Perubahan Neurotransmitter pada Penyalahgunaan Alkohol
Oleh: Maulfi Kholis
NPM. 09310058 BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA RSUD TASIKMALAYA
Alkohol •
•
•
•
Alkohol telah lama dikenal masyarakat Alkohol mudah didapatkan, sehingga cenderung disalahgunakan Senyawa ini memiliki sifat mendepresi fungsi sistem saraf pusat (SSP) Alkohol mengganggu pengaturan eksitasi dan inhibisi di otak, sehingga mengonsumsi alkohol dapat mengakibatkan terjadinya disinhibisi, ataksia, dan sedasi
Neurotransmitter •
•
•
•
•
Sel-sel saraf (neuron) berkomunikasi melalui kombinasi sinyal listrik dan kimia Dalam neuron, sinyal-sinyal listrik didorong oleh partikel bermuatan memungkinkan konduksi cepat dari satu ujung sel ke ujung sel yang lain Komunikasi antar neuron diperantarai oleh neurotransmitter Neuron presynaptic melepaskan neurotransmitter yang diterima oleh reseptor neurotransmitter pada neuron postsynaptic Molekul-molekul neurotransmitter mengikat protein reseptor dan mengubah fungsi neuron postsynaptic
GABA •
•
•
•
Efek akut alkohol pada otak terutama dihasilkan dari efeknya terhadap reseptor postsynaptic untuk berbagai neurotransmitter Efek depresan dari alkohol timbul dari aksinya pada reseptor GABA-A, suatu reseptor postsynaptic utama untuk neurotransmitter inhibisi GABA Ketika dirangsang oleh GABA, reseptor ini merespon dengan membuka saluran ion yang memungkinkan ion Cl- untuk memasuki neuron, yang membuat membran menjadi hiperpolarisasi dan mengurangi kesempatan untuk terjadinya potensial aksi Reseptor ini juga sensitif terhadap alkohol, sehingga kehadirannya memungkinkan lebih banyak ion Cl- masuk ke dalam sel, sehingga terjadi inhibisi lebih lanjut
•
•
•
•
Namun, efek dari penggunaan kronis alkohol sangat berbeda, dan mengakibatkan penurunan sensitivitas reseptor GABA-A terhadap alkohol dan GABA itu sendiri Alkohol tampaknya benar-benar mengubah susunan genetik neuron dan dengan demikian mengubah struktur protein reseptor yang dihasilkan oleh sel Hal ini menyebabkan peningkatan toleransi terhadap efek alkohol Karena kerusakan pada fungsi sistem inhibisi GABA, SSP cenderung ke arah hipereksitasi, sehingga menimbulkan kecemasan, tremor, disorientasi, dan halusinasi yang
Glutamat •
•
Glutamat adalah neurotransmitter eksitatori utama dalam otak mamalia. Transmisi cepat yang dimediasi oleh neurotransmitter ini menyumbang eksitasi sinaptik sebagian besar neuron otak, dan dengan demikian glutamat ditemukan di seluruh otak
•
•
•
•
Paparan akut alkohol secara umum menghambat transmisi sinaptik glutamatergic Pada sebagian besar sinaps di SSP, fungsi reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartic acid) adalah aspek transmisi sinaptik glutamatergic yang paling sensitif terhadap penghambatan alkohol Alkohol juga menghambat plastisitas sinaptik yang membutuhkan aktivasi reseptor NMDA, dan efek ini dapat berkontribusi pada efek merusak memori alkohol Interaksi alkohol dengan reseptor NMDA juga dapat menyebabkan efek memabukkannya
•
•
•
•
•
Paparan kronis alkohol juga dapat meningkatkan sensitivitas reseptor glutamat, dan karena glutamat adalah neurotransmitter eksitasi, ini akan berkontribusi lebih lanjut untuk hipereksitasi SSP Hasil paparan kronis alkohol pada peningkatan jumlah dan fungsi reseptor NMDA yang mungkin adalah perubahan kompensasi yang disebabkan oleh efek inhibisi alkohol akut Fungsi reseptor NMDA ini meningkat diduga berkontribusi terhadap hipereksitasi saat penghentian alkohol dan mungkin juga kerusakan saraf akibat alkohol Keadaan hyperglutamatergic juga mungkin akibat dari paparan alkohol kronis, dan ada bukti yang berkembang bahwa mengurangi transmisi glutamatergic berlebihan ini mungkin bisa membantu dalam mengurangi kekambuhan minum alkohol Memang, beberapa obat yang menargetkan transmisi glutamatergic, baik secara langsung maupun tidak langsung, telah digunakan untuk pengobatan pecandu alkohol
Dopamin •
•
•
•
•
•
Alkohol dapat menyebabkan kecanduan melalui dampaknya pada banyak reseptor di membran postsynaptic neuron Namun, faktor penting lain penyebab alkoholisme tampaknya bahwa otak pecandu alkohol memiliki sistem neurotransmitter yang abnormal, terutama pada sistem dopamin mesocorticolimbic Sistem ini terdiri dari neuron pelepas dopamin yang menghubungkan tegmentum ventral (VTA) pada otak tengah ke korteks prefrontal medial dan nucleus accumbens (NAC) pada sistem limbik Hal ini sering disebut "reward system" karena mengirimkan input yang menyebabkan sensasi hadiah untuk euforia ketika diproses di sistem limbik Neurotransmitter GABA dan peptida opioid aktif dalam VTA dan NAC, dan berperan dalam mengatur sistem dopaminergik Neurotransmitter serotonin, yang ada dalam hipotalamus,
•
•
Namun, otak pecandu alkohol tampaknya terdapat kelainan yang mengurangi efektivitas sistem dopaminergik Konsumsi alkohol dapat mengkompensasi kekurangan-kekurangan ini, untuk alkohol, baik secara langsung maupun tidak langsung melalui dampaknya pada reseptor neurotransmitter yang mempengaruhi sistem dopaminergik, menyebabkan peningkatan jumlah dopamin dilepaskan pada sistem limbik
•
•
•
Konsumsi alkohol kronis dapat menyebabkan keadaan hypodopaminergic yang memotivasi peminum untuk mencari alkohol untuk mengembalikan tingkat yang diinginkan dari neurotransmitter Namun, farmakoterapi yang ditujukan pada sistem dopaminergik belum menunjukkan keberhasilan dalam mengurangi minum alkohol baik pada model binatang atau manusia dengan gangguan penyalahgunaan alkohol Mungkin pengembangan obat dengan spesifisitas yang lebih besar untuk subtipe reseptor dopamin tertentu akan terbukti lebih manjur dalam konteks ini
Serotonin •
•
•
•
Neurotransmitter serotonin (juga dikenal sebagai 5hydroxytryptamine atau 5-HT) bersama dopamin termasuk neurotransmitter monoamin Seperti dopamin, serotonin dibuat oleh kelompok kecil neuron yang terletak di dasar otak Neuron serotonergik ini terhubung ke neuron lain di seluruh SSP, termasuk neuron di korteks serebral dan struktur otak depan lain Dengan demikian, serotonin memiliki kapasitas untuk mempengaruhi berbagai fungsi otak termasuk sensasi yang berkaitan dengan rangsangan lingkungan, persepsi rasa sakit, pembelajaran dan memori, dan tidur dan suasana hati
•
•
•
•
•
•
•
Alkohol akut memiliki efek campuran pada transmisi serotonergik Melambatnya reuptake serotonergik teramati, namun hal ini tidak tampak karena penurunan fungsi dari transporter serotonin yang ditargetkan oleh SSRI Alkohol juga mempotensiasi fungsi reseptor 5-HT3 Paparan alkohol kronis telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan berbagai aspek transmisi serotonergik yang dapat mengubah kecemasan dan afek Berdasarkan peran terkenal serotonin dalam mekanisme saraf yang mendasari respon mood dan stres, farmakoterapi yang ditujukan pada sistem serotonergik telah lama disebut-sebut sebagai perawatan potensial untuk alkoholisme Pengobatan dengan SSRI berkhasiat dalam mengurangi asupan alkohol pada hewan percobaan tetapi mempunyai hasil campuran pada manusia Ada kemungkinan bahwa obat ini mungkin bekerja terbaik pada pasien dengan komorbiditas depresi
•
•
•
•
•
Ketika obat yang merangsang serotonin dilepaskan, atau rangsangan langsung terhadap reseptor D2 diberikan, konsumsi alkohol menurun, sedangkan pemberian antagonis reseptor dopamin D2 akan meningkatkan konsumsi alkohol Peningkatan pelepasan dopamin yang diamati setelah konsumsi alkohol juga jauh lebih tinggi pada tikus alkoholik daripada tikus normal, menunjukkan bahwa otak tikus alkoholik lebih sensitif terhadap efek alkohol Temuan ini juga telah direplikasi sampai batas tertentu pada manusia Tingkat metabolit serotonin dalam cairan serebrospinal pecandu alkohol telah terbukti lebih rendah dari normal Pecandu alkohol yang diberikan prekursor serotonin dan dopamin dalam uji klinis dilaporkan lebih sedikit keinginan untuk meminum alkohol, stres berkurang, dan memiliki peningkatan pemulihan dan pengurangan tingkat
Opioid dan Peptida Lain •
•
•
•
Alkohol tampaknya juga mempengaruhi reseptor peptida opioid, serta sintesis peptida ini Secara khusus, alkohol dapat merangsang pelepasan betaendorfin, neurotransmitter yang berperan pada euforia dan anestesi, menambah efek memabukkan alkohol Pengamatan eksperimental menunjukkan bahwa pemberian opioid blocker mengurangi kecanduan alkohol sehingga FDA menyetujui naltrexone, obat yang mengganggu fungsi reseptor opioid, sebagai pengobatan untuk alkoholisme Pasien harus bebas dari opiat sebelum pemberian naltrexone Dosis naltrexone ialah 50mg/hari.
Hasil Studi •
•
•
Studi strain tikus menunjukkan bahwa tikus "pecandu alkohol" memiliki lebih sedikit neuron pelepas serotonin di hipotalamus, tingkat yang lebih tinggi dari peptida opioid di hipotalamus, lebih banyak neuron GABA pada nucleus accumbens, menghambat pelepasan dopamin, berkurangnya pasokan dopamin di nucleus accumbens dan kerapatan yang lebih rendah dari reseptor dopamin D2 di daerah tertentu dari sistem limbik bila dibandingkan dengan tikus normal Beberapa studi telah menunjukkan tingkat serotonin 1030% lebih rendah dari normal, kadar dopamin 20 - 30% lebih rendah, dan reseptor D2 20% lebih sedikit Reseptor D2 adalah reseptor dopamin postsynaptic yang
Terimakasih
