenarse por dos mecanismos al menos, La evolución dependerá tanto del estímulo que por producción de exotoxinas que actúan como ha desencadenado la infección como de la superantígenos, o también a partir de respuesta de la misma. Si predomina el efecto componentes de la membrana celular que actúan inflamatorio progresará a una disfunción si predomina el efecto como desencadenantes (peptido-glicanos, ácido multiorgánica, se producirá una lipoteicoico, lipoproteínas, modulina soluble en antiinflamatorio inmunodepresión con anemia y aumento de fenol) sensibilidad a nuevas infecciones Estos mediadores interactúan en la membrana Y CRITERIOS DE SEPSIS celular con el TLR2 y son menos activos que la DEFINICIONES CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) LPS considerándolos a igual peso Infección: Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de microorganismos o a la invasión por Muchos de los efectos de las citocinas son estos de tejidos del huésped que habitualmente mediados a nivel de los tejidos efectores por el son estériles óxido nítrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y los Bacteriemia: Presencia de bacterias viables en la sangre derivados de la lipooxigenasa CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS
La IL-1 y el TNF-α estimulan la elaboración de otras citocinas, lo que desencadena un efecto cascada con múltiples funciones de amplificación y regulación (“en más” y “en menos”) a medida que las citocinas inducen a otras citocinas CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS
DEFINICIONES Y CRITERIOS DE CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001)
SEPSIS
Síndrome Respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): desencadenada por gran de respuesta variedad de enfermedades (pancreatitis, vasculitis, inflamatoria tromboembolismo, quemaduras o cirugía) como consecuencia sistémica (SIRS) de una “disrregulación” de la respuesta inflamatoria del huésped. Se reconoce clínicamente por dos o más de las siguientes condiciones:
Un factor importante es la producción local de IL8 por los fibroblastos, células endoteliales y células mononucleares en la sangre periférica; esta citocina recluta y activa leucocitos polimorfonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con disfunción de 1. Temperatura > 38,5 °C o < 35 °C distintos órganos, lo cual sugiere que la IL-8 desempeña una función amplificadora de la IL-1 o 2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto el TNF-α producidos en el sitio de la inflamación 3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por También tiene lugar la activación de las cascadas minuto, PaCo2 < 32 mm Hg del complemento, la coagulación y las quininas 4. Leucocitos > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o > 10% de formas jóvenes MEDIADORES ANTI-INFLAMATORIOS Y CRITERIOS DE SEPSIS De manera concomitante se producen sustancias DEFINICIONES anticitocinas específicas e inespecíficas, tales CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) como los glucocorticoides, el antagonista antiinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y
Sepsis: Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección con cultivo positivo o identificada en la exploración
célula,
alteraciones metabólicas, que resulta en severa disfunción orgánica (cerebro, corazón y riñón), y que de no remediarlas, conducen a la muerte celular →
Sepsis grave: Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfunción multiorgánica o hipoperfusión: áreas de piel moteada; tiempo de CONCEPTOS BASICOS relleno capilar ≥ 3 seg; diuresis < 0,5 ml/kg/h o El denominador común es • necesidad de terapia sustitutiva renal; lactato > oxigenación y perfusión tisular 2 mmol/l, alteración aguda del estado mental o inadecuadas para cubrir electroencefalograma anormal; plaquetas < necesidades metabólicas 100.000/ml o CID; SDRA; disfunción cardiaca (ecocardiograma) Hipoperfusión es el concepto clave • para reconocer el estado de shock e DEFINICIONES Y CRITERIOS DE SEPSIS hipoxia celular para comprenderlo CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001) Sepsis Severa Alto Riesgo: Sepsis grave con CONCEPTOS BASICOS APACHE ≥ 25 Hipotensión arterial no es sinónimo • de shock, aunque puede ser una de Shock séptico Sepsis grave que a pesar de un sus principales manifestaciones adecuado aporte de fluidos (20-30 ml/kg/ de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solución Shock es un síndrome en el cual el • cristaloide), persiste la hipotensión (tensión aporte de O2 es insuficiente para arterial media < 60mm Hg -en pacientes con mantener una función correcta de hipertensión < 80 mm Hg-; tensión arterial los órganos finales sistólica < 90 mm Hg o una reducción > 40 mm Hg con respecto a la basal) y los signos de APACHE II hipoperfusión periférica requiriendo tratamiento Acute Physiology and Chronic Health Evaluation con agentes inotrópicos o vasopresores (dopamina > 5 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman μg/kg/min) JE. DEFINICIONES Y CRITERIOS DE CONFERENCIA CONSENSO 1991 (2001)
SEPSIS APACHE II: a severity of disease classification system
Shock séptico refractario: Necesidad de dopamina >15 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 refractario μg/kg/min para mantener una presión arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg si hay hipertensión previa) Falla Orgánica Multisistémica: Presencia de alteraciones de la función de algún órgano disfunción de forma que su homeostasis no puede ser mantenida sin multiórgano intervención CONCEPTOS BASICOS •
Valora: A. 12 variables fisiológicas (APS), B. Edad y C. Enfermedad Crónica; para proporcionar una medida general de severidad de enfermedad Cuando el Score APACHE II es combinado con una descripción exacta de la enfermedad, se puede estratificar el pronóstico de pacientes agudamente enfermos y ayudar a los investigadores a comparar los logros de nuevas o diferentes formas de terapia TABLA: INTERPRETACIÓN DEL SCORE
Shock es
un síndrome clínico agudo que se produce cuando existe una disminución crítica de la volemia eficaz (entiéndase flujo
sanguíneo) •
Origina
hipoperfusión tisular con
disminución transporte de
severa oxígeno
del a la
APACHE II
SOFA SCORE Sequential Organ Failure Assessment Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al: The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure . Intensive
Care Med 1996; 22:707-710
Sistema que es capaz de evaluar la disfunción de órganos en el tiempo y es útil para evaluar Morbilidad
Principios de la Disfunción de Organos: Fallo de órganos como espectro contínuo de alteraciones. Es un proceso dinámico y el grado de disfunción varía con el tiempo Basado en variables simples, específicas para los órganos a evaluar SOFA SCORE Sequential Organ Failure Assessment Se trata de un sistema sencillo, diseñado no sólo para la sepsis, y que puede ser evaluado de forma repetida a lo largo de la evolución del enfermo. Incluye la valoración de la función de 6 órganos, con puntuaciones para cada uno de ellos de 0 a 4: “Disfunción” cuando se asignan 1 ó 2 puntos. “Fallo” del órgano cuando alcanza la puntuación de 3 ó 4.
