DISOLUSI
Disolusi
Disolusi adalah proses suatu zat aktif dari sediaan padat (tablet, kapsul, serbuk, supo) terlepas dan memasuki cairan biologis menjadi larut lalu diikuti oleh absorpsi zat aktif ak tif ke dalam sirkulasi sistem.
Disolusi
Disolusi adalah proses suatu zat aktif dari sediaan padat (tablet, kapsul, serbuk, supo) terlepas dan memasuki cairan biologis menjadi larut lalu diikuti oleh absorpsi zat aktif ak tif ke dalam sirkulasi sistem.
Kecepatan disolusi suatu zat aktif dari sediaan padat adalah jumlah zat aktif yang larut per unit waktu di bawah kondisi antar permukaan padat cair, suhu dan komposisi pelarut atau media yang dibakukan.
UJI DISOLUSI
Uji disolusi : metode analisis secara fisikokimia guna mengukur kecepatan atau besar konsentrasi zat aktif dari sediaan terlepas dan terlarut pada kondisi yang telah ditetapkan.
KEGUNAAN UJI DISOLUSI 1.
2.
Prosedur pengendalian mutu untuk produk final atau akhir Untuk menguji keserbasamaan pelepasan zat aktif dari sediaan tabletnya dari batch ke batch (memantau proses formulasi & manufaktur).
3.
Untuk menjamin ketersediaan hayati (bio ekivalensi) dari batch untuk solida apabila korelasi antara sifat disolusi in vitro dan availabilitas telah ditetapkan, hal ini sangat mungkin bila disolusi merupakan tahap pembatasan kecepatan absorpsi dalam sistem
KRITERIA SEDIAAN TABLET/ KAPSUL YANG DIUJI DISOLUSI 1.
2.
3.
Mengandung zat aktif untuk pengobatan penyakit gawat. Mengandung zat aktif yang jarak terapinya relatif kecil (LD50/ED50 kecil). Mengandung zat aktif yang sulit/tidak larut dalam air.
4.
5.
Mengandung zat aktif yang dapat berubah menjadi bentuk tidak larut dalam cairan cerna. Tablet Bersalut
MEKANISME DISOLUSI
Larutan dari zat padat pada permukaan membentuk lapisan tebal yang tetap atau film di sekitar partikel2. Difusi dari lapisan tersebut pada massa dari zat cair
DIFUSI LAYER (TEORI FILM)
Pada waktu suatu partikel obat mengalami disolusi, molekul-molekul obat pada permukaan mula-mula masuk ke dalam larutan menciptakan suatu lapisan jenuh obat-larutan yang membungkus permukaan partikel obat padat.
Lapisan larutan ini dikenal sebagai lapisan difusi. Dari lapisan difusi ini, molekul-molekul obat keluar melewati cairan yang melarut dan berhubungan dengan membran biologis serta absorbsi terjadi.
Jika molekul-molekul obat terus meninggalkan larutan difusi, molekul-molekul tersebut diganti dengan obat yang dilarutkan dari permukaan partikel obat dan proses absorbsi tersebut berlanjut (Martin, et al 1993)
• The rate of dissolution is given by Noyes and Whitney:
dc dt
=
k (Cs- Cb)
Where, dc/dt= dissolution rate of the drug K= dissolution rate constant Cs= concentration of drug in stagnant layer Cb= concentration of drug in the bulk of the solution at time t 19 November 2010
KLECOP, Nipani
15
Modified Noyes-Whitney’s Equation dC = dt
DAKw/o (Cs – C b ) Vh
Where, D= diffusion coefficient of drug. A= surface area of dissolving solid. Kw/o= water/oil partition coefficient of drug. V= volume of dissolution medium. h= thickness of stagnant layer. (Cs – C b )= conc. gradient for diffusion of drug. 19 November 2010
KLECOP, Nipani
16
RUMUS NOYES-WHITNEY
Laju disolusi : kecepatan melarutnya obat pada waktu tertentu, pada suhu dan komposisi media yang ditetapkan Laju disolusi/kecepatan disolusi dirumuskan oleh Noyes-Whitney : dC/dt = D.S/h.V (Csat – Csol) = kS(Csat – Csol) k = D/Vh; k = konstanta disolusi dC/dt = kecepatan disolusi
h = Ketebalan lapisan difusi pada antar-muka padat-cairan = Luas permukaan dari obat yang terpapar S (kontak) ke media disolusi = Volume media; D= koefisien difusi V Csat = Kelarutan solida (Konsentrasi jenuh pada suhu percobaan) Csol = Konsentrasi obat dalam larutan pada waktu t
KONDISI HILANG (SINK CONDITION) Molekul-molekul zat aktif meninggalkan lapisan difusi menuju media disolusi, kemudian molekul yang berdifusi tsb diganti oleh molekul lain yang dilepaskan oleh zat padat itu. Jika volume media disolusi lebih besar dibandingkan terhadap larutan jenuh zat aktif maka Csol sangat kecil dibandingkan Csat.
dW/dt = k S Csat Kondisi demikian disebut “ sink condition” (kondisi hilang) artinya media disolusi yang digunakan volumenya besar, sehingga pengaruh Csol terhadap kecepatan disolusi solida dapat diabaikan. Hal ini terjadi bila Csol < 15% dari Csat . Csol = 0 maka kecepatan disolusi maksimal
Csol meningkat, maka kecepatan disolusi menurun Csol<<<<<
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI ZAT AKTIF DARI SEDIAAN TABLET 1.
Faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia zat aktif : a. Ukuran & luas permukaan efektif zat aktif b. Kelarutan jenuh zat aktif c. Konsentrasi zat aktif terlarut dalam larutan ruah : makin kecil Csol, kecepatan disolusi meningkat. d. Koefisien difusi e. Pengaruh modifikasi zat aktif
a.Ukuran & Luas Permukaan Efektif Zat Aktif
dC/dt = D.S/h.V (Csat – Csol) Ukuran partikel halus, maka luas permukaan besar sehingga kecepatan disolusi semakin tinggi. Reduksi ukuran partikel : penghalusan (penggilingan, mikronisasi), dispersi padat.
b.Kelarutan Jenuh Zat Aktif
Makin besar Csat, makin besar kecepatan disolusi Untuk meningkatkan kelarutan zat aktif a.l dengan membuat dalam bentuk garamnya Perhatikan juga pengaruh pH, solvasi, polimorfisme (kristal metastabil tidak stabil tetapi mudah terdisolusi), kompleksasi.
d. Koefisien Difusi
dW/dt = DS/h (Csat-Csol) D= RT/(6 π r r η N) D = Koefisien difusi untuk suatu molekul dengan jari-jari partikel r
R = R = Konstanta gas
N = = Bilangan Avogadro
T =Temperatur =Temperatur absolut
Parameter D bergantung pada temperatur. Temperatur dan viskositas medium disolusi harus dikontrol karena koefisien difusi D terkait dengan η.
e. Pengaruh Modifikasi zat Aktif 1.
2.
3.
Zat aktif yang bersifat amorf lebih cepat terdisolusi dari bentuk kristal. Polimorfosa : misal bentuk yang metastabil lebih cepat terdisolusi dari bentuk yang stabil. Hidrat : bentuk hidrat lebih sulit terdisolusi dari bentuk an-hidrat. Misal ampisilin anhidrat lebih mudah terdisolusi daripada ampisilin trihidrat
2.
Faktor yang Berkaitan dengan Formulasi: Pengaruh eksipien : a. pengisi : pati dapat meningkatkan disolusi zat aktif, laktosa (pengisi yang larut baik dalam air) menyebabkan disolusi cepat, ada juga pengisi yang membuat tablet menjadi keras menurunkan waktu hancur dan kecepatan disolusi.
b.
c.
Desintegran : digunakan super desintegran untuk meningkatkan waktu hancur & meningkatkan disolusi : ac-disol. Lubrikan : menghambat keterbasahan (pada umumnya lubrikan bersifat hidrofob) & menurunkan daya penetrasi medium disolusi sehingga menurunkan luas permukaan efektif.
d.
e.
Pengikat : jika terlalu banyak memperlambat disolusi Surfaktan : dapat meningkatkan kecepatan disolusi untuk zat aktif yang mempunyai kelarutan yang kecil karena surfaktan dapat menurunkan tegangan antar muka antara pelarut dengan granul.
3. A.
Faktor yang Berkaitan dengan Manufaktur: Metode Granulasi : granulasi basah pada umumnya menunjukkan peningkatan disolusi zat aktif sulit larut dengan memberi zat hidrofilik (musilago amili) pada permukaan granul.
Jika zat pengikat dalam granulasi basah diberikan terlalu banyak & pengadukan terlalu lama maka diperoleh tablet yang sangat padat akan menurunkan waktu hancur dan kecepatan disolusi.
Penggunaan pengisi seperti pati, laktosa, selulosamikrokristalin cenderung meningkatkan hidrofilisitas zat aktif dan memperbaiki disolusi Tablet cetak langsung menunjukkan kecepatan disolusi lebih cepat dari granulasi basah.
Granulasi basah banyak digunakan, tetapi banyak kekurangannya, dimana cairan dalam formulasi menyebabkan pembentukan jembatan kristal yang menurunkan aktivitas zat aktif mikronisasi dan juga memberi sifat yang mudah terhidrolisi (terurai). Pada pengeringan atau pemanasan dapat menguraikan zat aktif dan mempengaruhi kecepatan disolusi.
B.
Tekanan Kompresi Dilakukan dengan memberi tekanan cukup keras tapi tetap mudah hancur agar penuhi persyaratan. Jika dikempa terlalu keras maka akan sulit dipenetrasi media (menurunkan jumlah pori pori, sehingga cairan sulit masuk ke dalam media) akibatnya disolusi terganggu
Gaya kompresi yang terlalu besar dapat meningkatkan suhu selama kompresi. Dengan meningkatnya suhu maka dapat mencairkan lubrikan lemak, karena pencairan ini maka lemak akan menyalut partikel zat aktif sehingga zat aktif sulit dibasahi kecepatan disolusi makin kecil
C.
4.
Penyimpanan Setelah dikempa dengan baik, harus terhindar dari suhu & kelembaban tinggi. Untuk mempertahankan mutu, maka dilakukan penyimpanan dan pengemasan yang baik supaya disolusi tak berbeda jauh dari semula. Faktor yang Berkaitan dengan Lingkungan Cari sendiri!
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI HASIL UJI DISOLUSI IN VITRO
Jika data kecepatan disolusi mempunyai arti maka diharapkan hasil dari uji disolusi secara berturutan selayaknya tetap, tidak berbeda jauh hasil uji disolusinya. Reprodusibilitas : walau dimanufaktur beda, hasil tidak berbeda jauh.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI HASIL UJI DISOLUSI 1.
Eksentrisitas Alat Pengaduk Eksentrisitas alat pengaduk berpengaruh pada hasil uji disolusi Eksentrisitas alat pengaduk mengimbas dan mengubah kondisi hidrodinamik yang mempengaruhi disolusi tablet. Pengaduk harus dipelihara dan digunakan hati-hati sekali. Maksimum 2 mm, kelebihan yang sering terdeteksi 2-5 mm, dampak 4-8%, perbaiki dengan meluruskan tangkai.
2.
Vibrasi
Variabel yang umum masuk pada disolusi.
Mempengaruhi pola aliran media disolusi sehingga hasil disolusi antara tetesan berbeda Berbagai penyebab antara lain alat disolusi tidak ditempatkan pada meja beton
Jauhkan yang menyebabkan getaran (kipas, AC, lemari asam, sentrifuga). Maksimum 0,1 mills, kelebihan yang sering terdeteksi 0,2-0,9 mills, dampak 5-10%, perbaiki dengan menghilangkan sumber vibrasi.
3.
Ketidaksejajaran Tangkai Pengaduk Ketidaksejajaran tangkai pengaduk terhadap sumbu tabung disolusi dapat mempengaruhi aliran sehingga kecepatan disolusi berubah hingga 20%. Maksimum 1,50 terhadap sumbu, kelebihan yang sering terdeteksi 2-70, dampak 2-25%, perbaiki dengan memulai pengujian saat dicapai kesejajaran
4.
Intensitas Pengadukan Kecepatan rotasi pengadukan dayung : 50100 rpm (FI IV). Kondisi pengadukan dapat secara nyata mempengaruhi kecepatan disolusi karena ketebalan lapisan difusi berbanding terbalik dengan kecepatan pengadukan.
Rumus Winster-Taylor : K = a(N)b N = kecepatan pengadukan
K = konstanta kecepatan disolusi
a dan b = konstanta difusi terkendali, b=1
Sewaktu disolusi, kecepatan rotasi harus dipantau teliti.
5.
Sifat Media Disolusi Komposisi sifat media disolusi mempengaruhi nyata pada disolusi zat aktif. Faktor tsb adalah pH ( keberadaan elektrolit dan perubahan pH dapat mempengaruhi difusi karena ionisasinya), viskositas, serta gas terlarut (dikeluarkan).
6.
Gas/Udara Terlarut Semua cairan berada dalam keseimbangan dengan gas pada antar permukaan gas-cairan. Pada suhu dan tekanan tertentu suatu bagian gas terlarut dalam cairan. Dalam proses disolusi hal ini mempengaruhi reprodusibilitas, di mana gas dapat mempengaruhi pH media.
Air suling yang mengandung udara pH 6, tanpa udara terlarut pH 7,2. Dengan perubahan suhu, gas terlarut dibebaskan menjadi gelembung. Gelembung mempengaruhi pola aliran dalam media sewaktu gelembung udara naik ke permukaan media.
Gelembung berkumpul pada permukaan partikel sehingga mengganggu proses desintegrasi dengan memperkecil luas permukaan yang kontak dengan media disolusi. Gelembung udara mengganggu BJ massa tablet, kapsul, menyebabkan posisi sediaan tidak terkendali.
Gelembung udara berkumpul pada lubang basket, sehingga dapat menghambat lepasnya zat aktif dan selanjutnya menurunkan kec disolusi. Semua gas terlarut harus dikeluarkan. Vit C dapat dioksidasi oleh gas terlarut sehingga mempengaruhi stabilitasnya
Metode diaerasi : gas dikeluarkan dari media disolusi dengan cara dididihkan 1 hari sebelumnya. Metode hampa udara : media disolusi ditarik oleh pipa vakum lalu disalurkan melalui penyemprot.
7.
pH Kecepatan disolusi tablet dipengaruhi oleh pH dan komposisi media. Dalam tiap uji disolusi, pH media harus diperiksa dengan pH-meter. Adanya kehadiran sesepora ion tidak dikenal akan mempengaruhi kecepatan disolusi.
8.
Viskositas Kecepatan disolusi menurun dengan naiknya viskositas D = µKT µ = 1/ 6 πηr ηr D = KT/ 6πηr µ = mobilitas K = Konstanta Boltzman
9.
Suhu Dipantau dengan termometer FI IV menetapkan bahwa suhu media disolusi 37oC±0,5oC Karena kelarutan zat aktif tergantung suhu, suhu dikendalikan selama proses disolusi sehingga konstan Persamaan Stokes menerangkan ketergantungan suhu dari molekul terlarut dengan koefisien difusi
10.
Gangguan pada Pola Aliran Konsistensi pola aliran adalah kunci keberulangan dan kehandalan data kecepatan disolusi. Dipengaruhi oleh geometri dan kesejajaran pengaduk, vibrasi, kecepatan rotasi.
11.
Posisi Pengambilan Contoh Cuplikan harus diambil kira-kira pada pertengahan jarak antara dasar wadah dan permukaan media, tak kurang dari 1 cm pada permukaan wadah. Tujuan : agar hasil cuplikan tetap, dengan demikian hasil uji disolusi repsodusibel. Liat FI IV!
12.
13.
Posisi Bentuk Sediaan Lihat FI IV untuk alat I dan II Kesalahan Mendeteksi Ada 2 variabel yang menyebabkan kesalahan dalam analisis disolusi, yaitu kegagalan dalam menggunakan baku standar dan vibrasi eksternal. Eksipien jangan sampai mempengaruhi analisis. Metode analisis harus divalidasi
14.
Kalibrasi Alat Disolusi dan Analitik Uji disolusi adalah prosedur analisis untuk menetapkan sifat fisik suatu senyawa. Diharapkan tiap prosedur analisis berulang untuk senyawa yang sama. Alat yang telah dikalibrasi dilakukan uji kesesuaian alat di FI IV.
Digunakan tablet kalibrasi : jenis tablet desintegrasi (Tablet USP Asam salisilat RS) dan tablet non desintegrasi (Tablet USP Prednison RS). Cara Kalibrasi : Tablet Non Desintegrasi Metode I (Basket) 50 rpm 30’ 13%-20% 100 rpm 30’ 48%-82%
Metode II (Dayung) 50 rpm 30’ 17-30% 100 rpm 30’ 51-77%
Tablet Desintegrasi :
Metode I (basket) 50 rpm 30’ 21% – 49% 100 rpm 30’ 49% - 81%
Metode II (dayung) 50 rpm 30’ 51%-77% 100 rpm 30’ 68%-85%
Jika hasil seperti hasil di atas maka alat disolusi tsb baik. Alat uji disolusi harus dikalibrasi tiap dipindahkan tempatnya atau pada perubahan daya lingkungan berarti
Alat Uji Disolusi 1.
Metode 1 : Basket
Volume wadah 1000 mL
Ukuran lubang ayakan basket 40 mesh
Jarak dasar wadah ke basket 2,5 cm ± 2 mm
2.
Metode 2 ( Paddle/dayung)
Jarak paddle atau dayung 2,5 cm ± 2 mm dari dasar wadah.
Pemilihan Metode
1.
2.
3.
Sudah tercantum dalam monografi sediaan tablet/kapsul FI IV. Jika dalam FI belum ada metode sediaan yang dibuat, dapat dengan metode 1 atau 2 tergantung dari : Jika yang diuji adalah kapsul maka dapat digunakan basket. Jika yang diuji adalah granul maka dapat digunakan basket. Jika tablet dayung
1.
2.
3.
Metode basket banyak kekurangannya al: Granul dapat menyumbat lubang basket dan akan mengganggu uji disolusi. Tablet/kapsul tidak dapat diamati selama proses pengujian. Gelembung udara yang terperangkap dalam basket dapat mengakibatkan kelainan pada hasil kecepatan disolusi.
Penetapan Kesimpulan Hasil Disolusi
Untuk mendapatkan hasil disolusi yang meyakinkan maka pengujian disolusi untuk 1 batch minimal dilakukan 6 seri. Tiap kali pengujian digunakan 1 tablet/ kapsul Jika 6 tablet pertama telah memenuhi persyaratan, maka uji disolusi dianggap cukup.
Jika kelompok yang pertama gagal tetapi hasil rata-rata kelompok 1 dan 2 memenuhi persyaratan, maka uji disolusi dianggap cukup. Jika kelompok 1 & 2 gagal, maka dilakukan uji kelompok 3 sebanyak 12 tablet (2x6) dan dihitung rata-rata 1,2 dan 3.
