PENYAKIT INFEKSI DAN PRINSIP TERAPI DENGAN KEMOTERAPI Novi Irwan Fauzi, S.Farm., Apt. Maria Ulfah, M.Si., Apt Tiara Berliani, M.Si Sekolah Tinggi Farmasi Indonesia
II.
II.
CHEMOTHERAPY OF MICROBIAL DISEASES Antimicrobial Agents
Overprescribing : permintaan pasien pasien tekanan waktu pada dokter ketidakpastian diagnostik •
Most Commonly Used
Penyakit infeksi merupakan penyebab paling paling utama tingginya tingginya angka kesakitan (mordibity) dan Antibiotic-resistant angka kematian (mortality) terutama pada negara-negara berkembang seperti seperti halnya Indonesia.
Most Commonly Misused
Pathogens
• •
Antibiotik dijual tanpa resep dokter serta mudahnya memberikan antibiotik hanya untuk menurunkan panas atau demam tanpa tahu apa penyebab panas dan demam demam tersebut
Pengobatan Penyakit infeksi
Terapi Kausal: Pemberian obat dimaksudkan untuk meniadakan penyebab penyakit: Antibiotika, antivirus dsb. O
O
Obat Kemoterapeutika Obat yang dapat membunuh parasit dan kuman di dalam tubuh host, hendaknya obat ini memiliki kegiatan farmakodinamika yang sekecilkecilnya dan berkhasiat membunuh sebesar-besarnya terhadap sebanyak mungkin jenis parasit dan kuman. Yang termasuk parasit: Cacing, Protozoa, Bakteri, Virus, Jamur, Amuba, Plasmodium, Kanker.
Terapi Simtomatis: Pemberian obat untuk menghilangkan gejala: Analgetika menghilangkan rasa sakit saja.
Kelompok Obat Khemoterapeutika
Antibiotika Antivirus Antifungi/antijamur Sulfonamida Antituberkulostatik Antiparasit:
Anticacing/antelmintika Antimalaria/antiplasmodium Antiamuba
Antikanker/antineoplasma
Definisi Antibiotika Turpin dan Velu (1957) Antibiotik adalah semua senyawa kimia yang dihasilkan oleh organisme hidup atau yang diperoleh melalui sintesis yang memiliki indeks kemoterapi tinggi yang manifestasi aktivitas terjadi pada dosis yang sangat rendah secara spesifik melalui inhibisi proses penting pada virus, mikroorganisme atau berbagai organisme bersel majemuk lain. O
O
Antibiotik adalah zat anti bakteri yang diproduksi oleh berbagai spesies mikroorganisme (bakteri, jamur, dan actinomycetes) yang menekan pertumbuhan mikroorganisme lainnya.
Antibiotik Sejarah
1929 Penicillin discovered by Alexander Fleming
1940 Florey and Chain mass produce penicillin for war time use, becomes available to the public.
1935 Sulfa drugs discovered
1943 Streptomycin discovered
Antiseptik O
O
O
Antiseptik adalah senyawa yang mampu memusnahkan mikroorganisme atau menghambat pertumbuhannya secara spesifik atau tidak spesifik namun toksisitasnya tidak memungkinkan untuk pemberian sistemik. Antiseptik membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme pada jaringan yang hidup seperti pada permukaan kulit dan membran mukosa. Antiseptik berbeda dengan antibiotik dan disinfektan, yaitu antibiotik digunakan untuk membunuh mikroorganisme di dalam tubuh, dan disinfektan digunakan untuk membunuh mikroorganisme pada benda mati.
Penggolongan Antibiotik i.
Berdasarkan Struktur Kimia
ii.
Berdasarkan mekanisme kerjanya terhadap bakteri
iii. Berdasarkan aktivitas/ Spektrum kerja iv.
Berdasarkan Sifat Toksisitas Selektif/ Daya Kerja
ANTIBIOTIK
STRUKTUR KIMIA
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Beta-laktam Aminoglikosida Kloramfenikol Tetrasiklin Makrolida Polipeptida Poliena Antibiotik Lain
MEKANISME KERJA
Bekerja pada : 1. Sintesis dinding sel 2. Fungsi membran sel 3. Sistesis protein 4. Sintesis asam nukleat 5. Antimetabolit
SPEKTRUM KERJA
Gram negatif Gram positif Spektrum luas
DAYA KERJA
Bakterisid Bakteriostatik
i.
Berdasarkan Struktur Kimia
1. GOLONGAN BETA-LAKTAM
Golongan sefalosporin (sefaleksin, sefazolin, sefuroksim, sefadroksil, seftazidim) golongan penisilin (penisilin, amoksisilin). GOLONGAN AMINOGLIKOSIDA : streptomisin, gentamisin, amikasin, neomisin, dan paranomisin. GOLONGAN KLORAMFENIKOL ( tiamfenikol) GOLONGAN TETRASIKLIN (oksi-klor tetrasiklin, doksisiklin) GOLONGAN MAKROLIDA (Eritromisin, spiramisin,klindamisin) GOLONGAN POLIPEPTIDA SIKLIK Glikopeptida : vankomisin Peptida (lokal) : polimiksin B, basitrasin penggunaan lokal GOLONGAN POLIENDA ( Nistatin, amfoterisin b) GOLONGAN LAIN ( Rifampisin, novobiosin, linezolid)
•
•
2. 3. 4. 5. 6.
•
•
7. 8.
ii. 1.
Berdasarkan Mekanisme Kerjanya Terhadap Bakteri Antibiotik yang menginhibisi/menghambat sintesis atau mengaktivasi enzim
yang merusak dinding sel menghilangkan kemampuan berkembang biak lisis
(Penisillin, sefaosforin, Amoxicilin, Vankomisin) 2.
Antibiotik yang bekerja langsung terhadap membran sel, dengan mempengaruhi permeabilitas membran sel keluarnya berbagai komponen penting dari dalam sel mikroba diantaranya protein, as. nukleat, nukleotida (polimiksin, amfoterisin B, gramisidin, nistatin,)
3.
Antibiotik yang mengganggu fungsi ribosom bakteri inhibisi sintesis protein secara reversibel (Kloramfenikol, tetrasiklin, eritromisin)
Antibiotik yang berikatan dengan komponen ribosom 30S dan menyebabkan kode pada mRNA yang salah dibaca oleh tRNA pada waktu sintesis protein terbentuk protein yang abnormal dan non-fungsional bagi sel mikroba. (Aminoglikosida) 5. Antibiotik yang mempengaruhi metabolisme asam nukleat; berikatan dengan enzim polimerase-RNA menghambat sintesis RNA dan DNA oleh enzim tersebut (rifampisin, Kuinolon) 6. Antibiotik yang mengganggu metabolisme sel mikroba (Antimetabolit) Efek yang diperoleh sebagai bakteriostatik (Cotrimoxazol) 4.
iii. 1.
Berdasarkan aktivitas/ Spektrum Kerja
Antibiotika spektrum luas ( broad spectrum)
Contohnya seperti tetrasiklin dan sefalosporin efektif terhadap gram positif maupun gram negatif. Antibiotik berspektrum luas sering kali dipakai untuk mengobati penyakit infeksi yang menyerang belum diidentifikasi dengan pembiakan dan sensitifitas. 2.
Antibiotika spektrum sempit (narrow spectrum)
Golongan ini terutama efektif untuk melawan satu jenis organisme. •
•
Penilisin-G dan penisilin-V, eritromisin, klindamisin, kanamisin, asam fusidat hanya aktif terhadap bakteri Gram-positif. Sptreptomisin, gentamisin, polimiksin-B, asam nalidiksat khusus aktif terhadap bakteri Gram-negatif.
Karena antibiotik berspektrum sempit bersifat selektif, maka obat-obat ini lebih aktif dalam melawan organisme tunggal tersebut daripada antibiotik berspektrum luas.
Ciri
Gram Positif
Gram Negatif
Struktur dinding sel
Tebal (15-80 nm) Berlapis tunggal (mono)
Tipis (10-15nm) Berlapis tiga (multi)
Komposisi dinding sel
Kandungan lipid rendah (1-4%) Peptidoglikan ada sebagai laisan tunggal; komponen utama merupakan >50% berat kering dari bakteri Ada asam tekoat
Kandungan lipid tinggi (11-22%) Peptidoglikan ada di dalam lapisan kaku sebelah dalam; jumlahnya sedikit
Kerentanan thd penisilim
Lebih rentan
Kurang rentan
Reistensi thd gangguan fisik
Lebih resisten
Kurang resisten
Tidak ada asam tekoat
iv.
Berdasarkan Sifat Toksisitas Selektif/ Daya Kerja
Antibiotik Bakteriostatik Pada dosis efektif dapat menghambat pertumbuhan bakteri. (tetrasiklin, kloramfenikol,sulfonamid) 2. Antibiotik Bakterisid Pada dosis efektif dapat membunuh/mematikan bakteri. (Penisilin, aminoglikosida, rifampisin) 1.
Catatan : Bakterisid dosis ↓ bisa bekerja sbg bakteriostatik Bakteriostatik dosis ↑ bisa bekerja sbg bakterisid, namun toksisitas ↑ Jadi, penggunaan istilah statik atau risid tergantung dosis yang digunakan
Penggunaan Umum Antibiotik
Terapi Empiris
Penggunaan antibiotik pada kasus infeksi yang belum diketahui jenis bakteri penyebabnya.
Terapi definitif
Penggunaan antibiotik pada kasus infeksi yang sudah diketahui jenis bakteri penyebab dan pola resistensinya
Terapi profilaksis
Prinsip Penggunaan Antibiotik Profilaksis Bedah Pemberian antibiotik sebelum, saat dan hingga 24 jam pasca operasi pada kasus yang secara klinis tidak didapatkan tanda-tanda infeksi dengan tujuan untuk mencegah terjadi infeksi luka operasi.
Prinsip Penggunaan Antibiotik Penyebab Infeksi
Antibiotik digunakan bila diindikasikan adanya infeksi dari hasil konsultasi dan pemeriksaan pemberian antibiotik yang paling ideal adalah berdasarkan hasil pemeriksaan mikrobiologis dan uji kepekaan mikroorganisme.
Faktor Pasien
Fungsi ginjal, fungsi hati, riwayat alergi, daya tahan infeksi (saluran imunologis), daya tahan terhadap obat, beratnya infeksi, usia, wanita hamil/menyusui.
Faktor-Faktor yang Harus Dipertimbangkan pada Penggunaan Antibiotik 1. Bila diindikasikan
diindikasikan adanya infeksi dari hasil konsultasi dan pemeriksaan 2. Resistensi Mikroorganisme Terhadap Antibiotik •
•
•
Kecenderungan rendah untuk pengembangan resistensi. Konsentrasi antibiotik umumnya digunakan untuk penetapan sensitivitas atau resistensi suatu mikroorganisme terhadap obat tertentu. Resistensi adalah kemampuan bakteri untuk menetralisir dan melemahkan daya kerja antibiotik.
3. Faktor Farmakokinetik dan Farmakodinamik •
Ditentukan oleh 3 faktor, i.
waktu paruh dalam serum
ii.
distribusi antibiotik dalam cairan dan jaringan tubuh
iii. akumulasi antibiotik dalam sel fagositik.
Faktor-Faktor yang Harus Dipertimbangkan pada Penggunaan Antibiotik Dosis antibiotik yang diberikan harus konsisten dengan waktu paruh dalam tubuh. Infeksi patogen intraseluler membutuhkan antibiotik dengan level yang lebih tinggi. Selain itu, jumlah ikatan obat dengan protein menentukan kadar obat antibiotik dalam darah 4. Faktor Interaksi dan Efek Samping Obat •
Bebas dari interaksi dengan obat lain.
•
Tidak memiliki atau toksisitas kurang untuk host
•
•
Memiliki toksisitas yang sangat selektif terhadap mikroorganisme patogen dalam tubuh inang
Tidak menyebabkan reaksi hipersensitif dalam host.
5. Faktor Biaya Relatif murah
Keberhasilan Penggunaan Antibiotik Hal yang perlu perhatian khusus pada penanganan infeksi ialah : a. Dosis antibiotik Dosis awal harus dipenuhi, tidak lupa minum obat b. Rute pemberian antibiotik 1. Rute parenteral: ditempuh bila infeksi perlu segera diatasi; infeksi terdapat pada lokasi yang memerlukan konsentrasi darah yang tinggi dari antibiotik untuk menjamin penetrasi yang memadai dari jaringan yang terinfeksi (endokardium, tulang, otak). 2. Rute oral: dipilih untuk mengatasi kebanyakan jenis infeksi saluran kemih, faringitis oleh streptokokus dimana antibiotik disampaikan ke jaringan tanpa masalah dan mikroorganisme yang menimbulkan infeksi sangat peka untuk antibiotik.
c.
Lamanya pemberian antibiotik harus menjamin musnah total penyebab infeksi sehingga tidak mungkin penyakit infeksi kambuh lagi.
Kambuhnya infeksi ditentukan oleh daya tahan mikroorganisme terhadap sistem pertahanan tubuh dan mekanisme resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik
Penggunaan Antibiotik Kombinasi
Antibiotik kombinasi adalah pemberian antibiotik lebih dari satu jenis untuk mengatasi infeksi.
Tujuan pemberian antibiotik kombinasi adalah:
a.
Meningkatkan aktivitas antibiotik pada infeksi spesifik (efek sinergis).
b.
Memperlambat dan mengurangi risiko timbulnya bakteri resisten.
Indikasi penggunaan antibotik kombinasi a.
Infeksi disebabkan oleh lebih dari satu bakteri (polibakteri).
b.
Abses intraabdominal, hepatik, otak dan saluran genital (infeksi campuran aerob dan anaerob).
c.
Terapi empiris pada infeksi berat.
Kegagalan Terapi 1.
Mikroba : Resisten, superinfeksi, persisten, infeksi virus
2.
Pasien/penyakit : •
•
Pertahanan tubuh pasien yang menerima antibiotik sangat buruk, seperti pada pasien leukimia, neutropenia dan kasus infeksi lainnya. Insufisiensi organ, kurang enzim ttt
3. Antibiotik : •
•
•
Pemilihan jenis antibiotik, dosis, rute pemberian, durasi pengobatan yang tidak sesuai dengan kasus infeksi. Penatalaksaan terapi dengan antibiotik yang terlambat diberikan Terapi penyakit yang tidak tepat penyebabnya dengan antibiotik misalnya penyakit yang disebabkan oleh virus, malignansi, parasit.
Tanda Kegagalan Terapi 1.
Infeksi tidak kunjung sembuh
2.
Timbul infeksi lain
3.
Efek samping menonjol
4.
Superinfeksi : infeksi menjadi lebih parah, penyebabnya masih karena bakteri tsb
Resistensi Antibiotik •
•
•
Resistensi adalah kemampuan bakteri untuk menetralisir dan melemahkan daya kerja antibiotik.. Resistensi didefinisikan sebagai tidak terhambatnya pertumbuhan bakteri dengan pemberian antibiotik secara sistemik dengan dosis normal yang seharusnya atau kadar hambat minimalnya (Tripathi, 2003). Problem resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik mula-mula ditemukan pada tahun 1980an dengan ditemukannya kasus multipel resisten pada strain bakteri Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, dan Enterococcus faecalis.
Resistensi Antibiotik Suatu bakteri dapat menjadi resisten terhadap antibiotik karena sebagai berikut (Nugroho, 2011): Bakteri
mensintesis suatu enzim yang dapat menginaktivasi antibiotik, misalnya Staphylococci merupakan bakteri memproduksi enzim β lactamase yang dapat memecah cincin β-lactam dari penisilin (antibiotik golongan βlactam).
Bakteri
mengubah sisi ikatan obat (drug-binding site), misalnya perubahan protein sisi ikatan pada subunit 50S yang diperatarai plasmid mengakibatkan resistensi terhadap eritromisin.
TYPES OF RESISTANCE 1.
Resistensi Intrinsik atau Alami Mikroba tidak peka terhadap antibiotik tertentu karena mikroba secara alamiah tidak dapat diganggu oleh antibiotik tersebut. - tidak ada reseptor yang cocok - dinding sel mikroba tidak dapat ditembus oleh antibiotik terdapatnya struktur khusus pada bakteri yang melindunginya dari paparan antimikroba Contoh : bakteri TB dan lepra memiliki kapsul pada dinding sel, sehingga resisten terhadap obat-obat antimikroba. - adanya enzim pengurai antibiotik pada mikroorganisme sehingga secara alami mikroorganisme dapat menguraikan antibiotik - Contoh : Staphylococcus mempunyai enzim penisilinase yang dapat menguraikan penisilin dan sefalosporin.
2.
Resistensi Dapatan a. Terjadinya mutasi pada mikroorganisme. Akibat kontak dengan agen antimikroba dalam waktu yang cukup lama dengan frekuensi yang tinggi memungkinkan. Terbentuknya mutan yang resisten terhadap obat antimikroba : Secara cepat (resistensi satu tingkat) Contoh : pada INH, streptomisin, dan tifampisin Terjadi dalam kurun waktu yang lama (resistensi multi tingkat) Contoh : penisilin, eritromisin, dan tetrasiklin b. Perubahan pola enzim Akibat adanya mekanisme adaptasi atau penyesuaian aktivitas metabolisme mikroorganisme untuk melawan efek obat mikroorganisme dapat membentuk enzim yang menguraikan antibiotik (antibiotik menjadi tidak aktif) Contoh : enzim penisilinase untuk menguraikan penisilin, enzim asetilase terhadap streptomisin, kanamisin, dan neomisin.
3.
Resistensi Episomal
disebabkan oleh faktor genetik di luar kromosom (episom=plasmid). Plasmid yang membawa gen resistensi dapat menular pada bakteri lain yang memilki kaitan spesies melalui kontak sel secara konjugasi maupun transduksi Transfer Gen Horizontal Contoh : Salmonella, Escherichia, Yersinia, Klebsiela, Serratia, Proteus.
Mekanisme Resistensi Inaktivasi Antibiotik Bakteri memperoleh gen yang mengkode enzim yang dapat menonaktifkan antibiotik. Contoh : – b-lactamases – aminoglycoside-modifying enzymes – chloramphenicolacetyl transferase 2. Perubahan permeabilitas membran sel Gangguan penyerapan antibiotik Influx : menyebabkan obat tidak dapat masuk sel (karena mutasi transporter) Efflux : menyebabkan obat dikeluarkan dari sel Contoh : basil gram-negatif dapat menginduksi beberapa protein khusus untuk memblokir saluran Porin di dinding sel mencegah tetrasiklin masuk ke dalam sel. 1.
•
•
Modifikasi Struktur Situs Target Antibiotik Contoh : Sel bakteri memproduksi enzim-enzim yang dapat menambah fosfat, asetat, atau gugus adenil pada berbagai macam tempat pada antibiotik aminoglikosida. Antibiotik aminoglikosida yang telah dimodifikasi tersebut nantinya tidak akan mampu terikat pada subunit 30S ribosom sehingga tidak lagi dapat menghambat sintesis protein. 4. Mengubah Jalur metabolisme Bakteri dapat mengembangkan perubahan jalur metabolisme untuk melewati inhibisi oleh antibiotik. Contoh :Resistensi sulfonamide terjadi akibat mutasi yang menyebabkan over-produksi PABA atau menyebabkan produksi enzim pensintesis asam folat yang memiliki afinitas rendah terhadap sulfonamid. 3.
Video V1 V1. Mechanisms of Resistance in Gramnegative Bacteria to BetaLactam Antibiotics
V2 V2. ß-LactamsMechanisms of Action and Resistance
Penggunaan obat yang rasional pada penyakit infeksi O
Tepat indikasi
O
Tepat pemilihan jenis obat
O
Tepat penilaian kondisi pasien
O
Tepat dosis, Cara, frekueusi, dan lama pemberian
O
Waspada terhadap efek samping obat
Tepat indikasi Indikasi pemakaian obat secara khusus adalah indikasi medik bahwa intervensi dengan obat (antibiotik) memang diperlukan dan telah diketahui memberikan manfaat terapetik. O Pada banyak keadaan, ketidakrasionalan pemakaian obat terjadi oleh karena keperluan intervensi farmakoterapi dan kemanfaatannya tidak jelas. Pertanyaan yang harus dijawab dalam kriteria indikasi ini adalah "Apakah obat (antibiotik) diperlukan?". Kalau ya, efek klinik apa yang paling berperan terhadap manfaat terapetik. Hal ini akan menentukan evaluasi terhadap hasil terapi. O
Tepat Pemilihan Jenis Obat O
Tepat obat Pemilihan jenis obat harus memenuhi beberapa segi pertimbangan, yakni : a. Kemanfaatan dan keamanan obat sudah terbukti secara pasti. b. Obat (antibiotik) memiliki efektifitas4 yang telah terbukti. c. Jenis antibiotik sesuai dengan sensitivitas dari dugaan kuman penyebab berdasarkan terapi empirik (educated guess) atau sesuai dengan hasil uji sensitifitas terhadap kuman penyebab jika uji sensitifitas dilakukan. d. Derajat penyakit pasien pasien dengan penyakit berat butuh obat yang bisa cepat mencapai kadar obat dalam plasma dan cepat mengeradikasi kuman penyebab infeksi sehingga cepat meredakan penderitaan pasien. e. Risiko dari pengobatan dipilih yang paling kecil untuk pasien dan imbang dengan manfaat yang akan diperoleh. Risiko pengobatan mencakup toksisitas obat, efek samping, dan interaksi dengan obat lain.
Tepat Pemilihan Jenis Obat (2) f.
Biaya obat paling sesuai untuk alternatif-alternatif obat dengan manfaat dan keamanan yang sama dan paling terjangkau oleh pasien (affordable)
g.
Jenis obat yang paling mudah didapat (available).
h.
Cara pemakaian paling cocok dan paling mudah diikuti pasien.
i.
Sedikit mungkin kombinasi obat atau jumlah jenis obat.
Banyak ketidakrasionalan terjadi oleh karena pemilihan obat-obat dengan manfaat dan keamanan yang tidak jelas atau pemilihan obatobat yang mahal padahal alternatif yang sama dengan harga lebih murah juga tersedia
Tepat penilaian kondisi pasien O
Ketepatan pasien serta penilaiannya mencakup pertimbangan apakah ada kontraindikasi atau adakah kondisi-kondisi khusus yang memerlukan penyesuaian dosis secara individual.
Tepat cara pemakaian dan dosis obat Cara pemakaian obat memerlukan pertimbangan farmakokinetika, yakni: cara pemberian, besar dosis, frekuensi pemberian dan lama pemberian, sampai ke pemilihan cara pemakaian yang paling mudah diikuti oleh pasien dan paling aman serta efektif untuk pasien. O Apakah pasien benar-benar memerlukan suntikan? Oleh karena sebagian besar pemberian suntikan yang terjadi umumnya tidak ada indikasi secara jelas, dan sering tidak memberikan kelebihan manfaat dibandingkan alternatif pemberian lain. Juga perlu dipertimbangkan di sini adalah kemungkinan terjadinya interaksi bila diberikan obat lebih dari satu. a. besar dosis : tergantung usia, fungsi organ hepar, ginjal, jantung, jenis infeksi dan penetrasi obat ke tempat infeksi. b. frekuensi/interval pemberian : tergantung waktu paruh obat, kadar obat dalam plasma (KOP). O
Tepat cara pemakaian dan dosis obat (2) c.
cara/rute pemberian : tergantung derajat berat gejala klinik o penyakit berat butuh waktu cepat untuk mencapai kadar obat dalam plasma sehingga cepat meredakan penderitaan pasien; tergantung kemampuan pasien meminum obat lewat mulut (kesadaran pasien, keadaan fisik pasien, kemampuan absorpsi saluran cerna).1 d. lama pemberian : tergantung pada respon/perbaikan gejala klinik, mikrobiologik, ataupun radiologik
Waspada terhadap efek samping obat O
Waspada terhadap efek samping obat mencakup penilaian apakah ada keadaan yang merupakan faktor konsitusi terjadinya efek samping obat pada penderita. Jika kemudian terjadi efek samping tertentu, bagaimana menentukan dan menanganinya
