1.
TUJUAN
Mempelajari pengaruh keadaan bahan (baku) obat yakni Theophylin Anhidrat dan Theophylin Monohidrat terhadap kecepatan disolusi partikulatnya sebagai preformulasi untuk bentuk sediaannya.
2.
PRINSIP
Berdasarkan disolusi partikulat dimana kecepatan kelarutan berhubungan dengan luas permukaan sediaan, pH larutan dapar dan kristral air pada sediaan yang diuji.
3.
TEORI
3.1
Disolusi Disolusi adalah kondisi ketika suatu tablet atau sediaan padat lain
dimasukan ke dalam gelas piala berisi air atau ke dalam saluran cerna, obat tersebut mulai bergerak dari padatan utuh ke dalam larutan. Untuk mengetahui disolusi (kelarutan) suatu produk tertentu yang berbeda, mengimplikasikan bahwa produk itu memiliki kinerja yang serupa dalam tubuh manusia. Dan diketahui bahwa untuk menghasilkan kerja fisiologis, obat harus terlarut dan semakin disadari bahwa persyaratan disolusi harus dimuat dalam monografi tablet dan kapsul. Dalam USP dinyatakan bahwa standar ketersediaan hayati in vivo vivo tidak diharuskan, asalkan kolerasi in vitro-in vivo vivo (suatu model matematis yang menjelaskan hubungan antara sifat in vivo vivo suatu bentuk sediaan oral biasanya laju atau besar disolusi atau pelepasan obat dan respon in vivo yang terkait konsentrasi konsentrasi obat dalam plasma plasma atau jumlah obat yang diabsorpsi) yang yang memuaskan dapat ditetapkan, uji pelepasan obat juga digunakan secara rutin untuk memprediksi bagaimana kerja formulasi atau produk obat dalam tubuh pasien. Ada lima tipe bentuk sediaan yang dapat dikarakteristik berdasarkan pelepasan in vitro yaitu bentuk oral padat, pad at, bentuk bentu k sediaan rektal, bentuk sediaan pulmoner
(penghantaran
melalui
paru-paru),
bentuk
dimodifikasi dan produk semi padat. (Patrick J. 201 1)
sediaan
pelepasan
Gambar 1. Bagan proses disolusi hingga respon kl inis suatu zat aktif dari sediaan tablet atau kapsul (Siregar dan Wikarsa, 20 10)
Berdasarkan gambar 1, diketahui bahwa laju disolusi dapat menjadi tahap pembatasan kecepatan sebelum zat aktif berada dalam darah. Akan tetapi, jika bentuk sediaan tablet yang diberikan secara per oral masuk dan berada di saluran cerna dalam bentuk sediaan solid ada dua kemungkinan yang dapat terjadi untuk tahap pembatasan kecepatan zat aktif berada dalam sirkulasi. Pertama, bentuk b entuk sediaan solid harus terdisintegrasi dan zat aktif larut dalam media cair dan kemudian harus melewati membrane saluran cerna. Zat aktif yang mudah larut akan cenderung cepat melarut, membuat tahap pembatasan kecepatan, yakni difusi pasif dan/atau transport aktif zat aktif, untuk absorpsi melalui membrane saluran cerna. Sebaliknya, kecepatan absorpsi zat aktif yang sukar larut akan dibatasi oleh laju disolusi zat aktif yang tidak larut, atau juga dapat dibatasi oleh kecepatan disintegrasi bentuk sediaan (Siregar dan Wikarsa, 2010). Beberapa faktor yang mempengaruhi laju disolusi zat aktif dari bentuk sediaan solid, seperti tablet dan kapsul antara lain (Siregar dan Wikarsa, 2010): 1. Faktor yang berkaitan dengan deng an sifat fisikokimia zat aktif. 2. Faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan. 3. Faktor yang berkaitan dengan bentuk sediaan.
4. Faktor yang berkaitan dengan alat disolusi. 5. Faktor yang berkaitan dengan parameter uji disolusi. 6. Faktor lain seperti kontaminasi dari dinding wadah, adsorpsi, sorpsi dan kelembapan.
3.2 Disolusi Intrinsik Apabila permukaan zat padat per satuan luas bersentuhan langsung dengan medium maka kecepatan disolusi zat padat disebut sebagai kecepatan disolusi intrinsik. Kecepatan disolusi intrinsik didefinisikan sebagai kecepatan disolusi senyawa aktif murni dimana kondisi luas permukaan, suhu, pengadukan, dan pH media semuanya konstan. Keuntungan dari uji disolusi intrinsik adalah penggunaan jumlah sampel yang sedikit (Hansen, 1982) Dalam keadaan yang sangat terkontrol, temperatur, intensitas pengadukan dan homogenitas cairan medium adalah konstan. Dalam keadaan demikian kecepatan disolusi zat padat sangat dipengaruhi luas kontak muka atau luas permukaan efektif zat padat terhadap pelarutnya. (Wagner, 1971)
3.3 Disolusi Partikulat Disolusi partikulat adalah disolusi dimana luas permukaan solid tidak dibuat konstan. Disolusi partikulat digunakan untuk memperlajari pengaruh ukuran partikel terhadap kecepatan disolusi. Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi. Luas permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel. Uji disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan solut. (Shargel. 1998) Alat-alat yang digunakan untuk mengetahui disolusi bentuk oral padat yaitu alat keranjang (metode keranjang) dan alat dayung (metode dayung) kedua metode tersebut disebut metode sistem tertutup karena menggunakan medium disolusi bervolume tetap. Dalam praktik, keranjang atau dayung yang berputar memberikan gerakan adukan yang stabil dalam sebuah bejana besar berisi 500 sampai 1000 ml cairan yang ditempatkan dalam penangas air dengan temperature terkendali. Peralatan
ini sangat sederhana, tangguh dan mudah distandarisasi. Metode keranjang dan dayung merupakan metode pilihan untuk uji disolusi bentuk sediaan oral padat pelepasan segera. Penggunaan metode lain hanya digunakan apabila metode dayung dan keranjang diketahui tidak memuaskan. Medium disolusi yang umum digunakan ialah air, HCL 0,1 N, larutan dapar atau dapar dengan surfaktan atau larutan dalam air dengan sedikit kandungan alcohol. Untuk uji disolusi, temperatur medium biasanya dipertahankan pada temperatur tubuh yaitu 370C. walaupun merupakan salah satu medium disolusi yang paling sering disebutkan dalam monografi USP, air kemungkinan tidak relevan secara fisiologis karena tidak memiliki kapasitas dapar. Penambahan enzim yang sesuai dalam medium disolusi telah dianggap tepat karena enzim ini terdapat secara alami di dalam saluran cerna. (Patrick J. 2011)
4.
Alat dan bahan
4.1 Alat Alat yang digunakan antara lain Dissolution tester , spuit, labu disolusi, gelas kimia, stopwatch kimia, stopwatch,, spektrofotometri Uv-Vis, 4.2 Bahan Bahan yang digunakan yaitu tablet Teofilin anhidrat dan monohidrat, dapar HCl 0,1 N.
5.
Prosedur
5.1 Pembuatan Dapar HCl 0,1 N HCl pekat 12 N sebanyak 33,33 mL dilarutkan dengan aquadest sampai 4000 mL, kemudian dikocok. 5.2 Pembuatan Kurva Baku Teofilin anhidrat dan monohidrat dibuat larutan induk 500 ppm, dibuat dalam 100 ml labu ukur kemudian ditambahkan aquadest sampai tanda batas. Kemudian dilakukan pengenceran dengan konsentrasi 1, 2, 3, 4, 5 dan 6 ppm dalam
10
ml
labu
ukur.
Kemudian
dicek
dengan
menggunakan
spektrofotometer Uv-Vis pada panjang gelombang maksimal 270 nm. Data yang diperoleh dibuat grafik regresi linear. 5.3 Proses Disolusi Alat dissolution tester disiapkan. Dapar HCl 0,1 N dimasukkan kedalam labu disolusi sebanyak 200 ml, suhu diatur hingga mencapai 37ºC, kecepatan 100 rpm dan waktu disolusi selama 60 menit (1 jam). Tablet teofilin anhidrat dan monohidrat
dimasukkan ke dalam labu labu disolusi, lalu ambil larutan
menggunakan spuit pada menit ke (5, 10, 20, 30, 45,60). Masing-masing larutan diambil sebanyak 5 ml sambil disaring dengan membrane filter. Pada saat dimasukkan kedalam vial, setiap kali pengambilan dimasukkan dapar HCl 0,1 N sebanyak 5 ml untuk menggantikan media yang diambil. Kemudian di cek dengan spektrofotometri Uv-Vis. 6.
Data Pengamatan Data Percobaan :Disolusi Partikulat Nama Bahan Obat
: Teofilin
Medium Disolusi
: Dapar HCl 0,1 N, Dapar asetat, dapar fosfat
pH
:1,2 ; 4,5; 6,8
Volume Media : 200 mL Volume Sampel : 5 mL Alat Tipe
: Disolution Tester
Kecepatan Putaran
: 100 rpm
Percobaan dilakukan pada λ maks 270 nm
6.1 Kurva Baku
Absorbansi Time Point
Teofilin Anhidrat
Teofilin Monohidrat
2
0.221
0.212
3
0.32
0.356
4
0.506
0.532
% disolusi (%) Time Point
Dapar HCl 0,1 N (B)
5 10 20 30 45 60
I.
Monohidrat
Anhidrat
0,28 0,28 0,30 0,31 0,32 0,34
0,14 0,15 0,16 0,17 0,19 0,20
Dapar Asetat pH 4,5 (C) Monohidrat
Fosfat pH 6,8 (A)
Anhidrat
Monohidrat
Anhidrat
0,82 0,83 0,83 0,82 0,83 0,83
3,421 3,502 3,545 3,589 3,636 3,625
2,789 2,833 2,867 2,818 2,812 2,814
5
79,26 87,73 91,16 101,01 99,39 98,68 0.751
6
0.976
0.879
7
1.25
1.076
0.728
Data Pengamatan % Disolusi Teofilin Dalam Tiap Buffer
7.
Pembahasan Agar suatu obat dapat masuk ke dalam sirkulasi darah dan menghasilkan efek
terapeutik, terapeutik, obat tersebut tentunya harus memiliki daya hancur yang baik dan laju disolusi yang relatif cukup cepat. Dalam percobaan ini, dilakukan uji disolusi terhadap tablet theophylin anhidrat dan theophylin monohidrat. dengan melakukan uji disolusi partikulat. Disolusi obat merupakan suatu proses pelarutan senyawa zat aktif dari bentuk sediaan padat kedalam media pelarut. Pelarutan suatu zat aktif sangat pentng artinya karena ketersediaan suatu oba sangat tergantung dari kemampuan zat tersebut melarut ke dalam media pelarut sebelum diserap ke dalam tubuh. Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Alat yang digunakan pada uji disolusi kali ini berbentuk dayung yang terletak tepat di tengah-tengah media agar tidak terjadi turbulensi aliran. Tinggi dasar dayung ke dasar media adalah 2,5 cm tujuannya untuk memperkecil kemungkinan tablet melayang-layang antara dasar media dengan dasar dayung bergesekan dengan alat uji (dayung). pengujian ini dilakukan untuk melihat suatu zat aktif saat terdisolusi pada bentuk partikelnya. Sehingga akan diketahui bagus atau tidaknya zat aktif tersebut saat terdisolusi dalam keadaan partikel. Nantinya dapat diketahui rancangan formulasi bahkan bentuk sediaan yang cocok untuk zat aktif tersebut. Ada beberapa faktor yang akan mempengaruhi disolusi suatu sediaan, yaitu: Suhu, viskositas, pH, ukuran partikel, polimorfisme dan sifat permukaan zat aktif. Pada pengujian disolusi ini menggunakan alat Disolution alat Disolution tester dengan dengan settingan alat: suhu 37°C yang digunakan agar sesuai dengan suhu tubuh manusia. Hal ini sebagai pembanding jika obat tersebut berada dalam tubuh manusia. kecepatan putaran 100 rpm yang diumpamakan sebagai gerak peristaltic usus dengan menggunakan media
HCl (pH 1,2), Phosfat (pH 6,8), dan Asetat Asetat (pH 4,5). Settingan alat dan penggunaan media ini dikondisikan seperti halnya didalam tubuh manusia khususnya dalam sistem pencernaan. Zat aktif yang akan duji yaitu Teofilin monohidrat dan teofilin anhidrat. Pada praktikum, serbuk teofilin dimasukkan kedalam wadah yang sudah terisi dengan media HCl pH 1,2 pada alat disolution tester. Kemudian dijalankan alat tersebut dengan settingan 37°C dengan kecepatan putaran dayung 100 rpm. Settingan alat seperti ini untuk menyamakan keadaan alat dengan keadaan sistem pencernaan tubuh manusia dan media yang digunakan HCl pH 1,2 dimaksudkan untuk menyamakan dengan sistem pencernaan didalam lambung. Saat dilakukan proses disolusi selama 60 menit, diambil cuplikan 5 ml dengan menggunakan spuit yang sudah terpasang membran filter. Penggunaan membrane filter ditujukan untuk menyaring bakteri yang mungkin ada dalam pelarut dari wadah tempat terjadinya pengujian disolusi sebanyak seban yak 6 kali, pada waktu 5, 10, 20 30, 45 dan 60 pengambilan selama beberapa selang waktu agar mengetahui laju disolusi dari Teofilin yang sedang di uji waktu ke waku. Setelah pengambilan dilakukan pengecekkan kadar teofillin dari cuplikan tersebut menggunakan alat spektrofotometri dengan sinar ultra violet pada panjang gelombang 270 nm dan didapat hasil dari absorbansi spektrofotometri UV kemudian dihitung persentase disolusi dari zat aktif yang diuji dengan menggunakan persamaan kurva baku, sehingga diperoleh persentase disolusi tiap menitnya. Berdasarkan hasil dari perhitungan persen terdisolusi, teofilin monohidrat yang memiliki persentase disolusi yang lebih besar dibandingkan dengan teofilin anhidrat. Dikarenakan teofilin monohidrat memiliki gugus air sehingga akan mempermudah terjadinya disolusi dibanding dengan teofilin anhidrat. Teofilin juga cepat terdisolusi di media Asetat dibanding dengan media yang lainnya. Dikarenakan sifat dari teofilinnya sendiri yaitu basa, sehingga terjadinya disolusi terbanyak ada pada media Asetat dengan pH 4,5.
Dan juga teofilin monohidrat dan teofilin anhidrat terdapat perbedaan didalam strukturnya. Teofilin monohidrat mengandung Kristal air didalamnya. Sedangkan teofilin anhidrat tidak memiliki struktur air didalamnya. Dengan bentuk monohidrat biasanya dapat membantu meningkatkan kecepatan disolusi karena dengan adanya kandungan air maka dapat memperluas permukaannya ketika kontak denga medium disolusi. Luas permukaan yang besar maka porinya banyak sehingga mempermudah kelarutannya. Disolusi intrinsik didefinisikan sebagai suatu kecepatan disolusi zat aktif murni dibawah kondisi luas permukaan yang konstan. Sedangkan disolusi partikulat memiliki luas permukaan yang tidak konstan. Disolusi partikulat digunakan untuk mempelajari pengaruh ukuran partikel terhadap kecepatan disolusi. Jika dibandingkan dengan uji disolusi sebelumnya dengan metode metode intrinsik bentuk sediaan dari teofilin dibuat terlebih dahulu seperti pellet atau tablet, laju disolusi pada saat uji disolusi ini lebih besar dibandingkan dengan laju disolusi partikulat. Seharusnya dalam keadaan serbuk harus lebih cepat terdisolusi dibandingkan dalam keadaan pellet, karena luas luas permukaan kontak dengan media lebih besar dibandingkan dengan pellet. 8.
Kesimpulan Dari hasil percobaan yang yang dilakukan dilakukan dapat disimpulkan
bahwa teofilin teofilin
monohidrat ymemiliki persentase disolusi yang lebih besar dibandingkan dengan teofilin anhidrat. Dikarenakan teofilin monohidrat memiliki gugus air sehingga akan mempermudah terjadinya disolusi dibanding dengan teofilin anhidrat. Teofilin juga cepat terdisolusi di media Asetat dibanding dengan media yang lainnya. Dikarenakan sifat dari teofilinnya sendiri yaitu basa, sehingga terjadinya disolusi terbanyak ada pada media Asetat dengan pH 4,5.
DAFTAR PUSTAKA
Hansen, W. A.1982. A.1982. Handbook of Dissolution Testing, Pharmacutical Technology Publication. Springfield, O. R Shargel, Leon., Susanna Wu-Pong, Andrew B. C. Yu. 1998. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya: Airlangga University Press. Sinko Patrick J. 2011. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Sciences. Edisi 5. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Siregar,C dan Wikarsa,S. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar -Dasar Praktis. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Wagner, J. G. 1971. Biopharmaceutical 1971. Biopharmaceutical and an d Relevant Pharmacokinetics, 1st 1 st Ed . 8989103. Drug 103. Drug Intelegence Publication Hamilton Illions.
LAMPIRAN
I.
Kurva Baku A. Kurva Baku Teofilin Monohidrat
B. Kurva Baku Teofilin Anhidrat
II.
%Disolusi
time point
ppm
5 10 20 30 45 60
4,05635423 4,06785509 4,2173663 4,26624497 4,30362277 4,49051179
mg terdisolusi 0,8113 0,8136 0,8435 0,8532 0,8607 0,8981
Faktor Koreksi 0,020281771 0,020339275 0,021086832 0,021331225 0,021518114 0,022452559
mg terdisolusi (setelah dikoreksi) 0,82919494 0,851776883 0,902018401 0,932880966 0,961687752 1,020583669
%disolusi 0,28 0,28 0,30 0,31 0,32 0,34
A. Teofilin Monohidrat Dapar HCl 0,1N B. Teofilin Anhidrat Dapar HCl 0,1 N Time Point
c
5 10 20 30 45 60
2,041 2,170 2,279 2,283 2,524 2,684
Mg Terdisolusi 0,4082 0,43 0,46 0,45665 0,50 0,54
faktor koreksi 0,010 0,011 0,011 0,011 0,013 0,013
Mg Terdisolusi (Setelah terkoreksi) 0,42 0,45 0,49 0,50 0,56 0,60
% Disolusi 0,14 0,15 0,16 0,17 0,19 0,20
C. Teofilin Monohidrat Dapar Fosfat pH 6,8 Time Point 5 10 20 30 45 60
Ppm 1 20,333 20,528 20,701 20,724 20,827 20,885
Ppm 2 20,718 20,672 20,609 20,689 20,741 20,551
Rata - Rata 20,526 20,600 20,655 20,707 20,784 20,718
Mg Terdisolusi 10,263 10,300 10,327 10,353 10,392 10,359
Faktor Koreksi 0,103 0,103 0,103 0,104 0,104 0,104
Mg Terdisolusi (Setelah dikoreksi) 10,263 10,506 10,636 10,766 10,909 10,876
% Terdisolusi 3,421% 3,502% 3,545% 3,589% 3,636% 3,625%
Mg Terdisolusi (Setelah dikoreksi) 8,367
% Terdisolusi 2,789%
D. Teofilin Anhidrat Dapar Fosfat pH 6,8 Time Point 5
Ppm 1 Ppm 2 16,732 16,737
Rata - Rata 16,734
Mg Terdisolusi 8,367
Faktor Koreksi 0,084
10 20 30 45 60
16,685 16,751 16,751 16,685 16,680
16,642 16,651 16,732 16,723 16,751
16,663 16,701 16,742 16,704 16,716
8,332 8,351 8,371 8,352 8,358
0,083 0,084 0,084 0,084 0,084
8,499 8,601 8,454 8,435 8,441
2,833% 2,867% 2,818% 2,812% 2,814%
E. Teofilin Monohidrat Dapar Asetat ph 4,5
Time Point
Mg Terdisolus i
Faktor Koreksi
Mg Terdisolusi (Setelah terkoreksi)
% Terdisolus i
Ppm 1
Ppm 2
RataRataRata
5
902,185
1434,67 5
1168,43 0
233,686
5,842
237,792
79,264
10
1094,25 0
1436,12 5
1266,18 7
253,237
6,331
263,185
87,728
1216,73
1355,31
1286,02
20
4
9
6
257,205
6,430
273,484
91,161
30
1430,65 0
1372,57 0
1401,61 0
280,322
7,008
303,031
101,010
45
1354,16 5
1330,59 2
1342,38 1
268,476
6,712
298,193
99,398
60
1294,36 5
1301,84 0
1298,10 2
259,620
6,491
296,049
98,683
F. Teofilin Anhidrat Dapar Asetat ph 4,5
Time Point
Ppm 1
Ppm 2
RataRataRata
Mg Terdisolusi
Faktor Koreksi
Mg Terdisolusi (Setelah terkoreksi)
% Terdisolusi
5
11,761 12,317
12,039
2,408
0,060
2,456
0,819
10
11,746 12,037
11,892
2,378
0,059
2,486
0,829
20
11,466 11,799
11,632
2,326
0,058
2,494
0,831
30
11,223 11,014
11,118
2,224
0,056
2,449
0,816
45
11,033 10,990
11,011
2,202
0,055
2,484
0,828
60
10,647 10,857
10,752
2,150
0,054
2,487
0,829
