ENDOKARDITIS INFEKTIF
Endokarditis infektif adalah infeksi mikroba pada permukaan endotel jantung. Lesi yang khas, vegetasi, berupa massa trombosit dan fibrin dengan berbagai bentuk dan ukuran dimana banyak banyak mikroorganisme mikroorganisme dan sel-selradang di dalamnya. Katup Katup jantung paling paling sering terkena akan tetapi infeksi adapt terjadi pada lokasi septal defect atau pada korda korda tendinae atau pada endokardium. Infeksi arteriovenous arteriovenous shunt, shunt, arteriarterial shunt
(patent ductus arteriosus) atau koarktasio aorta
sebenarnya endarteritis,
walaupun
akan tetapi secara secara klinis klinis dan patologi morop dengan
endokarditis infektif. Banyak spesies bakteri dan jamur, mikobakteri, riketsia, klamidia, dan mikoplasma yang menjadi penyebab endokarditisinfektif; akan tetapi sterptokokkus, stafilokokkus, stafilokokkus, enterokkus, enterokkus, dan kokkobasil gram negative yang paling sering menyebabkan endokarditis e ndokarditis infektif. Istilah akut dan sub akut sering digunakan pada endokarditis infektif. Endokarditis infektif akut ditandai ditandai oleh toksisitas toksisitas yang tinggi dan berkembang dalam bebeapa hari sampai beberapa minggu yang menimbulkan kerusakan katup dan infeksi metastatic sebaliknya
endokarditis subakut subakut berkembang selama beberapa beberapa
minggu sampai beberapa bulan
dengan toksisitas yang sedan dan jarang jarang
menimbulkan infeksi infeksi metstatik. metstatik. Endokarditis infektif akut terutama disebabkan ol;eh stafilokokkus aureus akan tetapi tidak selalu demikian, sedangkan nedokarditis suaakut lebihs lebihs sering disebabkan oleh
streptokkokkus viridians, enterokokkus,
stafilokokkus negative-koagulase, negative-koagulase, atau kokkobasil gram negative. negative. EPIDEMIOLOGI 1
Insiden EI relative stabil dari tahun 1950 sampai 1987 kira-kira 4,2 per 100.000 pasien per tahun. Pada awal tahun 1980-anatomi insiden insiden EI setipa tahun per 100.000 populasi adalah 2,0 di United United Kingdom dan Wales, dan 1,9 di Netherland. Insidenyang tinggi ter jadi dari tahun 1984 sampai 1999. 5,9 dan 11,6 episode per 100.000 populasi dilaporkan dari Sweden dan Philadelphia. Injeksi obat-obat terlarang menjadi penyebab seperdua darai seluruh kasus di Philadelphia. Endokarditis infektif biasanya terjadi lebih sering pada laki-laki; Rasio jenis kelaminnya adalah 1,6:2,5. Insiden berdasarkan umur meningkat secara progressif pada usia lebih dari 30 tahun dan melebihi dari 14,5 samp-ai samp-ai 30 kasus per 100,000 orang pertahun pada orang yang berusia usia usia 60 tahun sampai usia usia 80 tahun. Dari 36 sampai 75 persen pasien endokarditis katup mempunyai kondisi predisposisi: penyakit jantung rematik, penyakit penyakit jantung bawaan, prolaps prolaps katup mitral, mitral, penyakit jantung degenerative, degenerat ive,
hipertrofi septal asimetrik,
atau suntikan obat terlarang
intravena. Dari 7 sampai 25 persen kasus mengenai katup prostetik. Kondisi predisposisi tidak adapt diidentifikasi pada 25 sampai 47 persen pasien. Sifat dari kondisi predisposisi dan mikrobiologi EI berkorelasi dengan pasien (tabel58-1). PERUBAHAN PASIEN
ENDOKARDITIS INFEKTIF
Median usia pasien perlahan-lahan meningkat dari 30 sampai 40 tahun di era sebelum ditemukan antibiotic dan di awal era antibiotik menjadi 47-69 tahun Demam rematik yang menjadi penyebab penyakit jantung rematik pada anak dan orang dewasa muda sudah sangat menurun jumlahnya di Negara maju. Penyakit katup jantung didapat muncul sebagai sebagai resiko EI dengan semakin panjangnya usia 2
harapan hidup. Selain itu, di usia-usia akhir kehidupan, banyak pasien yang memerlukan penggantian katup (valve replacement)
yang menempatkan mereka
beresiko mengalami endokarditis. Semakin bertambahnya usia harapan hidup pada penduduk juga memunculkan penyakit jantung degenerative sebagai factor resiko EI. Akhirnya, endokarditis nosokomial meningkat pada orang usia tua dimana mereka banyak masuk rumah sakit untuk dirawat karena penyakit tersebut. KELOMPOK PASIEN ANAK-ANAK Insiden EI di kalangan anak-anak yang dirawat di rumah sakit berkisar antara 1 diantara 1500 sampai 1 diantara 1280 pasien. Di Netherland, endokarditis infektif ditemuakn 1,7 dan 1,2 per 100.000 anak laki-laki dan anak perempuan yang berusia di bawah 10 tahun. Endokarditis infektif
juga ditemukan pada neonatus dan
frekuensinya semakin meningkat. Diantara neonatus, endokarditis infektif biasanya mengenai katup tricuspid pada jantung yang normal dan menimbulkan kematian yang cukup tinggi. Kemungkinan sebagian besar episode infeksi tersebut timbul karena kateter intravena
dan kateter jantung kanan yang terinfeksi serta pembedahan
jantung. Sebagian besar anak yang menderita EI yang terjadi setelah masa neonatus disebabkan oleh kelainan jantung structural (Lihat Tabel5-81). Pada beberapa seri penelitian penyakit jantung rematik, jarang menjadi predisposisi endokarditis infektif ( 4 persen). Kelainan jantung bawaan khususnya yang melibatkan katup aorta, ventricular septal defect, tetralogy of Fallot, dan kelainan jantung sianotik lainnya 3
ditemukan pada 75 sampai 90 persen kasus. endokarditis infektif
Dari anak- nak-anak yang mengalamiu
pada defek congenital 50 persen mengalami infeksi setelah
pembedahan jantung. Pada anak-anak tersebut infeksi seringkali mengenai katup prostetik (katup buatan), valve conduit (konduktor katup), atau synthetic patch (penambal katup sintetik). Septal atrial defect sekunder (bukan bawaan) tidak berkaitan dengan resiko EI, juga patent ductus arteriosus atau stenosis pulmonal yang sudah direparasi. Sejak tahun 1990, prolaps katup mitral dikenal menjadi predisposes EI pada anak-anak. Hal tersebut biasanya terjadi jika prolaps disertai murmur regurgitasi, dan merupakan kelainan jantung yang menjadi pemicu pada 15 persen dan 5 persen kasus pada dua seri penelitiayang pernah dilaporkan. Gambaran klinis EI pada anak-anak sama dengan gambaran klinik endokarditis katup pada orang dewasa dan hasil ekokardiografnya sama dengan endokarditis katup prostetik pada orang dewasa. ORANG DEWASA. Prolaps katup mitral muncul sebagai factor pemicu utama kelainan jantung structural dan pada orang dewasa menjadi penyebab 7 sampai 30 p-ersen endokarditis katup pada kasus yang tidak berkaitan dengan penyalahgunaan obat atau infeksi nosokomial. Prolaps katup mitral pada EI bukan merupakan cerminan langsung resiko EI tetapi agaknya karena prolaps katup mitral kejadiannya memang tinggi dalam suatu penelitian yang berbasis ko munitas yaitu sekitar 2,4 persen.
4
Resiko relative endokarditis enfektif di kalangan pasien dewasa penderita prolaps katup mitral berkisar antara 3,5 sampai 8,2. Resiko endokarditis pada orang dewasa adalah prolaps katup, penebalan daun katup (>5 mm) dan murmur regurgitasi mitral. Resiko juga meningkat di kalangan laki-laki dan pasien yang berusia lebih dari 45 tahun (Lihat Bab 57). Dikalangan pasien prolaps katup mitral yang disertai murmur sistol, inseiden endokarditis infective adalah 52 per 100.000 orang pertahun disbanding dengan angka 4,6 per 100.000 orang pertahun pada penderita prolaps katup tanpa murmur. Mikrobiologi EI yang disertai prolaps katup mitral sama dengan mikrobiologi yang ditemukan pada endokarditis katup. PEMAKAI OBAT TERLARANG INTRAVENA Resiko EI di kalangan pemakai obat terlarang adalah 2 sampai 5 persen per pasien pertahun yaitu beberapa kali lebih tinggi daripada pasien penyakit jantung rematik atau pasien yang menggunakan katup prostetik. Pada suatu penelitian, EI didiagnosa pada 74 (6,4 persen) dari 1150 pecandu obat intravena yang dirawat dalam kurun waktu 12 bulan. Di Philadelphia, 5,3 dari total 11,6 kasus EI per 100.000 penduduk disebabkan oleh ijeksi obat terlarang. Dari 65 sampai 80 persen kasus EI pada kasus tersebut mengenai laki-laki yang berusia 27 sampai 37 tahun EI yang terjadi pada pecandu obat mempunyai kecenderungan unik menginfeksi katup jantung kanan. Pada sebuah seri hasil penelitian klinis, distribusi keterlibatan katup jantung adalah tricuspid adalah 46 sampai 78 persen, katup mitral 5
24 sampai 32 persen, dan katup aorta 8 sampai 19 persen (16 persen pasien mengalami infeksi pada berbagai tempat). Pada pecandu obat terlarang intravena, katup normal yang terinfeksi adalah 75 sampai 93 persen pasien. Pasien sisanya mengalami kelainan katup aorta atau kelainan katup mitral sebelumnya yang terutama disebabkan oleh penyakit jantung rematik, penyakit jantung bawaan, atau pernah mengalami endokarditis infektif sebelumnya. Penggunaan obat terlarang intravena adalah factor resiko untuk kambuhnya endokarditis katup. ETIOLOGI
Mikroorganisme Penyebab STREPTOKOKKUS VIRIDANS Menjadi penyebab 30 sampai 65 persen kasus endokarditis katup pada pasien yang bukan pemakai obat terlarang. Normalnya hidup di orofaring, menimbulkan hemolisis alfa jika tumbuh pada agar darah domba. Distribusi endokarditis katup yang disebabkan oleh streptokokkus viridans adalah sebagai berikut: Streptokokkus mitior adalah 31 persen kasus, Streptokokkus sanguis 24 persen kasus, streptokokkus bovis 27 persen kasus, Streptokokkus mutans 7 persen kasus, dan streptokokkus salivarius dan spesies streptokokkus lainnya 2 persen kasus. Streptokokkus viridians sangat peka terhadap penisilin (konsentrasi minimum penesilin yang dibutuhkan untuk menghambat streptokokkus viridians adalah <0,1 mikrogram/ml) dan akan membunuh streptokokkus viridians jika penisilin dikombinasi dengan gentamisin. STREPTOKOKKUS BOVIS DAN STREPTOKOKKUS LAINNYA 6
Stretokokkus bovis dan streptokokkus grup D lainnya adalah flora normal saluran cerna
dan menjadi penyebab 25 sampai 40 persen endokarditis katup.
Streptokokkus grup Diagnosis sangat peka terhadap penisilin. Jadi walaupun kelihatan seperti enterokokkus tetapi sifat kimianya berbeda karena enterokokkus resisten terhadap penisilin. Endokarditis katup yang disebabkan oleh streptokokkus bovis tipe I sering disertai polip atau keganasan yang mengandung koloni kuman. Streptokokkus grup A jarang mengakibatkan endokarditis katup yang normal. Dikalangan pecandu obat terlarang IV streptokokkus grup A menyebabkan EI tricuspid sama seperti yang ditimbulkan oleh streptokokkus aureus. Streptokokkus grup B yaitu streptokokkus agalactiae adalah flora normal rongga mulut , saluran kemih dan salyran cerna. Streptokokkus grup Diagnosis adapt menginfeksi katup normal dan katup yang abnormal
dan menimbulkan sindrom endokarditis katup
dengan insiden tinggi emboli sistemik dan komplikasi musculoskeletal septic misalnya arthritis, discitis, osteomielitis. Streptokokkus Grup G mengakibatkan endokarditis katup sisi kiri dan sangat destruktif . Kelompok streptokokkus milleri yang sekarang ini terbagi menjadi tiga spesie yaitu streptokokkus intermedius, setreptokokkus konstellatus, dan streptokokkus anginosus adalah organism yang sangat piogenik yang adapt menimbulkan infeksi destruktif dan EI, serupa dengan efek yang ditimbulkan oleh S. aureus. Walaupun streptokokkus beta hemolitikus (grup A, B, C dan G) dan kelompok S. mulleri adalah organism invasive yang merusak jaringan tetapi keduanya menimbulkan sindrom EI yang berbeda. EI yang disebabkan oleh streptokokkus betahemolitikus sering tidak mengenai katup jantung 7
onsetnya cepat dan sering menimbulkan komplikasi di luar jantung. EI yang disebabkan oleh S.milleri sering mengenai katup dan progresifitasnya lambat dan jarang menimbulkan komplikasi di luar jantung.
Akan tetapi keduanya sering
menimbulkan komplikasi pada jantung dan pasien memerlukan tindakan pembedahan pada
awal-awal
pengobatan.
Angka
kematian
EI
yang
disebabkan
oleh
streptokokokkus betahemolitikus lebih tinggi daripada EI yang disebabkan oleh S. milleri, yaitu masing-masing 27 persen dan 14 persen. STREPTOKOKKUS PNEUMONIAE S. pneumonia menjadi penyebab 1 sampai 3 persen kasus endokarditis katup. Biasanya menyerang katup aorta dan sangat progresif menimbulkan destruksi katup, abses miokard dan CHF akut. Biasanya diagnosis terlambat dan baru ditegakkan ketika sudah terjadi komplikasi pada jantung atau ketika sudah terbentuk emboli sistemik. Gambaran klinis EI yang disebabkan oleh S pneumonia yang peka terhadap penisilin sama dengan S pneumonia yang resisten terhadap penisilin. 50 persen pasien memerlukan pembedahan untuk mengatasi katup yang rusak, gagal jantung atau demam yang menetap. Angka kematiannya 35 persen dan disebabkan oleh gagal jantung kiri. ENTEROKOKKUS E, faecalis dan E faecium masing-masing mengakibatkan 85 persen dan 10 persen kasus EI enterokokkus. Termasuk flora saluran cerna dan adapt menginfeksi saluran kemih, menyebabkan 5 sampai 15 persen kasus endokarditis katup demikian pula endokarditis katup prostetik (lihat Tabel 58-2 sampai Tabel 58-3). Kasus pada 8
wanita muda terjadi karena infeksi saluran kemih sedangkan pada pasien usia lanjut khususnya laki-laki infeksi juga melalui saluran kemih dan akan menyerang katup normal atau katup yang abnormal dan menimbulkan EI akut atau EI subakut. Enterokokkus resisten terhadap sefalosporin, resisten terhadap penicillinaseresisten penicillin semisintetik (Oxacillin dan nafcillin) dan aminoglikosida. Enterokokkus adapt terhambat pertumbuhannya oleh antibiotic yang bekerja aktif pada dinding sel mikroorganisme misalnya
penisilin, ampisilin, vankomisin dan
teicoplanin (tidak terdaftar di Amerika Serikat). Efek bakterisidal adapt diperoleh dengan mengkombinasikan antibiotic yang belerja aktif pada dinding sel kuman dengan streptomisin atau gentamisin. Kombinasi yang sinergis tersebut penting untuk penanganan EI yang optimal. Akan tetapi ada beberapa strain enterokokkus yang resisten terhadap obat-obat yang disebutkan di atas. STAFILOKOKKUS Satu-satunya stafilokokkus positif koagulse adalah spesies S. aureus. Dari 13 spesies stafilokokkus negative koagulase
yang adapt menginfeksi manusia,
S,
epidermidis adalah pathogen yang penting karena adapt menginfeksi peralatan yang dipasang pada tindakan medis dan pasien yang dirawat di rumah sakit. Stafilokokkus negative koagulase yang mengkontaminasi peralatan tindakan medis banyak yang resisten terhadap antibiotic. BAKTERI GRAM NEGATIF
9
Termasuk
dalam
kelompok
organism
HACEK
yaitru
hemophylus
parainfluenzae, Hemophylus aphrophylus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella korrodens, dan Kingella Kingae termasuk flora normal saluran napas atas dan orofaring, menginfeksi katup jantung sehingga terjadi endokarditis katup subakut dan adapt menimbulkan endokarditis katup prostetik satu tahun atau lebih setelah pemasangan katup tersebut.
Pada endokarditis katup
HACEK membentuk vegetasi besar dan emboli sistemik Organisme HACEK biasanya terdeteksi dalam kultur darah setelah masa inkubasi 5 hari dan kadangkadang masa inkubasinya lebih dar i lima hari. P.aeroginosa
adalah
basil
gram
negative
yang
sering
menimbulkan
endokarditis .Enterobactericeae sering menimbulkan bakteremia ketika menimbulkan EI. Gonokokkuys sudah jarang menginfeksi sekarang ini. Jika menginfeksi akan menyerang katup aorta pasien dewasa muda sehingga menimbulkan kerusakan katup, pembentukan abses, dan kemungkinan
pasien memerlukan penggantian dengan
katup buatan. Biasanya cukup peka terhadap seftriakson. PATOGENESIS
Interaksi antara host dengan mikroorganisme yang menimbulkan
EI
mencakup endotel pembuluh darah, mekanisme hemostatik, system immune host, kelainan anatomis pada jantung, sifat mikroorganisme, produksi toksin dan enzim oleh mikroorganisme, dan peristiwa perifer yang memulai terjadinya bakteremia. Setiap komponen pada interaksi tersebut kompleks, diketahui oleh banyak factor dan 10
belum diketahui sepenuhnya. rangkaian pathogenesis katup,
Interaksi yang kompleks tersebut menghasilkan
hingga organism mencapai permukaan katup, menetap di
berproliferasi hingga menimbulkan kerusakan setempat,
dan akhirnya
menyebar dalam tubuh secara hematogen. Studi in vitro dan in vivo secara detail dan manipulasi genetic
telah dilakukan untuk mengetahui pathogenesis EI yang
disebabkan oleh streptokokkus viridians dan Stafilokokkus aureus. Jarangnya terjadi endokarditis walaupun terjadi bakteremia menunjukkan bahwa endotel jantung yang intak
relative tahan terhadap infeksi.
deposit trombosit dan fibrin
Kerusakan endotel jantung menghasilkan
dimana deposit tersebut peka terhadap kolonisasi
bakteri. Disbanding endotel jantung yang intak. Diduga deposit trombosit dan fibrin terjadi secara spontan
pada penderita
penyakit katup jantung
dan disebut
endokarditis trombotik nonbacterial (ETNB) kemudian menjadi tempat perlekatan mikroorganisme ketika terjadi bakteremia untuk memulai terjadinya Endokarditis infektif. PROSES TERJADINYA ENDOKARDITIS TROMBOTIK NONBAKTERIAL. Ada dua mekanisme utama pada proses terjadinya ETNB yaitu kerusakan endotel dan hiperkoagulasi. ETNB ditemukan pada 1,3 persen pasien pada otopsi dan frekuensinya meningkat seiring pertambahan usia dan pada pasien kanker, koagulasi intravaskuler disseminate, penyakit katup jantung, dan kateterisasi jantung. ETNB ditemukan pada garis persentuhan katup ketika menutup
pada permukaan katup
mitral dan katup trikuspidalis yang menghadap ke atrium dan pada permukaan katup
11
aorta dan katup pulmonal yang menghadap ke ventrikel, dimana lokasi tersebut adalah lokasi infeksi yang ditemukan pada pasien endokarditis infektif. Terdapat tiga kondisi hemodinamika yang dapat menimbulkan jejas/kerusalan endotel jantung yaitu (1) kecepatan darah yang sangat tinggi yang mengenai permukaan endotel jantung, (2) aliran darah dari rongga jantung yang bertekanan tinggi ke rongga jantung yang bertekanan rendah, dan (3) aliran darah yang cepat yang melalui orifis katup yang sempit. Dimana bakteri paling banyak terdoposit pada area yang bertekanan rendah
dan sangat sedikit pada area setelah orifis karena
tersapu oleh aliran darah yang sangat tinggi. Di lokasi itulah terbentuk ETNB akibat kondisi hemodinamika. Pembentukan ETNB yang akan ditempati oleh bakteri dapat membantu menjelaskan penyebaran vegetasi/deposit yang terinfeksi. PERUBAHAN ENDOKARDITIS TROMBOTIK NONBAKTERIAL MENJADI ENDOKARDITIS INFEKTIF. Bakteremia adalah kejadian pertama yang kemudian mengubah ETNB menjadi EI. Frekuensi dan beratnya bakteremia
akibat aktifitas sehari-hari
dan
prosedur tindakan di rumah sakit tampaknya berkaitan dengan permukaan mukosa tertentu dan kulit, kepadatan koloni bakteri, penyakit pada mukosa, dan luas jejas setempat.
Angka kejadian bakteremia paling tinggi pada trauma mukosa rongga
mulut khususnya trauma pada gingival/gusi,
dan menurun secara progresif pada
trauma mukosa traktus urogenital dan traktus gastrointestinal oleh tindakan medis. Penyakit pada mukosa khususnya penyakit infeksi sangat beresiko menimbulkan bakteremia. 12
Agar mikroorganisme dalam sirkulasi mencapai ETNB, mikroorganisme tersebut harus resisten terhadap efek bakterisidal komplemen dalam serum. ` Perlekatan mikroorganisme pasa ETNB atau pada endotel katup yang tampak intak
merupakan kejadian penting pertamaj pada terjadinya EI. Interaksi antara
molekul permukaan bakteri dengan matriks ekstrasel endotel katup memperantarai perlekatan bakteri pada endotel katup atau ETNB. Secara keseluruhan molekulmolekul bakteri itu disebut
microbial surface component recognizing adhesive
matrix molecules (MSCRAMM). permukaan yang disebut
Streptokokuus yang menghasilkan polisakarida
glucans atau dextran
lebih sering menimbulkna
endokarditis daripadastrain yang tidak memproduksi dextran.
Dextran pada
permukaan membrane streptokokkus telah dibuktikan memperantarai perlekatannya pada deposit fibrin dan katup yang cedera dan memfasilitasi terjadinya endokarditis pada penelitian eksperimental. Akan tetapi tidak semua penyebab EI menghasilkan dextran sehingga sehingga terdapat mekanisme perlekatan lainnya. SEbagai contoh, Fim A protein yang dihasilkan oleh setreptokokkus parasanguis termasuk kelompok adhesin mukosa mulut
memfasilitasi perlekatannya pada fibrin dan terjadinya
endokarditis pada eksperimen. Fibronektin, sebagai salah satu factor penting pada pathogenesis EI telah ditemukan pada lesi katup jantung, dan diproduksi oleh sel-sel endotel, trombosit dan fibroblast ketika terjadi kerusakan pada pembuluh darah. Bentuknya yang larut berikatan
dengan
MSCRAMM,
kolagen
terdapat
di
pada
bawah
endotel.
permukaan
Reseptor
membrane
untuk
fibronektin,
stafilokokkus
aureus. 13
Streptokokkus viridians, streptokokkus grupa A, grup C dan grup G, enterokokkus, Stafilokokkus pneumoniae, dan kandida albikans. Fibronektin mempunyai banyak domnain ikatan sehingga dapat mengikat secara bersamaan , fibrin, kolagen, sel-sel, dan mikroorhanisme dan mempfasilitasi perlekatan bakteri pada katup yang cedera atau pada ETNB.
Protein A dan protein B yang mengikat fibrobektin pada
stafilokokkus aureus sangat penting pada proses terjadinya endokarditis pada eksperimen. Clumping fractor (atau protein membrane yang mengikat fibrinogen) pad S. aureus
juga memperantarai perlekatan mikroorganisme tersebut pada
thrombus trombosit-fibrin dan pada katup aorta pada endokarditis eksperimental. Glikokaliks pada permukaan membrane S. epidermidis tidak berperan sebagai adhesin
akan
tetapi
dapat
meningkatkan
virulensi
organism
dengan
cara
meningkatkan kemampuan organism untuk bertahan terhadap system immune host. Mekanisme organism virulen membentuk koloni dan menginfeksi endotel katup yang intak masih kurang jelas. Pada orang usia lanjut, degenerative menimbulkan radang setempat
sklerosis katup
yang pada akhirnya akan memicu
pengikatan fibronektin pada sel endotel dan pada molekul matriks ekstrasel lainnya. Bahan-bahan partikel yang disuntikkan intravena oleh para pemakai obat terlarang akan memicu kejadian yang serupa pada endotel jantung. Perubahan endotel tersebut akan memicu perlekatan S.aureus melalui MSCRAMM pada katup yang tampak normal. Pengikatan protein yang mengikat fibronektin pada S. aureus dibutuhkan untuk invasi sel-sel endotel yang intak. Multiplikasi organism intrasel akan menimbulkan kematian sel yang ditempatinya. Yang akhirnya merusak membrane 14
endotel dan memulai pembentukan deposit trombosit-fibrin dan tempat perlekatan bakteri semakin meluas. Setelah melekat pada ETNB atau endotel, syaratnya bakteri harus bertahan dan bermutliplikasi untuk menimbulkan EI. Resistensi stretokokkus viridians dan S.aureus terhadap protein antimikroba pada trombosit
meningkatkan kemampuan
bakteri untuk menimbulkan endokarditis. Persistensi dan multiplikasi menghasilkan proses dinamis yang kompleks yaitu vegetasi yang terinfeksi ukurannya bertambah oleh agregasi trombosit dan fibrin, mikroorganisme bermultiplikasi dan terlepas ke dalam darah dan akhirnya fragmen vegetasi menjadi emboli.
Protein membrane
stafilokokkus dan streptokokkus berikatan dengan trombosit dan memicu agregasi dan pertumbuhan vegetasi. Organisme yang mengikat dan mengagregasi tromnosit lebih virulen pada eksperimen. Selain itu streptokokkus dan stafilokokkus meningkatkan proses pembekuan darah setempat dengan cara merangsang monosit untuk melekat pada fibrin kemudian bereaksi dengan factor jaringan (yaitu tromboplastin jaringan yang terikat pada factor VII yang aktif
untuk memulai
pembekuan darah). Di samping itu, S aureus merangsdang produksi factor jaringan oleh sel-sel endotel yang kemudian akan memfasilitasi terjadinya endokarditis pada katup yang normal. Siklus berulang-ulang mulai dari perlekatan sampai multipliksi dan pembentukan deposit trombosit-fibrin menimbulkan klinis endokarditis infektif. PATOFISIOLOGI
Terlepas dari gejala-gejala infeksi yang diperantarai oleh sitokin, manifestasij klinis EI disebabkan oleh (1) efek kerusakan setempat yang ditimbulkan oleh infeksi 15
dalam jantung, (2) pembentukan emboli oleh serpihan atau fragmen vegetasi yang mengandung kuman yang berpindah ke tempat lainnya yang jauh dari jantung (3) adanya sumber infeksi hematogen di tempat yang jauh selama bakteremia, (4) respon antibody terhadap mikroorganisme yang menginfeksi dengan akibat kerusakan jaringan karena deposit kompleks immune atau interaksi antibody-komplemen dengan antigen yang terdeposit pada jaringan. Akibat dari EI dalam jantung mulai dari efek ringan berupa vegetasi yang terinfeksi tanpa kerusakan jaringan hingga efek berat jika infeksi menimbulkan kerusakan setempat atau meluas di luar daun katup jantung. Distorsi atau perforasi daun katup, rupture korda tendinae, dan perforasi atau fistel antara pembuluh darah besar dengan rongga jantung atau antar rongga jantung itu sendiri akibat infeksi yang menimbulkan lubang dapat mengakibatkan CHF yang progresif (Gambar 58-2). Infeksi,khususnya yang mengenai katup aorta atau katup prostetik dapat meluas ke jaringan disekitar katup dan menimbulkan abses dan demam persisten karena infeksi tidak responsive terhadap antibiotic, terputusnya system konduksi jantung yang menghasilkan gambaran EKG abnormal, dan aritmia atau perikarditis purulen. Vegetasi yang besar khususnya pada katup mitral dapat mengakibatkan stenosis katup fungsional dan gangguan hemodinamika. Secara umum,komplikasi dalam jantung yang mengenai katup aorta berkembang lebih cepat daripada jika mengenai katup mitral. Akan tetapi progresinya sangat bervariasi pada setiap ind ividu. Pembentukan embolki dari fragmen vegetasi yang menghasilkan gejala-gejala infeksi atau infark dijumpai pada 11 sampai 43 persen pasien.
Akan tetpi bukti16
bukti emboli pada otopsi lenih sering yaitu 45 sampai 55 persen. Emboli paruyang biasanya mengandung kuman ditemukan pada 66 sampai 75 persen pemakai obat terlarang intravena
yang menderita EI katup
trikuspidalis.
Bakteremia yang
persisten (menetap) pada EI dengan atau tanpa emboli yang mengandung kuman dapat mengakibatkan infeksi di oragan atau jaringann lainnya.
Infeksi tersebut
menimbulkan abses berukuran kecil sampai ambses besar dan bermanifestasi sebagai tanda dan gejala local atau sebagai demama persisten selama pengobatan. EI yang disebabkan oleh mikroorganuisme virulen khususnya S.aureus atau streptokokkus betahemolitikus
sering menimbulkan komplikasi infeksi di tempat yang jauh
daripada EI yang disebabkan oleh bakteri yang tidak virulen misalnya streptokokkus viridians. Abses yang trebentuk di tempat yang jauh biasanya ukurannya kecil Infeksi di tempat yang jauh penting diperhatikan jika terapi yang diperlukan lebih dari sekedar antibiotic yang diindikasikan untuk EI atau atau apabila infeksi tersebut menjadi focus yang menimbulkan relaps. GAMBARAN KLINIS Interval
antara
bakteremia
dengan
mula
timbulnya
gejala-gejala
EI
diperkirakan kurang dari 2 minggu pada lebih dari 80 persen pasien endokarditis katup. Yang menarik, pada beberapa pasien yang mengalami infeksi katup prostetik perioperatif dan intraoperatif, masa inkubasinya lebih lama yaitu 2 sampai 5 bulan atau lebih. Demam adalah gejala dan tanda yang paling sering pada pasien EI (Tabel 585). Demam bisa tidak ada atau hanya sedikit pada pasien usia lanjut atau pada pasien 17
CHF. Pasien yang sangat lemah, atau pada pasien gagal ginjal kronik dan kadang kadang pada pasien endokarditis katup yang disebabkan oleh stafilokokkus negativekoagulase.
Bising jantung (heart murmur) ditemukan pada 80 sampai 85 persen
pasien endokarditis katup dan lesi tersebut menjadi predisposisi terhadap EI. Bising jantung seringkali tidak dapat didengar pada pasien EI trikuspidalis . Demikian pula pada endokarditis katup akut
yang disebabkan oleh S. aureus bising jantung
terdengar hanya pada 30 sampai 45 persen pasien pada evaluasi awal tetapi akhirnya meningkat menjadi 75 sampai 85 persen pada evaluasi-evalkuasi berikutnya (ketika penyakit makin memberat-penerj). Bising baru atau bisng yang berubah (perubahan bising tidak ada kaitannya dengan heart rate atau cardiac output akan tetapi murmur regurgitasi adalah pertanda gangguan fungsi katup jantung) agak jarang pada endokarditis katup subakutc
dan lebih sering ditemukan pada EI akut
dan
endokarditis katup prostetik.
Bising jantung juga adalah tanda penting . CHF.
Pembesaran limfa ditemukan pada 15 sampai 50 persen pasien dan lebih sering pada EI subakut yang sudah agak lama. Manifestasi perifer klasik sudah agak jarang ditemukan sekarang dan tidak ada pada EI yang hanya mengenai katup trikuspidalis. Petekiae (Gbr 58-3) sebagai gejalayang paling sering ditemukan pada konjungtiva palpebra, mukosa bukal dan mukosa langit-langit, serta ekstremitas. Gejala tersebut tidak spesifik untuk E I bahkan petekie p-ada konjungtiva. bawah kuku) (Gbr 58-4)
Splinter atau subungual hemorrhage (perdarahan di tampak merah kehitam-hitaman, berbentuk garis, atau
berbentuk lidah api pada nail bed jari tangan dan jari kaki. Lesi di bagian distal 18
mungkin berkaitan dengan trauma sedangkan lesi di bagian yang lebih proksimal disebabkan oleh EI into sendiri. Osler nodes berukuran kecil, berupa nodul kecil subkutan di ujung jari tangan atau kadang-kadang di bagian proksimal jari tangan, dan menetap selama beberapa jam sampai beberapa hari. Gejala tersebut juga bukan gejala patognomonik EI. Janeway lesion adalah eritema kecil atau macula hemoragik yang tidak terasa nyeri pada telapak tangan dan telapak kaki dan disebabkan oleh emboli septic. Roth spots (gbr 58-5) yaitu perdarahan berbentuk oval pada retina dengan bagian tengah yang pucat agak jarang ditemukan pada EI. Roth spots sering ditemukan pada pasien penyakit kolagen-vaskuler dan pada kelainan hematologi misalnya pada anemia berat. Gejala-gejala musculoskeletal, tidak berkaitan dengan infeksi fokal, sering ditemukan pada EI. Misalnya artralgia dan mialgia, kadang-kadang arthritis dimana ditemukan radang cairan synovial dan back pain (nyeri punggung)
tanpa infeksi
korpus vertebra, disc space, atau sendi sakroiliaka. Pada pasien yang mengalami arthritis atau back pain, infeksi setempat harus ditelusuri karena apabila ada infeksi fokal maka memerlukan terapi tambahan. Emboli sisrtemik adalah sekuele EI yang sering ditemukan, ditemukan pada 40 persen pasien dan biasanya bersifat subklinis sehingga baru ditemukan ketika otopsi. Emboli sering ditemukan sebelum diagnosis ditegakkan. Walaupun emboli dapat terjadi selama atau setelah terapi antibiotic, tetapi insidennya menurun jika diberikan terapi antibiotic yang efektif. Infark limfa karena emboli mengakibatkan nyeri abdomen kuadran kiri atas dan nyeri bahu kiri. Emboli ginjal dapat terjadi 19
tanpa gejala atau disertai nyeri punggung dan menimbulkan hematuria makroskopik atau hematuria mikroskopik. Embolic stroke syndrome dimana emboli mengenai arteri serebral media terjadi pada 15 sampai 20 persen pasien endokarditis katup dan endokarditis katup prostetik. Emboli arteri koroner sering ditemukan pada otopsi tetapi
jarang
mengakibatkan
infark
transmural.
Emboli
ekstremitas
akan
menimbulkan nyeri dan iskemia samar dan emboli pada arteri mesenterika akan menimbulkan nyeri abdomen, ileus dan guaiac-positive stool. Gejala-gejala dan tanda neurologis terjadi pada 30 persen sampai 40 persen pasien EI, sering ditemukan apabila EI disebabkan oleh stafilokokkus aureus dan angka kematiannya cukup tinggi. Embolic stroke adalah gejala neurologis yang paling penting. Intracranial hemorrhage terjadi pada 5 persen pasien EI. Perdarahan disebabkan oleh rupturnya aneurisma mikotik, rupture arteri pada arteritis septic pada lokasi yang tersumbat oleh emboli, atau perdarahan ke area yang infark.
Aneurisma
mikotik yang rupture atau yang tidak rupture ditemukan pada 2 sampai 10 persen pasien EI dimana seperduanya mengenai arteri intracranial. Serebritis dengan abses kecil
mengkomplikasi EI yang disebabkan oleh
pathogen invasive misalnya
Stafilokokkus aureus, tetapi jarang terjadi abses besar pada otak. Meningitis purulen mengkomplikasi EI yang disebabkan oleh stafilokokkus aureus atau stafilokokkus pneumonia akan tetapi cairan serebrospinal tidak berisi kuman. Manifestasi neurologis lainnya adalah sakit kepala berat (gejala yang penting pada rupture aneurisma mikotik), kejang/seizure, dan ensefalopati.
20
Bising jantung yang mengkomplikasi EI terutama disebabkan oleh destruksi atau distorsi katup atau rupture korda tendinae. Fistel intrakardiak, miokarditis atau emboli arteri koroner kadang-kadang mengakibatkan CHF, JIka disfungsi katup tidak dikoreksi dengan pembedahan maka CHF khususnya yang disertai insufisiensi aorta angka kematiannya cukup tinggi. Insufisiensi renal akibat glomerulonefritis karena deposit kompleks immune pada glomerulus ditemukan pada <15 pasien EI. Azotemia pada glomerulonefritis dapat terjadi atau berkembang ketika memulai terapi EI akan tetapi akan membaik jika antibiotic yang diberikan efektif. Glomerulonefritis fokal dan infark ginjal karena emboli (embolic renal infarct) menimbulkan hematuria tetapi jarang menimbulkan azotemia. Disfungsi ginjal pada pasien EI paling sering disebabkan oleh gangguan hemodinamika atau toksisitas terapi antibiotic (nefritis interstisial atau atau kerusakan ginjal akibat obat golongan obat aminoglikosida). DIAGNOSIS
Gejala dan tanda endokarditis seringkali berupa gejala kostityusional (gejala buasa atau gejala umum-penerj) akan tetapi jika gejala tersebut terlokalisasi maka disebabkan oleh komplikasi EI, bukan karena infeksi dalam jantung (Lihat Tabel 585). Oleh karena itu jika dokter benar-benar ingin menegakkan diagnosis EI dengan benar maka maka dugaan harus cukup kuat.Diagnosis harus ditelusuri jika seorang pasien dating dengan demam dengan satu atau lebih tanda utama EI yaitu: ada lesi pada jantung atau kelainan gambaran pemeriksaan jantung , ada bakteremia, ada fenomena emboli, dan ada bukti-bukti endokardium tidak berfungsi. Karena pasien 21
yang menggunakan katup jantung prostetik selalu beresiko mengalami endokarditis katup prostetik, maka jika ada demam atau disfungsi katupprostetik maka mencurigakan adanya EI. Pada pasien yang beresiko mengalami endokarditis maka berbagai penyakit yang dialaminya
dan berbagai tindakan medis yang telah
dijalaninya akan menimbulkan kelompok gejala-gejala yang menyerupai EI sehingga harus dilakukan pemeriksaan dengan teliti untuk sampai ke diagnosis yang benar. Bahkan walaupun penyakit tersebut khas endokarditis
maka diagnosis pasti
ditegakkan jika hasil biakan darah positif atau biakan vegetasi atau emboli positif (atau berdasarkan hasil pemeriksaan histology atau PCR dimana ditemukan DNA mikroorganisme). Ada banyak hasil kultur negative dengan gejala yang menyerupai EI yaitu: myxoma atrial, demam rematik akut, Lupus Eritematosus Sistemik, atau penyakit kelagen-vaskuler lainnya. Marantic endocarditis, sindrom antifosfolipid, sindrom karsinoid, karsinoma ginjal dengan cardiac output yang meningkat, dan purpura trombositopenik trombotik. Modifikasi Kriteria Duke memberikan skema untuk memudahkan evaluasi pasien endokarditis (Lihat Tabel 58-4). Gambaran klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium misalnya ekokardiografi harus dilakukan sehingga dapat diketahui ada tidaknya kriteia major atau criteria minor. JIka ditemukan dua kriteia major atau atau satu criteria major plus tiga criteria minor atau lima criteria minor maka dapat ditegakkan diagnosis ³pasti endokarditis´ sedangkan jika ditemukan satu criteria major plus satu criteria minor atau tiga criteria minor maka diagnosanya adalah ³kemungkinan besar endokarditis´. Jika digunakan dengan benar selama evaluasi 22
lengkap, yaitu tidak hanya pada pemeriksaan awal, maka criteria tersebut sensitive dan spesifik untuk EI (lihat Tabel 588-4). Tidak mungkin diagnosis endokarditis terolak jika menggunakan criteria tersebut. Jika criteria diagnosis tersebut digunakan sebagai pedoman pengobatan, maka pasien yang termasuk dalam kelompok ³kemungkinan besar endokarditis´ harus diobati seperti pasien EI. Dengan adanya syarat satu criteria minor atau tiga criteria minor
untuk diagnosis ³kemungkinan
besar endokarditis´ maka diagnosis tidak akan luput dan pasien yang diobati tersebut benar-benar terinfeksi, bukan pasien yang t idak terinfeksi. Menggunakan bakteremia stfailokokkus negative-koagulase atau bakteremia difteroid ( organism yang dapat menyebabkan EI tetapi sering mengkontaminasi biakan darah) untuk mendukung diagnosis endokarditis, maka biakan darah yang berulang-ulang hasilnya harus selalu positif atau organism yang ditemukan pada beberapa hasil kultur darah yang positif harus satu jenis saja (itu-itu saja). Hal tersebut telah disatukan dalam criteria diagnosis (lihat Tabel 58-4). EKOKARDIOGRAFI
Dimasukkannya ekokardiografi dalam kriterria adalah karena ekokardiografi dua dimensi dengan color Doppler sangat sensitive khususnya jika multiplanar TEE dan TTE digabungkan, dan frekuensi positif palsu sangat rendah apabila operator ekokardiografi yng berpengalaman menggunakan definisi khusus untuk vegetasi. Walaupun sensitivitas TEE dalam mendeteksi vegetasi pada pasien yang disuspect EI adalah 85 sampai 95 persen ( lebih tinggi jika dilakukan pemeriksaan pada followup), hasil yang negative tidak menyingkirkan diagnosis atau pengobatan apabila 23
kecurigaan EI cukup tinggi. Kemungkinan hasil negatif palsu dapat berkurang menjadi
5
sampai
10
persen
apabila
TEE
diulangi,
khususnya
apabila
pemeriksaannya biplanar atau multiplanar. Jadi akan membantu menyingkirkan diagnosis ketika kecurigaan EI rendah. Selain itu, karena ekokardiografi tidak dapat membedakan antara vegetasi yang sudah sembuh dengan massa valvular (vegetasi) yang mengandung kuman, maka agak sulit membedakan vegetasi EI dengan vegetasi yang ditemukan pada marasmus, keganasan, penyakit kolagen vaskuler, atau sindrom antibody antifosfolipid. MENENTUKAN MIKROBA PENYEBAB
Mikroba penyebab EI dapat ditemukan dari darah atau dari vegetasi yang diambil melalui pembedahan, atau dari material emboli. Untuk mengetahui ada tidaknya bakteremia tidak perlu mengambil kultur darah vena atau darah arteri karena sudah nyata ada demam. Pada pasien yang belum pernah mendapatkan pengobatan antibiotic sebelumnya sekitar 95 samoppai 100 persen pasien hasil kultur darahnya positif dan satu dari dua biakan pertama adalah positif pada 95 persen pasien. Terapi antibiotic sebelumnya adalah penyebab utama hasil kultur negative pada EI, khususnya apabila organism penyebabnya sangat peka terhadap antibiotic tersebut. Sekitar 35 persen pasien EI hasil kultur negative disebabkan karena pasien sudah menjalani pengobatan antibiotic. Jika sudah mendapatkan terapi antibiotic di bawah dosis terapeutik maka waktu yang dibutuhkan agar kultur kembali menjadi positif berkaitan dengan lamanya terapi tersebut dan kepekaan organism yaitu sekitar beberapa hari sampai satu minggu atau lebih. 24
MELAKUKAN
KULTUR DARAH
Dianjurkan mengambil tiga set darah vena dengan lokasi pungsi yang berbeda dalam 24 jam untuk mengevaluasi paisen yang diduga endokarditis. Setiap set terdiri dari dua tabung yaitu satu tabung berisi medium aerob dan tabung kedua berisi thyoglycollate
broth
(medium
anaerob).
Sekurang-kurangnya
10
ml
darah
dimasukkan ke dalam setiap tabung. Petugas laboratorium sebaiknya diberitahu bahwa kemungkinan diagnosanya adalah endokarditis dan bisa saja disebabkan oleh bakteri yang tidak biasa (misalnya spesie legionella, spesies Bartonella, atau organism HACEK). JIka pasien stabil secara klinis dan sudah mendapatkan pengobatan antibiotic selama beberapa minggu sebelumnya maka jangan dulu diberikan antibiotic agar dapat diperoleh kultur positif pada hari-hari berikutnya. Jika diduga penyebabnya kemungkinan besar jamur maka maka darah yang dikultur harus dilisis dengan sentrifugasi (metode lisis-sentrifugasi). Petugas laboratorium harus diberitahu agar menyimpan organism hasil kultur sampai pengobatan endokarditis selesai.
Pemeriksaan serologi kadang dilakukan untuk
diagnosis endokarditis yang diduga disebabkan oleh spesies Brucella, spesies Legionella,
spesies Bartonella, spesies Burnetii, atau spesies Chlamidya. Dengan
teknik khusus, misalnya teknik PCR organism yang sulit diketahui melalui biakan darah atau serology dapat ditemukan dalam darah atau vegetasi. Baktreremia menetap adalah khas pada EI. Bakteremia menetap adalah bakteremia yang berlangsung minimal selama 1 jam. Jadi harus dibedakan dengan bakteremia sementara yang berlangsung kurang dari 1 jam. Apabila beberapa hasil 25
kultur darah positif dalam 24 jam atau lebih ditambah bakteremia menetap maka sangat kuat diagnosanya adalah EI. Jenis organism penyebab juga dapat menguatkan diagnosis.
Organisme penyebab dikelompokkan menjadi tiga yaitu yang sering
menimbulkan EI,
yang jarang menimbulkan EI, dan organism netral yaitu jika
ditemukan dalam darah dapat menyebabkan EI atau bukan EI misalnya enterokokkus dan S. aureus.
Pemeriksaan Laboratorium Hasil pemeriksaan hematologi biasanya abnormal.
Ditemukan anemia
normositik normokromik, kiadar zat besi dalam serum rendah, serum iron-binding capacity rendah, pada 70 sampai 90 persen pasien. Anemia memburuk jika penyakit semakin lama sehingga pada EI akut bisa tidak dijumpai anemia. Pada EI subakut, jumlah lekosit normal akan tetapi pada EI subakut dijumpai peningkatan segmen granulosit. Trombositopenia jarang. Laju endap darah (LED) meningkat yaitu sekitar 55 mm/menit pada hampir semua pasien EI. LED tidak meningkat pada CHF, gagalginjal, atau koagulasi intravaskuler disseminate.
Masih ada
pemeriksaan lainnya tetapi tidak perlu
dilakukan karena biyanya mahal dan tidak efektif dalam mendiagnosis EI misalnya pemeriksaan immune dan tanda-tanda peradangan yaitu kompleks immune dalam sirkulasi, factor rheumatoid, immune globulin, cryio-globulin dan pemeriksaan kadar C-reactive protein. Pemeriksaan kompleks immune dan komplemen dalam sirkulasi
26
bisa
bermanfaat
untuk
mengevaluasi
azotemia
yang
disebabkan
walaupun
fungsi
ginjal
oleh
glomerulonefritis kompleks immune difus. Hasil
urinalisis
biasanya
abnormal
normal.
Proteinuria dan hematuria mikroskopik (hematuria samar) ditemukan pada 50 persen pasien. Ekokardiografi
Ekokardiografi bermanfaat untuk mengetahui kerusakan anatomi/morfologi yang ditimbulkan oleh infeksi. Ekokardiografi tidak perlu dilakukan pada pasien dengan kultur darah positif atau pasien demam yang tidak diketahui penyebabnya (fever of unknown origin/FUO) jika dugaan kemungkinan EI rendah. Akan tetapi ekokardiografi sebaiknya dilakukan pada setiap pasien yang klinisnya mengarah ke EI, khususnya pasien yang kultur darahnya negative. Pada pasien endokarditis katup digunakan TEE
biplane (dua bidang) ata multiplane (banyak bidang)
yang
mempunyai color dan pulsed Doppler karena lebih baik daripada TTE. Dengan TEE dapat terlihat vegetasi kecil dan resolusinya lebih baik daripada TTE.
Jadi TEE
bukan hanya sangat bermanfaat untuk pasien yang disuspect EI tetapi juga merupakan pilihan pemeriksaan untuk mengevaluasi katup pulmonal, pasien endokarditis katup prostetik, dan pasien yang beresiko tinggi mengalami komplikasi dalam jantung atau pasien yang tetap mengalami infeksi atau invasi infeksi padahal sudah diberikan antibiotic. Keputusan untuk pemeriksaan ekokardiografi untuk diagnosis endokarditis katup pada pasien yang bakteremia, anggaplah jika pemeriksaan dengan TEE 27
meningkat kemunginan diagnosisnya sebesar 15 persen disbanding TTE, maka strategi untuk menekan biaya pemeriksaan yang efektif adalah (1) apabila kemungkinan IE kurang dari 2 persen maka obati pasien bakteremia tanpa perlu pemeriksaan ekokardiografi, (2) apabila kemungkinan IE adalah 2-4 persen maka gunakan TTE dan ap-abila (3) kemungkinan EI 5 sampai 45 persen gunakan TEE. Apabila kemungkinan IE lebih dari 45 persen maka pengobatan tanpa ekokardiografi cukup menghemat biaya akan tetapi seringkali tetap dilakukan TEE untuk mengevaluasi komplikasi dan resiko lainnya. Data-data hasil pemeriksaan TEE biasanya tidak mengubah rencana pengobatan dari data yang diperoleh dari TTE sebelumnya apabila TTE berhasil mendeteksi endokarditis.
28
29
