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TOXICIDAD AGUDA Y CRÓNICA 1.Toxicidad Se entiende por "toxicidad" a la cantidad de una sustancia que, bajo un conjunto específico de condiciones, causa efectos detrimentales. La toxicidad indica la potencia de una sustancia venenosa y no la afección producida por ésta (concepto que corresponde a "intoxicación" o "envenenamiento"). La toxicidad se expresa como la cantidad de la sustancia en mg/kg de peso vivo que origina efectos biológicos determinados, en un tiempo dado y en una especie establecida. Existen diversos indicadores de toxicidad, siendo uno de los más usados la "dosis letal 50" (LD50); este es un indicador estadístico de toxicidad aguda, el cual señala la cantidad del tóxico que causa la muerte del 50% de los animales intoxicados. Con el nombre de "LC50" ("concentración letal 50") se proyecta el indicador anterior a la toxicidad de un gas en el aire, aunque también se le suele referir al agua. Es frecuente señalar la concentración de un tóxico o la dosis administrada utilizando al "ppm" (partes por millón) como unidad de medida. Al respecto debe recordarse que 1 ppm equivale a 1 g/tonelada, 1 mg/kilogramo y a 1 ug/gramo. Es también frecuente referirse a ellos en términos porcentuales (%) y en numerosas ocasiones se hace necesaria la interconversión de estas unidades. Para convertir ppm a % se correrá la coma decimal 4 puestos a la izquierda; lo inverso se realizará para convertir % a ppm. 2.
Toxicidad relativa
Son tantos los venenos que pueden afectar a los animales domésticos, y tales las variaciones inter e intraespecíficas de toxicidad, que -en vez de intentar recordar la toxicidad propia de una sustancia- en Medicina Veterinaria, para propósitos prácticos, resulta preferible incluirla dentro del rango de “toxicidad relativa” . Este concepto incluye a los venenos en unos pocos grupos, los cuales se presentan en el Cuadro N° 1. CUADRO Nº1 ESQUEMA DE TOXICIDAD RELATIVA
TOXICIDAD DE LA SUSTANCIA Extrema HUAMAN BARRAGAN DOMINGO JOSE
DOSIS TOXICA 1 mg / kg o menos
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Alta Moderada Leve Inocua
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1-50 mg/kg 50 – 500 mg /kg 0.5 – 5 g/kg > 5 g/kg
3. Toxicidad aguda y crónica La toxicidad "aguda" señala los efectos de una o de varias dosis administradas en 24 horas, pudiendo aparecer sus efectos en pocas horas o días. La toxicidad "crónica" se refiere a los efectos producidos por una exposición prolongada (semanas a meses) a una sustancia, generalmente a dosis inferiores a las necesarias para causar una intoxicación aguda.
4. Dosis y toxicidad Como se aprecia en el cuadro siguiente, diversas sustancias pueden resultar tóxicas en dosis elevadas, mientras que en dosis menores pueden resultar inocuas (e incluso terapéuticamente útiles, en el caso de medicamentos). De allí el aforismo de Paracelso "Dosis facet venenum" (la dosis hace al veneno). CUADRO Nº 2 DOSIS INOCUA, TOXICA Y LETAL DE VARIAS SUSTANCIAS Dosis Dosis SUSTANCIAS Inocua o Dosis letal toxica útil Alcohol etílico 0.05% 0,1 % 0.5 % Nivel hemático de etanol Monóxido de carbono < 10% 20 – 30 % > 60% % unido a hemoglobina Secobarbital 0.1 mg/dl 0.7 mg/dl > 1 mg/dl Nivel hemático Aspirina 1-2 tab. 20 tab 68 tab. Tableta 500 mg (0.5 – 1g) (10 g) (34 g)
5. Factores que modifican la toxicidad. No obstante por más que resulte un factor de capital importancia, la dosis no es el único elemento a considerar en la toxicidad de un veneno. En efecto, la toxicidad también depende de factores propios de la sustancia (estado físico en que actúa, forma química de ella), de la vía de ingreso al organismo, de las características del animal sobre el cual actúa (especie, sexo, raza, edad, estado gestacional, HUAMAN BARRAGAN DOMINGO JOSE
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plano nutritivo) y de otras variables que no reseñaremos aquí. En el cuadro Nº 3 se presentan los principales factores que modifican la toxicidad de una sustancia. CUADRO N° 3 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD -Identidad química -Características físicas Dependientes del tóxico -Vehículo -Formulación -Dosis -Vía de administración Dependientes de la exposición -Frecuencia de la exposición -Tiempo de la exposición -Especie, raza, variedad -Edad, sexo -Individualidad Dependientes del animal -Estado nutricional -Gestación -Enfermedades concurrentes o anteriores -Factores climáticos Dependientes del ambiente -Stress ambiental, defectuosa estabulación 6.
Toxicocinética.
Al analizar el concepto de toxicidad, es preciso referirse a la toxicocinética de las sustancias venenosas, así como a su metabolismo, por cuanto ambos parámetros pueden afectar tanto la eventual presentación de intoxicaciones como la magnitud clínica de éstas. La toxicocinética considera a la forma cómo ingresa un veneno al organismo y a lo que le ocurre una vez dentro de éste. El estudio de la cinética (movimiento) de las sustancias químicas en el organismo fue originalmente una materia propia de la Farmacologia, razón por la cual se generalizó el uso del término "farmacocinética"; contribuyó a ello el que los estudios toxicológicos originalmente se realizaran con medicamentos. Sin embargo, pronto tales estudios incluyeron a drogas no medicamentosas, contaminantes ambientales, sustancias que constituyen riesgos ocupacionales y otras, que hacen preferible el término "toxicocinética" dentro de la Toxicología. Con alguna frecuencia, la literatura especializada utiliza el término "disposición" ("forma en que dispone el organismo de un xenobiótico") como sinónimo de toxicocinética. Lo que realmente determina la magnitud de efectos del tóxico es la concentración de éste en los órganos blanco. Si bien tal HUAMAN BARRAGAN DOMINGO JOSE
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concentración está directamente relacionada con la dosis, se encuentra también bajo la influencia de los procesos conocidos con la sigla ADME: A) Absorción, B) Distribución en el organismo, C) Metabolismo, D) Excreción. Anormalidades en cualquiera de estos procesos tienen indudable influencia sobre la concentración del tóxico en sus sitios activos, siendo entonces capaces de modificar la magnitud de sus efectos.Algunos aspectos de la toxicocinética de alta importancia son los siguientes: - Permanencia y concentración de la sustancia en el sitio de ingreso al organismo - Cantidad que pueda ser absorbida y tasa de la absorción - Distribución en el organismo y concentración en sitios orgánicos específicos - Eficiencia de la biotransformación y naturaleza de los metabolitos - Capacidad de la sustancia (o de sus metabolitos) para atravesar la membrana celular y contactar con componentes específicos de la célula (por ejemplo, DNA). - Cantidad y duración de los depósitos del tóxico (o de sus metabolitos) en los tejidos orgánicos. - Sitios y tasa de excreción
7.
Biotransformación
Se entiende por tal el metabolismo de la sustancia, el cual clásicamente origina metabolitos menos tóxicos que el compuesto original ("destoxicación"); sin embargo, en algunos casos se da la situación inversa, apareciendo metabolitos de mayor toxicidad que la sustancia original ("bioactivación"). La biotransformación opera en dos fases, en cada una de las cuales participan distintas enzimas: 2.1. Las enzimas de Fase 1 añaden o exponen grupos funcionales mediante oxidación, reducción o hidrólisis, preparando a la molécula para reaccionar con enzimas de la siguiente fase. Pertenecen a este grupo enzimas como citocromo P450, flavin monooxigenasa (FMO), alcohol dehidrogenasa y varias esterasas. 2.2. Las enzimas de Fase 2 catalizan reacciones de conjugación de xenobióticos –ya transformados en la Fase 1- con compuestos endógenos como el ácido glucurónico (glucuronidación), aminoácidos (aminoacidación), glutatión (glutationización) , acetato (acetilación),
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sulfato (sulfatación) y grupos metilo (metilación), entre los más importantes. La absorción, distribución, biotransformación y eliminación son procesos interrelacionados, como se observa en la siguiente figura.
Referencias 1. Peña CE. et al. Toxicología Ambiental.Evaluación de Riesgos y Restauración Ambiental. http://superfund.pharmacy.arizona.edu/content/toxicologiaambiental/ (Obtenido el 16/02/2013) 2. Sachana M, Hargreaves AJ. Toxicological testing: in vitro and in vivo models. En: Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles(Gupta RC, ed.) Academic Press, New York, 2007
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