REFERAT ILMU KEDOKTERAN JIWA NEUROTRANSMITTER PADA PASIEN SKIZOFRENIA
Oleh: Irania Ayunani
122011101065
Diasri Nur Su!r"#" D$%i
1220111010&&
Dokter Pembimbing: 'r( Jusina E)y Tyas%ai* S!(KJ
LA+,KSM PSIKIATRI RSD DR( SOE+ANDI JEM+ER FAKULTAS KEDOKTERAN UNI-ERSITAS JEM+ER 201.
REFERAT ILMU KEDOKTERAN JIWA NEUROTRANSMITTER PADA PASIEN SKIZOFRENIA
Oleh: Irania Ayunani
122011101065
Diasri Nur Su!r"#" D$%i
1220111010&&
Dokter Pembimbing: 'r( Jusina E)y Tyas%ai* S!(KJ
LA+,KSM PSIKIATRI RSD DR( SOE+ANDI JEM+ER FAKULTAS KEDOKTERAN UNI-ERSITAS JEM+ER 201.
+A+ I PENDA/ULUAN
I(
Laar +$aan
Dalam berbagai tinjauan penelitian berbasis imunoneuropatobiologis menunjukkan bahwa neurotransmiter berperanan sangat penting dalam gangguan perilaku dan gangguan psikiatrik. Neurotransmiter yang berpengaruh pada terjadinya gangguan perilaku dan pskiatrik diantaranya adalah dopamin, norepinefrin, serotonin, GAA, glutamat dan asetilkolin. !elain itu, penelitian" penelitian juga menunjukksan adanya kelompok neurotransmiter lain yang berperan penting pada timbulnya mania, yaitu golongan neuropeptida, termasuk endorfin,
somatostatin,
#asopresin
dan
oksitosin.
Diketahui
bahwa
neurotransmiter"neurotransmiter ini, dalam beberapa $ara, tidak seimbang %unbalanced & pada otak indi#idu mania dibanding otak indi#idu normal. GAA diketahui menurun kadarnya dalam darah dan $airan spinal pada pasien mania. Norepinefrin meningkat kadarnya pada $elah sinaptik, tapi dengan serotonin normal. Dopamin juga meningkat kadarnya pada $elah sinaptik, menimbulkan hiperakti#itas dan agresi#itas mania, seperti juga pada ski'ofrenia. Antidepresan trisiklik dan (AO inhibitor yang meningkatkan epinefrin bisa merangsang timbulnya mania, dan antipsikotik yang memblok reseptor dopamin yang menurunkan kadar dopamin bisa memperbaiki mania, seperti juga pada ski'ofrenia %Guyton ) *all, +-&. Otak menggunakan sejumlah senyawa neurokimiawi sebagai pembawa pesan untuk komunikasi berbagai bagian di otak dan sistem saraf. !enyawa neurokimiawi ini, dikenal sebagai neurotransmiter, sangat esensial bagi semua fungsi otak. !ebagai pembawa pesan, mereka datang dari satu tempat dan pergi ke tempat lain untuk menyampaikan pesan"pesannya. ila satu sel saraf %neuron& berakhir, di dekatnya ada neuron lainnya. !atu neuron mengirimkan pesan dengan mengeluarkan neurotrasmiter menuju ke dendrit neuron di dekatnya melalui $elah sinaptik, kemudian ditangkap oleh reseptor"reseptor pada $elah sinaptik tersebut %aehr ) rots$her, +/+&.
Neurotransmiter adalah senyawa organik endogenus yang membawa sinyal di antara neuron. Neurotransmiter terbungkus oleh #esikel sinapsis, sebelum dilepaskan bertepatan dengan datangnya potensial aksi. Neurotransmitter dalam bentuk 'at kimia bekerja sebagai penghubung antara otak ke seluruh jaringan saraf dan pengendalian fungsi tubuh. !e$ara sederhana, dapat dikatakan bahwa neurotransmiter merupakan bahasa yang digunakan neuron di otak dalam berkomunikasi. Neurotransmiter mun$ul ketika ada pesan yang harus di sampaikan ke bagian"bagian lain %aehr ) rots$her, +/+&. !eluruh akti#itas kehidupan manusia yang berkenaan dengan otak di atur melalui tiga $ara, yaitu sinyal listrik pada neuron, 'at kimiawi yang disebut neurotransmitter dan hormon yang dilepaskan ke dalam darah. *ampir seluruh akti#itas di otak memanfaatkan neurotransmitter %aehr ) rots$her, +/+&. eberapa neurotransmiter utama, antara lain: •
Asam amino: asam glutamat, asam aspartat, serina, GAA, glisina
•
(onoamina: dopamin, adrenalin, noradrenalin, histamin, serotonin, melatonin
•
entuk lain: asetilkolina, adenosina, anandamida, dll. Puluhan jenis neurotransmiter yang telah teridentifikasi dibentuk melalui
asupan yang berbeda. ahan dasar pembentuk neurotransmiter adalah asam amino. Asam amino merupakan salah satu nutrisi otak terpenting, yang berfungsi meningkatkan kewaspadaan, mengurangi kesalahan, dan mema$u kegesitan pikiran %Guyton ) *all, +-&. 0aringan otak terdiri atas berjuta"juta sel otak yang disebut neuron. !el ini terdiri atas badan sel, ujung a1on dan dendrit. Antara ujung sel neuron satu dengan yang lain terdapat $elah yang disebut $elah sinaptik atau sinapsis. !atu neuron menerima berbagai ma$am informasi yang datang, mengolah atau
mengintegrasikan informasi tersebut, lalu mengeluarkan responsnya yang dibawa suatu senyawa neurokimiawi yang disebut neurotransmiter. 2erjadi potensial aksi dalam membran sel neuron yang memungkinkan dilepaskannya molekul neurotransmiter dari a1on terminalnya %prasinaptik& ke $elah sinaptik lalu ditangkap reseptor di membran sel dendrit dari neuron berikutnya. 2erjadilah lon$atan listrik dan komunikasi neurokimiawi antar dua neuron. Pada reseptor bisa terjadi 3supersensiti#itas4 dan 3subsensiti#itas4. !upersensiti#itas berarti respon reseptor lebih tinggi dari biasanya, yang menyebabkan neurotransmiter yang ditarik ke $elah sinaptik lebih banyak jumlahnya yang berakibat naiknya kadar neurotransmiter di $elah sinaptik tersebut. !ubsensiti#itas reseptor adalah bila terjadi sebaliknya. ila reseptor di blok oleh obat tertentu maka kemampuannya menerima neurotransmiter akan hilang dan neurotransmiter yang ditarik ke $elah sinaptik akan berkurang yang menyebabkan menurunnya kadar %jumlah& neurotransmiter tertentu di $elah sinaptik %aehr ) rots$her, +/+&.
%!umber: www.ma$alester.edu& !uatu kelompok neurotransmiter adalah amin biogenik, yang terdiri atas enam
neurotransmiter
yaitu dopamin,
norepinefrin,
epinefrin,
serotonin,
asetilkolin dan histamin. Dopamin, norepinefrin, dan epinefrin disintesis dari asam amino yang sama, tirosin, dan diklasifikasikan dalam satu kelompok sebagai katekolamin. !erotonin disintesis dari asam amino triptofan dan merupakan satu" satunya indolamin dalam kelompok itu. !erotonin juga dikenal sebagai 5" hidroksitriptamin %5"*2& %Guyton ) *all, +-&. !elain kelompok amin biogenik, ada neurotransmiter lain dari asam amino.
Asam
amino
dikenal
sebagai
pembangun
blok
protein.
Dua
neurotransmiter utama dari asam amino ini adalah gamma"aminobutyri$ a$id %GAA& dan glutamat. GAA adalah asam amino inhibitor %penghambat&, sedang glutamat adalah asam amino eksitator. 6adang $ara sederhana untuk melihat kerja otak adalah dengan melihat keseimbangan dari kedua neurotransmiter tersebut %aehr ) rots$her, +/+&. ila oleh karena suatu hal, misalnya subsensiti#itas reseptor"reseptor pada membran sel paskasinaptik, neurotransmiter epinefrin, norepinefrin, serotonin, dopamin menurun kadarnya pada $elah sinaptik, terjadilah sindrom depresi. Demikian pula bila terjadi disregulasi asetilkolin yang menyebabkan menurunnya kadar neurotransmiter asetilkolin di $elah sinaptik, terjadilah gejala depresi %aehr ) rots$her, +/+&. M"n"a3in 'an D$!r$si •
Penelitian menunjukkan bahwa 'at"'at yang menyebabkan berkurangnya monoamin, seperti reserpin, dapat menyebabkan depresi. Akibatnya timbul teori yang menyatakan bahwa berkurangnya ketersediaan neurotransmiter monoamin, terutama N7 dan serotonin, dapat menyebabkan depresi. 2eori ini diperkuat dengan ditemukannya obat antidepresan trisiklik dan monoamin oksidase inhibitor yang bekerja meningkatkan monoamin di
sinap. Peningkatan monoamin dapat memperbaiki depresi %Guyton ) *all, +-&. S$r""nin •
Neuron serotonergik berproyeksi dari nukleus rafe dorsalis batang otak ke korteks serebri, hipotalamus, talamus, ganglia basalis, dan hipokampus. Proyeksi ke tempat"tempat ini mendasari keterlibatannya dalam gangguan" gangguan psikiatrik. Ada sekitar /8 reseptor serotonin, 5"*2/A dan seterusnya yang terletak di lokasi yang berbeda di susunan saraf pusat.
•
!erotonin berfungsi sebagai pengatur tidur, selera makan, dan libido. !istem serotonin yang berproyeksi ke nukleus suprakiasma hipotalamus berfungsi mengatur ritmik sirkadian %siklus tidur"bangun, temperatur tubuh, dan fungsi a1is *PA&. !erotonin bersama"sama dengan norepinefrin dan dopamin memfasilitasi gerak motorik yang terarah dan bertujuan. !erotonin menghambat perilaku agresif pada mamalia dan reptilia.
•
6elainan serotonin %5*2& berimplikasi terhadap beberapa jenis gangguan jiwa yang men$akup ansietas, depresi, psikosis, migren, gangguan fungsi seksual, tidur, kognitif. dan gangguan makan.
•
anyak tindakan dalam perawatan gangguan jiwa adalah dengan jalan mempengaruhi sistem serotonin tersebut.
•
ungsi utama dari serotonin %5*2& adalah dalam pengaturan tidur, persepsi nyeri, mengatur status mood dan temperatur tubuh serta berperan dalam perilaku agresi atau marah dan libido.
•
Gejala defisit : irritabilitas ) agresif, depresi ) ansietas, psikosis, migren, gangguan fungsi seksual, gangguan tidur ) gangguan kognitif, gangguan makan, Obsessi#e 9ompulsi#e Disorder %O9D&
•
Gejala berlebihan : sedasi, penurunan sifat dan fungsi agresi. Pada kasus yang jarang: halusinasi
•
Neurotransmiter serotonin terganggu pada depresi. Dari penelitian dengan alat pen$itraan otak terdapat penurunan jumlah reseptor pos"sinap 5"*2/A dan 5"*2+A pada pasien dengan depresi berat. Adanya gangguan serotonin dapat menjadi tanda kerentanan terhadap kekambuhan depresi.
•
Dari penelitian lain dilaporkan bahwa respon serotonin menurun di daerah prefrontal dan temporoparietal pada penderita depresi yang tidak mendapat pengobatan. 6adar serotonin rendah pada penderita depresi yang agresif dan bunuh diri.
•
2riptofan merupakan prekursor serotonin. 2riptofan juga menurun pada pasien depresi. Penurunan kadar triptofan juga dapat menurunkan mood pada pasien depresi yang remisi dan indi#idu yang mempunyai riwayat keluarga menderita depresi. (emori, atensi, dan fungsi eksekutif juga dipengaruhi oleh kekurangan triptofan. Neurotisisme dikaitkan dengan gangguan mood, tapi tidak melalui serotonin. a dikaitkan dengan fungsi kognitif yang terjadi sekunder akibat berkurangnya triptofan.
•
*asil metabolisme serotonin adalah 5"*AA %hidroxyindolaceticacid &. 2erdapat penurunan 5"*AA di $airan serebrospinal pada penderita depresi. Penurunan ini sering terjadi pada penderita depresi dengan usaha" usaha bunuh diri.
•
Penurunan serotonin pada depresi juga dilihat dari penelitian 77G tidur dan *PA aksis. *ipofrontalitas aliran darah otak dan penurunan metabolisme glukosa otak sesuai dengan penurunan serotonin. Pada penderita depresi mayor didapatkan penumpulan respon serotonin prefrontal dan temporoparietal. ni menunjukkan bahwa adanya gangguan serotonin pada depresi %Guyton ) *all, +-&.
As$i"in •
Neuron kolinergik mengandung asetilkolin yang terdistribusi difus di korteks serebri dan mempunyai hubungan timbal balik dengan sistem monoamin. Abnormal kadar kolin %prekursor asetilkolin& terdapat di otak pasien depresi. Obat yang bersifat agonis kolinergik dapat menyebabkan letargi, anergi, dan retardasi psikomotor pada orang normal. !elain itu, ia juga dapat mengeksaserbasi simptom"simptom depresi dan mengurangi simptom mania.
•
*ipotesis kolinergik mengklaim bahwa penurunan fungsi kognitif pada demensia terutama terkait dengan penurunan neurotransmisi kolinergik. *ipotesis ini telah menyebabkan minat yang besar dalam keterlibatan putatif dari neurotransmisi kolinergik dalam proses pembelajaran dan memori.
•
ungsi asetilkolin antara lain mempengaruhi kesiagaan, kewaspadaan, dan pemusatan perhatian. erperan pula pada proses penyimpanan dan pemanggilan kembali ingatan, atensi dan respon indi#idu. Di otak, asetilkolin ditemukan pada cerebral cortex, hipo$ampus %terlibat dalam fung;s ingatan&, bangsal ganglia %terlbat dalam fung;s motoris&, dan $erebelum %koordinasi bi$ara dan motoris&. A$h merupakan neurotransmitter yang tidak diproduksi di dalam neuron. a ditransportasikan ke otak dan ditemukan pada seluruh bagaian otak. A$* memiliki konsentrasi tinggi di basal ganglia dan $orte1 motorik.
•
ungsi utama A$etyl$holine %A9h& adalah mengatur atensi, memori, rasa haus, pengaturan mood, tidur <7(, memfasilitasi perilaku se1ual dan tonus otot.
•
Gejala defisit: kurangnya inhibisi, berkurangnya fungsi memori, euphoria, antisosial, penurunan fungsi bi$ara
•
Gejala berlebihan: o#er"inhibisi, an1ietas ) depresi dan keluhan somatik
•
Asetilkolin merupakan neurotransmiter hasil sintesa dari bahan utama berupa kolin %Guyton ) *all, +-&.
N"ra'r$n$ri aau N"r$!in$4rin •
Norepinefrin memiliki konsentrasi tinggi di dalam locus ceruleus serta dalam konsentrasi sekunder dalam hipo$ampus, amigdala, dan korteks serebral. !elain itu ditemukan juga dalam konsentrasi tinggi di saraf simpatis.
•
Norepinefrin dipindahkan dari $elah sinaptik dan kembali ke penyimpanan melalui proses reuptake aktif.
•
ungsi =tama adalah mengatur fungsi kesiagaan, pusat perhatian dan orientasi> mengatur 3fight"flight4dan proses pembelajaran dan memory.
•
Gejala defisit : ketumpulan, kurang energi %fati?ue&, depresi.
•
Gejala berlebihan : an1ietas, kesiagaan berlebih, penurunan rasa awas, paranoia, kurang nafsu makan, dan paranoid.
•
adan sel neuron adrenergik yang menghasilkan norepinefrin terletak di locus ceruleus%@9& batang otak dan berproyeksi ke korteks serebri, sistem limbik, basal ganglia, hipotalamus dan talamus. a berperan dalam mulai dan mempertahankan keterjagaan %proyeksi ke limbiks dan korteks&. Proyeksi noradrenergik ke hipokampus terlibat dalam sensitisasi perilaku
terhadap stressor dan pemanjangan akti#asi locus ceruleus dan juga berkontribusi terhadap rasa ketidakberdayaan yang dipelajari. Locus ceruleus juga tempat neuron"neuron yang berproyeksi ke medula adrenal dan sumber utama sekresi norepinefrin ke dalam sirkulasi darah perifer. •
!tresor akut dapat meningkatkan akti#itas @9. !elama terjadi akti#asi fungsi @9, fungsi #egetatif seperti makan dan tidur menurun. Persepsi terhadap stressor ditangkap oleh korteks yang sesuai dan melalui talamus diteruskan ke @9, selanjutnya ke komponen simpatoadrenal sebagai respon terhadap stressor akut tersebut. Porses kognitif dapat memperbesar atau memperke$il respon simpatoadrenal terhadap stressor akut tersebut.
•
•
*asil metabolisme norepinefrin adalah 3-methoxy-4-hydroxyphenilglycol %(*PG&. berdasarkan
Penurunan
akti#itas
penurunan
norepinefrin
ekskresi
(*PG.
sentral
dapat
eberapa
dilihat
penelitian
menunjukkan bahwa (*PG mengalami defisiensi pada penderita depresi. 6adar (*PG yang keluar di urin meningkat kadarnya pada penderita depresi yang di 792 %terapi kejang listrik& %Guyton ) *all, +-&.
D"!a3in •
erbagai penelitian menunjukkan dopamin juga makin mendekatkan pada kesimpulan bahwa neurotransmiter jenis ini mempengaruhi proses pengingatan. (elalui mekanisme kompensasi yang dimun$ulkan oleh
dopamin, maka hubungan 'at kimia ini dalam proses belajar dan ingatan dapat terlihat jelas. •
Dopamin diproduksi pada inti"inti sel yang terletak dekat dengan sistem akti#asi retikuler. Dopamin di bentuk dari asam amino tirosin, yang berfungsi membantu otak mengatasi depresi, meningkatkan ingatan dan meningkatkan kewaspadaan mental.
•
alaupun dopamin di produksi oleh otak, indi#idu tetap membutuhkan asupan tirosin yang $ukup guna memproduksi dopamin. 2irosin di temukan pada makanan berprotein seperti : daging, produk"produk susu %sperti keju&, ikan , ka$ang panjang, ka$ang"ka$angan dan produk kedelai. Dengan B"8 ons protein sehari, energi kita akan lebih terjaga.
•
ungsi Dopamin sebagai neururotransmiter kerja $epat disekresikan oleh neuron"neuron yang berasal dari substansia nigra, neuron"neuron ini terutama berakhir pada regio striata ganglia basalis. Pengaruh dopamin biasanya sebagai inhibisi.
•
Dopamin bersifat inhibisi pada beberapa area tapi juga eksitasi pada beberapa area. !istem norepinefrin yang bersifat eksitasi menyebar ke setiap area otak, sementara serotonin dan dopamin terutama ke regio ganglia basalis dan sistem serotonin ke struktur garis tengah %midline&.
•
Ada empat jaras dopamin di otak, yaitu tuberoinfundobulair, nigrostriatal, mesolimbik,
mesokorteks"mesolimbik (
!istem
ini
berfungsi
untuk
mengatur moti#asi, konsentrasi, memulai akti#itas yang bertujuan, terarah dan kompleks, serta tugas"tugas fungsi eksekutif. Penurunan akti#itas dopamin pada sistem ini dikaitkan dengan gangguan kognitif, motorik, dan anhedonia yang merupakan manifestasi simptom depresi %Guyton ) *all, +-&. ua3a
Asam amino glutamat dan glisin merupakan neurotransmiter utama di !!P,
•
yang terdistribusi hampir di seluruh otak. Ada 5 reseptor glutamat, yaitu N(DA, kainat, @"AP8, dan A9PD. ila berlebihan, glutamat bisa menyebabkan neurotoksik. Obat"obat yang antagonis terhadap N(DA mempunyai efek antidepresan. •
Glutamat merupakan neurotransmitter eksitatori utama pada otak dimana hampir tiap area otak berisi glutamate. Glutamat memiliki konsentrasi tinggi di kortikostriatal dan di dalam sel serebelar. Gangguan pada neurotrasmitter ini akan berakibat gangguan atau penyakit bipolar afektif dan epilepsi.
•
ungsi utama glutamat adalah pengaturan kemampuan memori dan memelihara fungsi otomatik.
•
Gejala
defisit
:
gangguan
memori,
low
energy,
distra$tibilitas.
s$hi'ophrenia •
Gejala berlebihan : kindling, sei'ures dan bipolar affe$ti#e disorder %Guyton ) *all, +-&.
A+A •
GAA merupakan neurotransmitter yang memegang peranan penting dalam gejala"gejala pada gangguan jiwa. *ampir tiap"tiap area otak berisi neuron"neuron GAA.
•
GAA % gamma-aminobutyric acid) memiliki efek inhibisi terhadap monoamin, terutama pada sistem mesokorteks dan mesolimbik.
•
Pada penderita depresi terdapat penurunan GAA. !tressor kronik dapat mengurangi kadar GAA dan antidepresor dapat meningkatkan regulasi reseptor GAA. anyak jalur di otak menggunakan GAA dan
merupakan
Neurotransmitter
utama
untuk
sel
Purkinje.
GAA
dipindahkan dari sinaps melalui katabolism oleh GAA transaminase. •
ungsi utama adalah menurunkan arousal dan mengurangi agresi, ke$emasan dan aktif dalam fungsi eksitasi.
•
Gejala defisit : irritabilitas, hostilitas, tension and worry, an1ietas, sei'ure.
•
Gejala berlebihan : mengurangi rangsang selular, sedasi dan gangguan memori %Guyton ) *all, +-&.
/PA asis % Hypothalamic-Pituitary-Adrenal & •
ila pengalaman yang berbentuk stressor dalam kehidupan sehari"hari kita ter$atat dalam korteks serebri dan sistem limbik sebagai stresor atau emosi yang mengganggu, bagian dari otak ini akan mengirim pesan ke tubuh. 2ubuh meningkatkan kewaspadaan untuk mengatasi stressor tersebut. 2arget adalah kelenjar adrenal. Adrenal akan mengeluarkan hormon kortisol untuk mempertahankan kehidupan. 6ortisol memegang peranan penting dalam mengatur tidur, nafsu makan, fungsi ginjal, sistem imun, dan semua faktor penting kehidupan. Peningkatan akti#itas glukokortikoid %korti'ol& merupakan respon utama terhadap stressor. 6adar kortisol yang meningkat menyebabkan 3umpan balik4, yaitu hipotalamus menekan sekresi cortikotropik-releasing hormone %9<*&, kemudian mengirimkan pesan ini ke hipofisis sehingga hipofisi juga menurunkan produksi adrenocortictropin hormon %A92*&. Akhirnya pesan ini juga diteruskan kembali ke adrenal untuk mengurangi produksi kortisol.
•
Pengalaman buruk seperti penganiayaan pada masa anak atau penelantaran pada awal perkembangan merupakan faktor yang bermakna untuk terjadinya gangguan mood pada masa dewasa.
•
!istem 9<* merupakan sistem yang paling terpengaruh oleh stressor yang dialami seseorang pada awal kehidupannya. !tressor yang berulang
menyebabkan peningkatan sekresi 9<*, dan penurunan sensiti#itas reseptor 9<* adenohipofisis. !tressor pada awal masa perkembangan ini dapat menyebabkan perubahan yang menetap pada sistem neurobiologik atau dapat membuat jejak pada sistem saraf yang berfungsi merespon respon tersebut. Akibatnya, seseorang menjadi rentan terhadap stressor dan resiko terhadap penyakit"penyakit yang berkaitan dengan stressor meningkat, seperti terjadinya depresi setelah dewasa. •
!tressor pada awal kehidupan seperti perpisahan dengan ibu, pola pengasuhan buruk, menyebabkan hiperakti#itas sistem neuron 9<* sepanjang kehidupannya. !elain itu, setelah dewasa, reakti#itas aksis *PA sangat berlebihan terhadap stressor.
•
Adanya faktor genetik yang disertai dengan stressor di awal kehidupan, mengakibatkan hiperakti#itas dan sensiti#itas yang menetap pada sistem saraf. 6eadaan ini menjadi dasar kerentanan seseorang terhadap depresi setelah dewasa. Depresi dapat di$etuskan hanya oleh stressor yang derajatnya sangat ringan.
•
Peneliti lain melaporkan bahwa respons sistem otonom dan hipofisis" adrenal terhadap stressor psikososial pada wanita dengan depresi yang mempunyai riwayat penyiksaan fisik dan seksual ketika masa anak lebih tinggi dibanding kontrol.
•
!tressor berat di awal kehidupan menyebabkan kerentanan biologik seseorang terhadap stressor. 6erentanan ini menyebabkan sekresi 9<* sangat tinggi bila orang tersebut menghadapi stressor. !ekresi tinggi 9<* ini akan berpengaruh pula pada tempat di luar hipotalamus, misalnya di hipokampus. Akibatnya, mekanisme 3umpan balik4 semakin terganggu. ni menyebabkan ketidakmampuan kortisol menekan sekresi 9<* sehingga pelepasan 9<* semakin tinggi. *al ini mempermudah seseorang mengalami depresi mayor, bila berhadapan dengan stres sor.
•
Peningkatan akti#itas aksis *PA meningkatkan kadar kortisol. ila peningkatan kadar kortisol berlangsung lama, kerusakan hipokampus dapat terjadi. 6erusakan ini menjadi prediposisi depresi. !imptom gangguan kognitif pada depresi dikaitkan dengan gangguan hipokampus
•
*iperakti#itas aksis *PA merupakan penemuan yang hampir selalu konsisten pada gangguan depresi mayor. Gangguan aksis *PA pada depresi dapat ditunjukkan dengan adanya hiperkolesterolemia, resistennya sekresi kortisol terhadap supresi deksametason, tidak adanya respon A92* terhadap pemberian 9<*, dan peningkatan konsentrasi 9<* di $airan serebrospinal. Gangguan aksis *PA, pada keadaan depresi, terjadi akibat tidak berfungsinya sistem otoregulasi atau fungsi inhibisi umpan balik. *al ini dapat diketahui dengan test D!2 %dexamethasone supression test & %Guyton ) *all, +-&. Pada pasien penyakit jiwa seperti ski'ofrenia terdapat berbagai keadaan
yang diyakini disebabkan oleh salah satu atau lebih dari tiga kemungkinan berikut: %/& terjadi hambatan terhadap sinyal"sinyal saraf di berbagai area pada lobus prefrontalis atau disfungsi pada pengolahan sinyal"sinyal> %+& perangsangan yang berlebihan terhadap sekelompok neuron yang mensekresi dopamin dipusat" pusat perilaku otak, termasuk di lobus frontalis, dan atau> %B& abnormalitas fungsi dari bagian"bagian penting pada pusat"pusat sistem pengatur tingkah laku limbik di sekeliling hipokampus otak %Guyton ) *all, +-&. Dopamin telah diduga kemungkinan penyebab ski'ofrenia se$ara tidak langsung karena banyak pasien parkison yang mengalami gejala ski'ofrenia ketika diobati dengan obat yang disebut @"DOPA. Obat ini melepaskan dopamin dalam otak, yang sangat bermanfaat dalam mengobati parkinson, tetapi dalam waktu bersaman obat ini menekan berbagai bagian lobus prefrontalis dan area yang berkaitan dengan lainnya. 2elah diduga bahwa pada ski'ofrenia terjadi kelebihan dopamin yang disekresikan oleh sekelompok neuron yang mensekresikan dopamin yang badan selnya terletak di tegmentum #entral dari mesensefalon, di
sebelah medial dan superior substansia nigra. !ekresi dopamin ke bagian medial dan anterior dari sistem limbik, khususnya hipokampus, amigdala, nukleus kaudatus anterior dan sebagian lobus prefrontalis. !emua ini merupakan pusat" pusat pengatur tingkah laku yang sangat berpengaruh. !uatu alasan yang lebih meyakinkan untuk memper$ayai bahwa ski'ofrenia mungkin disebabkan oleh produksi dopamin yang berlebihan ialah bahwa obat"obat yang bersifat efektif mengobati ski'ofrenia seperti klorproma'in, haloperidol, dan thiothiksen semuanya mengurangi sekresi dopamin pada ujung"ujung syaraf dopaminergik atau mengurangi efek dopamin pada neuron yang selanjutnya %Guyton ) *all, +-&.
a3#ar Pa"4isi""i Si"4r$nia
Pa"4isi""i si"4r$nia
Pada ski'ofrenia terdapat penurunan aliran darah dan ambilan glukosa, terutama di korteks prefrontalis, dan pada pasien tipe %negati#isme& terdapat penurunan sejumlah neuron %penurunan jumlah substansia grisea&. !elain itu, migrasi neuron abnormal selama perkembangan otak se$ara patofisologis sangat bermakna. Atrofi penonjolan dendrit dari sel piramidal telah ditemukan pada korteks prefrontalis dan girus singulata. Penonjolan dendrit mengandung sinaps glutaminergik, sehingga transmisi glutamineriknya terganggu. !elain itu, pada area yang terkena, pembentukan GAA dan atau jumlah neuron GAAnergik tampaknya berkurang sehingga penghambatan sel piramidal menjadi berkurang. (akna patofisiologis khusus dikaitkan dengan dopamin. A#ailabilitas dopamin atau agonis dopamin yang berlebihan dapat menimbulkan gejala ski'ofrenia. Penghambatan pada reseptor dopamin"D+ telak sukses digunakan dalam penatalaksanaan ski'ofrenia.. Di sisi lain, penurunan reseptor D+ yang ditemukan pada korteks prefrontalis dan penurunan reseptor D / dan D+ berkaitan
dengan gejala negatif ski'ofrenia., seperti kurangnya emosi. Penurunan reseptor dopamin mungkin terjadi akibat pelepasan dopamin mungkin terjadi akibat pelepasan dopamin yang meningkat dan ini tidak memiliki efek patogenetik. Dopamin berperan sebagai transmiter melalui beberapa jalur %!ilbernagl, +B&: a 0alur dopaminergik ke sistem limbik %mesolimbik& b 0alur dopaminergik ke korteks %sistem mesokorteks& mungkin penting dalam perkembangan ski'ofrenia $ Pada sistem tubuloinfundibular, dopamin mengatur pelepasan hormon hipofisis %terutama pelepasan prolaktin& d Dopamin mengatur akti#itas motorik pada sitem nigrostriatum !erotonin mungkin juga berperan dalam menimbulkan gejala ski'ofrenia. 6erja serotonis yang berlebihan dapat menimbulkan halusinasi dan banyak obat antipsikotik akan menghambat reseptor 5"*2 +A.
*ipotesis yang paling banyak yaitu adanya gangguan neurotransmitter sentral yaitu terjadinya peningkatan akti#itas dopamin sentral %hipotesis dopamin&. *ipotesis ini dibuat berdasarkan tiga penemuan utama %Psikiatri =&: /. 7fekti#itas obat"obat neuroleptik %misalya fenotia'in& pada ski'ofrenia, ia bekerja memblok reseptor dopamin pas$a sinaps %tipe D+&. +. 2erjadinya psikosis akibat penggunaan amfetamin. Psikosis yang terjadi sukar dibedakan, se$ara klinik dengan psikosis ski'ofrenia paranoid akut. Amfetamin melepaskan dopamin sentral. !elain itu, amfetamin juga memperburuk ski'ofrenia. B. Adanya peningkatan jumlah reseptor D+ di nukleus kautdatus, nukleus akumbe dan putamen pada ski'ofrenia.
*ipotesis Dopamin !ki'ofrenia Pengenalan bahwa dopamin, suatu neurotransmitter eksitator, yang kemungkinan memainkan peran dalam patogenesis, patofisiologi, dan farmakoterapi ski'ofrenia merupakan
temuan
kun$i
di
jalan
untuk
meringankan
gangguan
tersebut.
Dopamin merupakan neurotransmitter endogen biasanya ada di seluruh tubuh manusia. =ntuk memungkinkan komunikasi antara neuron, neuron presinaptik melepaskan
dopamin ke dalam sinaps untuk melakukan perjalanan ke neuron postsynaptic dengan mengikat reseptor dopamin dan kemudian menstimulasi neuron pas$a"sinaptik. Dopamin yang tersisa di sinaps ini kemudian dibawa kembali ke dalam neuron presinaptik oleh transporter dopamin untuk ditempatkan dalam paket yang akan dilepas bila diperlukan %rasi$, +/B&. Garis besar bukti berkumpul untuk mengkonfirmasi gagasan bahwa perubahan dalam densitas, distribusi, dan fungsi neuroreseptor D+ dan DB di otak berperan dalam patogenesis
dan
patofisiologi
ski'ofrenia.
*ipotesis
dopamin
pada
ski'ofrenia
mengusulkan bahwa ski'ofrenia adalah hasil dari disfungsi neurotransmisi dopaminergik di otak. 6emungkinan terdapat beberapa subtipe biologis yang berbeda dari orang dengan ski'ofrenia. 2emuan yang berbeda dari penelitian yang diterbitkan tentang neuroreseptor pada orang dengan ski'ofrenia mungkin hasil dari perbedaan subkelompok biologis yang tidak diketahui dari populasi orang dengan sindrom klinis ski'ofrenia. !ebuah subkelompok biologis orang dengan ski'ofrenia tampaknya memiliki penurunan basal, le#el tonik dopamin intrasinaptik yang mengakibatkan hiperfungsi sistem dopaminergik pada ski'ofrenia. Gejala"gejala positif ski'ofrenia, menyajikan pada masa remaja dan dewasa muda, termasuk halusinasi, delusi, dan masalah proses berpikir, yang diduga hasil dari sebuah kelebihan fase intermiten dopamin di sinaps dalam subkelompok orang yang bermanifestasi sindrom klinis ski'ofrenia. Gejala"gejala negatif ski'ofrenia, termasuk apatis, penarikan, dan kurangnya moti#asi, yang diduga hasil dari defisit tonik intermiten dopamin dalam sinaps pada subkelompok orang dengan sindrom klinis ski'ofrenia. Dengan demikian, populasi orang dengan ski'ofrenia benar"benar termasuk beberapa kelompok biologis yang tidak diketahui yang berbeda masing"masing dengan pola khas disfungsi neurore$eptors ter$ermin dalam pola unik kepadatan neurore$eptor dan distribusi di bagian tertentu dari otak. 2ujuan dari studi pen$itraan dari neurore$eptors di ski'ofrenia adalah untuk membedakan karakteristik identifikasi unik dari masing"masing kelompok biologis dari populasi orang dengan sindrom klinis ski'ofrenia %
ditunjukkan oleh P72 dapat meningkatkan risiko pengembangan diskinesia tardi#e, gangguan gerak lain, dan efek samping lainnya mungkin dengan dosis yang lebih tinggi. Dengan demikian, studi pen$itraan densitas dan distribusi reseptor D+ dopamin sebelum dan sesudah administrasi agen terapi untuk ski'ofrenia merupakan alat untuk mengidentifikasi dosis terapi. !elain itu hipotesis bahwa akti#itas dopaminergik berlebihan yang berperan dalam gangguan kognitif beberapa orang dengan ski'ofrenia dikonfirmasi oleh studi hewan. (isalnya, gangguan memori kerja terjadi pada tikus dengan re#ersibel peningkatan jumlah reseptor dopamin D+ di otak. 2emuan ini memberikan bukti bahwa karakteristik o#erakti#itas dopaminergik dari subkelompok biologis dari populasi orang dengan ski'ofrenia dapat menyebabkan gangguan kronis dalam memori kerja. Pada tikus reseptor dopamin D/ dan D+ berbeda"beda memodulasi penghambatan asam gamma amino butirat %GAA& di neuron piramidal kortikal prefrontal. 2emuan ini menyediakan mekanisme yang mungkin untuk defisit memori dari subkelompok biologis dari populasi orang dengan ski'ofrenia. Pengamatan ini dapat memberikan dasar untuk hipotesis tentang kemungkinan disfungsi prefrontal manusia dengan ski'ofrenia yang akan diuji melalui eksperimen neuroimaging .
P$n7iraan Sis$3 S$r""nin Di Si"4r$nia
7fek menguntungkan dari neuroleptik atipikal menawarkan bukti lebih lanjut bahwa sistem serotonin berperan dalam patofisiologi ski'ofrenia. Perubahan dalam sistem serotonergik mungkin berkontribusi pada gejala suasana hati orang dengan ski'ofrenia. Gejala suasana hati yang umum pada orang dengan ski'ofrenia. !ekitar sepersepuluh dari orang dengan ski'ofrenia bunuh diri. Gejala"gejala mood subkelompok orang dengan ski'ofrenia $enderung merupakan hasil dari disfungsi sistem serotonergik dalam hubungannya dengan anomali sistem dopaminergik %rasi$, +/B&.
/i!"$sis ua3a !a'a Si"4r$nia
Glutamat,
sebuah
neurotransporter
eksitator,
dapat
berpartisipasi
dalam
patogenesis dan patofisiologi ski'ofrenia. !ekelompok orang dengan ski'ofrenia terjadi pengurangan kronis pada korteks frontal sehingga mengakibatkan kompensasi yaitu peningkatan
dopamin
pada
striatum.
6arakterisasi
peran
glutamat
pada
patofisiologi ski'ofrenia dapat ditingkatkan dengan mem#isualisasikan phencyclidine (PP) site dari saluran reseptor untuk reseptor glutamat N"methyl"D"aspartat %N(DA&. (eskipun pen$itraan situs P9P saluran reseptor N(DA di$apai dengan $ara P72 setelah injeksi E/+BF"N"%/"naftil&"N"%B"iodophenyl&"N"methylguanidine%E /+BF"9N!"/+-/&, sebuah radioligand yang melekat pada situs P9P di thalamus dan area otak lainnya, tidak membedakan orang ski'ofrenia dari subyek kontrol normal sehat, administrasi $lo'apine, sebuah neuroleptik atipikal,
mengurangi pengikatan E /+BF"9N!"/+-/. *asil
ini
menunjukkan bahwa $lo'apine bertindak sebagian melalui sistem glutamatergik. *ipotesis glutamat pada ski'ofrenia mengusulkan bahwa gejala negatif ski'ofrenia adalah hasil dari hipoglutamatergik endogen. Glutamat juga mungkin memainkan peran dalam gejala positif ski'ofrenia. de ini didukung oleh temuan bahwa pemberian ketamin %6etalarH&, sebuah glutamat agonis memblokir saluran reseptor N(DA untuk situs P9P, menginduksi gejala positif ski'ofrenia pada orang dewasa yang sehat. !elain itu, ketamin mengurangi pengikatan dalam korteks retrosplenial dan singulata setelah administrasi @"85I, sebuah radiotra$er dengan afinitas tinggi untuk dopamin ekstrastriatal. !elanjutnya, ketamine mengurangi penyerapan E //9F raclopride oleh reseptor D+ dopamin di striatum sambil menghasilkan halusinasi dan gejala psikotik lainnya, Di sisi lain, ketamin meningkatkan penyerapan transporter dopamin %DA2& pada monyet ditunjukkan melalui s$an mengikuti administrasi %"&"+"betaE //9F$arbometho1y "B"beta %8"fluorophenyl& tropane
%E//9Fbeta"92&
dan
N"%+"fluoroethyl&"+"betaE //9F
$arbometho1y"B"beta%8"
iodophenyl&tropane%E9Fbeta92"7& melalui mekanisme yang tidak diketahui, (irip dengan primata, manusia adalah penggunaan kronis ketamin menunjukkan ketersediaan reseptor dopamin D/ di korteks prefrontal dorsolateral. Penggunaan kronis ketamin oleh manusia $enderung mengubah transmisi dopamin di wilayah prefrontal menghasilkan defisit dalam memori dan fungsi eksekutif, karena itu, hipotesis glutamat ski'ofrenia mengusulkan bahwa gangguan konekti#itas sinaptik yang dihasilkan dari disfungsi N" methyl"D"aspartat %N(DA& reseptor di korteks prefrontal didukung oleh %/& endofenotip dopamin berhubungan dengan ski'ofrenia, dan %+& produksi gejala positif ski'ofrenia dengan pemberian kronis ketamin
Pemberian ketamin, antagonis nonkompetitif dari reseptor saluran N(DA, reseptor glutamat, untuk orang dewasa yang sehat menghasilkan peningkatan rilis dopamin terinduksi amfetamin sebanding dengan orang dewasa ski'ofrenia. Administrasi @J B58I8, agonis kelompok reseptor metabotropik glutamat %mGlu& untuk babon
meningkatkan pelepasan dopamin terinduksi amfetamin. 2emuan ini menunjukkan bahwa pada primata, gangguan transmisi glutamat adalah kemungkinan hasil dalam regulasi yang rusak pada neurotransmisi dopaminergik. enomena yang sama dapat terjadi pada manusia dengan endofenotip dopamin berhubungan dengan ski'ofrenia. 2emuan ini mendukung hipotesis glutamat ski'ofrenia bahwa defisit fungsi glutamat di korteks dorsolateral prefrontal menyebabkan gangguan regulasi dari neurotransmisi dopaminergik untuk memproduksi gejala positif ski'ofrenia pada manusia. !elain itu sebuah genotipe $ate$hol"O"methyltransferase %9O(2& mempengaruhi kognisi dan korteks prefrontal pada manusia. Polimorfisme fungsional untuk gen 9O(2 meningkatkan risiko ski'ofrenia dan psikosis lainnya. E //9FNN9//+, radiotracer P72 untuk reseptor D/ dopamin, menunjukkan pengikatan lebih besar dalam korteks, tetapi tidak pada striata, manusia yang sehat dengan homo'igot untuk alel #alin daripada manusia carrier yang sehat. ni menemukan membuktikan hipotesis bahwa 9O(2 mengatur neurotransmisi dopaminergik
di
korteks
dan
bukan
striata
pada
manusia
yang
sehat.
Penelitian pen$itraan di masa depa,n sistem 9O(2 dapat menjelaskan disfungsi jalur tersebut
pada
ski'ofrenia.
2emuan
ini
selanjutnya
memberikan
dasar
untuk
mempertimbangkan inter#ensi terapi 9O(2 termasuk tol$apone, penghambat 9O(2 %rasi$, +/B&. *ipotesis glutamat pada ski'ofrenia lebih lanjut dibuktikan oleh temuan bahwa orang yang berisiko ski'ofrenia menunjukkan berkurangnya glutamat di thalamus dan peningkatan glutamin dalam singulata anterior berbeda dengan orang dewasa yang sehat %rasi$, +/B&.
DAFTAR PUSTAKA
aehr ) rost$her.+/+.Neurotransmitter. rasi$, 0. <. +/B. Neurotransmiter Kisuali'ation in !$hi'ophrenia. !ournal of "iomedical #raphics and omputing B %+&: B"85. DO: /.58BLjbg$.#Bn+pB. $%%& '*-4++. 7l#ira, !yl#ia D dan Gitayanti *adisukanto. +/. uku Ajar Psikiatri. 0akarta: adan Penerbit akultas 6edokteran =ni#ersitas ndonesia. rankenburg, . <. +/B. !$hi'ophrenia. http:LLemedi$ine.meds$ape.$omLarti$leL++5M"o#er#iewaw+aab-b+bBaa EM April +/IF Guyton ) *all. +-. uku Ajar isiologi 6edokteran: 7disi //. 0akarta: Penerbit uku 6edokteran 7G9. (ala$ester. +/+. !e#en Pro$ess in Neurotransmitter.www.(ala$ester.edu
