Poliartrita Macovei Luana Andreea

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “GR. T. POPA” IAŞI, ROMÂNIA FACULTATEA DE MEDICINĂ

MARKERII TURNOVER-ULUI OSOS ÎN

POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV) REZUMAT

Conducător ştiinţific PROF.DR. CHIRIEAC RODICA MARIETA

Doctorand DR. MACOVEI LUANA ANDREEA

Iaşi 2011

Părinţilor mei, Închin această lucrare în semn de iubire, recunoştinţă şi respect.

“A diagnostica precoce înseamnă a trata pe jumătate”. Mudrow

MARKERII TURNOVER- ULUI OSOS ÎN

POLIARTRITA REUMATOIDĂ (STADIILE I-IV)

ABREVIERILE FOLOSITE ÎN LUCRARE AC = Anhidraza carbonică Ac-CCP = Anticorpi antipeptid ciclic citrulinat ACR = Colegiul American de Reumatologie (American

College of The Rheumatology) AINS = Antiinflamatoare nesteroidiene ALT = Alaninaminotransferaza AR = Artrita reumatoidă ARA = American Association Against Rheumatism AROC = Age Related Osteoblast Replicative Capacuty AST = Aspartataminotransferaza BMC = Conţinutul mineral osos BMD = Densitatea minerală osoasă BMI = Indicele de masă corporală BRU = Unităţi de remodelare a osului BUA = Atenuarea ultrasonică ososă CK = Catepsina CMO = Conţinutul mineral osos CsA = Ciclosporina CSI = Colony Stimulating Factor CTX = Concentraţia serică urinară a telopeptidului –C DAS = Scor al activităţii bolii (Disease Activity Score) DAS28 = Disease Activity Score 28 DCART = Disease Controlling Anti Rheumatic Therapy DEQAS = The Vitamin D External Quality Assessment Scheme DLVD = Deficit latent de vitamina D DMARDs = Medicamente modificatoare de boală (DiseaseModifying Antirheumatic Drugs) DPYD = Deoxipiridinolina DS = Deviaţii standard DSA = Distrugerea suprafeţei articulare DXA = Absorbţiometrie duală cu raze X (Dual X-Ray Absorptiometry) ECG = Electrocardiografie EGF = Epidermal growth factor 3



ELISA = Metodă imunoenzimatică EULAR = Liga Europeana de Combatere a Reumatismului

(European League Against Rheumatism) FA = Fosfataza alcalină FAO = Fosfataza alcalină osoasă FATR = Fosfataza acidă tartrat rezistentă FGF = Fibroblast growth factor FR = Factor reumatoid GCS = Glucocorticosteroizi GGHyl = Glucozil galactozil hidroxilizină GM-CFU = Precursorul cellular myeloid GM-CSF = Macrophage colony stimulating factor GRE = Glucocorticoid responsive element HAD = Activitate înaltă în cazurile cu poliartrită reumatoidă HAD = High Disease Activity HAQ = Chestionarul calităţii vieţii (Health Assessment

Questionary) HDL = Lipoproteine cu densitate înaltă (High- density lipoprotein) HLG = Hemoleucograma HPLC = Hidroxiprolina urinară IFA = Insuficienţa funcţională a articulaţiilor IFN = Interferon IFP = Interfalangiene proximale IGF = Insulin-like factor IgM = Factor reumatoid IL = Interleukina IMC = Indicele de masă corporală IOF = Internaţional Osteoporosis Foundation IRMA = Metode imunoradiometrice LARSEN = Metodă de evaluare a eroziunilor articulare LDA = Low Disease Activity LDL = Lipoproteine cu densitate joasă (Low-density lipoprotein) LEF = Leflunomid LTB4 = Leucotriena B4 MCF = Metacarpofalangiene MCSF = Macrophage colony stimulating factor 4



MDA = Activitate medie în creşterea numărului de cazuri cu poliartrită reumatoide MOV = Masă osoasă de vârf MID = Radius mijlociu MMP = Matrix metaloproteinaze MTF = Metatarsofalangiene MTX = Metotrexat NAD = Numar al articulaţiilor dureroase NAT = Numar al articulaţiilor tumefiate NOF = National Osteoporosis Foundation OC = Osteocalcina OMERACT = Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii OP = Osteoporoză OPG = Osteoprotegerină OST = Osteoporosis Screening Tool Pair = Pereche PAULUS = Criteriile de ameliorare ale bolii PDGF = Factor de creştere plachetar PDN = Prednison PICP = Peptidele de extensie ale procolagenului de tip I PINP = Procolagen type IN-Propeptide 2 PGE2 = Prostaglandina E PMN = Polimorfonucleare PR = Poliartrita reumatoidă PTH = Parathormon PYD = Hidroxipiridinolina cross- linkată a colagenului QCT = Tomografia computerizată cantitativă QUI = Quantitative Ultrasound Index QUS = Ultrasonografia cantitativă RANK = Receptor activator of nuclear factor Kb l RANKL = Receptor activator of nuclear factor Kb ligand RC = Radiocarpiene RITCHIE = Indicele articular ce măsoară numărul articulaţiilor dureroase RM = Rezonanţă magnetică RR = Relative risk 5



SCORE = Simple Calculated Osteoporosis Risk Evaluation SES = Short Erosion Scale SERM = Selective Estrogem Receptor Modulators SHARP = Stabileşte un scor pentru eroziunile articulare SMARD = Medicamente modificatoare de simptome

(Symptoms-Modifying SM-ARDS = Symptom modifying antirheumatic drugs SOS = Viteza sunetului SPA = Single Photon Absorptiometry SSZ = Sulfasalazina SVA = Scală vizuală analogă SXA = Single-energy X-ray Absorptiometry TC = Tomografie computerizată TGF = Transforming Growth Factor TIMP =Tissue Inhibitors of Metalloproteinases TNF = Tumor Necrosis Factor TRAP = Fosfataza acidă rezistentă la tartrat TSE = Terapie de substituţie estrogenică TSH = Terapie de substituţie hormonală + UBA 575 = Osteodensitometru pentru măsurarea densităţii minerale osoase UD= radius ultradistal UI = Unităţi internaţionale UMB = Unitate multicelulară de bază URO = Unităţi de remodelare osoasă USMO = Ultrasonometrie calcaneană VAS = Scală vizuală analogă Vb = Velocitatea osoasă VSH = Viteza de sedimentare a hematiilor WHI = Women Health Initiative WHO = World Health Organization

6



CUPRINS INTRODUCERE……………………………………………………11

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII CAPITOLUL I

1.Poliartrita reumatoidă……………………………………………... .13 1.4.Patogenia poliartritei reumatoide……………………………....... ..14 1.4.1.Rolul citokinelor în patogenia poliartritei reumatoide………….. 14 1.4.2.Reţeaua citokinelor în poliartrita reumatoidă…………………... 15 1.4.3.Angiogeneza în poliartrita reumatoidă……………………….... .15 1.4.4.Mecanismele moleculare ale apoptozei……………………….... 15 1.4.5.Manifestări extraarticulare sistemice………………………….... 16

CAPITOLUL II

2.Particularităţile osteoporozei în cadrul poliartritei reumatoide……...16 2.5.Tipuri de osteoporoză în cadrul poliartritei reumatoide…………..16 2.9.Markerii biochimici şi turnoverul osos…………………………....17

CONTRIBUŢII PROPRII Material şi metodă…………………………………………………..18 CAPITOLUL III STUDIUL I

3.Corticoterapia în afecţiunile reumatrice………………………….....21 ……………………………………………....21 3.1.Obiectivul studiului 3.2.Material şi metodă……………………………………………….21 3.3. Rezultate...................................................................................................26 3.4.Concluzii la studiu....................................................................................26

CAPITOLUL IV-STUDIUL II

Osteoporoza în poliartrita reumatoidă……………………..................27 7



4.1. Obiectivele studiului……………………………………………27 4.2.Material şi metodă………………………………………………27 4.3.Aspecte epidemiologice…………………………………………28 4.4.Studiul clinic………………………………………………….. 30 4.12.Concluzii la studiu..........................................................................

..34

CAPITOLUL V-STUDIUL III

Densitatea minerală osoasă la pacientele cu poliartrită reumatoidă........35 5.1.Material şi metodă.....................................................................................35 5.2.Metode statistice........................................................................................35 5.4.Parametri osteodensitometrici.................................................................37 5.6.Stadiul poliartritei reumatoide.................................................................42 5.7.Tratamentul cazurilor studiate................................................................43 5.8.Concluzii la studiu....................................................................................45

CAPITOLUL IV anti -TNF în artrita reumatoidă. .45 sub terapie biologică Evoluţia DMO VI-STUDIUL

6.1. Obiectivele studiului ……………………………………….........46 6.2.Material şi metodă……………………………………………......46 6.3.Fişa standard de evaluare........................................................................47 6.4. Rezultate şi discuţii…………………………………………........48 6.6. Concluzii la studiu...................................................................................52

CAPITOLUL VII-STUDIUL V

Osteoporoza şi terapia antiresorbtivă specifică........................................53 7.1.Obiectivele studiului...............................................................................53 7.2.Material şi metodă...................................................................................53 7.3.Răspunsul la tratament...........................................................................57 7.4.Evoluţia densităţii minerale osoase .....................................................57 7.5.Răspunsul biochimic la tratament..................................................... ..59 7.11.Concluzii la studiu........................................................................... ....60

CAPITOLUL VIII-STUDIUL VI

8.12.Material şi metodă …………………………………………....... 61 8.13.Metodă de studiu ……………………………………………... .63 8



8.14. Determinarea 25(OH)D…………………………………......... .64 8.15. Determinarea PTH-ului………………………………………...64 8.16. Determinarea markerilor biochimici ai turnoverului osos…….....64

8.17.Rezultate : evaluarea deficitului de vitamină D………………….64 8.18. Evaluarea nivelului PTH-ului seric……………………………..66 . 67 8.19 minerale osoase…………………………. 8.20.Evaluarea Evaluareadensităţii markerilor biochimici ai turnoverului osos……… ....68 8.22.Concluzii la studiu.......................................................................... ......68

CONCLUZII..................................................................................................69

BIBLIOGRAFIA ………………………………………………........75

9



INTRODUCERE

În medicină, ca şi în ştiinţă în general, nevoia de cunoaştere este esenţială, iar necesitatea certitudinii este supremă. În acest context, stabilirea unui diagnostic real este mereu actual în medicină - cunoaşterea bolii este solidară cu actul terapeutic. Împotriva riscului cantonării în câteva entităţi şi caractere discrete ale patologiei, soluţia vine din partea investigaţiei de performanţă - “cine este în stare să deosebească puterile denumirilor este foarte aproape de adevăr”(Aristotel). Raţiunea de existenţă a profesiunii de medic este menţinerea stării de sănătate a omului, de prevenire a îmbolnăvirilor şi ameliorarea suferinţelor deja existente. Poliartrita reumatoidă este o inflamaţie poliarticulară cronică care evoluează îndelungat, cu pusee acute, localizată de predilecţie la articulaţiile ale extremităţilor, simetrică, cu modificări radiologiceSpre de osteoporozămici şi teste biologice pozitive pentru factorii reumatoizi. deosebire de reumatismul articular acut, care afectează inima, aces t tip afectează articulaţiile mai mult. Astăzi poliartrita reumatoidă este privită ca o boală imunologică. La aceasta a contribuit descoperirea factorului reumatoid, care este o imunoglobulină M anti-imunoglobulina G, deci un anticorp anti-gammaglobulinic, produs de celulele limfoplasmocitare.

Al doilea element care pledează pentru srcinea imunologică este prezenţa, în articulaţiile bolnavului cu poliartrită reumatoidă, a polinuclearelor cu incluziuni, denumite ragocite. Incluziunile acestora

conţin imunoglobuline. Poliartrita reumatoidă apare deci ca o boală imunologică cu localizare articulară, având ca prima manifestare sinovita reumatoidă. Stimulul antigenic încă necunoscut. discută despre rolul unui strepto-bacil hemofil,este al unei micoplasme, Se despre virusurile persistente, latente. Poliartrita reumatoidă a fost pe bună dreptate numită regina reumatologiei, unde osteoporoza dependentă de inflamaţie este o complicaţia redutabilă.

11



“Crizele de artrită se înteţeau, în profida celor şase-şapte pastile de aspirină pe zi. Au fost nopţi când, incapabil să ridic braţele, am fost nevoit să scriu pe genunchi… Oboseala, agravată de consecinţele injecţiilor săptămânale de aur loid,

era cumplită…. Scriu greu, cu mare efort….şi merg sprijinându-mă în baston…. Şi am atâtea de făcut……” Mircea Eliade, Memorii 1907-1960.

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

12



CAPITOLUL I 1. INTRODUCERE

Poliartrita reumatoidă

(PR) – reprezintă în mod cert reumatismul inflamator cel mai frecvent, este o boală comună, serioasă şi adesea invalidantă; este o suferinţă caracterizată de o inflamaţie cronică infiltrativ-proliferativă a sinovialei articulaţiilor diartrodiale. Ea se exprimă clinic prin artrita prezentă la mai multe articulaţii, de unde şi numele de poliartrită iar afectarea este frecvent simetrică. Spre deosebire de reumatismul articular acut, care « muşcă inima şi linge articulaţiile », poliartrita reumatoidă nu interesează inima, dar muşcă articulaţiile, şi când şi-a implantat dinţii în articulaţii, nu le mai lasă, până la distrugerea lor mai mult sau mai puţin completă. Este cea mai invalidantă dintre formele de reumatism. Prima descriere a poliartritei reumatoide a fost realizată de Charcot în anul 1953. Încă de atunci se făcea distincţia între poliartrita reumatoidă şi altearticular artropatii cu largă răspândire cum ar fi guta, artroza sau reumatismul acut. Boala în timp a cunoscut diferite denumiri: reumati sm articular progresiv (Charcot), reumatism cronic deformant (Peisser), poliartrită cronică evolutivă (Forestier), dar meritul este al lui Garrod (1859) de a ataşa artritei atributul de « reumatoidă». În 1940 norvegianul Waaler evidenţiază factorul reumatoid în serul bolnavilor cu poliartrită reumatoidă şi cu el primul marker imunologic al unei boli reumatice, deschizând perspective noi în clasificarea şi consolidarea cadrului acesteia.

Ea interesează aproximativ 1% din totalul populaţiei adulte, prezentând variaţii determinate de poziţia geografică, rasă, condiţii de mediu etc. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% dintre pacienţi îşi

încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% dintre cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unei leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Este cea mai frecventă dintre afecţiunile articulare cronice. Pe lângă afectările articulare, care au grade diferite de gravitate, sunt întâlnite manifestări extraarticulare şi sistemice. 13



Mare reumatism deformat - reprezintă o afecţiune inflamatorie de etiologie incomplet elucidată, încadrată între tulburările sistematice ale ţesutului mezenchimal cu localizări foarte variate, dar prezentând la nivelul articulaţiilor leziuni progresive, care determină impotenţă funcţională prin interesarea cu precădere a articulaţiilor mici periferice,

cu un caracter tipic,dureroasă de cele maiamulte ori simetricsinovita, bilateral. instabilitatea Inflamaţia articulaţiilor,

articulată, reducerea forţei musculare, redoarea, reducerea forţei de prehensiune, deformarea mâinilor şi oboseala cauzează dificultăţi în desfăşurarea activităţilor cotidiene. 1.4. PATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE

Mecanismul de producere a bolii nu este pe deplin cunoscut.

Se consideră că agentul cauzal este un element declanşator numai la un individ cu o mare susceptibilitate genetică. Procesul începe cu o sinovită inflamator- exsudativă ce progresează spre o formă infiltrativă. inflamatoare regresează, celproliferativă mai deseorişiboala având Rareori un mersleziunile progresiv. Leziunea principală este localizată la nivelul sinovialei articulare, cu formarea panusului sinovial. 1.4.1. ROLUL CITOKINELOR ÎN PATOGENIA POLIARTRITEI REUMATOIDE

Evidenţierea implicării citokinelor în poliartrita reumatoidă este cea mai valoroasă achiziţie din domeniul patogeniei şi terapiei acestei boli produsă în ultimile decenii. Dacă în răspunsul imun normal rolul lor este adjuvant, în cel patologic major.like, Citokinele sunt o familie peptide, cu care mediază direct complexă sau prinde intermediul activitate este hormonreceptorilor, comunicarea intra- celulară şi joacă un rol crucial în toate reacţiile fiziologice de creştere şi diferenţiere celulară, de reparaţie şi remodelare tisulară, dar şi în reacţiile inflamatorii şi imune. Citokinele controlează proliferarea, activarea, traficul şi homing-ul celulelor imunocompetente în articulaţie, precum şi funcţia celulelor sinoviale din cartilaj, os şi endoteliu. 14



1.4.2.

REŢEAUA CITOKINELOR ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Rolul citokinelor în patogeneza poliartritei reumatoide rezultă probabil din producţia exagerată a unor citokine şi ⁄ sau inhibiţia altora. inadecvată Celea din prima categorie pot acţiona ca agenţi proinflamatori, răspunzând direct de unele simptome şi de distrucţia articulară, în timp ce cele din urmă pot funcţiona ca agenţi terapeutici, balanţa între ele având un efect decisiv asupra evoluţiei bolii. 1. 4. 3.

ANGIOGENEZA ÎN POLIATRITA REUMATOIDĂ

Angiogeneza este un proces definit prin apariţia de noi capilare sanguine la nivelul unui ţesut, având srcine în patul vascular deja existent. Angiogeneza pare să fie o necesitate pentru continua dezvoltare a inflamaţiei cronice. Procesul în inflamaţie este complex se realizează în câteva etapeangiogenezei ce includ: disoluţia matricei vasului deşi srcine, migrarea celulelor endoteliale, proliferarea şi organizarea lor într o reţea, fenomene urmate de formarea lumenului. În sinoviala reumatoidă au loc două procese fundamentale la nivelul microvascularizaţiei:  Angiogeneza, care contribuie fundamental la dezvoltarea ţesutului inflamator şi implicit la distrucţiile tisulare 

Formarea endoteliului venular cilindric la nivelul venulei post capilare,

care facilitează traficul celular la nivel sinovial. Factorii care includ neovascularizaţia sunt determinaţi în mare parte de procesul de ischemie locală ( microtrombozare, compresiune

vasculară princreşterea exsudarecererii articulară, raport cererecelulare ⁄ ofertăetc.). pentru oxigen, deficitar prin datorate infiltrării 1. 4. 4. MECANISMELE MOLECULARE ALE APOPTOZEI

Celulele apoptotice îşi iniţiază propria distrugere în mod activ, fără însă a afecta celulele învecinate şi fără să inducă un răspuns inflamator. Astfel, integritatea şi arhitectura ţesuturilor înconjurătoare este conservată. Această distrucţie celulară ţintită ce are loc în interiorul 15



celulei este esenţială în multe contexte fiziologice, incluzând embrio geneza, maturarea celulelor sistemului imun, homeostazia tisulară etc. În stadiile timpurii ale dezvoltării viabilitatea organismului depinde de selecţia şi diferenţierea celulelor adecvate în ţesuturi. În cursul dezvoltării organismelor pluricelulare, moartea celulară programată eliminate. oferă un mecanism eficient prin care celulele nedorite sunt 1.4.5. MANIFESTĂRI EXTRAARTICULARE ,

SISTEMICE

Manifestările extraarticulare apar la un procent de aproximativ

40% dintre bolnavi, fiind însă foarte diferite ca expresie şi severitate. Aceste manifestări clinice apar cu o frecvenţă egală la ambele sexe, precum şi la toate vârstele. Ele apar de obicei la bolnavii cu: titru mare de FR, complement

seric scăzut, complexe imune circulante în concentraţie crescută, An anti-nucleari pozitivi şi crioglobuline prezente. CAPITOLUL II 2.

PARTICULARITĂŢI ALE OSTEOPOROZEI ÎN CADRUL POLIARTRITEI REUMATODE

Osteoporoza este o preocupare de linia întâi pe frontul luptei cu suferinţa şi moartea.

Este o boală « silenţioasă » până în momentul în care determină deformări ale scheletului şi fracturi. Este supranumită şi "hoţul tăcut" pentru că poate slăbi oasele timp de ani de zile fără să fie detectată. 2.5. TIPURI DE OSTEOPOROZĂ ÎN POLIARTRITA

REUMATOIDĂ

Poliartrita reumatoidă este un excelent model pentru înţelegerea consecinţelor osoase locale şi sistemice ale produsului inflamator. Poliartrita reumatoidă continuă să fie una din provocările reumatologiei: etiologia este necunoscută, patogeneza sa este încă enigmatică, manifestările sale clinice sunt diverse, diagnosticul precoce 16



este adesea dificil, evoluţia sa este impredictibilă, prognosticul este variabil, dar de obicei nefavorabil, terapia sa este multidimensională, dar frecvent nesatisfăcătoare şi în final, vindecarea este necunoscută. 2.9. MARKERII BIOCHIMICI ŞI TURNOVER-UL OSOS

Persoanelor identificate ca fiind la risc faţă de osteoporoză li se pot

efectua investigaţii paraclinice pentru a descoperi scăderea masei osoase

şi a cuantifica pierderea (osteodensitometrie), alterările structurale ale ţesutului osos (histomorfometria osoasă) sau anomaliile turnover-ului osos (markerii de resorbţie şi de formare). Markerii osoşi nu au specificitate pentru un anume tip de ţesut osos şi nici nu permit explorarea unor anumite părţi ale scheletului. Markerii turnover-ului sunt importanţi pentru că oferă informaţii ce sunt diferite şi complementare măsurătorilor BMD. În cuplul rezorbţie - formare în ciclul de remodelare, ambii markeri ai formării osului (între 3 şi 6 luni) şi rezorbţia osoasă (între 1 -33 luni), vor descreşte sau antirezorbtiv vor creşte sau în anabolic. paralel, ca răspuns la tratamentul medicamentos 2.9.1.Markerii formării osului (markeri de osteoformare) sunt reprezentaţi de enzime şi componente ale matricei osoase, eliberate în circulaţie în cursul diferitelor faze ale dezvoltării şi activităţii osteoblastelor.

Markerii de formare osoasă sunt: a. Osteocalcina serică, b. Fosfataza alcalină osoasă şi c. Telopeptidele C- şi N- terminale ale colagenului de tip I (PICP şi PINP), 2.9.2.Markerii rezorbţiei osoase includ: a. Hidroxiprolina urinară, urinară (PYR), b. Piridinolina c. Deoxipiridinolina urinară (D-PYR), d. Colagenul urinar tip I cross-liked N-telopeptide (uNTx), e. Colagenul urinar şi colagenul seric tip I cross linked C-telopeptide (uCTx

şi sCTx) Markerii de resorbţie osoasă cei mai importanţi urinare ale produşilor de degradare ai colagenului. 17

sunt nivelele

"Când ai eliminat imposibilul, indiferent ce rămâne, chiar şi improbabil, trebuie să fie adevărul." Sir Arthur Conan Doyle

CONTRIBUŢII

PROPRII



Se spune pe drept cuvânt că „ bolile reumatice nu impun sentinţa finală, dar încătuşează uneori omul pentru toată viaţa”. Reumatismul, în sensul cel mai larg al t ermenului, poate fi considerat ca o boală a fiecăruia, pe de o parte, datorită frecvenţei sale remarcabile şi pe de altă parte prin costul social ridicat pe care îl implică limitarea organismului la vârsta maximei prcapacităţii oductivităţifuncţionale şi aplicarea (invaliditatea) mijloacelor complexe de tratament. Studiul de faţă îşi propune să scoată în evidenţă principalele faţete din cadrul poliartritei reumatoide, încercând în acelaşi timp să exploreze relaţia care ar putea exista între osteopatia rarefiantă generalizată şi cea localizată, focală, reprezentată de eroziuni, considerând că, teoretic, acestea sunt expresia unei hiperactivităţi osteoclastice şi ⁄ sau hipoactivităţi osteoblastice, aprecierea unor aspecte clinice, paraclinice şi imagistice în poliartrita reumatoidă cu ajutorul unor indici de evaluare, rolul markerilor turnoverului osos în poliartrita reumatoidă. Markerii turnoverului osos -diminuarea masei osoase este rezultatul

unui dezechilibru între procesele careesteguvernează şi nu se însoţ conservarea masei scheletice de o scădereacumularea semnificativşăi a raportului dintre faza minerală şi cea organică, nici de anomalii ale matricei osoase organice sau minerale. Determinarea markerilor osoşi - subiectul acestei lucrări- este mai puţin

utilă în scop diagnostic şi ea serveşte mai mult pentru monitorizarea terapiei în osteoporoză. Obiectivul major al acestui studiu este evidenţierea rolului markerilor turnoverului osos în diagnosticul complex al poliartritei reumatoide, una din problemele majore de sănătate publică în lumea modernă. În vederea atingerii acestui obiectiv, abordarea subiectului se bazează pe un număr de 463 bolnavi diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă, dar şi pacienţi martori fără poliartrită reumatoidă, cazuistică care a fost structurată pe şase studii: I. Corticoterapia în afecţiunile reumatologice -55 cazuri-11,89%; II. Osteoporoza în poliartrita reumatoidă-180 cazuri-38,87%; III. Densitatea minerală osoasă la pacientele cu poliartrită reumatoidă -83 cazuri-17,94%; IV. Evoluţia densităţii minerale osoase sub terapie biologică anti-TNF în poliartrita reumatoidă 50 cazuri-10,79%; 19



V. Osteoporoza şi terapia antiresorbtivă specifică-50 cazuri-10,79%; VI. Efectul vitaminei D asupra markerilor osoşi în osteoporoză -45 cazuri-9,7%.

Tabel VI Repartiţia cazurilor studiate pe studii Nr. Cr. 1 2 3 4 5 6 Total

Studiul I II III IV V VI

Cazuri 55 180 83 50 50 45 463

Procent 11.89% 38.87% 17.94% 10.79% 10.79% 9.72% 100.00%

efectuat anamneza la Fiecărui pacient vechimea admis în bolii, studiumodul i s -a de internare, stabilindu-se debut, tratamentul

medicamentos utilizat anterior, prezenţa visceralizării în evoluţia bolii, afecţiunile asociate. Pacienţii au fost examinaţi clinic, biologic şi radiologic; am analizat o gamă largă de parametri care au fost prelucraţi statistic, cu scopul de a stabili corelaţii existente între diverşi factori cu o mai mare sau mai mică importanţă prognostică. Toţi bolnavii au beneficiat de un complex terapeutic, medicamentos şi fizical adaptat stadiului şi duratei bolii, formei de activitate, răspunsului la terapiile anterioare, potenţialelor reacţii adverse, preferinţei pacienţilor. Terapia farmacologică fizioterapia au constituit baza tratamentului tuturor bolnavilor cu şipoliartrită reumatoidă.

20



CAPITOLUL III-STUDIUL I 3.

CORTICOTERAPIA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ 3.1. Obiectivul studiului

Studiul de faţă are drept obiectiv identificarea particularităţilor modificărilor masei şi turnoverului osos la pacienţii cu particularităţi etiologice trataţi cu corticoterapie în scopul elaborării unei atitudini terapeutice optime.

Obiectivul acestui studiu a putut fi atins datorită măsurării densităţii minerale osoase prin metoda osteodensitometriei duale cu raze X, a cărui tehnică de funcţionare este performantă, rapidă, neinvazivă, rezultatul final fiind un diagnostic precoce de osteoporoză. 3.2. Material şi metodă

Metoda de studiu folosită a asociat următoarele: anamneza, istoricul bolii, examenul clinic, explorări paraclinice, determinarea analiza densităţii prin DXA, a datelor. În minerale perioada osoase 2008-2009 în Clinica destatistică Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi au fost internaţi 55 pacienţi cu diagnosticul de poliartrită reumatoidă. Aceştia au fost împărţiţi în două loturi în vederea unui studiu comparativ:  Lotul A- este alcătuit din 23 pacienţi - 41,82% cărora în cursul evoluţiei bolii li s-a administrat tratament cu glucocorticoizi,  Lotul B- lot martor cuprinde 32 de pacienţi -58, 18% care nu au

luat niciodată tratament cu glucocorticoizi.

Tabel VIII. Structura comparativă a loturilor aflate în studiu

LOT

TERAPIE

LOTUL A LOTUL B

(+) GLUCOCORTICOIZI (-) GLUCOCORTICOIZI

NR.

PROCENT

23

41,81%

32

58,19%

PACIENŢI

21



Sexul-pacienţii incluşi în lotul A sunt în proporţie de 87 % femei şi 13% bărbaţi, rata pe sexe fiind de aproximativ 8/1. În lotul B proporţia este de 79 % femei şi 21 % bărbaţi, rata fiind de aproximativ 4/1. Statistic se demnostrează că structura pe sexe a fost omogenă în cele două loturi (χ2=0,23; GL=1; p=0,629), cu raportul

cotelor de 1,87 (OR=1,87; IC 95%: 0,3610,60).

Tabel IX. Repartiţia pe sexe LOTURILE

NUMĂR TOTAL PACIEN I

FEMEI

BĂRBAŢI

23 32

87% 78%

13% 22%

LOTUL A LOTUL B

Vârsta-repartiţia pe vârstă a loturilor studiate arată o incidenţă crescută a bolii începând cu decada a patra de viaţă, frecvenţa mult mai mare fiind în a cincea şi a şasea decadă de viaţă. Distribuţia pe grupe de GL=5; p = 0,631). vârstă, se pacien demonstrează a fi omogenă (χ2=3,din45;lotul Ponderea ţilor cu poliartrită reumatoidă A peste 40 de ani este de 87 % iar din lotul B este de 81%. Aspecte clinice-redoarea matinală este mai importantă la pacienţii din grupul A, comparativ cu cei din B (p<0,001).

Tabel XI.Redoarea matinală REDOAREA MATINALĂ(MINUTE) 90 MINUTE (± 20 MINUTE) 60 MINUTE (± 30 MINUTE)

LOTURILE

LOTUL A LOTUL B

Semnificaţie statistică

t=4,45; GL=53; p<0,001

120 90

100 80 te u n i m

60

60 40 20 0

LA ot

LB ot

Grafic nr.4. Durata redorii matinale 22



În ceea ce priveşte durata de evoluţie a PR se constată la pacienţii din lotul A o medie de 9 ani, uşor mai crescută decât media evoluţiei bolii la cei din lotul martor-7 ani, fără diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (p>0,05). Tabel XII. Durata poliartritei reumatoide

LOTUL A DURATA (ANI)

PR 9 ± 6 ANI

Semnificaţie statistică

LOTUL B

7 ± 3 ANI t=1,47; GL=53; p>0,05

Un rol important în ceea ce priveşte evoluţia osteoporozei îl are aprecierea riscului de fractură. Fracturile reprezintă complicaţia cea mai importantă în osteoporoză iar localizările cele mai frecvente sunt colul femural, extremitatea distală a radiusului, vertebrele. 15 12 9 i n a

9

7

6 3 0

LA ot

LB ot

Grafic nr.5. Durata poliartritei reumatoide

La pacienţii din lotul A, care au primit tratament cu CS, două persoane prezentat fracturi, pedin când la lotul doar una, distribuţia de frecvenţe au nefiind semnificativă punct de B, vedere statistic (χ2=0,09; GL=1; p=0,768).

Tabel XIII.Numărul fracturilor în cele două loturi LOTUL A B

NR. PERSOANE PER LOT 23 32

PERSOANE CU FRACTURI Nr. % 2 8,7 1 3,1 23



3.2.3. Aspecte paraclinice - examenele de laborator au vizat sindromul inflamator (VSH, proteina C reactivă) şi sindromul disimunitar (reacţia Latex şi Waaler-Rose pentru determinarea factorului reumatoid). Probele efectuate au arătat că sindromul inflamator este intens prezent la

majoritatea pacienţilor studiaţi.

VSH corespunde fiind unIIItest gradului inflamaţiei Înreumatoide indispensabil de supraveghere a pacienţilor. stadiul , funcţional şi IV valorile sunt dominant medii.

Prezentăm valorile VSH observate la pacienţii cuprinşi în studiu.

Tabel XIV. Valorile VSH la pacienţii studiaţi NUMĂR VSH PACIENŢI LOTUL A LOTUL

20-40mm

40-60

60-80

> 80

⁄h

mm ⁄ h

mm ⁄ h

mm ⁄ h

3

5

10

5

3

12

9

8

B

Inflamaţia este tradusă şi prin modificările αşi γ globulinei, precum şi prin prezenţa proteinei C reactive. CRP este prezent în 80% din cazuri la pacienţii din loturile A şi 60% din cazuri la pacienţii din lotul B, distribuţie de frecvenţă semnificativă din punct de vedere s tatistic (χ2=4,94; GL=1; p=0,026). Prezenţa CRP este legată de caracterul eroziv al bolii. A fost determinat factorul reumatoid, explorare curentă în PR, constituind unul din criteriile de diagnostic. Clasic el se determină prin reacţii Latex şi Waaler-Rose. Valorile foarte ridicate ne atrag atenţia asupra unei evoluţii severe, articulare şi extraarticulare a bolii. În cadrul lotului studiat în 88% din cazurile unde s-a instituit corticoterapia a fost evidenţiată prezenţa factorului reumatoid şi în doar 60% din cazuri la cei fără tratament, ceea ce vine să întărească decizia urmării tratamentului cu PDN (χ2=18,94; GL=1; p=0,00001). Aspecte legate de

tratamentul în poliartrita reumatoidă- scopurile tratamentului în poliartrita reumatoidă sunt: reducerea inflamaţiei şi a durerilor articulare, oprirea leziunilor distructive ale osului şi cartilagiului, 24



corectarea mecanicii şi funcţiei articulare. Modalităţile de tratament sunt: medicamentoase, fizioterapice, chirurgicale, ortopedice şi speciale. În arsenalul terapeutic primele folosite sunt AINS care au acţiune antalgică şi antiinflamatoare prin blocarea ciclooxigenazei şi deprimarea sintezei de prostaglandine, prostacicline şi tromboxani. Dintrea acestea, medie cele mai folosite Clinicameloxicam de Reumatologie sunt: ketoprofen (posologia este de 200înmg/zi), (15 mg/zi), diclofenac (75-100mg ⁄ zi), piroxicam (în doză de 20 mg ⁄ zi). S-a constatat că în loturile studiate 96% din numărul total de pacienţi au urmat tratament cu AINS, restul de 4% având contraindicaţii pentru acest tip de tratament datorită afecţiunilor gastrice asociate. Medicaţia de fond este prezentă la 75% din pacienţi. Tabel XVII Terapia poliartritei reumatoide

PACIENŢI Număr total pacienţi

NUMĂR 55

FRECVENŢA

100%

AINS luat medicaţie Pacienţi ce au luat de fond 42 Pacienţi ce au luat glucocorticoizi23

53

76% 52%

96%

Preparatele cortizonice în PR se administrează în general în doză

de aproximativ 7,5-10 mg ⁄ zi. În cadrul lotului studiat pacienţii care au urmat tratament cu 10 mg ⁄ zi sunt în număr de 17 . 3.2.5. Examenul densitometric:

Deşi fundamentată teoretic şi experimentată încă din anii 60, absorbţiometria fotonică nu a fost introdusă în practică decât în urmă cu 20 de ani.

Fig. 44. Osteodensitometria tip Hologic 25



Decizia de a face o determinare a densităţii minerale osoase trebuie să ţină cont de două elemente: I. cui trebuie şi cui nu trebuie să i se facă o determinare, cu alte cuvinte, cui este bine să i se facă. II. ce tip de determinare BMD să se facă. etapă a diagnosticului în faţaşi urinare unei densităţi scăzuteUltima se referă la determinările sanguine ce pot minerale aprecia turnoverul osos. Determinarea prin metoda dozării markerilor biochimici ai turnoverului osos oferă informaţii asupra turnoverului global al întregului

schelet, reflectând de fapt frecvenţa de activare a unităţilor de remodelare osoasă. 3.3. Rezultate:

Statistic se evidenţiază semnificativ mai multe cazuri de osteoporoză la lotul A (73,9%) comparativ cu lotul B (31,3 %), iar la lotul B se remarcă 25% cazuri normale în timp ce la lotul A frecvenţa 2

cazurilor normale a foststudiu de numai 4,3% (χ =10,35; GL=1;osteoporozei p=0,016). la În finalul acestui considerăm că prezenţa

74% dintre pacienţii ce au luat tratament cu CS faţă de doar 31% la cei din lotul martor întăreşte ideea subliniată că glucocorticoizii au efecte negative asupra metabolismului osos în sensul că accentuează resorbţia osoasă şi scad formarea de os, consecinţa fiind reducerea masei osoase şi creşterea riscului de fracturi. 3.4. Concluzii la studiu

Evaluarea markerilor biochimici ai turnoverului osos evidenţiază o

scădere a resorbţiei osoase cu o uşoară creştere a formării, deci recuplarea etapelor remodelării osoase cu tendinţă la normalizarea

turnoverului. Determinarea prin metode minivazive a markerilor biochimici ai turnover-ului osos oferă informaţii asupra turnover -ului global al

întregului schelet, reflectând de fapt frecvenţa de activare a unităţilor de remodelare osoasă. Osteodensitometria este o metodă de diagnostic paraclinic ce trebuie obligatoriu aplicată pe parcursul evoluţiei bolii pentru a surprinde modificările ţesutului osos şi pentru a interveni terapeutic corespunzător. 26



CAPITOLUL IV-STUDIUL II 4. OSTEOPOROZA ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ 4.1. Obiectivul studiului

Studiul de faţă îşi densităţii minerale pacienţii diagnosticaţi cu propune poliartrităevaluarea reumatoidă, cu scopul de aosoase evidenţiala starea ţesutului osos, influenţat de boală şi tratament. 4.2. Material şi metodă

În perioada 2007-2009 în Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi au fost internaţi 180 de pacienţi diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă şi osteoporoză. Aceştia au fost impărţiţi în două loturi, în vederea unui studiu comparativ: 1.Lot I - pacienţi seropozitivi-115 cazuri (63,89%), 2.Lot II - pacienţi seronegativi -65 cazuri (36,11%). Pacienţi seropozitivi 63,89%

Pacienţi seronegativi

Grafic nr.14. Repartiţia cazurilor pe loturi S-a încercat selecţionarea acestora în aşa fel încât cele două grupe

să fie omogen reprezentate din punctul de vedere al vârstei medii, a vârstei medii de debut a bolii, a sexului şi a gradului de severitate al bolii. Vom prezenta două studii efectuate pe cei 180 de bolnavi: A. Un studiu epidemiologic pentru a cunoaşte efectele bolii, şi pentru a vedea dacă se pot face anumite corelaţii cu condiţiile de mediu în apariţia şi evoluţia bolii, B. Un studiu clinic în care mi-am propus să analizez evaluarea densităţii minerale osoase la pacienţii diagnosticaţi cu poliartrită 27



reumatoidă, cu scopul de a evidenţia starea ţesutului osos, influenţat de boală şi tratament. 4.3. Aspecte epidemiologice:

Structura pe sexe a fost omogenă în cele două loturi (χ2=0.02; GL=1; p=0,889), cu raportul cotelor de 1,05 (OR=1,05; IC95%: 0,522.11). 4.3.1. Repartiţia după vârstă şi sex

Structura loturilor de bolnavi în funcţie de vârstă şi sex relevă predominenţa sexului feminin, acestea fiind de 100% în lotul doi şi de 95,65% în lotul unu. Repartiţia pe vârste a loturilor a arătat că incidenţa crescută a bolii începe cu decada a patra de viaţă, frecvenţă ce creşte pe parcursul următoarelor decade ale vieţii, cu precădere la lotul II (χ2=24,62; GL=5; p=0,0002). 4.3.2. Mediul de proveninenţă Din punct de vedere al mediului de prov enienţă majoritatea

cazurilor proveneau din mediul urban (62%) şi numai 38 % din mediul rural. Analiza pe nivel de studii a arătat că majoritatea cazurilor (72%) au numai studii elementare, 26% studii medii şi doar 2% studii superioare, dovedind că posibilitatea continuării activităţii profesionale este cu atât mai mare cu cât calificarea este mai ridicată (creşterea numărului de cazuri de invaliditate). 4.3.3. Perioada debut - diagnostic (durata între cele două momente). În privinţa distanţei dintre debutul bolii şi momentul diagnosticării durata medie a fost de 2,2 ani, cu diferenţe semnificative. 4.3.4. Profilul psihologic

Pentru a contura profilul psihologic al bolnavilor cu poliartrită reumatoidă, s-a efectuat examen psihologic la un număr de 50 pacienţi. Din analiza datelor anamnestice şi acuzelor psihice la aceste loturi, s-a constatat că 64% dintre pacienţi au prezentat acuze psihice. 36% din cazuri nu au prezentat acuze psihice.

Demn de menţionat este faptul că 76% dintre pacienţi asociau

debutul poliartritei reumatoide sau a puseului evolutiv cu agenţi stresori

psihosociali (şomaj, eşec profesional, insecuritate materială) şi ⁄ sau familiali (divorţ, conflicte şi violenţă familială, sarcină, sterilitate, decesul unei rude). 28



Teoria psihosomatică susţine că modificările emoţionale la fiinţele umane sunt însoţite de schimbări fiziologice, iar dacă aceste modificări emoţionale sunt persistente sau frecvente, ar putea urma schimbări somatice patologice.

Măsurând nivelul de memorie şi de atenţie al pacienţilor s -a

observat că nu existăfuncţii o legătură semnificativă între prezenţa bolii de şi deteriorarea acestor (2=0,93; GL=3; p=0,819). Ponderea până la 20% a nivelului mediocru de atenţie şi memorie ne duce la concluzia că în cazul poliartritei reumatoide, funcţiile mnezice rămân în cea mai mare parte păstrate. 15% dintre membrii loturilor au susţinut că există deficienţe mnezico-prosexice şi înainte de debutul poliartritei reumatoide.

Pornind de la ipoteza că nivelul de inteligenţă al bolnavului ar putea avea o influenţă asupra atitudinii faţă de boală şi faţă de aplicarea actului recuperator complex, observăm că la aceste loturi nu există factor corelativ.

Depistarea unor trăsături accentuate de personalitate (Chestionarul Prin aplicarea testelor de semnificaţie la loturile de studiu, pentru depistarea trăsăturilor accentuate de personalitate, se remarcă următoarele aspecte: isteria este o trăsătură preponderent uşoară sau medie ( 2=9,16; 

4.3.4.3. Schmierschek)

 

GL=1; p=0,002); tendinţele obsesivo-fobice se remarcă în proporţie de 25% în forme accentuate (2=13,79; GL=1; p=0,0002);

la cazuistica studiată se remarcă un procent semnificativ de tendinţe paranoide accentuate şi medii (2=4,22; GL=1; p=0,040);

 



nu există factor corelativ în ceea ce priveşte formele de nestăpânire (2=1,45; GL=1; p=0,229); din totalul pacienţilor 6% au avut hipertimie accentuată, pondere semnificativ mai redusă comparativ cu formele uşoare şi medii (2=27,16; GL=1; p=0,0000002); nu există factor corelativ în ceea ce priveşte formele de distimie (2=0,04; GL=1; p=0,837);

29





ciclotimia este o trăsătură preponderent uşoară sau medie (2=7,24; GL=1; p=0,004);

  

exaltarea accentuată se evidenţiază semnificativ la 30% dintre pacienţi (2=15,55; GL=1; p=0,00008); la cazuistica studiată se remarcă un procent semnificativ de anxietate accentuată şi medie (2=4,13; GL=1; p=0,042); emotivitatea este o trăsătură preponderent uşoară sau medie

(2=7,40; GL=1; p=0,007). Din datele culese prin intermediul chestionarul de personalitate Schmieschek (care ne dă o notă cantitativă asupra unor trăsături accentuate de peronalitate) putem vorbi de un profil de personalitate distimic – excitabil - anxios. 89% aveau un profil de personalitate de tip depresiv-anxios, 55% fiind cu deficienţe uşoare şi medii. 4.3.4.4. Analiza unor dominante pozitive şi negative

Una din dominantele afective negative cu o pondere maximă la bolnavii din lot a fost durerea. Durerea este permanent prezentă în poliartrita reumatoidă. Neurofiziologii consideră că durerea este experinţa umană cea mai complexă şi o sursă importantă de stress. 4.4. Studiu clinic

Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatoare care afectează cu predilecţie articulaţiile, dar şi structuri mezenchimale din oricare alte regiuni ale corpului.

Printre numeroasele determinări extraarticulare ale bolii se numără şi cele de la nivelul oaselor în general. Osteodensitometria este investigaţia paraclinică de măsurare a densităţii osoase prin care se poate pune dignosticul de osteoporoză. 4.4.1. Durata redorii matinale

Durata redorii matinale este semnificativ mai crescută la lotul II (2=9,79;

GL=1; p=0,007).

Cu precădere 43,5% dintre pacienţii lotului I, comparativ cu 23,1% dintre pacienţii lotului II, au durata redorii matinale de 15 -30 minute, în timp ce o durată de 30-60 minute s-a evidenţiat la 41,7% dintre pacienţii lotului I şi 55,4% dintre pacienţii lotului II. 30



O durată a redorii matinale de peste 60 minute s-a remarcat la 21,5% dintre pacienţii lotului II şi numai la 10,4% dintre pacienţii lotului I.

Redoarea matinală este unul din principalele simptome pentru care pacienţii se adresează medicului. Aceasta în poliartrita reumatoidă are caractercu inflamator 30lii minute), fiind cu atât mai importantă cât durata de(depăşeşte evoluţie a bo e mai mare. Poliartrita reumatoidă se remarcă prin afectare poliartriculară simetrică. Lotul I, reprezentat de pacienţii seropozitivi, are un număr mai mare de articulaţii afectate, cu o compromitere mai severă a calităţii vieţii acestor pacienţi: -

numărul mediu de articulaţii dureroase: 11 lot I vs 6 lot II (tStudent=8,38; GL=178; p0,001); numărul mediu de articulaţii tumefiate: 8 lot I vs 4 lot II (tStudent=8,59; GL=178; p0,001). 15 12 i i ţ a l u c i t r a . r n

11 8

9 6 6

4

3 0 LotI

LotII

LotI

NAD

LotII NAT

Grafic nr.24 . Număr mediu articulaţii afectate pe loturi de studiu Aprecierea riscului de fractură Un rol important în ceea ce priveşte evoluţia osteoporozei îl are aprecierea riscului de fractură. Fractura reprezintă cel mai important risc în osteoporoză, localizările cele m ai frecvente fiind la nivelul colului femural, extremităţii distale a radiusului şi la nivelul vertebrelor. 4.4.3.

31



Pentru aprecierea riscului de fractură am utilizat indicatorul FRAX.

Tabel XXXIII Aprecierea riscului de fractură

Lot I Lotul II

PACIENŢI CU CEL PUŢIN O FRACTURĂ

PACIENŢI FĂRĂ NICI O FRACTURĂ

DXA-2,5 Risc 7,3% Risc 5,6%


DXA-3,5 Risc 7,8% Risc 6%


Riscul de fractură creşte dacă pacientul are în antecedente o fractură sau dacă un părinte al acestuia are în antecedente o fractură de col femural.

Prezenţa criteriilor de agresivitate  NAD6 sunt semnificativ mai prezente la pacienţii lotului I 





(87%) comparativ cei din lotul II (42%) (2=42,29; GL=1; p0,001); NAT6 sunt semnificativ mai prezente la pacienţii lotului I (63%) comparativ cei din lotul II (18%) (2=40,17; GL=1; p0,001); VSH28 mm/h a fost semnificativ mai prezent la pacienţii din lotul I (58%) comparativ cei din lotul II (25%) (2=21,09; GL=1; p0,001); VSH28 mm/h a fost semnificativ mai prezent la pacienţii din lotul I (82%) comparativ cei din lotul II (28%) (2=56,75; GL=1; p0,001).

Conform studiului se remarcă incidenţa maximă a osteoporozei în decada a V- a de viaţă, prezenţa osteoporozei fiind influenţată şi de prezenţa menopauzei (χ2=23,60; GL=5; p=0,0003). Menopauza reprezintă un factor de risc important pentru osteoporoză datorită modificărilor hormonale şi metabolice ce survin după instalarea acesteia. 32



Prezenţa menopauzei la nivelul lotului I este de 89,56%, iar la nivelul lotului B de 89,23%, distribuţie de frecvenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic (2=0,56; GL=1; p=0,453). VSH-ul şi CRP-ul se corelează cu activitatea bolii (DAS28), cu monitorizarea evoluţiei, aprecierea răspunsului terapeutic şi eva luarea prognosticului. VSH-ul reflectă activitatea bolii în ultimile săptămâni, iar CRP-ul arată activitatea bolii pe termen scurt. NAD>6 100 75 50 25

CRP>20 mg/l

0

NAT>6

Lot I VSH>28 MM /H

Lot II

Grafic nr.26. Prezenţa criteriilor de severitate la nivelul celor două loturi Din punct de vedere statistic, distribuţia cazurilor în funcţie de

nivelul VSH nu prezintă diferenţe semnificative între loturile de studiu (2=4,47; GL=1; p=0,346).

CRP a fost semnificativ mai prezentă la pacienţii din lotul I

(63,5%) comparativ cu cei din lotul II (24,6%) ( 2=23,56; GL=1; p0,001). 4.4.6. Terapia îndelungată cu glucocorticoizi constituie şi ea un factor de

risc pentru osteoporoză, cu precădere la lotul I, 92,17% din pacienţii lotului I şi 80% din pacienţii lotului II au urmat această terapie (p=0,031). 4.4.7. Terapia antiosteoporotică împiedică progresia bolii, scade riscul de fractură, favorizând o evoluţie bună a bolii, a fost utilizată în aproximativ aceleaşi ponderi la ambele loturi de studiu (p=0,729). 4.4.8. Terapia biologică constă în administrarea de proteine recombinate care au drept ţintă molecule specifice implicate în procesul imuno-inflamator. Terapia biologică s-a aplicat în proporţii aproximativ egale la ambele loturi de studiu (p=0,518). 33



Terapia biologică este o mare realizare în tratamentul poliartritei

reumatoide , putând obţine remisiunea acesteia.

Kinetoterapia a fost, de asemenea utilizată la ambele loturi de

studiu (p=0,257). 4.4.9. Tratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare prudenţă

pacienţilor cu poliartrită reumatoidă. Acesta poate ameliora durerea, inflamaţia, tonifică musculatura şi previne apariţia osteoporozei. 4.4.10. Monitorizarea evoluţiei Trasarea curbei ROC pentru evidenţierea eficacităţii tratamentului comparativ pe loturi de studiu evidenţiază în primul rând eficienţa tratamentului antiosteoporotic, cu o acurateţe de 63,9% şi a tratamentului biologic, cu 63,2%. 4.4.11. Monitorizarea răspunsului EULAR

Numărul de pacienţi cu răspuns bun sau moderat din lotul I a fost

semnificativ mai mare comparativ cu lotul II ( 2=10,19; GL=2; p=0,006). 4.4.12. Concluzii la studiu

Calitatea vieţii pacienţilor cu poliartrită reumatoidă este o problemă de sănătate publică, fiind dificilă alegerea unei scheme adecvate de tratament etiopatogenic, prin aceasta boala păstrân du-şi actualitatea, argumentând şi necesitatea investigaţiilor ştiinţifice în domeniu.

Osteoporoza din poliartrita reumatoidă este severă, evoluează cu dizabilitate, afectând sever calitatea vieţii pacienţilor, dar care are avantajul că, prin terapie precoce, se poate realiza profilaxia acesteia sau tratamentul acestuia.

Nu trebuie uitat că patogenia osteoporozei în general implică interacţiunea complexă de factori genetici şi de mediu, cu efecte asupra creşterii osoase, masei osoase "de vârf", homeostaziei calciului şi pierderii osoase, influenţată fiind de vârstă, inactivitatea fizică, deficitul hormonal, deficitul de vitamina D şi, în cazul bolilor reumatice, şi de alţi factori.

34



CAPITOLUL V- STUDIUL III 5. DENSITATEA MINERALĂ OSOASĂ LA PACIENTELE CU POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ 5.1. Material şi metodă

Studiul clinic s-a desfăşurat în perioada 2005 -2009 în Clinica de Recuperare Medicală şi Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi şi cuprinde studiul densităţii minerale osoase la pacientele cu poliartrită reumatoidă şi femei fără poliartrită reumatoidăsau altă suferinţă inflamatorie care să afecteze structura osului - 83 cazuri-17,94% (din cele 463 de cazuri ale studiului general).

Au fost luate în observaţie două loturi de paciente, femei în postmenopauză cărora li s-a efectuat testul DXA pentru osteo-poroză: Lotul I – 43 femei cu poliartrită reumatoidă (PR) şi Lotul II – lot control, 40 femei fără poliartrită reumatoidăsau altă osului. cu suferinţă inflamatorie fără altă boală caresă afecteze structura 5.1.3. Durerea şi constituie principala problemă a pacienţilor artrită reumatoidă activă. Ea poate fi apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS). 5.1.4. Scorul de activitate al bolii (DAS28)

se referă tot la 28 de articulaţii şi se calculează folosind o nomogramă care include următoarele patru criterii: numărul de articulaţii dureroase; numărul de articulaţii tumefiate; VSH-ul; scorul stării generale. 5.1.5. Parametrii funcţionali- evaluarea statusului funcţional este apreciat cu ajutorul chestionarului de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire = HAQ) care cuprinde un set de întrebări care acoperă 8 domenii de activitate. 5.1.6. Examenul osteodensitometric-s-a efectuat în Clinica de Recuperare şi Reumatologie a Spitalului de Recuperare Iaşi, cu aparatul HOLOGIC QDR-1000-W.

5.2. Metode statistice - pe cazuistica studiată s-au utilizat metode de statistică descriptivă, pentru caracteristicile epide -miologice: vârstă, greutate, talie şi indice de masă corporală. Vârsta medie a pacientelor din lotul I de studiu a fost de 60,67 ani (60,67±7,35), iar la pacientele din lotul II vârsta medie a fost de 59,38 35



ani (59,38±4,71) fără a se înregistra diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (test t-Student = 0,96; GL = 81; p>0,05). 75 60,67

59,38

50 i n a

25

0 LoI t

LoI It

Grafic nr. 39. Vârsta medie a pacientelor pe loturi de studiu Indicele de masă corporală, ca raport între greutate şi talia la pătrat, între cele două loturi de studiu, nu a prezentat diferenţe semnificative (test t-Student = 0,81; GL = 81; p>0,05). 30

26,1

25,5

20 2 m c / g k

10

0 LoI t

LoIIt

Grafic nr.40. Indicele de masă corporală mediu pe loturi de studiu În funcţie de anii de menopauză, frecvenţele calculate relevă cele mai mari procente pentru vechimi de 6-10 ani ( 34,9% la lotul I şi 52,5% la lotul II), fără a se afla diferenţe semnificative ale valorilor medii între loturile de studiu (test t-Student = 1,94; GL = 81; p>0,05). 5.3.1. VSH – Marker al intensităţii procesului inflamator Pacientele luate în studiu au VSH-ul peste limita admisă în

proporţie de 93% la lotul cu poliartrită reumatoidă (lot I), frecvenţă semnificativ mai crescută comparativ cu ponderea de 55% a femeilor cu VSH crescut din lotul II. 36



Tabel LI Parametrii estimaţi în testarea vechimii menopauzei pe loturi de studiu 140

Lot I Lot II N 12 mm/h

120 100

/h 80 m m 60 40 20 0

Graficul nr. 43.Valorile individuale ale VSH pe loturi de studiu 5.3.2.Corelaţii între vechimea menopauzei şi VSH

La lotul I, distribuţia valorilor VSH relevă o foarte slabă corelaţie directă cu vechimea menopauzei (r = 0,17) . La lotul II, distribuţia valorilor VSH se corelează indirect cu

vechimea menopauzei (r = - 0,27), timpul mai mare de la instalarea al menopauzei s-a asociat cu valori mai reduse ale VSH . 5.4.Parametri osteodensitometrici 5.4.1Av Avantajele DXA

DXA este „leader" în tehnicile BMD pentru că are capacitatea de a măsura atât scheletul axial cât şi cel apendicular. ■ DXA are o eroare de precizie < 1% (faţă de 2-5% DPA). Doza de radiaţii este redusă. Pentru operator, doza echivalentă este de 0,23 Sv/h. Iradierea pacientului este de 10% din doza primită la o radiografie pulmonară. ■ DXA depăşeşte multe din problemele DPA şi are înaltă acurateţe, precizie şi rezoluţie, motiv pentru care tehnologia DXA a înlocuit pe larg tehnologia DPA. ■ DXA este favorabilă pentru măsurători seriale şi de monitorizare a tratamentului. 37



5.4.2.Dezavantajele DXA

Concluzia majorităţii studiilor recente este că DXA este „metoda densitometrică de aur " ceea ce nu exclude însă o serie de rezerve, dificultăţi şi concurenţe din partea altor tehnici osteodensitometrice care, pentru anumite situaţii îi sunt superioare sau cel puţin concurente. Lot I

coloană lomb ară şo ld tota l col femural 0

20

40

60

80

100

N osteopenie

%

osteoporoză

Graficul nr. 46 Distribuţia pacientelor din lotul I în funcţie de clasificarea DXA Lot II

coloană lom bară şo ld tota l col f em ural 0

20

40

60 %

80

100

N osteopenie

osteoporoză

Graficul nr. 47. Distribuţia pacientelor din lotul II în funcţie de clasificarea DXA Analiza statistică a valorilor distribuţiei cazurilor în funcţie de clasificaţia DXA a evidenţiat frecvenţa mai crescută a cazurilor cu osteopenie şi osteoporoză la lotul II comparativ cu lotul I . Între cele două loturi studiate, valorile medii ale scorului T au înregistrat diferenţe semnificative numai la şold total şi la mână la niv elul UD.Excepţie de la corelaţia durata menopauzei cu scorul T se observă la colul femural (r = +0,03). 38



Cele mai puternice asocieri indirecte între scorul T cu vechimea menopauzei se observă la mână:  r = -0,22 la mână 1/3 

r = -0,26 MID



r = -0,20 UD.

5.5.2.Corelaţii între scorul T la diferite nivele investigate cu VSH-ul la lotul I La nivelul coloanei vertebrale lombare se observă o foarte slabă corelaţie indirectă între scorul T şi valorile VSH-ului (r = - 0,18). La nivelul şoldului valorile ridicate ale VSH-ului se asociază în proporţie de 23% cu valori scăzute ale scorului T la nivelul colului femural şi în proporţie de 40% cu valori scăzute ale scorului T la nivelul şoldului total . La nivelul mâinii se observă corelaţii indirecte între scorul T şi valorile VSH-ului, care evidenţiază asocierea valor ilor mari ale VSH-ului cu valori scăzute ale scorului T :    

r = -0,44 la mână 1/3 r = -0,34 MID r = -0,25 UD r = -0,38 mână total.

5.5.4.Numărul de articulaţii dureroase şi numărul de articulaţii tumefiate La pacientele din lotul I numărul de articulaţii du reroase este net superior numărului de articulaţii tumefiate al aceluiaşi pacient. Diferenţele sunt puternic semnificative din punct de vedere statistic ( p < 0,001) între ele . 30 25 20 15 10 5 0

NAD

NAT

Grafic nr. 53. Numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate la lotul I 39



Tabel LIX Diferenţe statistice între numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate Număr articulaţii Dureroase Tumefiate

x

±σ

9,88 ± 5,02 2,37 ± 2,37

Semnificaţie tStudent t=8,87; GL=84; p < 0,001

Corelate cu vechimea menopauzei, numărul de articulaţii dureroase nu relevă corelaţii semnificative statistic (r = 0,01), însă numărul articulaţiilor tumefiate prezintă o uşoară corelaţie indirectă (r = - 0,23).

Totuşi, se evidenţiază faptul că un număr mare de articulaţii dureroase şi /sau tumefiate corespund la perioade mari ale menopauzei. tumefiate se Numărul maicrescute mare alalearticulaţiilor dureroase şi-se/sau asociază cu valori VSH-ului observându o slabă corelaţie directă (r = +0,12, respectiv r = +0,18) Numărul mare de articulaţii tumefiate şi asociază în proporţie de 22-23% cu valori reduse ale scorului T la nivelul coloanei vertebrale

lombare şi a colului femural, în timp ce la nivelul şoldului total aceşti parametri sunt independenţi. La nivelul mâinii, numărul articulaţiilor dureroase sunt independente faţă de valorile scorului T, iar numărul articulaţiilor tumefiate prezintă uşoare corelaţii indirecte faţă de valor ile scorului T. 5.5.5. Scorul de durere pe VAS Evaluarea durerii, principala

problemă a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, a fost apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS). Histograma numărului de paciente pe scala VAS evidenţiază valoarea medie a scorului la o valoare de peste 7. Pe grupe de vârstă nu s -au evidenţiat diferenţe semnificative a scorului VAS mediu (t=0,19; GL=84; p>0,05). Valorile VAS asociate

valorilor VSH la pacientele din lotul I prezintă o foarte slabă corelaţie 40



directă (r = +0,17), valorile crescute ale VSH se asociază cu scor VAS crescut în proporţie de 17%. 15

2 y = -1,0595x + 9,0833x - 9

R2 = 0,5659

e t 10 n e i c a p .r n 5

0 4

5

6

7

8

9

10

Scala VAS

Graficul nr. 59. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scala VAS Numărul crescut de articulaţii dureroase se asociază cu scor VAS mare în proporţie de 32%, iar numărul de articulaţii tumefiate în proporţie de 24%. 5.5.6.Disease Activity Score (DAS28) DAS 28 reflectă nivelul de activitate al poliartritei reumatoide. O

valoare > 2,8 traduce prezenţa formei active a bolii. Calculând acest scor se observă că toate pacientele (100%) au prezentat scoruri mai mari de 2,8 care traduc un nivel înalt de activitate al bolii. Histograma numărului de paciente în funcţie de valorile scorului DAS28 evidenţiază valoarea medie a scorului peste 5. Pe grupe de vârstă nu s -au evidenţiat diferenţe semnificative a scorului DAS 28 mediu (t=0,11; GL=84; p>0,05).

Pe cazuistica studiată se observă valori ale scorului DAS28 peste 5 asociate cu toate decadele de vechime ale menopauzei, testul Pearson nu evidenţiază corelaţii semnificative din punct de vedere statistic (r = 0,09). 5.5.7.Parametrul funcţional HAQ (Health Assessment Ques-tionnaire) Sensibil la modificarea tabloului clinic scorul HAQ este o metodă

bine validată de apreciere a calităţii vieţii şi a gradului funcţional articular. 41



Histograma numărului de paciente în funcţie de valorile scorului HAQ evidenţiază valoarea medie a scorului apropiată de 2. 15 2

y = -1,1786x + 8,75x - 5,2857 2

R = 0,7326

te 10 n e i c a p .r 5 n

0 2 . 8- 3

3. 1 - 4

4 . 1- 5

5. 1- 6 Scor DAS28

6 . 17 - 7

7 . 1- 8

8. 1 - 9

Graficul nr. 66. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scorul DAS28 Pe grupe de vârstă nu s -au evidenţiat diferenţe semnificative a scorului DAS28 mediu (t=1,61; GL=84; p>0,05) . 25

2

y = -6,75x + 30,45x - 14,75 2 R = 0,9291

20 e t n 15 ie c a p .r 10 n 5

0 0- 1

1, 1- 2

2, 1- 3

3>

Scor DAS28

Graficul nr. 74. Histograma numărului de cazuri în funcţie de scorul HAQ Pe cazuistica studiată se observă că valorile scorului HAQ cresc în proporţie de 19% dacă vechimea menopauzei creşte (r = 0,19) . 5.6.Stadiul poliartritei reumatoide

Pe stadii de afectare, pacientele cu poliartrită reumatoidă stadiul III reprezintă 44,2% din total paciente lot I, de remarcat că nu s -au diagnosticat paciente cu poliartrită reumatoidă s tadiul I . 42



27,9%

27,9%

44,2%

stadiul II stadiul III stadiul IV

Graficul nr. 81. Distribuţia cazurilor cu poliartrită reumatoidă pe stadii de diagnostic 5.7.Tratamentul cazurilor studiate

Toate pacientele din lotul I au urmat tratament cu DMARDs, unul sau mai multe medicamente din această clasă:  65,1% metotrexat (MTX) – 14% tratament unic  51,2% sulfasalazină (SSZ) – 9,3% tratament unic  27,9% hidroxicloroquin (HCQ) – 2,3% tratament unic  şi 55,8% arava (leflunomid) – 16,3% tratament unic. 5.7.1.Tratament antiresorbtiv au primit 62,8% dintre pacientele lotului I. Tabel LXI. Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii tratamentului DMARDs cu tratamentul antiresorbtiv Tratament

Sensibilitatea

Specificitatea

Antiresorbtiv MTX SSZ HCQ Arava

100% (27/27) 64% (28/44) 58% (22/38) 43% (12/28) 60% (24/40)

27% (16/59) 36% (14/42) 44% (21/48) 53% (31/58) 41% (19/46)

43

Acurate ea ROC referinţă 64% 50% 51% 48% 51%

p=0,822 p=0,384 p=0,002

p=0,661



5.7.2.Tratament anti-TNF au primit 41,9% dintre paciente. Tabel LXII Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii tratamentului cu DMARDs sau antiresorbtiv cu tratamentul antiTNF Tratament

Sensibilitatea

Specificitatea

Anti-TNF MTX SSZ HCQ Arava Antiresorbtiv

100% (18/18) 53% (28/53) 47% (22/47) 32% (12/37) 49% (24/49) 52% (27/52)

37% (25/68) 45% (15/33) 54% (21/39) 63% (31/49) 51% (19/37) 47% (16/34)

Acurate ea ROC 69% referinţă 49% 51% 48% 50% 50%

p=0,031

p=0,517 p=0,258 p=0,281 p=0,084

5.7.3.Tratamentul Prednison s-a utilizat la 14% dintre pacientele cu poliartrită reumatoidă. cuCurba ROC demonstrează eficienţa asocierii tratamentului cu Prednison, ca tratament de referinţă, atât cu tratamentul DMARDs cât şi cu tratamentul anti-TNF sau antiresorbtiv. Tabel LXIII Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea asocierii tratamentului DMARDs, anti-TNF sau antiresorbtiv cu tratamentul anti-TNF Tratament

Sensibilitatea

Specificitatea

PDN

100% (6/6)

46% (37/80)

Acurate ea ROC referinţă 73%

MTX SSZ HCQ Arava Anti-TNF Antiresorbtiv

43% (28/65) 37% (22/59) 24% (12/49) 39% (24/61) 33% (18/55) 42% (27/64)

71% (15/21) 78% (21/27) 84% (31/37) 76% (19/25) 81% (25/31) 73% (16/22)

57% 58% 54% 58% 57% 58%

44

p=0,000004 p=0,0006 p=0,003 p=0,0001 p=0,008 p=0,000009



5.8.Concluzii la studiu Evaluarea caracterelor

clinice, de agresivitate şi dizabilitate la tratament a fost evidenţiat prin evaluarea NAD, NAT şi HAQ. Evaluarea durerii, principala problemă a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, a fost apreciată cu ajutorul unei scale vizuale analoge (VAS).Terapia

combinată poate aduce reale avantaje în inducerea remisiunii şi prevenţia rezistenţei la tratament, îmbunătăţind, de asemenea, prognosticul pe termen lung al PR. Prednisonul (PDN) este preparatul cel mai frecvent folosit.Corticoterapia, indiferent de afec ţiunea pentru care se

administrează, impune anumite măsuri (regim alimentar hiposodat şi hipoglucidic, bogat în potasiu) şi este medicaţie de suplinire cu preparatele de calciu, potasiu şi anabolizante.

CAPITOLUL VI-STUDIUL IV

6.

EVOLUŢIA BMD SUB TERAPIE BIOLOGICĂ ANTI TNF ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Factorul de necroză tumorală α (TNF-α) are un rol cheie în reglarea răspunsurilor implicate în pierderea homeostaziei imuno inflamatorie din poliartrita reumatoidă, reprezentând o bună ţintă terapeutică. Siguranţa şi eficacitatea blocarii TNF cu un anticorp monoclonal chimeric a fost dată Răspunsuri pentru pacienţii refractari medicamente anti-motivată reumaticeprima standard. anormale imunlainflamatorii după această terapie au arătat o ameliorare, ceea ce a făcut ca blocanţii TNF să rămână un obiectiv de cercetare în curs de desfăşurare în multe laboratoare. Bolnavii cu poliartrită reumatoidă (PR) suferă frecvent de osteoporoză (OP) deoarece sumează riscul unei populaţii predominent feminine, în vârstă şi adesea aflată după menopauză, cu acela conferit de boală însăşi. 45



Fig. 52. Mecanisme patogenice ale OP în PR [53] 6.1. Obiectivele studiului:

Studiul îşi propune: a) evaluarea în dinamică a densităţii minerale osoase (BMD) la pacienţii cu PR aflaţi asub terapie biologică anti-osos sub terapie b) evaluarea în dinamică markerilor metabolismului biologică antic) identificarea de corelaţii între parametrii ce definesc PR (clinici, biologici, scoruri de activitate) şi BMD respectiv markerii metabolismului osos la grupul de pacienţi studiaţi.

d) impactul terapiei cu metotrexat. 6.2. Material şi metodă:

Studiul a fost realizat pe un număr de 50 de pacienţi cu durata de 1 an (2008-2009) ce s-au internat consecutiv în Clinica de Reumatologie şi Recuperare Medicală Iaşi. Repartiţia pe sexe: 37 femei-74,00 % şi 13 bărbaţi-26 %. Vârsta este cuprinse între 31 şi 69 ani (o medie de 39,5 ± 5,6 ani) diagnosticaţi cu PR conform criteriilor ACR 1987.

Redoarea matinală a avut în majoritatea cazurilor durata cuprinsă între 30 minute şi 60 minute, dar 8 cazuri au prezentat redoare matinală cu durata mai mare de 60 minute.

Toţi pacienţii prezentau forme active de boală, cu răspuns parţial

sau non-responsive la terapia de fond şi au fost introduşi în terapia

biologică cu agenţi anti TNFα, în dozele standard. 46



74% 40 35 30 25 20

26%

37

15 10

13

5 0 femei

barbaţi

Grafic nr.86. Repartiţia cazurilor în funcţie de sex. Repartiţia pe cei trei agenţi anti – TNF disponibili a fost următoarea: a) 27 pacienţi au primit Infliximab (Remicade), 3-5 mg ⁄ kgcorp ⁄ administrare, săptămânile 0,2,6 apoi la intervale de 8 săptămâni, b) 14 pacienţi au primit Adalimumab(Humira), în doza de 40 mg la 2 săptămâni, administrat subcutanat. c) 9 pacienţi au primit Etanercept(Enbrel), în doză de 25 mg x 2⁄ săptămână sau 50 mg administrare unică subcutanată săptămânal. Toţi pacienţii au fost evaluaţi conform unui protocol- standard ce a inclus date generale, determinarea BMD şi a markerilor metabolismului osos precum şi parametrii legaţi de PR, în special cei ce permit definirea activităţii bolii. Criteriul principal de apreciere a fost modificarea BMD (DXA) sub tratament, comparându-se răspunsul pozitiv pe markerii osoşi cu

răspunsul pozitiv pe BMD pentru stabilirea sensibilităţii şi specificităţii determinării markerilor de turnover. 6.3. Fişa standard de evaluare pentru studiu a cuprins:

I. parametri vârstă, durată (vechimea) PR, II. parametri generali:sex, PR:  Clinici: număr de articulaţii dureroase (NAD) şi tumefiate (NAT), durerea (0-10 cm pe scala analogă vizuală), evaluarea globală a pacientului asupra bolii ( 0-10 cm pe scala analogă vizuală),  Biologici: inflamatori (VSH şi proteina C reactivă) şi imuni (factor reumatoid-Latex şi Waaler-Rose; Ac anti CCP-ELISA).  Scoruri de activitate: DAS28, CDAI, SDAI. 47



III. parametrii osoşi:  densitatea minerală osoasă şi scorul T sau Zapreciate prin test DXA la nivel axial (coloana vertebrală L1-L4) şi la nivelul şoldului (col femural şi şold total),  markerii metabolismului osos: fosfataza alcalină serică, calciu seric şi osteocalcină. De menţionat că pentru pacientele aflate la menopauză se ia în atenţie scorul T L1- L4 respectiv T la nivelul şoldului (col femural, şold total) şi clasificarea binecunoscută promovată de OMS. Au fost realizate două evaluări principale: a) iniţială, înainte de prima administrare a terapiei anti-TNF, a tuturor parametrilor menţionaţi în fişa de evaluare b) finală, la interval de 12 luni de administrare a terapiei biologice, ce a inclus de asemenea, determinări osoaseDXA şi markeri ai metabolismului osos. Aceste evaluări au cuprins doar parametrii legaţi de PR-NAD, NAT, evaluarea globală a bolii, durerea, parametri de inflamaţie şi scorul DAS28. DAS= 28 activitatea +0,70ln PR urmând consacratăScorul (DAS28 0,56evaluează NAT + 0,28NAD VSHo+formulă 0,0114 VAS, în care NAT reprezintă numărul de articulaţii tumefiate iar NAD-

numărul de articulaţii dureroase). Interpretarea modificărilor scorului DAS28 este următoarea: DAS >1,2 = răspuns bun la tratament; 0,6-1,2 = răspuns moderat; ≤ 0,6 = fără răspuns. Pe durata studiului pacienţii nu au primit terapie antiresorbtivă (bisfosfonaţi, SERMs, etc) în condiţiile în care a fost evidenţiată scăderea DMO şi implicit a scorului T cu încadrare în intervalul de osteopenie sau chiar osteoporoză. Nu s-a administrat tratamentul remineralizant osos pentru a nu -TNFα oferi oAm imagine eronată a efectelor terapieia anti asupraprogramului DMO. realizat înterpretarea statistică datelor în cadrul SPSS-11, având în atenţie atât teste de tip descriptiv (media, deviaţia standard) cât şi teste non-parametrice, de corelaţie. 6.4. Rezultate şi discuţii:

Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor studiaţi sunt: 6.4.1.Parametri generali a. Bărbaţi = 26,00% 48



b. Femei = 74,00% c. Vârsta medie =39,5 ± 5,6 ani d. Durata medie a PR = 7,3 ± 9 ani

Distribuţia pe sexe: după cum reiese, majoritatea pacienţilor cu PR luaţi în discuţie au fost femei, circa 74%, date care susţin datele epidemiologice din literatura referitoare la predo minanţa bolii la sexul feminin. Bărbaţi de au specialitate fost în număr de 13- 26,00%

Vârsta medie PR: a fost de 39,5 ± 5,6 ani cu limite cuprinse între 31 şi 69 ani, interval relativ larg, Durata medie a bolii: a fost relativ mare, de 7,3 ± 1,9 ani; deşi în principiu terapia biologică se administrează şi în etapele precoce ale PR, ea reprezintă o soluţie terapeutică ce se ia în calcul după epuizarea a minimum 2 DMARDs în doză maximală, singure sau în asociere, astfel încât intervalul de timp de la debut la iniţierea terapiei anti-TNF poate varia. 6.4.2. Parametri clinici AR a. NAD =15,8 ± 6,5 b. = 8,1 ± 4,5 Durerea = 8,2 ± 1,5 cm c. NAT d. Evaluarea globală a bolii = 8,9 ±1,7 cm

Indicii simpli de activitate a PR cu valori medii mari caracterizând boala activă: a) majoritatea pacienţilor aveau forme de boală cu număr mare de articulaţii dureroase şi tumefiate, peste 6: NAD mediu = 15,8 ± 6,5 şi NAT mediu = 8,1 ± 4,5, b) valoarea mare a durerii apreciate pe scara analogă vizuală 0-10cm: durerea medie = 8,2 ± 1,5. c) valoarea mare a aprecierii globale a pacientului asupra PR:

evaluarea globală medie a bolii = 8,9 ± 1,7 cm.

6.4.3. Parametri biologici a. VSH = 52, 9 ± 12,3 mm ⁄ oră b. CRP = 32,5 ± 7,9 mg ⁄ dl c. Factor reumatoid =218,8 ± 12,6UI ⁄ml (100% pozitiv) d. Anticorpi anti –CCP pozitiv = 78% 6.4.4. Scor de activitate şi funcţional PR a. DAS28 = 6,5 ± 1,2 b. HAQ = 1,8 ± 1,2 6.4.5. Evaluări DXA (valori medii ± DS) L1-L4: a. scor T = -3,6 ± 1,2 49



b. scor Z = -3,1 ± 0,7 c. DMO = 0,643 ±0,123 g ⁄ cm²

Şold :

a. Scor T col femural = -3,8 ±0,6 b. Scor T sold total = -1,7 ±0,3

c. DMO = 0,783 6.4.6.Markerii osoşi (valori medii± ±0,155 DS) g ⁄ cm² a. Osteocalcina serică (± DS)= 178,97 ± 23,52 UL⁄ ml b. Fosfataza alcalină = 327,1 ± 90,5 mg ⁄ dl c. Calcemie = 3,4 ± 1,7

Teste relevante şi convenabile pentru cuantificarea turnoverului osos ajută în diagnosticul clinic al osteoporozei şi al altor afecţiuni metabolice osoase. Teste biochimice eficiente pentru monitorizarea turnoverului osos

sunt astăzi utilizate, prin determinări serice şi urinare, ale electroliţilor care intervin în metabolismul osos, ale enzimelor sau componentelor matricei osoase sau ale produşilor de degradare generate de acţiunea

osteoclastelor. Resorbţia osoasă este indirect determinată de măsurarea excreţiei de calciu şi fosfor urinar, precum şi de nivelul hidroxiprolinei urinare. Concomitent ce determinarea urinară a acestor markeri se determină şi

concentraţia de creatinină rezultată din procesul de degradare osoasă. În cadrul acestui studiu privind valoarea diagnosticului de laborator în osteoporoză am avut ca scop principal verificarea şi stabilirea modificărilor valorilor markerilor biochimici ai turnoverului osos. Am urmărit sa stabilesc valoarea diagnosticului de laborator privind evoluţia markerilor osteoporozei, precum şi a urmăririi evoluţiei, sub tratamentul instituit. Am efectuat determinările biochimice ale următorilor markeri biochimici:calciu, fosfataza şi osteocalcina. 6.4.7.Evaluarea în dinamică la 1 an de administrare a terapiei antiTNF a fost efectuată conform protocolului şi rezultatele sunt : 6.4.7.1.Parametri clinici (valori medii ± DS ; p <0,05)  NAD =7,6 ±2,5  NAT = 6,1 ± 3,5  Durerea = 5,2 ±1,7 cm  Evaluarea globală a PR = 5,6 ± 1,2 cm 6.4.7.2.Markerii biologici (valori medii ± DS ; p <0,05) 6.4.7.3.Scor de activitate şi funcţional ( valori medii ± DS ; p <0,05). 50



DAS28 = 3,5 ± 1,2 HAQ = 1,4 ±0,2 6.4.7.4.Evaluări DXA (valori medii ± DS ; p <0,05)  

L1-L4:

Şold :



Scor T p <0,05 = -2,2 ±0,7

 

Scor Z = -2,1 ±0,5



Scor T col femural p <0,05 = -1,8 ±0,6 Scor T total p <0,05 = -1,5 ±0,3









DMO p <0,05 =0,855 ±0,137 g ⁄ cm2

 DMO p >0,05 =0,801 ±0,152 g ⁄ cm2 6.4.7.5.Markerii osoşi (valori medii ± DS )  Osteocalcina serică p <0,05 =325,65 ±21,67 UI⁄ml  Fosfataza alcalină p >0,05 =302,7±87,5 mg ⁄ dl  Calcemia p >0,05 =3,4 ±1,7 Analiza descriptivă a valorilor a permis stabilirea următoarelor date: Ameliorarea statistic semnificativă (p<0,05) a tuturor parametrilor clinici ce definesc boala de bază sub terapie anti -TNF administrată timp de 12 luni:  NAD scad semnificativ de la o valoare medie de 15,8±6,5 la 7,6±2,5 (t=8,33; GL=98; p<0,001);  NAT scad semnificativ de la o valoare medie de 8,1±4,5 la 6,1±3,5 (t=2,48; GL=98; p<0,05);  valorile medii ale durerii scad semnificativ de la 8,2±1,5 cm la 5,2±1,7 cm (t=9,36; GL=98; p<0,001);  evaluarea globală a PR iniţial a fost de 8,9±1,7 cm scăzând semnificativ, după 12 luni de terapie cu anti TNF, până la 5,6 ± 1,2 cm (t=11,21; GL=98; p<0,001). Ameliorarea de asemenea statistic semnificativă a sindromului biologic de inflamaţie, atât a VSH (t=10,41; GL=98; p<0,001) cât şi a concentraţiei serice a Ac anti-CCP (t=20,87; GL=98; p<0,001), valorile actuale demonstrând doar un minim sindrom inflamator: VSH = 28,9 ± 10,7 mm⁄ l oră şi CRP = 6,5 ± 3,9 mg ⁄ dl. Parametrii imuni au prezentat o dinamică descrescătoare, demonstrând impactul terapiei anti-TNF şi asupra markerilor imuni ai PR, fără a se înregistra însă modificări statistic semnificative (p >0,05); mai mult, nici unul din pacienţi nu a devenit seronegativi (nu s -a negativat FR) şi nici a prezentat negativarea valorilor anticorpilor anti-CCP.

51





DAS28 a prezentat o dinamică favorabilă, în sensul scăderii semnificative statistic (t=12,50; GL=98; p<0,001); valoarea medie raportată la 12 luni a fost de 3,5 ± 1,2 ceea ce defineşte activitate joasă sau medie a PR. Evaluarea în dinamică a DMO la nivel vertebral a relevat o Scorul de activitate

creştere a DMO fost de 0,643 ± semnificativă 0,123 g/cm2 statistic, - actual iniţial fiind valoarea de 0,855medie ± 0,137 g⁄cm2a (t=8,13; GL=98; p<0,001), însă nu s-au înregistrat diferenţe semnificative şi la nivelul şoldului, variaţia fiind de la 0,783 ± 0,155 g ⁄cm 2 până la 0,801 ± 0,152 g ⁄ cm2 (t=0,45; GL=98; p>0,05) S-au calculat şi scorurile T L1-L4 actual de –2,2 ± 0,7, în interval de osteopenie şi Z (-2,1 ± 0,5); T = –1,8 ± 0,6 la nivelul colului femural şi –1,5 ± 0,3 la nivelul şoldului total. 6.5. Tratamentul cu MTX Tratamentul cu infliximab asociat cu metotrexat

arată un efect benefic al combinaţiei atât asupra sinovitei cât şi a evoluţiei radiologice, sugerând că o citokină proinflamatorie ca TNFα este implicată în ambele aspecte. 6.6.Concluzii la studiu

Criteriile clinice şi biologice de evaluare au inclus numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate, aprecierea de către pacient a durerii, aprecierea de către medic a statusului bolii, evaluarea reactanţilor de fază acută ai inflamaţiei. La acestea s-au adăugat determinarea redorii matinale, a scorului de activitate DAS28.

Repartiţia pe cei trei agenţi anti – TNF disponibili a fost următoarea: 27 pacienţi au primit Infliximab (Remicade), 3-5 mg ⁄ kgcorp ⁄ administrare, săptămânile 0, 2, 6 apoi la intervale de 8 săptămâni; 14 pacienţi au primit Adalimumab (Humira), în doza de 40 mg la 2 săptămâni, Etanercept(Enbrel administrat în doză de 25 mg x 2⁄subcutanat; săptămână9 pacienţi sau 50 au mgprimit administrare unică ),subcutanată săptămânal. Abordarea markerilor turnoverului osos în condiţiile complexe ale

procesului inflamator constituie o provocare ce poate sugere un algoritm de diagnostic şi tratament, pot fi consideraţi un document sim ilar

examenului histologic al osului din inflamaţia imună, iar cei de resorbţie şi formare pot fi consideraţi imagini elocvente, indicatori speciali ai activităţii bolii. 52



CAPITOLUL VII-STUDIUL V 7.

OSTEOPOROZA ŞI TERAPIA ANTIRESORBTIVĂ SPECIFICĂ

Osul normal are un metabolism activ, caracterizat de echilibrul

între cele două procese fundamentale, resorbţie şi formare. În condiţii fiziologice are loc cuplarea acestora, fapt ce asigură remodelarea. Remodelarea sau turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de

resorbţie şi formare în cadrul unor unităţi de formare osoasă, numite unităţi multicelulare de bază, în cadrul cărora au loc secvenţe fin orchestrate. 7.1.Obiectivul studiului

a.impactul diferitelor terapii cu bisfosfonaţi; b. evoluţia densităţii minerale osoase la un număr de

paciente cu osteoporoză postmenopauză.

7.2.Material şi metodă Studiul îşi propune evaluarea densităţii minerale osoase la un număr de 50 de paciente cu osteoporoză postmenopauză şi compararea valorilor obţinute în funcţie de evoluţia bolii şi de tratamentele aplicate.

Acest studiu prospectiv cu durata de 1 an (2009-2010), cuprinde cele 50 de cazuri ce s-au internat consecutiv în Clinica de Reumatologie

şi Recuperare Medicalăa Spitalului de Recuperare Iaşi. Scopul terapiei este acela de a scădea turnoverul osos anormal şi de a induce remisie biochimică totală, urmată de remisiune clinică şi radiologică. Deoarece defectul primar pare să fie la nivelul osteoclastului, tratamentul specific are drept scop inhibarea activităţii osteoclastice excesive, cu scăderea resorbţiei osoase.

Criteriul antiosteoporotic, principal de apreciere a fost modificarea DMO (DXA) sub tratament comparându pozitiv pe -se răspunsul markerii osoşi cu răspunsul pozitiv pe DMO pentru stabilirea sensibilităţ ii şi specificităţii determinării markerilor de turnover. 7.2.1. Cazurile luate în studiu: I. 10 femei tratate numai cu calciu şi Vit. D; II. 18 femei tratate cu Alendronat + D3+calciu; III. 16 femei tratate cu Ibandronat + D3+calciu; IV. 6 femei tratate cu Risendronat + D3+calciu;. 53



7.2.1.1.Indicaţiile terapiei antiresorbtive - durerea, fractura, prevenirea deformărilor osoase, leziunile osteolitice, hipercalcemia. 7.2.1.2. Distribuţia pacientelor după vârstă: 25

nr. pacienti 50 % 40

44

20 30

15

30

10

20 10

5

8

4 5

2

22

31-40

41-50

51-60

0

4

15

4

2

61-70

71-80

81-90

10 0

grupa de vârs tă (a ni) 100 80 i 60 n a

40 20 0 Alendronat

Ca +D3

Ibandronat

Risedronat

Lot de studiu

Grafic nr. 88 Valori medii ale vârstelor pe loturi de studiu

Tabel LXVII Matricea de corelaţie a vârstelor medii pe loturi de Lot

Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risendronat

Alendronat

t=1,84; p>0,05 t=1,48; p>0,05 t=1,95; p>0,05

studiu Ca +D3

Ibandronat

Risendronat

t=0,57; p>0,05 t=0,39; p>0,05 54

t=0,90; p>0,05

-



Mediul de provenienţă Studiind mediul de provenienţă a femeilor din loturile investigate se constată pentru fiecare grup o netă provenienţă a celor ce provin din 7.2.1.3.

mediul urban (68%).

Tabel LXVIII Distribuţia pacientelor pe mediu de provenienţă Loturi Alendronat

Tipul tratamentului

Ca +D3

Ibandronat

Risendronat

Total

Mediu Nr. cazuri % mediu % Total Nr.cazuri % mediu % Total Nr.cazuri % mediu % Total Nr. cazuri % mediu % Total Nr. cazuri % mediu % Total

Total

R 8

U 10

18

50,00% 16,00% 6 37,50% 12.00% 1

29.4% 20.00% 4 11,80% 8.00% 15

36.00% 36.00% 10 20.00% 20.00% 16

6,30% 2,00% 1

44.10% 30.00% 5

32.00% 32.00% 6

6,30% 2,00% 16

14,70% 10.00% 34

12.00% 12,00% 50

100.00% 32,00%

100.00% 68.00%

100.00% 100.00%

În funcţie de tipul provenite tratamentului se constată o pondere semnificativă a pacientelor din mediul urban, cu excepţia grupului care au primit numai calc iu şi vitamina D3, care au ca mediu de rezidenţă ruralul (χ2=10,41; GL=3; p=0,015). Parametrii antropometrici (talie şi greutate) ai femeilor din loturile investigate sunt apropiate ca valori medii.

55



Alendronat 200 150 100 50 Risedronat

0

Ca +D3

talie (cm) greutate (kg) Ibandronat

Grafic nr. 91 Valori medii ale paramentrilor antropometrici comparativ pe loturi de studiu

Tabel LXXIII Matricea de corelaţie a greutăţii medii pe loturi de studiu

Lot Alendronat Ca +D3

Alendronat t=3,25;

Ca +D3

Ibandronat

Risendronat

-

p<0,01

Ibandronat Risendronat

t=0,66; p>0,05 t=0,46; p>0,05

t=2,09;

-

p<0,05

t=1,01; p>0,05

t=0,13; p>0,05

-

Din matricea de corelaţie a greutăţilor medii se constată că pacientele care au primit numai calciu şi D3 prezintă valori medii ale greutăţii semnificativ mai mici comparativ cu grupul femeilor care au primit Alendronat sau Ibandronat.

Vârsta primei menstruaţii nu înregistrează diferenţe semnificative în loturile studiate, media totală fiind de 14,46. Vârsta ultimei menstruaţii are o importanţă deosebită în osteoporoză deoarece menopauza creşte riscul de apariţie a bolii. Vârsta medie a ultimei menstruaţii în cazurile noastre este de 45,22, cu vârsta minimă precoce la 31 ani. 56



Alendronat 50 40 30 20 10 Risedronat

0

Ca +D3

vârs ta prime i me nstruaţii vârs ta ul time i me nstruaţii

Ibandronat

Grafic nr. 92. Valori medii ale antecedentelor personale fiziologice comparativ pe loturi de studiu 7.3. Raspunsul la tratament

Evaluarea eficienţei terapiei se poate face prin urmărirea parametrilor clinici (durerea), a celor radiologici (ameliorarea radiologică a leziunilor osteolitice), şi biochimici (ameliorarea markerilor biochimici ai turnoverului osos).

Evoluţia osoaseau fost luaţi în studiu Pentru analiza densităţii densităţii minerale minerale osoase următorii parametri investigaţi la momentul debutului tratamentului: 7.4.



BMD la nivelul vertebrei lombare L4 (BMD-L4); BMD total;  Scorul T la nivelul vertebrei L4 (T-L4);  Scorul T total . S-a constatat că pacientele cu turnover normal sau chiar scăzut nu 

şi-au dobândit masa osoasă optimă (aport insuficient de calciu,vitamina D, proteine, deficite hormonale, activitate fizică redusă). Tabel LXXVIII BMD-L4 la debutul investigaţiei

Tipul tratamentului Alendronat Ca +D3 Ibandronat Risendronat Total

Media 0.5367 0.7600 0.7118 0.7710 0.6655

Nr. Cazuri 18 10 16 6 50

Deviaţia Minimum Maximum

Variaţii

standard 0.03343 0.03464 0.08679 0.05179 0.11476

0.5250 0.7800 0.7200 0.7810 0.6950

57

0.51 0.72 0.53 0.67 0.51

0.62 0.79 0.82 0.82 0.82



1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

nd le A

t na o r

a C

3 +D

d an b I

t na o r

a on r ed is R

t

Lot de s tudi u

Grafic nr. 93. Valori medii BMD-L4 la debutul tratamentului pe loturi de studiu

Semnificativ mai scăzută este densitatea masei osoase la pacientele tratate cu Alendronat (0,52).

Tabel LXXXV BMD total la un an de la începerea tratamentului


Media 0.8067 0.7400 0.6918 0.6510 0.6055

Nr. cazuri 18 10 16 6 50

Deviaţia Minimum Maximum Variaţii standard 0.02343 0.02264 0.07979 0.04979 0.09476

0.51 0.72 0.53 0.67 0.51

0.62 0.79 0.82 0.82 0.82

0.8050 0.7800 0.7000 0.6810 0.7750

BMD total a crescut semnificativ în cadrul lotu lui tratat cu calciu şi vitamina D (t=3,58; p<0,002). În cazul lotului tratat cu Alendronat se observă o creştere importantă a densităţii masei osoase totale la un an de la debutul tratamentului (t=4,20; p<0,001).

La loturile tratate cu Ibandronat şi Ris endronat, la un an de la instituirea tratamentului, s-a remarcat o uşoară descreştere a valorilor medii ale BMD total, însă diferenţa nu este semnificativă (p>0,05). 58



1 0,8 0,6

debut

0,4

un an

0,2 0 A l e ndr ona t

Ca+D3

I ba ndr ona t

Ri s e dr ona t

Lot de s tudi u

Grafic nr.97. Valori medii BMD total la un an de la debutul tratamentului pe loturi de studiu Tabel LXXXVI Scor T- L4 la un an de la debutul tratamentului


Media -3.181 -1.660 -2.170 -2.273 -2.444

Nr. cazuri 18 10 16 6 50

Deviaţia Minimum

Maximum

Variaţii

standard 0.3687 0.2951 0.4996 0.4742 0.7179

-2.8 -1.2 -1.4 -1.7 -1.2

-3.050 -1.750 -2.150 -2.360 -2.410

-3.8 -2.0 -3.0 -3.0 -3.8

Scorul T-L4 s-a ameliorat semnificativ în loturile tratate cu Alendronat (t=5,50; p<0,001); calciu+vitamina D (t=4,99; p<0,001) şi Ibandronat (t=4,81; p<0,001),în timp ce la lotul tratat cu Risendronat ameliorarea nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (t=2,02; p>0,05). 7.5. Răspunsul biochimic la tratament

Fosfataza alcalină serică totală este cel mai frecvent utilizat marker al activităţii bolii. Are avantajul că are o reproductibilitate bună (coeficient de variaţie de 10%) şi este sensibil la modificările clinice, fiind biochimic

59



corelată cu extensia bolii; scade la 10 zile de la începerea terapiei antiresorbtive.

În general se acceptă că o scădere de 25% a activităţii fosfatazei alcaline serice totale reprezintă un răspuns biochimic semnificativ la tratament . osos ca fosfataza alcalină markeri specifici ai turnoverului osoasă,Alţi NTx şi CTxmai urinari, piridinolina şi hidroxiprolina urinară, care sunt de asemenea crescuţi în boala netratată, oferă un avantaj major faţă de fosfataza alcalină serică în monitorizarea răspunsului biochimic. Studii comparative ale bisfosfonaţilor arată că o creştere a potenţei antiresorbtive nu oferă un control mai bun al durerii osoase.

Tratamentul cu bisfosfonaţi reprezintă intervenţia terapeutică cea mai adoptată şi studiată în reducerea riscului de fractură. Studiul de faţă a urmărit demonstrarea eficacităţii şi tolerabilităţii Alendronat, Ibandronat şi Risendronat în funcţie de intensitatea

activităţii minerale bolii. Eficacitatea a fost demonstrată prin şiprisma creşterii densităţii osoase, a markerilor turnoverului osos a calităţii vieţii pacientelor iar tolerabilitatea prin evaluarea efectelor secundare. 7.11.Concluzii la studiu

Opţiunea terapeutică în aceste studii s-a efectuat în raport cu parametrii stabiliţi prin osteodensitometrie, vârsta pacientei, riscul de complicaţii şi într-o oarecare măsură în raport de factorii subiectivi. Toate operaţiunile terapeutice permit o creştere a densităţii masei osoase. Tratamentul cu bisfosfonaţi reprezintă intervenţia terapeutică cea mai studiată şi adoptată în reducerea riscului de fractură. Bisfosfonaţii constituie opţiunea terapeutică de primă linie în managementul osteoporozei de postmenopauză, în acelaşi timp reprezentând terapia de elecţie a osteoporozei bărbatului sau a celei post -cortizonice.

60



CAPITOLUL VIII-STUDIUL VI

8. EFECTUL VITAMINEI D ASUPRA MARKERILOR

OSOŞI ÎN OSTEOPOROZĂ În perioada 2003-2005 în cadrul disciplinei de FIZIO PATOLOGIE, a Universităţii de Medicină şi Farmacie-"Gr.T.Popa"-Iaşi sub conducerea doamnei Profesor doctor COLEV LUCA VERONICA şi a doamnei Conferenţiar doctor MOCANU VERONICA s -a efectuat

un studiu, din a cărei echipă de cercetare am făcut parte (Dr. Macovei

Luana Andreea). Studiul s-a efectuat pe un grup de 45 persoane de la căminul de pensionari Sfânta Parascheva din Iaşi. Acest studiu şi-a propus să sublinieze beneficiile administrării

unor suplimente de vitamina D la persoanele în vârstă, instituţionalizate Deasemeni studiul şi-a propus investigarea modificărilor metabolismului şi osos la bătrânii instituţionalizaţi osos, calcic a secreţiei de PTH şi a rezervei de vitaminaprin D. evaluarea turnoverului 8.12. Material şi metodă

Studiul de faţă urmăreşte efectele unei suplimentări alimentare cu vitamina D şi calciu la pacienţii în vârstă instituţionalizaţi asupra modificărilor densităţii minerale osoase, prin tehnica DXA. Acest studiu reprezintă o abordare srcinală a managementului osteoporozei din cadrul poliartritei reumatoide, atât prin modalitatea de suplimentare cu vitamina D şi calciu, întrucât s -a folosit pâinea ca vehicul, ca şi prin doza mare de vitamina D (125 mcg vitamina D3). Studiul clinic s-a efectuat pe un lot de 45 pacienţi (28 femei 62,22% 17 bărbaţi-37,78%) cu vârsta cuprinsă între 58D.şi 89 ani (71 + ⁄6,9 ani) şiinstituţionalizaţi, pacienţi cu deficit de vitamina Înscrierea acestor pacienţi în acest studiu s-a făcut în mod voluntar, aceştia fiind informaţi în legătură cu consistenţa lui. La începutul studiului subiecţii au fost supuşi unui examen clinic complet şi s-au făcut anumite determinări: 25(OH)D, calciul plasmatic şi urinar, fosforul, precum şi markerii osoşi osteocalcina şi CTX. Statusul densităţii minerale osoase a fost măsurat prin DXA la niv el lombar şi femural; s -au efectuat radiografii de coloană vertebrală pentru 61



detectarea eventualelor fracturi osoase care ar putea influenţa rezultatele studiului. Subiecţii cu boli maligne, renale hepatice, tulburări gastro-

intestinale sau cu boli endocrine ce necesită terapie (excepţie diabet melitus tip 2 sau hipotiroidism) asociate cu anomalii la nivelul

metabolismulu calciului, precum şi consumatorii cronici de alcool au fost excluşi dini acest studiu.

Femei 62,22%

Bărbaţi 37,78%

Grafic nr.99. Repartiţia cazurilor în funcţie de sex. Subiecţii care au luat estrogeni, progesteron, glucocorticoizi,

anticonvulsivante, suplimente de vitamina D sau altă medicaţie care ar

putea influenţa metabolismul calcic sau osos în următoarele 12 luni, au fost excluşi. Studiul s-a efectuat pe durata unui an, perioadă în care toţi subiecţii au primit 800 mg carbonat de calciu (320 mg calciu elementar) şi 125 UI (5000UI) vitamina D 3 ⁄ zi. Subiecţii au fost examinaţi la fiecare 3 luni, când s-au prelevat precumdeşi urina probe sângedepentru 24 de ore determinarea pentru determinarea calciului, calciului fosfatului, şi cr25(OH)D, eatininei. La vizita de o lună şi de 3 luni s -au măsurat de asemenea lu PTHul seric şi markerii turnoverului osos (osteocalcina serică şi CTX). Din cei 45 de pacienţi înscrişi au încheiat studiul doar 40 (95,5%). Dintre cei retraşi un subiect a convocat motive personale, un altul a părăsit instituţia şi ceilalţi trei au decedat (o femeie ce prezenta insuficienţă cardiacă cronică şi doi bărbaţi cu infarct miocardic). 62



8.13. Metode de studiu

S-au prelevat probe de sânge şi urină la fiecare 3 luni, probele păstrându-se la rece până la efectuarea analizelor. Pentru determinarea 25(OH)D s-au folosit kit-ul DiaSorin 125,

măsurătorile s-au făcut utilizând RIA (Stillwater, Minnesota 55082285,USA). PTH-ul seric a fost măsurat prin teste imunologice de amplificare enzimatică de tip dublu sandwitch (DSL, Webster, Texas U.S.A). Osteocalcina serică s-a determinat prin metode imunologice de amplificare enzimatică de tipul one step-sandwich (DSL, Webster, Texas, USA). C-telopeptida cross- linkată serică a colagenului tip 1 a fost determinată prin metoda ELISA (CrossLaps CTX-Serum, Osteometer, BioTech, Herlev,Denmark). Subiecţii care au participat la acest studiu s -au înscris voluntar şi

au fost informaţi de conţinutul lui.

1)Evaluarea deficitului de vitamina D la persoan ele în vârstă instituţionalizate. La începutul studiului toţi subiecţii sunt supuşi unui examen clinic complet: înălţime, greutate, pentru fiecare în parte înaintea începerii

studiului.

2)Evaluarea metabolică hormonală, determinarea markerilor osoşi şi a

vitaminei D, după 6 luni de suplimentare cu vitamina D. S-au administrat unui număr de 45 de subiecţi vitamina D în pâine (10.000 UI vitamina D3 şi 800 mg carbonat de calciu ⁄ chiflă). În fiecare lună, timp de 3 luni şi apoi la un interval de 3 luni s -au

măsurat 25(OH)D, calciu din sânge şi din urină. Markerii osoşi s-au măsurat la fiecare 6 luni. La 12 şi 18 luni s-au practicat DXA şi radiografii de coloană vertebrală. 3).Evaluarea metabolică hormonală, determinarea markerilor osoşi şi a vitaminei D, după alte 6 luni de suplimentare cu vitamina D. După o perioadă de eliminare de 6 luni, suplimentarea cu vitamina D va fi oprită. Pacienţii vor primi chifle nesuplimentate cu calciu sau cu vitamina D.

La o perioadă de 3 luni de la oprirea suplimentării se va de termina 25(OH)D, calciu seric şi urinar precum şi markerii osoşi. 63



La 6 luni de la oprirea suplimentării se vor face DXA şi radiografii osoase. 8.14. Determinarea 25(OH)D

Pentru determinarea cantitativă a 25(OH)D acest studiu utilizează kit-ul Dia Sorin RIA (Stillwater, Minnesota 55082-0285,USA). Dia Sorin este o125 metodă simplă şi rapidă ce foloseşte un indicator Kit-ul radio iodat.

Este folosit şi pentru determinarea altor metaboliţi hidroxilaţi din serul şi plasma umană. Măsurătorile 25(OH)D au fost efectuate în Ontario, Canada (The Pathology and Laboratory Medicine Mount Sinai Hospital, Ontario, Canada). 8.15.Determinarea PTH-ULUI

Nivele excesive de PTH s-au dovedit a avea efecte catabolice

asupra osului cortical şi protective pe osul trabecular. PTH-ul seric în cazul studiului nostrudes-tip a măsurat utilizînd teste imunologice de amplificare enzimatică –dublu sandwitch-(DSL, Webster, Texas, USA). 8.16. Determinarea markerilor biochimici aiturnover-ului osos

Studiul de faţă încearcă să evalueze modificările metabolismului osos în urma suplimentării cu vitamina D utilizînd doi markeri specifici ai turnover-ului osos: osteocalcina (marker al formării osoase) şi Ctelopeptida cross linkată serică, CTX (marker al resorbţiei osoase). Osteocalcina serică s-a determinat prin metode imunologice de amplificare enzimatică de tipul –one - step- sandwich (DSL, Webster, Texas, USA) cu un coeficient de variaţie între 3,7 şi 10,1% (interval normal la adult). C-telopeptida cross linkată serică (CTX) se formează prin

hidroliza osteoclastică a colagenului de tip I, reprezentând capătul carboxi-terminal al lanţului peptidic. 8.17. Rezultate 8.17.1.Evaluarea deficitului de vitamina D

Sindromul deficitului de vitamina D apare când concentraţia acestuia este mai mică de 40nmoli ⁄ L şi este găsit la pacienţii cu anumite 64



condiţii patologice: osteoporoză, boli cardiace, hiper -tensiune arterială, boli autoimune, anumite forme de cancer, depresie, durere şi fatigabilitate cronică.

Tabel XCVI Majoritatea pacienţilor au prezentat după 6 luni de la începerea suplimentării, creşteri conmsiderabile ale 25(OH).D N

Valoarea

Valoarea

Medie

Deviaţia

CV%

37

7.06

46.67

28.5311

standard 10.2798

36.03

25OHD

40

34.50

197.30

107.6525

41.8533

38.88

luni 25OHD

41

7.87

239.00

120.8407

52.8063

43.80

luni 25OHD

39

47.17

203.68

127.7432

36.7953

28.81

25OHD

minimă

maximă

iniţial după 3 după 6

final (12 luni)

Majoritatea pacienţilor studiaţi au prezentat după 6 luni de la începerea suplimentării, creşteri considerabile ale 25(OH), după cum se poate observa în tabelul de mai sus. 180 y = 31,08x + 18,45 2

R = 0,7653 120 L i/l o m n 60

107,6

120,8

127,7

28,5

0 initial

dupa 3 luni dupa 6 luni

dupa 12 luni

Graficul nr.101 Variaţia nivelului seric al 25(OH)D pe perioada de studiu (nmoli⁄ l). 65



La sfârşitul studiului se constată creşteri semnificative

(R2=0,7653) de la un nivel de start mai mic de 40nmoli ⁄ L până la valori medii de aproximativ 127 nmoli ⁄ L.

8.18. Evaluarea nivelului PTH-ului seric

Hormonul paratiroidian joacă un rol crucial în menţinerea homeostaziei atât a calciului cât şi a vitaminei D. Împreună cu PTH, calcitriolul de asemenea stimulează eliberarea calciului din oase, prin activarea osteoclastelor şi determină o creştere a reabsorbţiei calciului la nivelul rinichiului. Cei doi parametri implicaţi în inhibarea directă a secreţiei de PTH la nivelul glandei parotide (calciu şi 1,25(OH)2D3) fiind scăzuţi, poate apare la bătrâni o secreţie crescută de PTH.

Tabel XCVII Variaţia nivelului PTH seric la lotul în studiu pe perioada de studiu (pg⁄ ml) N

Valoarea

minimă

Valoarea

maximă

Media

Deviaţia

CV% 64.97

PTH

36

10.00

181.00

59.6111

standard 38.7256

PTH

41

0.5

91.00

25.3049

20.2728

80.12

35

3.00

74.00

21.3429

14.7008

68.88

39

0.2

113.42

21.4245

21.8286

101.91

iniţial (pg ⁄ ml) după 6 luni

(pg ⁄ ml) PTH

după 9 luni

(pg ⁄ ml) PTH final (12 luni)

(pg ⁄ml)

66



70 60 l 50 m / 40 g 30 p 20 10 0

59,6

init ial

y = -11,86x + 61,55 R2 = 0,6805 25,3

21,3

21,4

du p a 3 luni

dupa 6 luni

dupa 12 luni

Grafic nr.102 Variaţia nivelului PTH seric la lotul în studiu pe perioada de studiu (pg⁄ ml)

8.19. Evaluarea densităţii minerale osoase La sfârşitul studiului, la pacienţii studiaţi, s -a constatat prin metoda DXA o uşoară creştere a densităţii minerale osoase (BMD) la nivelul coloanei vertebrale lombare (t=1,01; GL=83; p>0,05), cu o creştere semnificativă la nivelul şoldului (t=5,96; GL=83; p<0,001). De asemenea s-au constatat uşoare creşteri ale scorurilor T şi Z, nesemnificative din punct de vedere statistic, cu excepţia scorului T la

nivelul şoldului, unde creşterea a fost semnificativă: 

Lombar  T t=1,62; GL=83; p>0,05  Z t=1,32; GL=83; p>0,05



Şold  

T t=3,11; GL=83; p<0,001 Z t=1,91; GL=83; p>0,05 BMD lombar 1

initial la 12 luni

0 Z sold

-1

T lombar

-2 -3

T sold

Z lombar

BMD sod

Grafic nr. 103 Evoluţia parametrilor densităţii minerale osoase 67



Parametrii urmăriţi (25(OH)D, PTH, BMD lombară şi de şold, scorurile T şi Z la nivel lombar şi la nivelul şoldului) au fost studiaţi şi prin compararea mediilor. 8.20. Evaluarea markerilor biochimici ai

turnoverului osos

markerilor biochimici ai turnoverului osos s-a extins în ultimii 20 de ani,Studiul considerându -se că prezintă o specificitate mai crescută decât a celor convenţionali. Ca rezultat s-au efectuat câteva studii care au arătat că aceşti noi markeri introduşi redau mult mai fidel anormalităţile turnoverului osos. 8.22.Concluzii la studiu

Rezultatele au arătat efectul benefic al suplimentării cu vitamina D şi calciu. Creşterea densităţii minerale osoase determină îmbunătăţi rea generală a stării de sănătate, deci creşterea calităţii vieţii. Creşterea densităţii minerale osoase poate fi explicată prin mineralizarea osteoidului şi prin diminuarea remodelării osoase în urma scăderii concentraţiei parathormonului. Aceste mecanisme pot produce împreună o creştere accentuată a densităţii osoase la populaţia, mai ales în vârstă, pe parcursul primului an de suplimentare cu vitamina D.

68



CONCLUZII GENERALE

1. Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie sistemică, c u etiologie necunoscută şi patogenie autoimună, caracterizată printr-o artropatie

cu evoluţie cronică, progresivă, deformată, distructivă, manifestări sistemice multiple, fiind cea mai frecventă afecţiune reumatică de tip inflamator, reprezentând aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice.

2. Cum etiologia poliartritei rămâne încă necunoscută, tratamentul

poliartritei reumatoide este individualizat, complex şi adresat tuturor compartimentelor organismului în care se desfăşoară procesul inflamator- distructiv caracteristic acestei maladii, adesea fiind

necesară o terapie combinată şi agresivă formată din agenţi modificatori de boală clasici şi agenţi biologici. 3. Analizând studiile epidemiologice asupra incidenţei poliartritei

reumatoide, că datele variază mult decaracterul la un studiu la altul, precum şi deselaconstată o perioadă la alta, subliniind dinamic al epidemiologiei acestei boli, cu o prevalenţă de aproximativ 1,37% pentru femei şi 0,7% pentru bărbaţi, 1% din populaţia generală şi circa 3% din populaţia peste 65 de ani, ceea ce ar însemna că în România ar exista aproximativ 200 000 de bolnavi. 4. În patogenia poliartritei reumatoide este greu de definit o succesiune

riguroasă a evenimentelor, deoarece celulele şi sistemele biologice umorale acţionează complex, simultan şi au un grad mare de interdependenţă articulară între cele două compartimente, existând multiple influenţe reciproce. Se poate aprecia că celulele oferă

suportul evoluţiei. 5. Poliartrita reumatoidă este raportată a fi clasificată în două subseturi în funcţie de pozitivitatea anticorpilor anti-peptid ciclic citrulinat, ce au semnificaţie deosebită în poliartrida reumatoidă deoarece aceşti anticorpi prezintă specificitate unică pentru poliartrita reumatoidă, scăderea toleranţei imunologice pentru proteinele proprii citrulinate fiind considerată un element -cheie în patogeneză. 69



6. Evoluţia bolii este cronică, progresivă, putând duce, în lipsa unui

tratament patogenic adecvat, la distrucţii articulare severe, alterarea statusului funcţional articular, handicap fizic, concomitent cu apariţia unor leziuni viscerale ce ameninţă viaţa pacientului şi reduc semnificativ speranţa de viaţă a acestuia. Severitatea bolii este susţinută şi deîn faptul peste îşi încheie activitatea profesională primii că 5 ani de 33% boală,din iarpacienţi la 10% dintre cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie.

7. Reducerea speranţei de viaţă la bolnavii cu PR,

precum şi comorbidităţile asociate, cum sunt bolile cardiovasculare şi limfoamele, alături de consecinţele economice, inclusiv pierderea capacităţii de muncă, se asociază în principal cu gradul de severitate al PR dat de activitatea crescută a bolii cronice şi handicapul ireversibil purtat de-a lungul vieţii.

8. Stoparea

fenomenului inflamator şi inducerea remisiunii la toţi

pacienţii graţie cu PRtehnicilor reprezintă astăzi un deziderat mai aproape de realizare, de biologie şi genetică moleculară. 9. Tratamentul farmacologic constituie baza abordării terapeutice a PR şi are ca scop reducerea inflamaţiei şi a durerilor articulare, oprirea

evoluţiei leziunilor distructive ale osului şi cartilajului, corectarea mecanicii şi funcţiei articulare, cuprinzând modalităţi medicamentoase, fizioterapice, radioterapice, chirurgical-ortopedice şi alte proceduri de excepţie. Iniţierea unui tratament agresiv în primul an de evoluţie a bolii, când se consideră că există o „fereastră de oportunitate", ameliorează substanţial potenţialul sistructiv al bolii, prevenind eroziunile şi determinând o remisiune pe termen lung.

10. Tratamentul chirurgical este rezervat stadiilor tardive, în special în cel

cu anchiloză, când se poate face artroplastie cu protezare totală a articulaţiei cu scopul de a reda mobilitatea şi de a îmbunătăţi statusul funcţional al pacientului. În stadiile precoce se poate realiza sinovectomie terapeutică pentru cazurile rezistente la tratamentul medicamentos, intervenţii pentru reducerea compresiunii în cadrul sindromului de tunel carpian, pentru rupturi tendinoase, ruptura chistului Baker, subluxaţii. 70



11. Corticoterapia reprezintă un instrument indispensabil, locul ei fiind

astăzi bine stabilit în arsenalul terapeutic al PR. Corticoterapia locală este foarte eficientă în formele mono- sau oligoarticulare. Pe cale generală, deşi este foarte eficace în ameliorarea simptomatologiei clinice şi biologice, trebuie evitată pentru că nu influenţează evoluţia bolii şi osului), fenomenele secundare laa cure (distrucţiile prelungite cartilajului sunt redutabile, maiiarales cel de accelerare osteoporozei.

12. Osteoporoza este afecţiunea osoasă demineralizantă difuză în care

masa osoasă scade, substratul anatomic fiind rărirea traveelor de os spongios (trabecular) şi subţierea corticalei osului; radiologic se manifestă prin hipertransparenţă, iar clinic prin durer i dorsolombare şi fracturi spontane de col femural şi de radius în treimea sa distală, sau prin tasări vertebrale.

13. Osteoporoza este

o dezordine multifactorială care rezultă din

achiziţia unei mase maximale (peak de masă osoasă) insuficientă, având dreptosoase consecinţă o creştere a riscului de fractură la vârste înaintate. Dezvoltarea masei osoase maximale nu depinde numai de factorii genetici, ci este o asociere de factori ereditari şi de mediu, interdependenţi. 14. Depistarea factorilor de risc în osteoporoza comună este un element

important în stabilirea diagnosticului. Influenţarea acestora şi adoptarea unui nou stil de viaţă este esenţială în prevenirea şi tratarea osteoporozei.

15. Tratamentul osteoporozei la bolnavii cu poliartrită reumatoidă face apel la mijloacele clasice destinate să crească masa osoasă şi să reducă

riscul fracturar, dar trebuie să includă şi tratamentul eficient al bolii de bază. În acest demers pot fi întrevăzute interacţiuni medicamentoase în ambele sensuri. Nu trebuie uitat că pa togenia osteoporozei, în general, implică interacţiunea complexă de factori genetici şi de mediu, cu efecte asupra creşterii osoase, masei osoase "de vârf", homeostaziei calciului şi pierderii osoase, influenţată fiind de vârstă, inactivitatea fizică, deficitul hormonal, deficitul de vitamina D şi, în cazul bolilor reumatice, şi de alţi factori. 71



16. Osteoporoza din PR este în parte una din consecinţele inflamaţiei, iar

MTX, în calitatea sa de medicament remisiv potent, îşi compensează efectul negativ asupra osteoformării.În mod particular trebuie notat că această substanţă exercită un efect inhibitor asupra IL -1, care este un puternic stimulator al resorbţiei osteoclastice.

17. OP generalizată în PR reflectă factori circumstanţiali întâlniţi în

populaţia generală căreia poliartriticii îi aparţin, dar şi condiţiile legate de boala de bază, şi este un fenomen precoce, ceea ce este semnalat şi depinde de intensitatea inflamaţiei din articulaţiile vecine osului afectat.

18. În osteoporoza postmenopauzală, ca şi de altă etiologie, există un

dezechilibru între procesul de formare şi resorbţie osoasă, cauzat de scăderea capacităţii funcţionale a osteoblaştilor sau de creşterea numărului de osteoclaste implicate în procesul de resorbţie.Aceasta explică apariţia eroziunilor osoase, evidenţiate la scurt timp după instalarea sindromului de menopauză.

19. Markerii turnoverului osos sunt o unealtă prin care clinicienii pot

urmări evoluţia bolnavilor, o unealtă care nu este invazivă aşa cum este, de exemplu chirurgia second- look, şi nu este nici iradiantă, aşa cum este computer tomograful.

20. Există o heterogenitate a valorilor markerilor osoşi la femeile cu

osteoporoză postmenopauză, ceea ce sugerează prezenţa mai multor mecanisme patogenice şi obligă la individualizarea terapiei. Markerii turnoverului osos cresc în postmenopauză; creşterea este semnificativ mai mare la pacientele cu masă osoasă mică, iar remodelarea osoasă, reflectată de markerii de resorbţie şi formarea osoasă, se menţine crescută şi la vârste înaintate.

21. La pacientele cu osteoporoză postmenopauză frecvenţa mare a

insuficienţei şi deficitului de vitamina D este un argument pentru includerea în protocolul de investigaţii al pacientelor cu osteoporoză a determinării nivelului seric al 25- hidroxivitaminei D. 72



22. Pentru a evalua activitatea de sinteză a osteoblastelor, pe lângă

fosfataza alcalină serică, nespecifică osului, au apărut şi alţi markeri care reflectă procesul de formare a osului cum ar fi osteocalcina. Degradarea osoasă, care până în urmă cu câţiva ani putea fi evaluată doar prin determinarea în urină a calciului şi a hidroxiprolinei, poate

fi detectată acum rapid cu noi markeri serici şi urinari. 23. Osteodensitometria (DXA) este o metodă curentă de determinare a densităţii osului şi implicit a rezistenţei lui. Utilitatea metodei este demonstrată mai ales în urmărirea tratamentului osteoporozei, fenomen care apare mai ales la femeile la menopauză. Tratamentul osteoporozei previne riscul de fractură crescând rezistenţa osului. Eficienţa tratamentului este evaluată fidel prin DXA. 24. Obiectivul major al tratamentului antiosteoporoză este ameliorarea

rezistenţei osoase şi reducerea riscului producerii de fracturi.Astfel pot fi influenţate pozitiv proprietăţile mecanice ale osului precum geometria, grosimea corticalei, porozitatea, tratamentul farmocologic poate influenţa parţial microarhitectura, aceste proprietăţi. iar

25. Scopul terapiei antiresorbtive este acela de a scădea turnoverul osos

anormal şi induce remisie biochimică totală, urmată de remisiune clinică şi radiologică. Deoarece defectul primar pare sa fie la nivelul osteoclastului, tratamentul specific are drept scop inhibarea activităţii osteoclastice excesive, cu scăderea resorbţiei osoase.

26. Antiresorbtivele din clasa bisfosfonaţilor, folosite în tratarea

osteoporozei, inhibă puternic remodelarea osoasă, fapt demonstrat în acest studiu de scăderea importantă a osteocalcinei, marker de formare osoasă, la pacientele tratate cu alendronat sodic. Valorile markerilor osoşi pot monitoriza eficienţa tratamentului în osteoporoză mai rapid decât determinarea densităţii minerale osoase.

27. Modul cel mai eficient de a evita osteoporoza este de a atinge o masă

osoasă optimă pentru potenţialul genetic al fiecăruia şi de a o reţine cât mai mult timp cu putinţă, p rintr-o alimentaţie cu cât mai puţine proteine animale şi printr-o viaţă cu multă activitate fizică. 73



28. Viteza formării şi respectiv a degradării osoase poate fi evaluată fie

prin măsurarea activităţii enzimelor asociate celulelor responsabile de osteoformare (osteoblaste), şi respectiv resorbţie (osteoclaste), fie prin măsurarea unui constituient al matricei extracelulare repus în circulaţie în timpul proceselor de remodelare osoasă.

29. Ceea ce în mod curent numim markeri osoşi, sau mai direct ai metabolismului osos, reprezintă componente ale matricei osoase

eliberate în circulaţie în cursul procesului de remodelare osoasă sau enzime specifice ale celulelor care intervin în cadrul acestuiaosteoblaste sau osteoclaste. Markerii osoşi nu au specificitate pentr u un anume tip de ţesut osos şi nici nu permit explorarea unor anumite părţi ale scheletului. Majoritatea acestor molecule sunt prezente şi în alte ţesuturi, prin urmare nivelul lor seric sau urinar poate fi influenţat de procesele extrascheletale.

30. Markerii turnoverului sunt importanţi pentru că oferă informaţii ce

sunt diferite şi complementare măsurătorilor BMD. aiÎnformării cuplul rezorbţie în ciclul de remodelare, ambii markeri - formare osului (între 3 şi 6 luni) şi rezorbţia osoasă (între 1 -33 luni), vor descreşte sau vor creşte în paralel, ca răspuns la tratamentul medicamentos antirezorbtiv sau anabolic. 31. Abordarea markerilor turnoverului osos în condiţiile complexe ale procesului inflamator constituie o provocare ce poate sugere un algoritm de diagnostic şi tratament, pot fi consideraţi un document

similar examenului histologic al osului din inflamaţia imună, iar cei de resorbţie şi formare pot fi consideraţi imagini elocvente, indicatori speciali ai activităţii bolii.

74



BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1.

2. 3. 4. 5.

6. 7.

8.

ADRIANAKOS A.A., KONTELIS L.K., KARAMITSOS D.G., et al.Prevalence of symptomatic knee, hand, and hip osteoarthritis in Greece.The ESORDING study.In:Rheumatol. 2006,33. p.25072513.

ANCUŢA CODRINA –Clinica şi tratamentul complex al

principalelor boli reumatismale- Editura Gr.T.Popa.UMF Iaşi 2009. ANDERSSON H.L., LEDEN I. Increased serum uric acid-a marker of non-gouty widespread pain. A study of female patients with inflammatory and non-onflammatory pain. In:Scand J Rheumatol, 2006, p. 161-167. ANGIN E., ERDEN Z-The effect of group exercise on postmenopausal osteoporosis and osteopenia ,Acta Orthop Traumatol Turc 2009; 43 (4):343-350. AUYEUNG T.W., LEE J.S., LEUNG J., KWOK T., LEUNG P.C.,WOO J. Survival in older men may benefit from being slightly overweight and centrally obese-a 5 –year follow-up study in 4,000 older adults using DXA.In: Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences &Medical Sciences,01 January 2010.65.p.99-104. BASHA B., RAO D.S., HAN ZH., PARFITT A.M., Osteomalacia due to vitamin D depletion:a neglected consequence of intestinal malabsorption Am.J.Med 2000;108;296-300. BAUER DC, BLACK DM, GARNERO P, HOCHBERG M, OTT S, ORLOFF J, THOMPSON DE, EWING SK, DELMAS PD;Fracture Intervention Trial Study Group. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004;19:12508 BĂDESCU M.- Fiziopatologie generală, ediţia a II-a,

Poliartrita reumatoidă.De la patogenie la clinică, Editura Medicală Almatea Bucureşti, 2007. 10. BĂŢAGA T. DINULESCU I.-Studiul privind restructurarea osoasă în osteoporoză UMF Carol Davila Bucureşti 1997(teză de 9.

Ed.Cantes,2000 BĂLĂNESCU ANDRA,

doctorat) 11. BEKKER P, HOLLOWAY D SI COLAB. - The effect of single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res, 2001;16:348-60 75



BELLAHCÈNE A, BONJEAN K, FOHR B – Bone sialoprotein mediates human endothelial cell attachment and migration and promotes angiogenesis, Circ Res 2000, 86: 885-891 13. BODY JJ, GAICH GA, SCHEELE WH etc – A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human 12.

parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis, J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 452814. BOERSM, KOSTENSE PJ., VERHOEVEN AC., VAN DER LINDEN S: For the COBRA trial group.Inflammation and damage in an individual joint predict further damage in that joint in patients with early rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum, 2001;44:2242-2246 15. BOLOŞIU HD, Osteoporoza , Editura Casa Cărţii de Ştiinţă Cluj Napoca, 2008. 16. BOLOŞIU HD,Teme alese de reumatologie, Editura medicală

Universitară Iuliu Haţeganu Cluj Napoca 2003.

17. BRANDT J, FREDERIKSEN JT, JENSEN CH etc– The N- and C-terminal propeptides of human procollagen type I (PINP and PICP):

18. 19.

20.

21.

molecular heterogenity and assay in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “technology, Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 73-81 BROOKS P & HOCHBERG M-Outcome measures and clasification criteria for the rheumatic diseases -Rheumatology 40(8)p 896-906.-2001 CHESNUT III CH – Sources of biological bone markers variability, in:Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “ Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 119-121 CHESNUT III CH, SKAG A, CHRISTIANSEN C, RECKER R, STAKKESTAD JA, HOISETH A, FELSENBERG D, HUSS H,GILBRIDE J, SCHIMMER RC, DELMAS PD; Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE). Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis . J Bone Miner Res. 2004 Aug;19(8):1241-9. CHIRIEAC RODICA., ANCUŢA CODRINA. Artroza, Editura

Performantica, Iaşi, 2005.

22. CHOY E, PANAYI G.Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.N.Engl.J.Mmed 2001;344(12):907-16 23. CIUREA PAULINA Reumatologie, Editura Medicală Universitară Craiova, 2007. 76



24. DORMUTH C.R., CARNEY G., CARLETON B., BASSETT K., WRIGHT J.M., Thiazolidinediones and Fractures in Men and Women.In Arch Intern Med, August 10, 2009.169p. 1395-1402; 25. EASTELL R, BARTON I, HANNON RA, CHINES A, GARNERO P, DELMAS PD. Relationship of early changes in bone 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35.

36. 37.

resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res. 2003;18:1051-6. EASTELL T, BARTON I, HANNON RA – Antifracture efficacy of risendronate: prediction by change in bone resorption markers , J Bone Miner Res 2001, 16 (suppl. 1): S1 63 EHLIN A., SCHAFFTER A., HERFATH H., TARNER I.H., ANDERS S., DISTLER O.The potential of aduponectin in driving arthritis.In.J Immunol 2006.176. p.4468-4478; FAHRLEITNER A, DOBNIG H SI COLAB. - Osteoprotegerin serum levels in women: influence of age, bone mass, bone turnover. World Congress on Osteoporosis 2002;P 161 MO FIRENSTEIN G.S.,RALPH C., BUDD et al- Etiology and pathogenesis of Rheumatoid arthritis“Textbook of Rheumatology” by Kelly, Harris, Ruddy, Sledge (Eds)8-th Ed.Saunders,2008. FLORICA BRÂNDUŞA., MUNGIU O.C., Farmacoterapia Poliartritei reumatoide , Editura Edit DAN 2002. FOHR B, WOITGE HW, SEIBEL MJ, Bone sialoprotein, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “ Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 83-89 FOX DA Aech Intern Med 2000; 160: 437-444 FRANCK H., GOTTWALT J. Associations with subregional BMDmeasurements in patients with rheumatoid arthritis .Rheumatol Int. 2008,29; 47-51. FRANCK H., GOTTWALT J. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis.Clin Rheumatol 2009, 28:1141-1146. FREDIANI B., FILIPPOU G., FALSETTI P., LORENZINI S., BALDI F., ACCIAI C ET AL. Diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease: Ultrasonographic criteria proposed.In:Rheumat Dis 2005.64.p.638-640.; GARNERO P – Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk, Osteoporos Int 2000, suppl. 6: S55-S65 GARNERO P, BIANCHI F, CARLIER MC – Les marqueurs biologique du remodelage osseux: variations pré -analytiques et recommendations pour leur utilisation, Ann Biol Clin 2000, 58: 683-704 77



38. GARNERO P, DARTE C, DELMAS PD – A model to monitor the efficacy of alendronate treatment in women with osteoporosis using a biochemical marker of turnover, Bone 1999, 24: 603-609 39. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, CLAUSTRAT B, DELMAS PD. Biochemical markers of bone turnover, endogenous 40. 41. 42. 43.

hormones and the risk of fractures in postmenopausal women : the OFELY study.J Bone Miner Res.2000;15:1526-36. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, DUBOEUF F – Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the Ofely study, J Bone Miner Res 1999, 15: 1526-1536 GERDHEM P, IVASKA KK, ALATALO SL – Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fractures in elderly women, J Bone Miner Res 2004, 19:386-393 GOLDRING S.R., GRAVALLESE E.M., Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis:diagnosis and therapeutic implications .Arthritis Res 2000, 2:33-37. GOLOBCIUC S., GROPPA L., GOLOBCIUC V., NISTOR A.

Actualităţi p.163-172.în medicina internă. Osteoporoza.Chişinău:Reclama, 2006, 44. GOTO T, YAMAZA T, TANAKA T – Cathepsins in the osteoclast, J Electron Microsc 2003, 52: 551-558 45. GREEN M.J., DEODHAR A.A., Bone changes in early rheumatoid arthritis.B est Pract. Res. Clin.Rheumatol 2001, 15: 105-123. 46. GREGORY J.Rheumatic manifestations of endocrine disease. Rheumatology 2007. 2056 p. 47. GRIGORIE D, NEACSU E, MARINESCU M, DUMITRACHE L, POPA O. 25 hydroxyvitamin D anf parathyroid hormone status in 834 postmenopausal women with osteoporosis, Acta Endocrinologica (new series), 2005,1(3)369-76. 48. GULER-YULSEL M., ALLAART C.F., GOEKOOPRUITERMAN Y.P., DE VRIES –BOUWSTRA JK, VAN GROENENDAEL J.H., MALLEE C ET AL.Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis.2009, 68:330-336. 49. GUNDBERG CM, Osteocalcin, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and clinical perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 65-72

78



50. HALLEEN JM, ALATALO SL, SUOMINEM H – Tartrateresistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorbtion, J Bone Miner Res 2000, 15: 13337-1345 51. HANNON R, EASTELL R – Preanalytical variability of biochemical markers of bone turnover, Osteop Int 2000, 11 (suppl. 6): S30-S44 52. HAUGEBERG GREEN MJ., CONAGHAN P.G., QUINN M ET AL. HandG.,bone densitometry: a more sensitive standard for the assessment of early bone damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007, 66:1513-1517. 53. HĂULICĂ I.-Fiziologie umană, ediţia a II-a, Ed Medicală,1997. 54. HEANEY R.P., ABRAMS S., DAWSON-Hughes B., Looker A., Marcus R., Matkovic V., Weaver C. Peak bone mass Osteoporos Int 2000; 11:985-1009. 55. HENRY YM, EASTELL R – Biochemical markers of bone turnover: age, gender and race as sources of biological variability, in: Eastell R,Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “ Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 95-106 D: . Photobiology, 56. Metabolism, HOLICK Mecanism MF, GARABEDIAN M. Vitamin of Action, and Clinical Applications . In: Favus MJ editor: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6 th edition, 2006, p. 106-114 57. HOLICK MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health.Mayo Clin Proc. 2006 Mar;81(3):353-73. 58. IONESCU RUXANDRA, Esenţialul în Reumatologie, Editura

Medicală Almatea, Bucureşti, 2007.

59. ISVORANU M., BOHÂLŢEA L.C.-Genetică umană- Regis Group-Colecţia Medicală 2003. 60. IVASKA KK, HENTUNEN TA, VÄÄRÄNIEMI J – Release of intact and fragmented osteocalcin molecules from bone matrix during resorbtion in vitro, J Clin Biochem 2004, 279: 18361-18369 61. IVASKA KK, KAKONEN SM, GERDHEM P – Urinary osteocalcin as a marker of bone metabolism, Clin Chem 2005, 5:618-628 62. IWAMOTO J., TAKEDA T., ICHIMURA S.Foreamn bone mineral density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis .Calcif Tissue Int. 2002, 70 (1):1-8. 63. JACKSON C, SCHRIEBER L. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. In Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M eds.Rheumatology London:Elsevier-Saunders, 2003: 851-4 79



64. JAGTAP V.R., GANU J.V., NAGANE N.S.-BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women, Indian J Clin Biochem 2010 DOI 10.1007 ∕s 12291-010-0074-2. 65. JOHNELL O, KANIS JA, ODEN A, JOHANSSON H, DE LAET C, DELMAS P, EISMAN JA, FUJIWARA S, KROGER Predictive Value of H,MELLSTROM D, MEUNIER PJ ET AL.Res BMD for Hip and Other Fractures. J Bone Miner 2005;20;11851194. 66. KALYANI R.R., SAUDEK C.D., BRANCATI F.L., SELVIN E. Association of Diabetes, Comorbidities, and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999-2006.In:Diabetes Care May 1, 2010.33.p.10551060. 67. KAVANAUGH A., ST CLAIR EW., MC CUNE WJ., BRAAAKMAN T., LIPSKY P.-Chimeric anti-tumor necrosis factor  monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexat therapy.J Rheumatol 2000; 27:841-50 68. LENORA J., IVASKA KK.,GERDHEM P. Use of bone turnover in osteoporosis . Clinicand Revlimitations Bone Miner Metab 2010;8.1-14. of bone mineral density and 69. markers LEWIECKI EM. Benefits bone turnover markers to monitor patients treated for osteoporosis, Curr Osteoporos Rep 2010;8:15-22. 70. LI J.B., WANG C.Y., CHEN J.W., FENG Z.Q.,MA H.T., Expression of liver insulin like growth factor 1 gene and its serum level in patients with diabetes, In World J Gastroenterol,2004,10,p.255-259; 71. LINDSAY R, SILVERMAN SL, COOPER C, HANLEY DA, BARTON I, BROY SB, LICATA A, BENHAMOU L, GEUSENS P,FLOWERS K, STRACKE H, SEEMAN E. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA2001;285:320-3 72. LOOKER AC, BAUER DC, CHESNUT III CH – Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions , Osteop Int 2000, 11: 467-480 73. MANOLAGAS S.C., ALMEIDA M., Gone with the Wnts:(beta)Catenin, T-Cell Factor, Forkhead Box O, and Oxidative Stress in AgeDependent Diseases of Bone, Lipid, and Glucose Metabolism Mol.In: Endocrinol.November 1, 2007.21.p.2605-2614.

80



74. MANOLAGAS SC. Birth and Death of Bone Cells: Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of Osteoporosis. Endocr. Rew 2000;21:115-37 75. MASHIBA T, HIRANO T, TURNER CH, FORWOOD MR, JOHNSTON CC, BURR DB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15:613-20 76. MCCLUNG MR, GEUSENS P, MILLER PD, ZIPPEL H, BENSEN WG, ROUX C, ADAMI S, FOGELMAN I, DIAMOND T,EASTELL R, MEUNIER PJ, REGINSTER JY; Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb 1;344(5):333-40. 77. MEUNIER PJ, ROUX C, SEEMAN E etc – The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis, N Engl J Med 2004, 5: 459- 468 78. MEZQUITA-RAYA P, MUNOZ-TORRES M, LUNA JD – Relation vitamin Dwomen, insufficiency, bone densityRes and2001, bone metabolism in healthybetween postmenopausal J Bone Miner 16: 14081415 79. MIHAI BOJINCĂ. Aspecte genetice în boli reumatice. În Esenţialul în Reumatologie. Editura Amaltea, 2007, 80. MOCANU VERONICA, COSTAN ROXANA ANCA, ZBRANCA E., LUCA VERONICA, REINHOLD VIETHLong-term efficacy and safety of high vitamin D intakes as fortified bread.

2003. Iaşi.

81. MOLLARD R.C., GILLAM M.E., WOOD T.M., TAYLOR C.G., WEILER H.A., Fatty Acids Reduce the Release of Prostaglandin E2 from Bone but Do Not Affect Bone Mass in Obese and Lean Zucker Rats.In:J.Nutr. March 1,2005.135.p.499-504. 82. MOREVARE S, LINDBERG M - The trabecular BMD is preserved both by an activation of the androgen receptor and by an activation of the estrogen receptor in male mice. Bone Suppl, 2001; 28:S 79 83. NENONEN A, CHENG S, IVASKA KK etc – Serum TRACP 5b is a useful marker for monitoring alendronate treatment: comparison with other markers of bone turnover, J Bone Miner Res 2005, 20:1804-1812 84. PAPADOPOULOS A.A., KONTODIMOPOULUS N., FRYDAS A., IKONOMAKOS E., NIAKAS D. Predictors of 81



Health-related quality of life in type 2 diabetic patients in Greece. In:BMC Public Health 2007.7(1)p.186; 85. PARK S.W., GOODPASTER B.H., STROTMEYER E.S.Decreased muscle strength and quality in older adult with type 2 diabetes:the health aging, and body composition study.In: Diabetes 2006,55p.1813-

86. 1818. PERSIANI S., ROTINI R., TRISOLINO G. Synovial and plasma glucosamine concentration in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine at therapeutic dose .In Osteoarthritis and Cartilage OARS, osteoarthritis Research Society 2007.15 (7) p.764-72. 87. PETRU S., BIGHEA A., POPESCU RUXANDRA.Calitatea vieţii la pacienţii cu gonartroze. Revista română de reumatologie, vol 15, 2006, p121. 88. POPESCU E., IONESCU RUXANDRA-Compendiu de reumatologie,Ediţia a III-a actualizată şi adăugită,Editura

Tehnică,Bucureşti, 2002

89. RAVN P – Prediction of response in bone mass by biochemicalmarkers of

90. 91.

92. 93.

bone turnover during antiresorptive prevention L,“ of osteoporosis, in: Bone markers. Eastell R, Baumann M, Hoyletherapy NR, for W ieczorek Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin DunitzLtd, London, 2001: 167-178 REDNIC SIMONA,MAN L., CHIOREAN C., BODISZ G., CRISTEA A., BOLOŞOIU HD.- Efectul terapiei de fond asupra citokinelor la pacienţi cu poliartrită reumatoidă-Clujul Medical.2006. REGINSTER J, MINNE HW, SORENSEN OH, HOOPER M, ROUX C, BRANDI ML, LUND B, ETHGEN D, PACK S, ROUMAGNAC I, EASTELL R. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91. ROGERS A, HANNON RA, EASTELL R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause. J Bone Miner Res. 2000;15:1398-404. ROUX C, SEEMAN E, EASTELL R, ADACHI J, JACKSON RD, FELSENBERG D, SONGCHAROEN S, RIZZOLI R, DI MUNNO O,HORLAIT S, VALENT D, WATTS NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9. 82



94. SASSI ML, ERIKSEN H, RISTELI L – Immunochemical characterization of assay for carboxy-terminal telopeptide of type I collagen: loss of antigenicity by treatment with cathepsin K , Bone 2000, 26:367-373 95. SBENGHE T- Kinofiziologie .Editura Medicală Bucureşti2004. Quality The Material and 96. Structural SEEMANBasis E, DELMAS PD. Bone of Bone Strength and Fragility–. N Engl J Med 2006;354:2250-61 97. SEIBEL M.J., ROBINS S.P., BILEZEKIAN J.P., DYNAMICS OF BONE AND Cartilage Metabolism.In:Academic Press, USA, 2006.p.660. 98. SEIBEL MJ – Biochemical markers of bone turnover. Part I:Biochemistry and variability, Clin Biochem Rev 2005, 26: 97- 122 99. SEIBEL MJ, LANG M, GEILENKEUSER WJ – Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover, Clin Chem 2001, 47: 1443-1450 100. SHIBUYA K., HAGINO H., MORIO Y., TESHIMA R. Cross

101. 102. 103. 104. 105. 106. 107.

sectional and longitudinal osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis.Clin Rheumatolstudy 2002,of21 (2): 150-158. SINAKI M., PFEIFER M., PREISINGER E et al –The role of osteocalcin in the treatment of osteoporosis, Curr Osteoporos Rep. 2010;8:138-144. SINGER F.R., EYRE D.R., Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice, Cleve Clin J.Med. 2008; 75:739-750. STANLEY JN:Viral Arthritis; Kelly s Textbook of Rheumatology;2001; 1519-1526) STEWART T.L., RALSTON S.H. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis .J.Endocrinol 2000; 166:235-245. ŞTEFĂNESCU FULVIA, M.MILICESCU, ŞT.ŞUTEANUImportanţa genotipării HLA în poliartrita reumatoidă.Revista de Reumatologie 2000, 2VIII TACHE OZANA-GEORGIANA-Ghid de medicină fizică şi recuperare medicală-Editura Medicală, Bucureşti-2001. WARNICK R – Variation in biochemical markers of bone turnover: sources, quantification, minimization, in: Eastell R, Baumann M, Hoyle NR, Wieczorek L, “Bone markers. Biochemical and Clinical Perspectives”, Martin Dunitz Ltd, London, 2001: 131-139

83



108. YAMAZAKI S., ICHIMURA S., IWAMOTO J et al-Effect of walking exercise on bone metabolism in post menopausal women with osteopenia ∕osteoporosis, J.Bone Miner Metab. 2004;22:500-8. 109. ALAN CROSS:Small Animal Advanced Orthopedic Surgery,2005. 110. GORONZY JJ., WEYAND C.M.: T-cell costimulatory pathways in autoimmunity, Research & Therapy 2008, 10 (Suppl 111. IMBODEN,Arthritis JOHN MD, DAVID B., HELLMAN MD, 1):S3. MACP, JOHN H.STONE, MD, MPH:Current Rheumatology Diagnosis and Treatment 2th ed. 2007; 112. PETER K., GREGERSEN, Rheumatoid Arthritis and the Impact of Genetic Factors on Mortality, J.Hum Genet 53(2):163-73.Arthritis & Rheumatism 2007;56(5):1408-1416. 113. REMMERS E et al STAT4and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus NEJM 2007;357(10):13-22. 114. PLENGE R.M., et all TRAFI-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis-a genomewide study,N Engl J Med 2007,Sep.20;357 (12):1199-209.

115. JARA L.J., Prolactin Immunol.2009 Nov.13. and Autoimmunity, Clun Rev Allergy 116. OHMURA K. Is rheumatoid arthritis without anti-citrullinated peptide antibody a genetically distinct subset ?, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2009 Dec.;32 (6):484-91. 117. MORGAN AW., Evaluation of the rheumatoid arthritis susceptibiliry loci HLA-DRB1,OLIG 3 ∕ TNFAIP3, STAT4 and TRAFI ∕ C5 în an inception cohort .Arthritis Res Ther 2010; 12 (2):R57. 118. KOCHI Y, Genetic background of tolerance breakdown în rheumatoid arthritis, Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2010;33(2);48-56. 119. GOMEZ LM, TNF microsatellites polymorphism is associated with rheumatoid arthritis.Confirming evidence în northwestern Colombians, Clin Exp. Rheumatol.2007 May Jun;25 (3):443-8. 120. DE ALMEIDA DE, Immune dysregulation by the rheumatoid arthritis shared epitope, J Immunol.2010 Aug.;185(3):1927-34. 121. URSUM J et all, Levels of anticitrullinated protein antibodies and IgM

rheumatoid factor are not associated with outcome în early arthritis patients:a

cohort study, Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R8. 122. ROSENGREN S., CORR M., BOYLE DL., Platelet-derived growth factor and transforming growth factor beta synergistically potentiale inflammatory mediator synthesis by fibroblast-like synoviocytes, Arthritis Res Ther 2010;12 (2):R65. 84



123. TYNDALL A., UCCELLI A., Multipotent mesenchymal stromal cells for autoimmune diseases: teaching new dogs old tricks , Bone Marrow Transplantation (2009) 43, 821-828, doi:10,1038 ∕ bmt.2009,63. 124. ZHU H., JIANG XX., WU Y., LIU YL, LI XS., ZHANG Y., MAO N., Identification of mesenchymal stem cells derived from rheumatoid arthritis synovial fluid and their regulatory effect on osteoblast formation, Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2009 Aug;17 (4)977-80. 125. TAKAYANAGI H., Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone,Nature Reviews Rheumatology 5, 667-676 doi: 10

1038 ∕ nrrheum.2009.217.

126. ISHIDA S., YAMANE S., NAKANO S., YANAGIMOTO T., HANAMOTO Y., MAEDA-TANIMURA M., TOYOSAKIMAEDA T., ISHIZAKI J., MATSUO Y., FUKUI N., ITOH T., OCHI T., SUZUKI R, The interaction of monocytes with rheumatoid synovial cells is a key step în LIGHT -mediated inflammatory bone destruction,Immunology,2009 Sep.;128)1Suppl.) :e 315-24. 127. MILLER MC., MANNING HB., JAIN A., TROEBERG L., DUDHIA J., J., ESSEX D., H., SANDISON A., SEIKI M., type 1 matrix NANCHAHAL NAGASE ITOH Y,Membrane

metalloproteinase is a crucial promoter of synovial invasion în human

rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum.2009 Mar;60 (3):686-97. 128. TAKAYANAGI H., Osteoimmunology update-from bench to bedside,Nippon Rinsh.2009 May; 67 (5): 1031-7. 129. GORONZY JJ, WEYAND CM., Developments in the scientific understanding of rheumatoid arthritis, Arthritis Res Ther. 2009;11(5):249. 130. SKOUMAL M., GÜNTHER HABERHAUER, GERNOT KOLARZ., GERHARD HAWA, WOLFGANG WOLOSZCZUK and ANTON KLINGLER,Serum cathepsin K levels of patients with longstanding rheumatoid arthritis: correlation with radiological destruction,Arthritis Rest her 2005, 7:R65-R70. 131. SHAO L., FUJII H.,COLMEGNA I., OISHI H., GORONZY JJ., WEYAND CM., Deficiency of the DNA repair enzyme ATM în rheumatoid arthritis. J Exp. Med.2009 Jun. 8; 206 (6):1435-49. 132. WEYAND CM., FUJII H.,SHAO L., GORONZY JJ., Rejunevatinf the immune system în rheumatoid arthritis ,Nat.Rev.Rheumatol,2009 Oct.;5(10):583-8. 133. XU Y., MADSEN-BOUTERSE SA., ROMERO R., HASSAN S., MITTAL P., ELFLINE M., ZHU A., PETTY HR.Leukocyte 85



pyruvate kinase expression is reduced în normal human pregnancy but not în pre-eclampsia,Am J.Reprod Immunol 2010 Aug. 1;64(2):137-51. 134. HUANG QINGCHUN., HUANG RUNYUE., JIE LIGANG., CHU YONGLIANG, WEI SONG and ZHAO SHUJING .Comparison of the expression profile of apoptosis- associated genes în rheumatoid arthritis and osteoarthritis ,Rheumatol Int (2008) 28:697701. 135. GONZALEZ MA., GONZALEZ-REY E.,RICO L.,BÜSCHER D., DELGADO M., Treatment of experimental artritis by inducing immune tolerante with human adipose derived mesenchymal stem cells,Arthritis Rheum.2009 Apr.;60 (4):1006-19. 136. GONZALEZ-REY E., et al:Human adipose-derived mesenchymal stem

cells responses and induce regulatory T&B cells în vitro in rheumatoid

arthritis, AnnRheum Dis 2010,Jan 69 (1):241-8. 137. SÖDERSTRÖM K.,STEIN E., COLMENERO P., PURATH U., MÜLLER-LADNER U., DE MATOS CT., TARNER IH., ROBINSON WH., ENGLEMAN EG., Natural killer cells trigger

osteoclastogenesis and bone destruction în arthritis,Proc Natl Acad. Sci USA 2010 Jul 20;107 (29):13028-33 138. MYDEL P., WANG Z., BRISSLERT M., HELLVARD A., DAHLBERG LE., HAZEN SL., BOKAREWA M., Carbamylation-dependent activation of T cells: a novel mechanism in the pathogenesis of autoimmune arthritis,J Immunol. 2010Jun 15;184 (12):6882-90. 139. LUIME JJ., COLIN EM., HAZES JM., LUBBERTS E.,Does antimutated citrullinated vimentin have additional diagnostic and prognostic investigation of patients with rheumatoid arthritis ? A systematic review,Ann Rheum Dis 2010 Feb.;69 (2):337-44. 140. CATALAN D et al. B cells from rheumatoid arthritis patients show important alterations in the expression of CD86 and FcgammaRIIb, which are therapy,Arthritis Res Ther.2010;12 (2):R68. 141. BARTOK B., FIRESTEIN GS., Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis,Immunol Rev 2010 Jan. 233(1) 233-55. 142. DILLONSR., B-lymphocyte stimulator ∕ a proliferation inducing ligant

heterotrimers are elevated în the sera of patients with autoimmune disease and are neutralized by atacicept and B-cell maturation immunoglobulin,Arthritis Res Ther. 2010;12 (2):R 48. 86

antigen-



143. GOTTENGERG JR., MICELI-RICHARD C., DUCOT B., GOUPILLE P., COMBE B., MARIETTE X.Markers of B-

lymphocyte activation are elevated în patients with early rheumatoid arthritis

and correlated with disease activity in the ESPOIR cohort , Arthritis ResTher 2009 ;11 (4) :R114.

144. SAHATCIU-MEKA V., REXHEPI S., MANXHUKA-KERLIU S., REXHEPI M., Extra-articular manifestations of seronegative and seropositive rheumatoid arthritis.Bosn J Basic Med. Sci. 2010 Feb. 10 (1):26-31. 145. KAPETANOVIC M.,LINDQVIST E., SIMONSSON M., GEBOREK P., SAXNE T., EBERHARDT K.Prevalence and predictive factors of comorbidity in rheumatoid arthritis patients monitored prospectively from disease onset up to 20 yars:lack of association between disease, Scand J Rheumatol 2010 Jul 8. 146. MALINI SEN, KEVIN LAUTERBACN, HANI ELGABALAWY, GARY S.FIRESTEIN, MARIPAT CORR, AND DENNIS A.CARCON, Expression and function of wingless and frizzled

homologs în rheumatoid arthritis,Proc Natl Acad Sci USA 2000 March 14;97(6):2791-2796. 147. GĂLEŞANU C, CIORNEI M: Osteoporoza hipercortizolică, comunicare la Simpozionul Naţional de Endocrinologie Sinaia,1990. 148. BRENNAN F.M., MC INNES I.B., Evidence that cytokines play a role în rheumatoid arthritis J Clin Invest.2008, 118 (11):3537.

87

Poliartrita Macovei Luana Andreea

Recommend Documents