POLIARTRITA

Anexa 1

GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE 1. Introducere

2. Scopul tratamentului 3. Evaluare clinică şi factori care influenţează decizia terapeutică 4.Recomandările de tratament EULAR 5.Recomandările EULAR privind managementul artritei precoce 6. Metode de tratament 6.1. Farmacologic: 6.1.1. Terapia remisivă clasică : A. Generalităţi B. Metotrexat C. Leflunomide D. Sulfasalazina E. Antimalarice de sinteză F. Ciclosporina G. Săruri de Aur H. D- penicilamina I. Azatioprina J. Ciclofosfamida 6.1.2. Terapii biologice A. Terapii antiTNFalpha şi IL6 A.1. Criterii de includere A.2. Scheme terapeutice A.3. Evaluarea răspunsului la tratament A.4. Criterii de excludere B. Terapia anti CD20 B.1. Criterii de includere B.2. Scheme terapeutice 1

B.3.Evaluarea răspunsului la tratament B.4. Criterii de excludere C.Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T C.1. Criterii de includere C.2. Scheme terapeutice C.3.Evaluarearăspunsului la tratament C. 4. Criterii de excludere 6.1.3. Terapia simptomatică A. Antinflamatoare nesteroidiene B. Hormoni glucocorticoizi 6.2 Tratamentul chirurgical 6.3. Recuperare şi reeducare funcţională 7. Monitorizarea activităţii bolii precum şi a eficienţei toleranţei programului terapeutic 8.Terapia poliartritei reumatoide în sarcină

1. INTRODUCERE Poliartrita reumatoidă (PR) este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv şi deformant, însoţită de multiple manifestări sistemice. PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalenţă de aproximativ 1% în populaţia generală, putându-se estima un minim de 200.000 bolnavi în ţara noastră. Incidenţa anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei şi 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbaţi. Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a ţesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) şi afectare polisistemică. Majoritatea pacienţilor prezintă o evoluţie cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce la distrucţie articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoţite de deficit funcţional şi reducerea speranţei de viaţă. 2

Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitară au demonstrat că dimensiunea cheltuielilor generate de complicaţiile PR, spitalizare, intervenţii chirurgicale şi reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depăşesc cu mult costurile determinate de consultaţiile medicale şi tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficienţa economică a profilaxiei şi tratamentul precoce, faţă de cel tardiv.

2.SCOPUL TRATAMENTULUI În ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaşte nici un remediu curativ pentru PR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum şi utilizarea la timp a agenţilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de PR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activităţii bolii, a eficienţei programului terapeutic şi a toxicităţii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări. Este demonstrat că pacientii cu PR activă, poliarticulară şi seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluţia în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor 3

reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce şi agresivă. Deşi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă. Remisiunea se defineşte ca fiind absenţa: • durerii de tip inflamator şi a simptomelor de inflamaţie sinovială • redorii matinale • asteniei • modificării reactanţilor de faza acută (VSH si PCR) • progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate. În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a: • controla activitatea bolii • reduce durerea şi simptomele inflamaţiei sinov iale • menţine capacitatea funcţională de gestică uzuală şi muncă • menţine calitatea vieţii • încetini evoluţia leziunilor articulare

3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR:

1)

2)

redoare matinală : la nivelul şi în jurul articulaţiilor, cu

durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime; artrită în cel puţin 3 zone articulare : minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacţie de ţesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaţiile 4

3)

4)

5)

6)

interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga; artrită a articulaţiilor mâinilor : cel puţin o zonă articulară tumefiată (conform definiţiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP; artrite simetrice: afectarea simultană bilateral a aceloraşi arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută; noduli reumatoizi : subcutanaţi, dispuşi deasupra proeminenţelor osoase, suprafeţelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observaţi de un medic; factor reumatoid (FR) seric : evidenţierea unei cantităţi

anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puţin de 5% dintr-o populaţie martor de subiecţi sănătoşi; modificări radiologice : leziuni tipice pentru PR 7) evidenţiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulaţiilor afectate (modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu). Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni. Pentru diagnosticul PR este necesară prezenţa a minim 4 din cele 7 criterii.

Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opţiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ţine cont de particularităţile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar 5

pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacţiilor adverse şi monitorizarea lor, de costul terapiei precum şi de preferinţele bolnavului. Educarea pacientului este esenţială pentru stabilirea unui parteneriat între medic şi bolnav, care va contribui semnificativ la reuşita tratamentului. Momen tul aplicării şi agresivitatea programului de tratament necesită aprec ierea corectă a prognosticului bolii . Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanţilor de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulaţii tumefiate, status funcţional alterat (apreciat prin HAQ), prezenţa manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi). 4. RECOMANDĂRILE

EULAR În anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului ( EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul AR Aceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoştinţe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică şi folosind ca fundamentare nivele de evidenţă unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv: 

1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă



2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă



3a/3b: studii case-control



4: serii de cazuri

5: opinia experţilor. Pornind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii: 



A: studii consistente de nivel 1



B: studii consistente de nivel 2-3



C: studii consistente de nivel 4 6



D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Grupul a formulat un număr de 4 principii universale şi 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă ştiinţifică ( metodologică) dar şi dintr-o perspectivă economică ( de cost-eficienţă ). Cele 4 principii universale sunt reprezentate de: 

Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă



Reumatologii sunt specialiştii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienţii cu PR



Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient şi reumatolog



PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât şi social (dpdv al pierderii capacităţii de muncă) , ambele aspecte trebuie luate în consideraţie de reumatologul curant.



Recomandarea 1 ”iniţierea terapiei”: terapia cu remisive sintetice ( clasice ) trebuie iniţiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nvel de evidenţă neprecizat)



Recomandarea 2 “ treat to target”: la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel încât să se obţină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluţiei acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă şi frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A ). 7



Recomandarea 3 “ primul remisiv”: methotrexatul trebuie să facă parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienţii cu AR activă (perspective ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B)



Recomandarea 4 “ prime remisive alternative”: numai în caz de contraindicaţie sau intoleranţă la MTX, următoarele remisive pot fi luate în considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspective economică : nivel de evidenţă I sau IIb, grad de recomandare B ). Recomandarea 5 “monoterapie versus terapia combinată” : la pacienţii naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva ştiinţifică :



nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A , perspectiva economică : nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). 



Recomandarea 6 “ glucocorticoizii “: glucocorticoizii pot fi utili ca terapie iniţială de scurtă durată în combinaţie cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 7 “terapia biologică”: dacă ţinta terapeutică nu este atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic este necesară în prezenţa unor factori individuali de prognostic nefavorabil; în absenţa acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb , grad de recomandare B ).



Recomandarea 8 “ terapia biologică”: La pacienţii care răspund insuficient la MTX şi/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de 8

TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B). 

Recomandarea 9 “ după eşecul unui blocant de TNF “: pacienţii care au prezentat eşec la primul blocant TNF se vor

la

încerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică : nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B) 

Recomandarea 10 “ AR refractară “: în caz de AR refractară severă sau de contraindicaţii la agenţi biologici sau remisivele sintetice menţionate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în consideraţie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menţionate anterior (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate ).



Recomandarea 11 “ strategii terapeutice”: o strategie terapeutică intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu menţiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate ).



Recomandarea 12 “ oprirea terapiei”: la pacienţii în remisie persistentă glucocorticoizii pot fi opriţi şi se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 13 “ oprirea terapiei”: la pacienţii în remisie persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudenţă a



9

remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului şi pacientului (perspectiva ştiinţifică : nivel de evidenţă neprecizat, perspectiva economică : nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B). 

Recomandarea 14: în cazul pacienţilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua în consideraţie o terapie iniţială combinată cu MTX şi un biologic ( intervenţia nu este cost – eficientă, dar este considerată medical justificată) (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A)



Recomandarea 15 “ alţi factori “: în ajustarea terapiei, în afară de activitatea bolii, trebuie luaţi în calcul şi alţi factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbidităţi şi problemele de siguranţă a tratamentului (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate )

Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

10

Terapia de prima linie

Methotrexat 7,5-20mg/săpt

Leflunomid 20mg/zi

Sulfasalazina 2 g/zi

Hydroxychloroquina 400mg/zi

Ciclosporina3-5 mg/kgc/zi Azathioprina100mg/zi

Terapia de linia a-IIa -P.R. activă( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h

-Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 s ăpt ămâni fiecare, cu boala activ ă în continuare

Terapia anti TNF α: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol (se permite încercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF α)

Non responderi la unul blocanti TNF sau α: mai mulţi Rituximab Abatacept,Tocilizumab

5. RECOMANDĂRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE Recunoscând semnificaţia majoră a diagnosticului precoce şi a iniţierii terapiei cât mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandări privind managementul artritei precoce, definită ca o artrită precoce nediferenţiată, ce are capacitatea de a deveni persistentă şi erozivă: 1) artrita se caracterizează prin tumefacţie articulară, însoţită de durere sau redoare. Pacienţii cu artrită a mai mult de o articulaţie trebuie trimişi şi consultaţi de medicul reumatolog în primele 6 săptămâni de la debutul simptomelor.

11

2) examinarea clinică este metod a de elecţie pentru diagnosticarea sinovitei. În caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile. 3) excluderea altor boli dec ât PR neces ită o anamne ză şi un examen clinic detaliate, precum şi examene de laborator care să includă cel puţin: hemograma, examenul de urină, transaminazele şi Ac antinucleari. 4) la fiecare pacient cu artrită precoce consultat de reumatolog vor fi măsuraţi următorii factori ce indică o boală persistentă şi erozivă: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR şi Ac anti CCP, eroziunile radiologice 5) pacienţii aflaţi la risc de a dezvolta o artrită persistentă şi erozivă vor fi trataţi cât mai devreme cu agenţi remisivi, chiar dacă nu îndeplinesc încă criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii 6) informarea pacienţilor privind boala, tratamentul şi evoluţia acesteia este importantă, putând fi folosite programe educaţionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilităţii şi păstrării capacităţii de muncă. 7) AINS pot fi prescrise la pacienţii simptomatici, după evaluarea statusului gastro-intestinal, renal şi cardio-vascular 8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea şi inflamaţia articulară, putând fi administraţi, temporar, ca adjuvanţi în cadrul terapiei remisive. Administrarea locală poate fi utilizată pentru ameliorarea simptomatică locală. 9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de bază şi trebuie utilizat de primă intenţie la pacienţii cu risc de artrită persistentă. 10)Obiectivul principal al terapiei remisive este obţinerea remisiei; monitorizarea regulată a evoluţiei bolii şi a reacţiilor adverse va 12

permite decizia privind strategia terapeutică de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice 11)Intervenţiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaţională, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologică 12)Monitorizarea activităţii bolii trebuie să includă: NAD, NAT, evaluarea globală a activităţii bolii ( de către pacient şi medic), VSH şi CRP. Evaluarea activităţii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atâta timp cât nu a fost obţinută remisia. Leziunile structurale se evaluează prin radiografii de mâini şi antepicioare la fiecare 6-12 luni în primii ani de evoluţie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcţională, de exemplu prin HAQ.

6. METODE DE TRATAMENT 6.1 Trat amen tul farm acol ogic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menţinerea funcţiei articulare cât mai complete a bolnavului. Medicina fizică, recuperarea şi reeducarea, terapia ocupaţională, metodele psihologice sunt meni te să cont ribuie la conservarea integrităţii funcţionale a aparatului locomotor. În functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate in tera pii mod ifi cato are ale bol ii (terapii remisive sau de fond), şi terapii simpto matice , care includ antiinflamatoarele nonstero idiene si corticosteroizii . 6.1.1. Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S)

Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenţa pe termen lung evoluţia clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicament e cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deşi rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect 13

benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare şi pierderea funcţiilor articulare. Se consideră în prezent că toţi pacienţii cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesit a administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS şi CS deşi poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modi ficărilor articulare. Toate terapiile de fond au caracteristici comune : efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidenţierea eficienţei clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament . Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă. Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină . În condiţii speciale, de obicei legate de lipsa la răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacţiilor toxice severe şi uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare. De obicei medicamentele ce aparţin terapiilor de fond se administrează secvenţial (schema numita switch ) , este însă posibilă şi tehnica utilizări i aditive. Astfel, este descrisă tehnica iniţierii tratamentul cu o combinaţie de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se step-down ). În majoritatea realizează controlul bolii (schema numita cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond şi la care pe lângă preparatul remis iv în uz se adaugă un altul (schem a numită stepup ). Cele mai frecvente combinaţii sunt: MTX/sulfasalazină, 14

MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină , MTX/agenţi biologici Tabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide Medicament Doza uzuală Latenţa până la Toxicitate Obs. Methotrexat

instalarea 7,5 - 25 mg/. 4-6 săptămâni săptămână, oral, im, sc

Intoleranţă digestivă, standardul de stomatită, hepato-tox icitate, aur şi prima alopecie, urticarie, rash, optiune în terapia mielosupresie (leucopenie remisivă cu creşterea riscului de infecţii, trombocitopenie, anemie megaloblastică), pneumopatie fibrozantă (potenţial fatală), teratogen, cefalee, depresie

Leflunomid

10-20 oral,

mg/zi, 4-6 săptămâni

Sulfasalazină

2000-3000 mg/zi 4-6 săptămâni

Hidroxiclorochin 200-400 mg/zi

hepato-toxicitate, toxicitate Persistă în medulară cu creşterea organism o riscului la infecţii, rash, perioadă lungă intoleranţă digestivă: de timp (până la diaree,vărsături, greaţă, 2 ani) teratogen, hipertensiune arterială, rash , alopecie rash, intoleranţă digestivă, mielosupresie (rar), heatocitoliză, oligospermie

2-4 luni

rash, diaree, toxicitate retiniană, neuropatie, crize de hemoliză la cei cu deficit de rash , stomatită, proteinurie, Utilizare mielosupresie, de rar

Săruri aur (i.m.) 50 mg/ 3-6 luni săptămână 15

exterm

Săruri aur (oral) 3-6 mg/zi Azathioprina

50-150 mg/zi

4-6 luni

diaree (frecvent) + cele de la săruri aur (i.m.)

Practic nu se mai folosesc

2-3 luni

mielosupresie, hepatotoxicitate, intoleranţă digestivă, limfom,

D-penicilamină 250-750 mg/zi

3-6 luni

rash, stomatită, disgeuzie, Nu se proteinurie, mielosupresie, foloseşte boli autoimune

Ciclosporina A 2,5-5 mg/kg/zi

1-2 luni

hipertensiune arterială, nefrotoxicitate, hepatocitoliză, rash , hirsutism, ginecomastie, mielosupresie, cistită hemoragică, intoleranţă digestivă, infecţii oportunistice, infertilitate, creşterea riscului de neoplazii genitourinare, alopecie, secreţie

Ciclofosfamidă 1,5-2,5 mg/kg/zi 1-2 luni (p.o.) 10-15 mg/kg/zi (PEV la 46saptamani)

Terapiile de fond pot controla evoluţia PR, dar de obicei nu vindecă boala . Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obţine remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreţinere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicităţii o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariţiei unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanţie că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS şi a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.

6.1.1. A. Methotrexatul 16

mai

Se acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clas ic cel mai efici ent şi cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menţinere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoţindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici şi a statusului funcţional. Debutul acţiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după iniţierea terapiei şi efectul său este în general complet după 6 luni de tratament. MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbţia digestivă a MTX este deficitară şi din acest motiv, dacă se constată o eficienţă redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 şi 25 mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcţie de răspunsul individual. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate la bolnavii trataţi cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator şi va fi reluat la 10-14 zile după acesta. În cazul unor infecţii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienţii cu PR trataţi cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, şi se va administra un tratament antiinfecţios adecvat. Principalele reacţii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară şi hematologică. Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariţia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice. Prevenirea acestor complicaţii se face prin evitarea administrării MTX la pacienţii care prezintă factori de risc favorizanţi : consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecţia cronică cu virus hepatitic B si C. Precautiile impuse de monitorizarea toleranţei hepatice la pacienţii trataţi cu MTX includ: 17

A.

La iniţerea tratamentului:

1) pentru toţi pacienţii: • teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină, gamaglutamiltrans peptidaza, bilirubina; determinar ea serologiei pentru vi rusurile hepatit ice B (VHB) si C (VHC). În cazul infecţiilor virale ar fi utilă şi determinarea viremiei VHB sau VHC. • alte teste standard: hemograma completă, creatinina serică; 2) indicarea puncţiei bioptice hepatice se face în următoarele situaţii (în care se doreşte totuşi prescrierea MTX): • istoric de consum exagerat de alcool; • creştere persistentă a valorilor ALAT; • infecţie cronică cu VHB sau VHC (eventual numai du pă demonstrarea prezenţei viremiei) B. Monitorizarea la 2 -4 să ptămâni în p rimele 6 luni de tratament sau la creşterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.

Creşteri de
1)

după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei

săptămâni titrul ALAT nu se normalizează 2) într-un interval de 12 l uni, 5 d in 8 de terminări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormale D.

Conduita funcţie de rezultatul biopsiei hepatice:

1) grad inflamaţie cu scor necroinflamator egal sau m ai mic decât 6 şi/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) → se reia MTX şi se monitorizează ca la punctele B, C1 şi C2; 2) grad inflamaţie cu scor peste 6 şi /sau f ibroză stadiul 2 ,3 18

sau 4 (ISHAK) -> se întrerupe MTX. E. Pacienţi cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 şi C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică → se întrerupe MTX.

Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicităţii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinală , exprimate prin: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulceraţii şi eroziuni bucale. Aceste reacţii toxice sunt în general uşoare, apar devreme după iniţierea terapiei şi se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală şi/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic). Toxicitatea hematolog ică include: leucopeni e, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, şi apare la mai puţin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentaţi de: utilizarea de antifolaţi (ex.: trimetoprim), deficitul de folaţi, insuficienţa renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu M TX se face prin ef ectuarea la f iecare 4-8 s ăptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). 3

Evidenţierea unui volum corpuscular mediu > 100 μ indică prezenţa deficitului de folaţi şi poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacţiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicaţiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgenţă acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabil Pentru că rinichiul este principala cale de excreţie a MTX, insuficienţa renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. 19

Din această cauză se impune monitorizarea funcţiei renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficienţă renală acută prin precipitare în tubii renali. Toxicitatea pulmonară , atât acută cât şi cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potenţial fatală. Factori de risc pentru apariţia acesteia sunt reprezentaţi de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstiţială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstiţiale fibrozante şi poate apare oricând în cursul terapiei precum şi la orice doze. Se recomandă efectuarea radiografiei pumonare la iniţierea terapiei şi ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcţionale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menţionate dupa terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creştere atât a numărului cât şi a mărimii nodulilor subcutanaţi. MTX are un clar efect terat ogen , procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplulu i este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie.MTX poate determina oligospermie tranzitorie Există de asemenea precizat în literatură un risc crescut de apariţie al limfoamelor nonHodgkiniene. Este preferabil să fie excluşi de la administrarea MTX: pacienţii cu insuficienţă renală cronică; deficit netratat de folat; boală hepatică activă; consum excesiv de alcool;. boli severe concomitente; noncomplianţă faţă de programul terapeutic şi de monitorizare. 20

Pentru evitarea reacţiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau rnai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX. Datorită profilului de eficacitate, toleranţei şi nivelului de menţinere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul şi pri ma opţi une în tratament ul remi siv al PR.

6.1.1 B) Leflunomidul Leflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea şi activarea limfocitelor T. Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanţi ai TNF α. Conform indicaţiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau ca alternativă la pacienţii care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX . Efectele benefice pe reducerea activităţii bolii, păstrarea funcţiei articulare şi întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât Leflunomid este considerat la fel de eficace ca şi MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung faţă de MTX şi LEF. Tratamentul cu leflunomi d se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi atinge un maximum până la 4-6 luni. Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creşteri uşoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariţia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleaşi condiţii ca şi pentru 21

terapia cu MTX. Asocierea cu MTX creşte mult riscul toxic ităţii hepatice (creşteri ale ALAT la 60% din cazuri). Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creşteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele: - creşteri sub 2xN – urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni - creşteri între 2-3xN – se reduce doza de leflunomid - creşteri peste 3xN sau creşteri mai mici dar persistente – se opreşte terapia. Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenţei medicamentului în circuitul enterohepatic, situaţie în care se recomandă administrarea de colestiramină. Leflunomid este contraindicat la pacienţii cu funcţie medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează acelaşi protocol ca MTX. Are o latenţă foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe , necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum şi după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliţilor activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.

6.1.1 C) Sulfasalazina În prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenţei scurte până la instalarea efectului şi toleranţei relativ bune. 22

SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienţilor care prezintă contraindicaţii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum şi în cursul sarcinii. SSZ influenţează în sens favorabil toţi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienţii trataţi. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni. Toleranţa SSZ este în general bună, spectrul reacţiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranţa gastrointestinală (greaţă, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) şi erupţii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor si a hemoleucogramei se face dupa un protocol asemănător MTX şi Leflunomide. Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbaţii trebuie avertizaţi asupra riscului apariţiei oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie). Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreţinere de 2000 mg/zi. În caz de ineficienţă aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.

6.1.1

D) Antimalaricele de sinteză Hidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate în formele uşoare de PR. Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deşi pot produce o varietate de reacţii adverse minore) şi nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la iniţierea 23

terapiei şi apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicităţii retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienţi poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant şi antiagregant.

6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA) Datele studiilor clinice existente evidenţiază eficacitatea CsA în tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienţilor cu afecţiune severă şi activă, care nu au răspuns la terapiile convenţionale. Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creşterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil. În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obţine un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX). Principalele reacţii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială şi toxicitatea renală (potenţial severă şi ireversibilă). 6.1.1. F) Sărurile de aur Efectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latenţă fiind cuprins între 3 şi 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se doreşte o intervenţie terapeutică precoce. Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg şi 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmat e de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreţinere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni. 24

Frecvenţa mare a reacţiilor adverse impune o monitorizare frecventă şi atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie şi neutropenie). Indicele de menţinere terapeutic este din această cauză modest. Principalele reacţii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocit openie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastic ă (< 1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei şi se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic. Principala reacţie toxică renală şi care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunţată în general de apariţia proteinuriei şi a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depăşeşte 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt. Monitorizarea toxicităţii hematologice şi renale se face prin determinarea lunară a: hemogramei complete; sumarului de urină, cu determinarea cantitativă a proteinuriei. Alte reacţii toxice includ: ulceraţii bucale, rash, prurit, reacţii vasomotorii (în special după aurothiomalat). Sărurile de aur cu administrar e orală prezintă eficienţă clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicităţii hematologice şi renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacţie adversă diaree.

6.1.1. G) D-penicillamina Este eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvenţa mare a reacţiilor adverse, unele dintre acestea severe. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, 25

insuficienţa renală şi inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture. Schema de administrare este dificil de manevrat şi presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăşi 1000 mg/zi. În cazul apariţiei unor reacţii toxice medicaţia trebuie întreruptă imediat.

6.1.1. H ) Azathioprina Se foloseşte în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaţie în care poate aduce beneficii clinice. La dozele utilizate în PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaţii septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului. Alte reacţii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) şi de hipersensibilitate. Este discutat potenţialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative. Monitorizarea pacienţilor trataţi presupune determinarea lunară a: hemogramei complete; -

testelor hepatice; niveluluic reatininei.

I) Ciclofosfamida Este un agent alkilant cu puternice proprietăţi antiinflamatorii şi imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permiţând utilizarea de doze cumulative mai mici). 6.1.1.

26

Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament. Reacţiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranţa digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecţii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea şi amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru ţesutul limforeticular şi piele. Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea : hemogramei complete la 10-14zile dupa PEV sau lunar in cazul admin istrarii po (scaderea numarului de leucoc ite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului); -

examenului sumar de urină la 6-12 luni

6.1.2 .Terapia biologică A.Terapia anti-TNFα şi anti IL-6 A.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanţi de TNF α (Infliximabum, Adali mumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanţi IL-6 (Tocilizumabum) Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987); 2. Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puţin: 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii: 2.1. redoare matinală peste 60 minute 27

2.2. VSH > 28 mm la o oră 2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). 3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard , cu durata de minim 12 săptămâni fiecare , dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piaţa farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistenţa criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv. 4. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD şi teste de tip IGRA Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii cu IDR >5mm sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic. Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.

A.2. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi de TNF α

28

La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel: 1. Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 si 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni. 2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică ). 3. Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni. Se administrează concomitent cu MTX. 5. Certolizumab pegol : 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat în săpt 0, 2, 4 apoi doza de întreţinere 200mg inj sc la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică ) 29

A 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi IL-6 Tocilizumabum poate fi administrat pacienţilor cu răspuns insuficient la DMARDs, sau alţi agenţi biologici în terapie combinată asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). Produsul poate fi administrat şi în monoterapie la pacienţii cu intoleranţă la Methotrexatum. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de 480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca ţi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).

A.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF α şi anti IL-6 Tratamentul biologic anti TNF α şi anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Medicul curant are obligaţia de a evalua răspunsul la tratament şi siguranţa produsului la cel puţin 12 săptămâni. Dosarul de continuare a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi / sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare. Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se 30

obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună. ] Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile : 1. NAD: numărul articulaţiilor dureroase; 2. NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; 3. VAS: scala analog vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient ; 4. VSH la 1h DAS 28 calculat conform fişei de evaluare, are următoarele semnificaţii : DAS 28 ≤ 2,6 = remisiune DAS 28 ≤ 3,2 = activitate scăzută DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Cazul este considerat ca non responder / parţial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puţin de 1,2 faţă de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută. În condiţiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară. La pacienţii non responderi la tratametul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum) , cu 31

Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.

A.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α şi anti IL-6 A.4.a. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α 1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum); 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alăptarea; 7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum , adalimumab, golimumab, certolizumab); 8. afecţiuni maligne; 9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului; 10. orice contraindicţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α; 11. infecţii virale cronice VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă. 32

A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29) 1. pacienţi cu infecţii active, grave; 2. antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit B. Terapia anti CD-20 (Rituximabum) B.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum : Pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi anti TNF-α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu Rituximabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală). Produsul se va administra conform indicaţiei înregistrate.

B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.

B.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Rituximabum Evaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 - 6 luni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu >1,2 . Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care : - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥3,2), sau - se produce o reactivare a bolii (creşterea DAS28 cu ≥ 1,2). 33

B.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu Rituximabum: 1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine, 2. infecţii severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecţii cu germeni oportunişti, 3. insuficienţa cardiacă severă (clasa III,IV NYHA), 4. sarcina şi alăptarea, 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.

C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T - Abataceptum C1. Criterii de includere a pacienţilor în tratamentul cu Abataceptum Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau into leranţă la cel puţin un inhibitor al TNFsau alt agent biologic C2. Schema de utilizare: Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minut e. Tratamentul se repet ă la 2 si 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcţie de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg--- 500 mg, 60-100kg---750 mg, iar peste 100 kg----1000 mg C3. Evaluarea răspunsului Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu >1,2, aceasta permiţând continuarea tratamentului. C4. Criterii de excludere : - antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; - infecţii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia şi infecţiile oportuniste; 34

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA

clasa III/IV);

- administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; - sarcina/alăptarea; - copii cu vârstă între 0-17 ani

6.1.3 Terapia simptomatică Terapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele şi simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific şi însoţeşte frecvent terapia remisivă; nu influenţează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare şi nici evoluţia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacţii adverse ( în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă. a. Anti infl ama toa rel e ne ste roid iene (AIN S) AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea şi inflamaţia articulară característică bolii. AINS nu previn distrucţia articulară şi nu modifică istoria naturală a bolii.AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe). Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul si etoricoxib. Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice . În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare) AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianţei, toleranţei .

35

Există încă dispute dacă AINS trebuie admistrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Probleme legate de toxicitatea AINS

1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinală a AINS Sunt consideraţi factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS a)vârsta peste 65 ani b)antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară c)asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d)utilizarea prelungită la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f)prezenţa Helicobacter Pylori g)comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţi în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active . Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicităţii gastrointestinale se recomandă a)utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS b)utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc c)asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente) , nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS. 36

3) Pacienţi cu boli cardiovasculare Actual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte 4)La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficienţa cardiacă,boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în adminstarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale . b. Hormonii glucocorticoi zi (GC)

Administrarea orală de CS (în doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum şi a injecţiilor locale de CS este foarte eficien tă pentru a ameliora simptomatologia pacienţilor cu PR activă. Administrarea locală (intra- şi periarticulară) a GC se dovedeşte eficientă şi lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat şi cu precauţiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulaţii afectate precoce în cursul evoluţiei bolii determină beneficii atât locale cât şi generale. Ameliorarea promptă după administrare creşte încrederea bolnavului în eficienţa programului terapeutic şi p ermite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcţiei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulaţii poate fi eficient tratat prin GC administraţi local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.

37

Nu toate tumefacţiile articulare din PR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie elimi nată suspiciunea infecţiei articulare. În genera l, aceeaşi articulaţie nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltraţiilor în aceeaşi articulaţie sau a infiltrării de multiple articulaţii atrage de fapt atenţia asupra necesităţii revizuirii întregului program terapeutic. Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latenţă,până la instalarea efectului medicaţiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcţiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul. Numeroasele reacţii adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administraţi perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvenţa reacţiilor adverse creşte atât cu doza cât şi cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor dep ăşi 10 mg/zi. GC sunt de asemenea utilizaţi în PR refractare, la care utilizarea AINS şi a medicaţiei de fond nu au dat rezultate, precum şi în formele visceralizate de PR, în care prezenţa ,,vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenţi) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenţi). Pentru reducerea riscului de reacţii adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utiliza rea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum şi respectarea atentă a contraindicaţiilor (absolute şi relative). O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza iniţială de debut acut al bolii precum şi în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii. Multiple contraindicaţii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ 38

etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficienţa cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior iniţierii tratamentului cu GC Terapia cu GC în PR impune şi o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienţilor este suplimentat cu calciu şi vitamina D.

6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide Pacienţii cu PR pot beneficia în cursul evoluţiei bolii de diverse metode de tratament chir urgical. În fazele timpurii ale bolii şi în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulaţii mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomi a (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamaţiei articulare şi deficitului funcţional, chiar dacă nu poate opri evoluţia procesului reumatoid. Chirurgia ortoped ică, în prim ul rând prin aplic area protezelor articulare totale, a obţinut progrese remarcabile în refacerea funcţiei articulare compromise ca urmare a unor distrucţii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la şold şi genunchi, deşi metoda este aplicabilă la multe alte articulaţii: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecţii, transplante tendinoase. Reuşita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiţionată de un susţinut program de reeducare postoperatorie.

6.3 Recuperarea şi reeducarea funcţională în poliartrita reumatoidă Recuperarea şi reeducarea funcţională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menţine un bun tonus muscular şi o mobilitate articulară normală, de a menţine echilibrul psihologic şi 39

social al pacientului, iar în stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcţională la handicap. Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, într-o oarecare măsură, prevenirea şi tratamentul simptomatic al acestor deformări. Reeducarea funcţională utilizează în principal tehnicile kinetoterapiei şi ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută precoce şi pemanent adaptată stadiului evolutiv şi inflamator al bolii, fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functională trebuie strict individualizată şi presupune o bună cooperare între pacient şi echipa de tratament.

7.

MONITO RIZARE A ACT IV IT ĂŢI I BOLII ŞI A EFIC IENŢEI ŞI

TOLERANŢEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC Monitorizarea evoluţiei PR şi a răspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii şi de schema terapeutică utilizată, toţi pacienţii trebuind să fie urmăriţi practic nedefinit. Cei aflaţi în perioadă de remisie vor fi examinaţi la fiecare 6 luni, frecvenţa controalelor de laborator fiind funcţie de programul de tratament. Tabel II. Monitorizarea activităţii poliartritei reumatoide La fiecare consultaţie evaluarea existenţei semnelor subiective şi obiective de boală activă: • durerea articulară • redoarea matinală • semne inflama torii articu lare • deficit funcţional • astenie Periodic evaluarea progresiei bolii: • clinic: apariţia defor mărilor artic ulare, a pierderii de mobili tate şi 40

a instabilităţii • laborator: reactanţii de fază acută (CRP/ VSH) • radiologi e: progresia leziunilor Rx Alţi parametri pentru aprecierea răspunsului la tratament: • numărul articulaţiilor dureroase şi tumefiate • evaluarea durerii • evaluarea statusului funcţiona l • evaluarea globală ef ectuată de medic şi de pacient Pacienţii aflaţi în perioada iniţială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistent e, necesită controale mai frecvente (la fiecare 48 săptămâni), până când maladia poate fi temperată. La fiecare consultaţie întrebarea esenţială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistenţa semnelor de inflamaţie articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate semne care indică o formă activă de boală. Examinarea articulaţiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecţiunii şi dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanţilor de fază acută (CRP şi/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) şi explorarea radiologică a articulaţiilor afectate. Cei mai importanţi parametri luaţi in calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii sunt: numărul de articulaţii dureroase (NAD), numărul de articulaţii tumefiate (NAT), evaluarea funcţională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activităţii bolii (de catre pacient şi medic), evaluarea funcţională, reactanţii de fază acută (VSH, PCR). Rezultatele multor studii şi practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere şi tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaţii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral). 41

Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100 mm) sau numerică (1-10.Scale vizuale sau numerice sunt utilizate şi pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient şi evaluator. În încercarea de a include mai mulţi parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la

indici combinaţi (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaţii precizate mai sus) şi include: numărul de articulaţii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulaţii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA). Valoarea DAS28 permi te aprecierea asupra acti vităţii bolii . Boala este considerată: ~ intens activă dacă DAS28 >5.1, ~ cu activitate moderată pentru valori cuprinse intre 3.2 - 5.1 ~ cu activitate redusă dacă DAS28 este <3.2 ~ în remisie dacă DAS28 este <2.6.

Criteriile EULAR apreciază evoluţia în funcţie de scăderea DAS28 cu >1.2 (răspuns bun), între 0.6–1.2 (răspuns moderat), <0.6 (fără răspuns). Criteriile ACR de răspuns ( ACR20 / ACR50 / ACR70 )

apreciază

dacă există ameliorare de  20% / 50% / 70% în cel puţin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activităţii bolii – pacient, evaluarea globală a activităţii bolii – medic, durere, reactanţii de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcţională (HAQ).

Poliartrita este considerată in remisie dacă: ~ DAS28

este <2.6 sau

42

~ dacă conform criteriilor ACR  5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puţin 2 luni consecutiv: redoare matinală < 15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea VSH este < 30mm/h la bărbaţi şi < 20mm/h la femei. În cazul în care, în ciuda aplicării unui tratament corect şi complet, boala rămâne activă şi prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri:  în cazul unei evoluţii severe poliarticulare trebuie avută în vedere creşterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice  în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală); 

dacă evoluţia PR se rezuma la 1-2 articulaţii, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema. Deoarece formele active de boală sunt agravate de exerciţiul fizic, se poate recomanda schimbar ea ocupaţiei, oprirea temporară sau definitivă a serviciului. Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluţiile chirurgicale. La acestea se adaugă monitorizarea toleranţei programului terapeutic, diferenţiat funcţie de preparatele utilizate.

8. TERAPIA PR ÎN SARCINĂ Autoritatea nord-americană de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat următoarele categorii de risc pentru sarcină: Categoriile medicaţie A B

de

risc

pentru Interpretare Fără risc Fără dovezi de risc pentru subiecţii 43

umani Riscul nu poate fi exclus dovezi pozitive de risc Contraindicat în sarcină

C D X

Medicaţia poliartritei şi expunerea la risc a fătului este detaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

AINS Aspirina, diclofenac, ketorolac Celecoxib

C ategoriile(FDA) d e r isc p entru Comentarii medicaţie Ibuprofen, B (trimestrul 1 şi 2 de sarcină), piroxicam, D (trimestrul 3 de sarcină)

Corticosteroizi Prednison

C (trimestrul 1 şi 2 de sarcină), D (trimestru 3 de sarcină) B

Metilprednisolon, Dexametazona, Betametazona Terapie de fond Sulfasalazina Hidroxiclorochina Azatioprina Metotrexat

C

Leflunomida

X

Ciclosporina Clorambucil Ciclofosfamida Micofenolat Terapii biologice Infliximab

C D D D

B C D X

Lafemeieopritcu 4-6 luni anterior concepţiei, la bărbat cu 3 luni După oprirea terapiei metabolitul activ rămâne în ser până la 2 ani

B 44

Etanercept Adalimumab Golimumab Anakinra

B B

Rituximab

C

C

Lipsă de informaţii consistente pe subiecţi umani Lipsădeinformaţii consistente subiecţi umani pe

BIBLIOGRAFIE Gabriel S . Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors . Kelley’s Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33 2. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5 3. Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214 4. Macgregor A, Silman A . Classification and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64 5. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67. 6. Mutru O, Laakso M, Isomäki HA, Koota K. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7. 7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51. 8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7. 9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94. 10. Mutru O, Koota K, Isomäki HA. Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40. 11. Isomäki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8 12. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285 13.Cosh J A. Survival and death in rheumatoid arthritis. .7 Rheumatol 1984; 11: 117-9. 1.

45

14. Prior

P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14. 15. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillière’s Clin Rheumatol 9:267–285 16. Schenkier, S. & Golbus, J . Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285– 286 (1992). 17. Wilske, K. R. & Healey, L. A . Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4–7 (1990). 18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the author’s experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11–18 (1993) 19. B

Combe , , RP Landewe C Lukas , ,HJDMBolosiu Dougados Emery, G, Ferraccioli W Hazes, ,FLBreedveld Klareskog,, M K Machold, E Martin-Mola , H Nielsen , A Silman , J Smolen , H Yazici . EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354 20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox D A, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818–22. 21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060–8. 22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885–94. 23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492–8. 24. RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf 25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, 46

Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell , MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD , Ronald L. Wilder, MD PhD , Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 – 324. 26. RCP Remicade http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf 27. RCP Enbrel – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262ro1.pdf 28. RCP Humira – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf 29. RCP RoActemra – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H955-ro1.pdf 30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): RCP Mabthera 31. S93-S99.

– http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf 32. RCP Orencia – http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701ro1.pdf 33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis şi tratament. Comisia de reumatologie, Bucureşti, 2002. 34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis. 35.RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu

47