APLIKASI PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN GANGGUAN HATI DAN GINJAL
I. PASI PASIEN EN GANG GANGGU GUAN AN HATI HATI Pasien dengan gejala klinik terjadi kegagalan fungsi hati (secara signifikan terjadi perubahan perubahan enzim hati, ascites, ataupun jaundience) jaundience) biasanya biasanya penanganan penanganan pengobatannya harus diubah. Obat yang memperparah kondisi pasien harus dihindari. Gangguan fungsi hati akut merupakan efek samping yang sering terjadi pada proses terapi obat-obatan dan sekarang lebih dari !! jenis pengobatan, bahan kimia beracun dan juga bahan herbal mengakibatkan kerusakan fungsi hati. "angat sulit untuk mengetahui obat yang dapat menyebabkan gangguan fungsi hati secara klinis dan tes laboratorium juga tidak spesifik. #alam rangka meningkatkan diagnosa a$al dan pengob pengobatan atan pada pada ganggu gangguan an hati, hati, dapat dapat diguna digunakan kan data data retrosp retrospecti ecti%e %e untuk untuk menganalisis menganalisis obat-obat yang menjadi menjadi penyebab penyebab gangguan gangguan kerusakan kerusakan fungsi fungsi hati, manifestasi gejala klinis, dan karakteristik patologi pasien dengan #&'# (#rugs&nduced 'i%er #isease) akut ('i, iang, *ang, +!!).
Panduan umum dalam peresepan obat pada gangguan hati . indar indarii obat obat-ob -obat at hepato hepatotok toksik sik.. +. Gunakan Gunakan obat-obat obat-obat yang aman untuk untuk ginjal sebagai pilihan. pilihan. /. 0onitor 0onitor efek samping samping obat obat untuk untuk obat yang aman untuk untuk hati. hati. 1. indari indari obat obat yang meningkatk meningkatkan an resiko resiko pendarahan pendarahan.. 2. indari indari obat-oba obat-obatt sedatif sedatif jika ada resiko resiko ensepal ensepalopati opati hepatika. hepatika. 3. Pada Pada kelainan kelainan hati sedang sedang dan berat berat dapat dilakuk dilakukan an pengura penguranga ngan n dosis untuk untuk obat yang dimetabolism dimetabolismee utama di hati atau meningkatk meningkatkan an inter%al inter%al untuk semua obat yang kurang aman untuk hati. . ika ika album albumin in rendah rendah pertimban pertimbangka gkan n untuk untuk menurun menurunkan kan dosis dosis obat obat yang yang ikatan proteinnya tinggi.
1
4. Obat yang yang mempengar mempengaruhi uhi keseimban keseimbangan gan elektrolit elektrolit harus harus digunak digunakan an secara hati-hati dan harus dimonitor. . Pada Pada pilihann pilihannya ya gunaka gunakan n obat lama, lama, obat yang yang dibuat dibuat dengan dengan baik, jika jika dalam pengalaman penggunaan obat menyebabkan gangguan hati. !. "edapa "edapatt mungk mungkin in gunaka gunakan n dosis dosis terenda terendah h dan tingka tingkatka tkan n kehati kehati-hat -hatian ian berdasarkan respon efek sampingnya (*iffen, +!!3). ika ika obat-o obat-obat batan an yang yang secara secara prinsi prinsipny pnyaa dielim dielimina inasi si oleh oleh hati hati pada pada pasien pasien kerusakan fungsi hati, ada beberapa pilihan dalam penatalaksanaan dosis obat, yaitu5 •
0engurangi dosis obat dan inter%al pemberian obat tetap.
•
0enggunakan dosis normal dan memperlama inter%al obat
•
0emodifikasi dosis dan inter%al pemberian obat. ika dibandingkan antara pasien dengan fungsi hati normal menerima dosis
dan inter% inter%al al dosis dosis yang yang umum, umum, sedang sedangkan kan pasien pasien dengan dengan ganggu gangguan an fungsi fungsi hati hati menerima dosis normal tetapi inter%al dosis diperpanjang maka akan menunjukan maksimum dan minimum konsentrasi steady-state serum yang sama.
A. PARAMETERPARAMETER-PARA PARAMETE METER R FUNGSI FUNGSI HATI
1. Bili Biliru rubi bin n
#alam uji laboratorium, bilirubin diperiksa sebagai bilirubin total dan bilirubin direk. 6ilirubin indirek diperhitungkan dari selisih antara bilirubin total dan bilirubin direk dengan persamaan7 bilirubin indirek 8 total bilirubin - bilirubin direk. 9aktor-fakto 9aktor-faktorr yang dapat mempengaru mempengaruhi hi temuan temuan laboratoriu laboratorium m diantarany diantaranyaa seper seperti ti55 maka makan n yang yang meng mengan andu dung ng ting tinggi gi lemak lemak.. *orte *ortell dan dan ubi ubi jalar jalar dapa dapatt meningkatkan kadar bilirubin, hemolisis pada sampel darah dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan, sampel darah yang terpapar sinar matahari atau terang lampu, kandun kandungan gan pigmen pigmen empedu empeduny nyaa akan akan menuru menurun, n, dan obat-ob obat-obatan atan terten tertentu tu dapat dapat meningkatk meningkatkan an atau menurunka menurunkan n kadar bilirubin. bilirubin. 6ilirubin 6ilirubin dibentuk dibentuk oleh akti%itas akti%itas bili%erdin reductase re ductase pada pada bili%erdin bili%erdin.. 6ilirubin ketika dioksidasi, maka akan kembali
2
menjadi bili%erdin lagi. "iklus ini menunjukkan kemampuan akti%itas antioksidan dari bilirubin. #i dalam darah, bilirubin memiliki dua bentuk yaitu bilirubin direk yang larut dalam air dan bilirubin indirek tidak larut dalam air tapi larut lemak. :ilai normal bilirubin berbeda pada setiap literatur. :ilai normal bilirubin.
;otal bilirubin
Nilai Nr!al "!l#L 2.<.!
!$#%L !./<.!
&. 'a()u Pr)*r!bin +Pr)*r!bin )i!,
Prothrombin time digunakan untuk menetapkan kemampuan membeku darah pada pengukuran dosis $arfarin, gangguan fungsi hati, dan dosis
%itamin = di
dalam tubuh. >ange kadar prothrombin time biasanya sekitar +<4 detik dan range normal untuk &:> adalah !.4<.+ (;hapa *alia, +!!). :ilai rujukan untuk prothrombin time (P;)5 Nilai nr!al
Prothrombin ;ime (P;)
La(i-la(i
'ani)a
.3-.4 detik
.2../ detik
. S,ru! albu!in
"erum albumin, sering disebut sebagai albumin. ?lbumin banyak terdapat pada protein plasma manusia. ?lbumin penting untuk mengatur tekanan osmotik yang mana berperan dalam distribusi cairan tubuh antara bagian intra%ascular dengan jaringan tubuh. ?lbumin juga berperan dalam memba$a protein dan asam lemak. ?lbumin merupakan penanda spesifik terhadap fungsi hati, tetapi tidak terlalu berguna dalam kondisi akut ('imdi yde, +!!/). :ilai rujukan untuk albumin.
?lbumin (?lb)
Nilai nr!al #e$asa /.4-2.! g@d'
3
?nak-anak /.!.2.! g@d'
/. A0i),0
?sites merupakan akumulasi cairan lymph pada ruang peritoneal. ?sites merupakan salah satu gejala yang tampak pada umumnya dari sirosis. 'ebih dari ,2A pasien sirosis menyebabkan terjadinya asites dalam setiap diagnosa sirosis. 0ekanisme perkembangan asites secara pasti belum diketahui (#ipiro, +!!2). ?sites memiliki tiga tingkatan5 •
;ingkat 5 ringan, asites hanya dapat dideteksi dengan pemeriksaan ultrasound.
•
;ingkat +5 sedang, terlihat sedikit pembengkakkan abdomen yang simetris.
•
;ingkat /5 berat, tampak pembengkakkan abdomen yang besar (0oore, *ong, Gines, 6ernardi, Ochs, "alerno, ?ngeli, Porayko, 0oreau, Garcia-;sao, imenez, Planas, ?rroyo, +!!/)
. En0,2al3a)i H,3a)i(
Bnsefalopati hepatik dikarenakan akumulasi zat-zat beracun pada aliran darah yang normalnya dikeluarkan melalui hati. Bnsefalopati sering timbul sebagai gejala dan tanda gangguan hati jaundice (timbulya $arna kuning pada kulit dan mata), asites (terakumulasinya cairan pada bagian abdominal), dan peripheral edema (bengkak pada kaki dikarenakan penumpukan cairan pada kulit). ;ingkat keparahan ensefalopati hepatik menurut kriteria *est a%en5 •
;ingkat (>ingan)5 terlalu senang ataupun gelisah7 kurangnya konsentrasi
•
;ingkat + ('esu)5 minimal disorientasi terhadap $aktu dan tempat.
•
;ingkat / (Pingsan)5 tapi tetap responsif dengan stimulasi %erbal, kebingungan.
•
;ingkat 1 (=oma)5 tidak responsi%e 4. En5i!-,n5i! Tran02,ra0,
Perbandingan antara ?"; dan ?'; dapat menjadi tambahan petunjuk pada beberapa gejala penyakit5
?';C?"; terjadi pada gangguan fungsi hati kronis,
?";C?'; terjadi pada sirosis hati. Perbandingan ?";5?'; yang besar juga sangat berguna, jika C+ mengindikasikan gangguan fungsi hati dikarenakan alkohol, dan bila perbandingannya D.! mengisyaratkan gangguan fungsi hati non-alkohol ('imdi yde, +!!/).
4
:ilai rujukan untuk "GO;@?";. Nilai nr!al
?"; (?spartat aminotransferase)
'aki-laki
*anita
4-+3 E@'
4-+! E@'
=ondisi yang meningkatkan kadar "GO;@?";5 •
Peningkatan tinggi (C 2 kali nilai normal)5 kerusakan hepatoseluler akut, infark miokard, kolaps sirkulasi, pankreatitis akut, mononukleosis infeksiosa
•
Peningkatan sedang (/-2 kali nilai normal)5 obstruksi saluran empedu, aritmia jantung, gagal jantung kongestif, tumor hati (metastasis atau primer), distrophia muscularis
•
Peningkatan ringan (sampai / kali normal)5 perikarditis, sirosis, infark paru, delirium tremeus, cerebro%ascular accident (F?).
:ilai rujukan untuk "GP;@?'; Nilai nr!al
?'; (?lanin aminotransferase)
'aki-laki
*anita
-13 E@m'
2-/2 E@m'
=ondisi yang meningkatkan kadar "GP;@"GO; adalah5 •
Peningkatan "GO;@"GP; C +! kali normal5 hepatitis %iral akut, nekrosis hati (toksisitas obat atau kimia)
•
Peningkatan /-! kali normal5 infeksi mononuklear, hepatitis kronis aktif, sumbatan empedu ekstra hepatik, sindrom >eye, dan infark miokard ("GO;C"GP;)
•
Peningkatan -/ kali normal5 pankreatitis, perlemakan hati, sirosis 'aennec, sirosis biliaris (;hapa *alia, +!!). 6. Ga!!a-Glu)a!7l Tran02,ra0, +GGT
5
GG; mempunyai hubungan dengan saluran empedu. Peningkatan secara khas terjadi pada kondisi cholestasis dengan peningkatan juga terjadi pada ?'P, tetapi bila jumlah ?'P normal, maka mengindikasikan terjadinya induksi enzim metabolit hati ('imdi yde, +!!/).
=adar normal Gamma-glutamyl transferase (GG;).
Nilai nr!al
Gamma-glutamyl transferase (GG;)
La(i-la(i
'ani)a
!-/ E@m'
3.+E@m'
8. Al(alin, P*03*a)a0, +ALP
Peningkatan jumlah dari ?'P di dalam darah biasanya disebabkan oleh kerusakan fungsi hati atau kerusakan tulang. umlah enzim ini dapat meningkat tajam seperti pada kasus tersumbatnya saluran empedu. Peningkatan jumlah yang kecil pada darah dapat terjadi pada kondisi pasien kanker dan sirrosis yang menggunakan obat yang merusak hati serta pada penderita hepatitis. =ondisi lain yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah ?'P adalah gangguan pada tulang seperti rheumatoid arthritis dan penyembuhan patah tulang. ?nak-anak dan remaja juga memiliki jumlah ?'P yang tinggi, hal tersebut dikarenakan tulang masih dalam tahap pertumbuhan ('imdi yde, +!!/). =adar normal alkaline phosphatase (?'P).
Nilai nr!al
?lkaline phosphatase (?'P)
'aki-laki
*anita
4-+2 E@'
4-3 E@'
B. PERHITUNGAN NILAI CHILD-PUGH SCORE
6
Child-Pugh
(kadang-kadang
disebut
juga
Child-Turcotte-Pugh
Score)
digunakan untuk meramalkan ganguan fungsi hati yang telah kronik, seperti sirosis. *alaupun a$alnya digunakan untuk memprediksi kematian selama proses pembedahan, sekarang digunakan untuk menetapkan dugaan a$al kondisi fungsi hati. =etika memutuskan dosis a$al obat yang dieliminasi melalui hati, fungsi hati haruslah diramalkan. :ilai Child-Pugh dapat digunakan sebagai indikator atas kemampuan pasien untuk memetabolisme obat yang dieliminasi pada hati. :ilai Child-Pugh dengan poin 4 < menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat a$al (H+2A) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (I3!A), dan pada poin ! atau lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada pemberian dosis a$al (H2!A) dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati (#ipiro, +!!2). Penilaiannya berdasarkan lima pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati. "etiap pengukuran diberi nilai -/, yang mana nilai / mangindikasikan kerusakan yang sangat parah (6auer, +!!4). Parameter nilai Fhild-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati5 (6auer, +!!4). G,9ala
1 3in
& 3in
3in
Sa)uan
6ilirubin (total)
D+.!
+.!-/.!
C/.!
mg@dl
"erum albumin
C/.2
+.4-/.2
D+.4
g@l
D1
1-3
C3
;idak ada
>ingan
6erat
;idak ada
;ingkat &-&& (sedang)
Prothrombin ;ime ?scites Bnsefalopati hepatik
detik
;ingkat &&&-& (6erat)
=lasifikasi nilai Fhild-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati (#ipiro,+!!2).
Point =elas =emampuan bertahan satu tahun =emampuan bertahan dua tahun D
?
!!A
42A
7
-
6
4A
2A
!-2
F
12A
/2A
:. :ONTOH KASUS
Pasien perempuan (?') berumur 3 tahun dira$at di =lass &nterne Penyakit #alam >"?0 6ukittinggi dari tanggal + Oktober s.d 2 :o%ember +!, dengan gejala5 perut membesar, muntah, letih, lesu, nafsu makan menurun, mata kuning, kesadaran menurun dan merasa kebingungan. Pasien didiagnosa mengalami sirosis hepatik. "elama terapi diberikan obat-obatan berupa5 •
FiprofloJacin +J2!! mg
•
"pironolakton J!! mg
•
"istenol (PF; 2!! mg dan asetilsistein +!! mg) /J tab
•
Propanolol /J1! mg
•
Furcuma /J tab
•
0edopar (a-metildopa +2! mg) /J tab
•
'actulac /J /! cc
asil Pemeriksaan 'aboratorim yang penting5 •
6ilirubin total 5 ,3 mg@d'
•
?lbumin darah 5 +,+ g@d'
•
Prothrombin time 5 ++, 3 det
asil pemeriksaan penunjang lainnya5 •
?sites 5 Parah
8
•
Bnselopati hepatica 5 parah
P,n9,la0an (a0u0; G,9ala
1 3in
& 3in
3in
Sa)uan
Ha0il 3in
/
6ilirubin (total)
D+.!
+.!-/.!
C/.!
mg@dl
"erum albumin
C/.2
+.4-/.2
D+.4
g@l
/
D1
1-3
C3
detik
/
;idak ada
>ingan
6erat
-
/
;ingkat &-&&
;ingkat &&&-
(sedang)
& (6erat)
Prothrombin ;ime ?scites Bnsefalopati hepatik
;idak ada
;otal
-
/
2
:ilai Child-Pugh dengan poin 4 < menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat a$al (H+2A) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (I3!A), dan 3a%a 3in 1< a)au l,bi* !,n$in%i(a0i(an 3,nurunan 7an$ 0i$ni2i(an 3a%a 3,!b,rian %0i0 a=al +>
#alam hal ini obat yang dimetabolisme di hati terutama propanolol dan paracetamol. Oleh sebab itu dosisnya diturunkan hingga 2!A dari dosis normal. Paracetamol (sistenol) menjadi /J@+tab (+2! mg bila demam), dan propanolol menjadi /J+! mg.
II.
PASIEN GANGGUAN GINJAL
A. PENGUKURAN FUNGSI GINJAL
6ersihan kreatinin telah dijadikan tetapan dalam menentukan fungsi eksresi ginjal serta dapat digunakan untuk menentukan kecepatan aliran darah ke ginjal sebagai fungsi dasar ginjal5 filtrasi glomerulus, reabsorbsi tubular dan sekresi tubular (Guyton all, +!!3). ;ujuan utama penentuan indeks fungsi ginjal adalah mengukur G9> (Glomerulus Filtration Rate) atau laju filtrasi glomerulus. 6ermacam
9
pera$atan akut dan ra$at jalan. 0emperkirakan G9> sangat penting sebagai a$al diagnosis dan monitoring pasien dengan gagal ginjal kronik. Perkiraan nilai bersihan kreatinin sangat penting sebagai petunjuk penyesuaian dosis pada penurunan fungsi ginjal (#o$ling, +!!4). Fara yang paling umum digunakan dalam mengukur laju filtrasi glomerulus adalah dengan mengukur bersihan kreatinin (6auer, +!!3). =reatinin merupakan hasil metabolisme otot yang dilepaskan dari otot dengan kecepatan yang hampir konstan dan dieksresikan dalam urin dengan kecepatan yang sama. Oleh karena itu, kadarnya dalam serum hampir konstan dan berkisar !, sampai ,2 mg per !! m' (nilai ini pada laki
dimana EFr adalah konsentrasi kreatinin urin dalam mg@d', urin adalah %olume urin yang dikumpulkan dalam m', " Fr adalah kreatinin serum yang dikumpulkan pada pertengahan $aktu pengumpulan urin dalam mg@d' dan ; adalah $aktu dalam menit pengumpulan urin. =arena kebiasaan urinasi yang sangat ber%ariasi, sebagian nefrolog menggunakan +1 jam sebagai $aktu pengumpulan urin. Pengukuran dengan cara ini mengalami cukup banyak kesulitan, antara lain 5 •
Pengumpulan urin yang sulit dan tidak lengkap
•
Pengukuran kreatinin serum yang $aktunya tidak tepat
•
*aktu pengumpulan urin yang salah "ehingga dihasilkan nilai bersihan kreatinin yang tidak sebenarnya. Pengukuran
yang cepat dapat dilakukan dengan menggunakan kreatinin serum. "ebagian besar
10
penghitungan pada pasien dengan usia lebih dari 4 tahun menggunakan rumus Fockcroft Gault 5
FrFlest 8
(1!-umur) 6*
untuk laki-laki
+ J "Fr
FrFlest 8
!.42 (1!-umur) 6*
untuk perempuan
+ J "Fr dimana FrFlest adalah penafsiran bersihan kreatinin dalam m'@min, umur dalam tahun, 6* adalah berat badan dalam kg, " Fr adalah kreatinin serum. :ilai !,42 adalah faktor koreksi untuk perempuan karena perempuan memiliki massa otot yang lebih kecil dari pada laki-laki. 0etode dengan menggunakan rumus Fockcroft Gault ini hanya dapat digunakan pada pasien dengan umur lebih dari 4 tahun, pada pasien yang tidak memiliki kelebihan berat badan dari /! A berat badan idealnya dan pasien yang memiliki konsentrasi kreatinin serum yang stabil. Pada pasien dengan nilai kreatinin serum yang tidak stabil, persamaan Fockcroft Gault tidak dapat digunakan. Pada situasi ini, digunakan metode alternatif yaitu rumus ellife ellife. >umus ini dapat digunakan untuk pasien yang memiliki konsentrasi kreatinin serum yang tidak stabil. 'angkah pertama dilakukan dengan menghitung penafsiran produksi kreatinin. >umus ini di tuliskan dalam persamaan sebagai berikut 5 Bssmale 8 &6*K+,/-(!,+!/ J umur)L
atau
Bssfemale 8 &6*K+2,-(!,2 J umurL dimana Bss adalah nilai eksresi kreatinin, &6* adalah berat badan ideal dalam kg dan umur dalam tahun. "etelah didapatkan nilai penafsiran eksresi kreatinin, maka tahap selanjutnya dilakukan perhitungan terhadap nilai koreksi produksi kreatinin dengan rumus 5 Bsscorrected 8 BssK,!/2 < (!,!// J "cr a%e)L B 8 Bsscorrected <
1&6* ("cr + < "cr ) Mt
FrFl (in m'@min@./m +) 8 B@(1,1 J "cr a%e)
11
dimana "cr a%e nilai rata-rata dua kreatinin serum yang ditentukan dalam mg@d', "cr adalah kreatinin serum pertama dan "cr + adalah kreatinin serum kedua, keduanya dalam mg@d', dan Mt selisih $aktu antara pengukuran "cr dan "cr + dalam menit. Pasien yang memiliki kelebihan berat badan lebih dari /!A dari berat badan idealnya, menggunakan pengukuran bersihan kreatinin dengan metode yang lain yaitu dapat diukur dengan menggunakan persamaan "alazar Forcoran sebagai berikut 5
(/ < umur) K(!,+42 J *t) N (+, J t +)L
FrFlest(males) 8
FrFlest(females) 8
2 J "Fr (13 < umur) K(!,+4 J *t) N (,1 J t +)L 3! J "Fr
dengan umur dalam tahun, $t adalah berat badan dalam kg, t tinggi dalam meter, dan "Fr adalah kreatinin serum dalam mg@d'. 0etode yang dapat digunakan untuk pasien anak
umur !- tahun
FrFlest 8 (ml@min@,/ m +) 8 (!,22 J t)@ " Fr
umur -+! tahun.
B. PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN GAGAL GINJAL.
Pasien dengan fungsi ginjal yang telah menurun dan penderita gagal ginjal stadium akhir memiliki peningkatan risiko terhadap efek obat yang tidak diinginkan karena obat yang diterima pasien akan memiliki masalah dalam proses eksresis obat. Pendekatan pada literatur menyatakan konsep perubahan disposisi obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. al ini dideskripsikan dalam pendekatan butuhnya penyesuaian dosis indi%idual untuk mengoptimalkan terapi dengan efek toksisitas yang sangat minimal yang diberikan sesuai dengan tingkat kerusakan ginjal (0atzke, +!!+). >egimen dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dirancang berdasarkan perubahan farmakokinetik yang terjadi pada pas ien dengan fungsi ginjal yang menurun. "ecara umum, obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal memiliki perpanjangan $aktu paruh eliminasi obat dan perubahan pada %olume
12
distribusi obat. 6eberapa pendekatan klinik melakukan penghitungan bersihan obat berdasarkan monitoring fungsi ginjal. #ua pendekatan umum farmakokinetik untuk penyesuaian dosis didasarkan pada bersihan obat dan $aktu paruh eliminasi obat. Penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal harus dibuat berdasarkan perubahan farmakodinamik dan farmakokinetik dari obat pada tiap indi%idu pasien. 0etabolit aktif obat mungkin terbentuk dan harus memperhatikan efek farmakologi yang muncul ketika dilakukan penyesuaian dosis. 0etode berikut digunakan untuk menafsirkan regimen dosis pertama dan dosis pemeliharaan ("hargel, et al, +!!2). 1. M,)%, N!$ra!
:omogram ini dibuat berdasarkan konsentrasi kreatinin serum, data pasien (tinggi, berat, umur dan jenis kelamin), dan farmakokinetik obat. "etiap nomogram memiliki kelemahan asumsi dan database obat. =ebanyakan metode
untuk penyesuaian dosis pada penyakit ginjal
diasumsikan bah$a pada eliminasi nonrenal obat tidak berpengaruh terhadap penurunan fungsi ginjal dan jumlah konstanta kecepatan eksresi ginjal pada pasien uremia adalah sebanding dengan konstanta produk dan bersihan kreatinin.
#imana
adalah konstanta kecepatan eliminasi obat nonrenal dan
adalah suatu
konstanta. Gambar 1 menunjukkan nomogram yang memprentasikan persamaan diatas, dengan empat jenis obat, setiap obat memiliki konstanta kecepatan eksresi ginjal yang berbeda < beda.
13
:omogram hubungan antara bersihan kreatinin dengan konstanta laju eliminasi obat ("hargel et al , +!!2).
0etode nomogram menetapkan dan memperkirakan rasio konstanta laju eliminasi pada pasien uremia (k u) terhadap konstanta laju eliminasi normal (k :) berdasarkan bersihan kreatinin. Pada metode ini, ditetapkan sederetan obat yang dikelompokkan berdasarkan jumlah obat yang dieksresikan dalam bentuk utuh melalui urin ( fe). 6erdasarkan 6erdasarkan rasio k u@k :, dosis uremia dapat dihitung dengan persamaan.
=onstanta laju eliminasi beberapa jenis obat ("hargel, et al , +!!2)
:omogram ini mendeskripsikan persentase perubahan konstanta laju eliminasi normal (ordinat kiri) dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan $aktu
14
paruh eliminasi (ordinat kanan) sebagai fungsi dari bersihan kreatinin. Obat < obat dengan kemiringan indi%idual, diberikan disini.
=onstanta 'aju Bliminasi 6erbagai enis Obat ("hargel, et al , +!!2).
Gru3
?
6 F
#
B
9
G
&
=
'
Dru$
0inocycline >ifampicin 'idocaine #igitoJin #oJycycline Fhlortetracycline Flindamycin Fhloramphenicol Propranolol Brythromycin ;rimethoprim &soniazid (fast) &soniazid (slo$) #icloJacillin "ulfadiazine "ulfamethoJazole :afcillin Fhlorpropamide 'incomycin Folistimethate OJacillin #igoJin ;etracycline FloJacillin OJytetracycline ?moJicillin 0ethicillin ;icarcillin Penicillin G ?mpicillin Farbenicillin Fefazolin Fephaloridine Fephalothin Gentamicin 9lucytosine =anamycin
k N +*r @ 1
!.!1 !.+2 !./ !.1 !.!/ !.+ !.3 !.+3 !.++ !./ !.!21 !.2/ !.+/ .+! !.!3 !.!41 .+3 !.!+! !.2 !.21 ./ !.!+ !.+! .+ !.!2 !.! .1! !.24 .+1 !.2/ !.22 !./+ !.2 .+! !./! !.4 !.+4
15
k nr +*r @ 1
!.!1 !.+2 !./3 !.! !.!/ !.!2 !.+ !. !.3 !.+4 !.!/ !./! !./ !.3! !.!/+ !.!/ !.21 !.!!4 !.!3 !.!21 !.24 !.!! !.!// !./ !.!1 !.! !. !.!33 !./ !.!2 !.!2 !.!+ !.!/ !.!3 !.!2 !.!! !.!
k nr#k N?
!!.! !!.! +./ 4. 4/.4 .+ 2.! /. +.4 .4 2.1 23.3 23.2 2!.! 13.1 11.! 1+.4 1!.! 1!.! /2. //.3 //./ +.2 +2.3 4. 1./ /.3 .1 !.2 .1 . 3.+ 2. 2.! 2.! /. /.3
ancomycin ;obramycin FephaleJin
!.+ !./+ .21
!.!!1 !.!! !.!/+
/./ /. +.
k : untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, k nr untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal k nr @k :A 8 persen eliminasi romal pada gangguan fungsi ginjal. Penghitungan penyesuaian dosis menggunakan nomogram ini dilakukan
dengan membaca nilai persentase
dari nomogram sesuai dengan grafik
kelompok obat yang digunakan. "elanjutnya, setelah nilai
diketahui nilai
dapat diketahui dengan mengalikan nilai
yang didapat dari
dengan nilai
tabel berdasarkan nama obat. "elanjutnya penyesuaian dosis dapat dihitung dengan persamaan7
?pabila inter%al dosis () tetap konstan, dosis pada pasien uremia selalu lebih kecil dibandingkan dosis normal. "ebagai pengganti pengurangan dosis pada pasien uremia, biasanya dosis tetap konstan dan inter%al dosis () diperpanjang berdasarkan persamaan
#imana u adalah inter%al dosis pada dosis pasien uremia dan : adalah inter%al dosis untuk dosisi pada pasien dengan fungsi ginjal normal ("hargel, et al , +!!2).
&. M,)%, 2ra(0i ,(0r,0i ba) %ala! b,n)u( )i%a( b,ruba*.
16
Pada kebanyakan obat, fraksi obat yang dieksresikan dalam bentuk tidak berubah ( )telah ada dalam literatur. ;abel & menunjukkan daftar obat dengan nilai
dan $aktu paruh eliminasi. 0etode
dalam menghitung penyesuaian
regimen dosis pada pasien uremia secara umum telah digunakan pada banyak obat yang telah diketahui nilai
nya.
9raksi Bksresi Obat #alam 6entuk ;idak 6erubah ("hargel, et al , +!!2).
Oba)
?cebutolol ?setaminofen ?cetoheJamide ?llopurinol ?lprenolol ?mantadine ?mikacin ?miloride ?moJicillin ?mphetamine ?mphotericin 6 ?mpicillin ?tenolol ?zlocillin 6acampicillin 6aclofen 6leomycin 6retylium 6umetanide Farbenicillin Fefalothin Fefamandole Fefazolin Fefoperazone FefotaJime FefoJitin FefuroJime FeftriaJone Fhloramphenicol Fhlorphentermine
fe
!.11 !. !.!/ !.! !.1 !. !.!!2 !.42 !.4 !.2 !.2+ !.2 !.1
17
t 1#& nr!al +*ra
+. !.1 +.! !.1 ./ +<4 /. .+ ! +./ !.1 4+ .! !. + /3! ./ !.+ 3./ .4 .! !. /<1 .2<4. 1< /.2 . !.+ !.3 !./ !. .4 !.1 +.! <.2 !. !./ . !. !.4 +. !.4 +!
Fhlorpropamide Fhlorthalidone Fimetidine Flindamycin Flofibrate Flonidine Folistin Fytarabine Fyclophosphamide #apsone #icloJacillin #igitoJin #igoJin #isopyramide #oJycycline Brythromycin Bthambutol BthosuJimide 9lucytosine 9lunitrazepam 9urosemide Gentamicin Griseoful%in ydralazine ydrochlorothiazide &ndomethacin &soniazid >apid acetylators "lo$ acetylators &sosorbide dinitrate =anamycin 'idocaine 'incomycin 'ithium 'orazepam 0eperidine 0ethadone 0ethicillin 0ethotreJate 0ethyldopa 0etronidazole 0eJiletine 0ezlocillin 0inocycline 0inoJidil 0oJalactam
!.+ !.32 !.! !. !.!3 !.!<-!.1 !.
/3 11 ! +. . +. !.1 / / 4.2 +.! / + 2 +! !. !.! 33 32 1+ .4 .3 +! 1 .
!.! !.!+ !.+ !.!2 !.!2 !. !.!+ !.! !.3 !.2 !.2 !.! !.!1
. !.+ /.! !.4 !.2 +. !.+ .4 !.1 2 ++ 4 1 2 /.+ !.4 ++ !.42 !.+/ 4.1 .4 !.+ 4.+ + !.4 4 1 1 +.2
18
:adolol :afcillin :alidiJic acid :etilmicin :eostigmine :itrazepam :itrofuraniton :omifensine OJacillin OJprenolol Pancuronium Pentazocine Phenobarbital Pindolol Pi%ampicillin PolymyJin 6 Prazosin Primidone Procainamide Propranolol Quinidine >ifampin "alicylic acid "isomicin "otalol "treptomycin "ulfisoJazole "ulfinpyrazone ;etracycline ;hiamphenicol ;hiazinamium ;heophylline ;icarcillin ;imolol ;obramycin ;ocainide ;olbutamide ;riamterene ;rimethoprim ;ubocurarine alproic acid ancomycin
!./ !.!1 !.+ !.!2 !.+ !.4 !.3 !.! !.2 !.2
3 + !.<.! .! +.+ ./ !.4 + !./ /.! .! !.2 .2 /.! +.2 43 /.1 !.+ !. 1.2 +. !.4 4.! 1.4 +. !.3 /. !.1 3.+ .4 +. !./ / +.4 3.2</ +.4 2. !. +./ . .2 / +. .+ /<2 +.+ !. .3
0etode Giusti-ayton (/) mengasumsikan bah$a efek dari penurunan fungsi ginjal pada porsi konstanta laju eliminasi ginjal dapat diperkirakan dari
19
perbandingan bersihan kreatinin pasien uremia, normal,
#imana
terhadap bersihan kreatinin
5
adalah konstanta laju eksresi obat pada pasien uremia dan
adalah laju
eksresi ginjal normal.
=arena keseluruhan konstanta eliminasi pasien uremia,
adalah jumlah eliminasi
melalui ginjal dan bukan ginjal,
6ila fe 8 k : r @k : 8 fraksi obat yang dieksresika dalam bentuk bebas melalui urin dan < fe 8 k u nr @k : 8 fraksi obat yang dieksresikan bukan melalui ginjal. #isubtitusikan kedalam persamaan diatas sehingga diperoleh persamaan Giusti < ayton. #imana G adalah faktor Giusti < ayton yang dapat dihitung dari fe dan rasio pada pasien uremia terhadap bersihan normal.
atau
sehingga penyesuaian dosis dapat dihitung dengan persamaan
20
dimana, Du adalah dosis pada pasien uremia dan D : adalah dosis untuk fungsi ginjal normal. Peneyesuaian dosis juga dapat dilakukan dengan mengubah inter%al pemberian obat dengan persamaan 5
dengan u adalah inter%al untuk psien uremia dan N adalah inter%al pada fungsi ginjal normal ("hargel, et al , +!!2)
:. :n)* Ka0u0
Pasien (>) berumur 2 tahun dengan berat badan 2! kg, dan tinggi sekitar 32 cm, mengalami gagal ginjal kronik dengan komplikasi diabetes mellitus dan pielonefritis kronis, dira$at di >"?0 6ukittinggi pada pertengahan oktober +! selama 2 hari. Obat yang menjadi permasalahan di sini adalah penggunaan ceftriaJone +Jg @ hari yang diberikan oleh dokter jaga (dokter umum). =arena merasa adanya kejanggalan, kemudian dokter konsulen penyakit dalam meminta bantuan apoteker untuk menghitung penyesuaian dosis obat tersebut.
#ata labor5 •
=reatinin pasien5 +, (Fr. :ormal D,2 mg@d')
#ata literatur5 •
9raksi dalam bentuk tidak berubah (fe) 8 32A
•
#osis lazim -+ g@ hari maksimal 1 g@hari
P,n9,la0an Ka0u0;
Pasien di atas memiliki berat badan yang hampir ideal, sehingga penghitungan creatinin klirens menggunakan rumus Focroft anda Gault.
FrFlest (pasien) 8
(1!-umur) 6* + J "Fr
(1!-2) 2! 8 + J +, 21
8
/,1 m'@menit (1!-umur) 6*
FrFlest (normal) 8
8
+ J "Fr (1!-2) 2! + J ,2
8
/!,! m'@menit
Entuk dosis harian g@hari, penyesuaiannya adalah5
Entuk dosis harian + g@hari, penyesuaiannya adalah5
22
Entuk dosis maksimal 1 g@hari, penyesuaian dosisnya adalah5
=esimpulannya5 #osis harian setelah disesuaikan menjadi !,/ < !,3+ g@hari, maksimal ,+1 g@hari.
23
