KECEPAT KECEPATAN DISOLUSI INTRINSIK
I. Tujuan juan perc percob obaa aan n: Meng Mengeta etahu huii peng pengar aruh uh param paramete eterr jeni jeniss Krist Kristal al dari dari baha bahan n baku baku obat obat terh terhad adap ap
kecepatan disolusi intrinsiknya sebagai preformulasi untuk sediaannya. II. II. Dasa Dasarr teo teori ri :
Pelepasan zat aktif dari suatu produk obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia zat aktif dan bentuk sediaan. Ketersediaan zat aktif biasanaya biasanaya ditetapkan ditetapkan oleh kecepatan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaannya. Pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan biasanya ditenmtukan oleh kecepatan melarutnya dalam media sekelilingnya. Disolusi adalah suatu jenis khusus dari suatu reaksi heterogen yang menghasilkan transfer massa karena adanya pelepasan dan pemindahan menyeluruh ke pelarut dari permukaan padat. Teori Teori disolusi yang umum umum adalah: 1. ". %.
Teori Teori film model difusi lapisan! Teori Teori pembaharuan#permukaan dari Danck$erts teori penetrasi! Teori Teori &ol'asi terbatas ( )nerfisial.
Kecepatan disolusi merupakan kecepatan zat aktif larut dari suatu bentuk sediaan utuh( pecahan( partikel yang berasal dari bentuk sediaan itu sendiri. Kecepatan disolusi zat aktif dari keadaan polar atau dari sediaannya didefinisikan sebagai jumlah zat aktif yang terdisolusi per unit $aktu di ba$ah kondisi antar permukaan padat#cair* suhu dan kompisisi kompisisi media yang dibakukan. dibakukan. Kecepatan Kecepatan pelarutan pelarutan memberikan memberikan informasi informasi tentang tentang profil proses pelarutan persatuan $aktu. +ukum yang mendasarinya telah ditemukan oleh ,oyes dan -hitney sejak tahun 1/0 dan diformulasikan secara matematik sebagai berikut : dc ( dt 2s 2t K
kecepatan pelarutan perubahan konsentrasi per satuan $aktu ! kelarutan konsentrasi jenuh bahan dalam bahan bahan pelarut ! konsentrasi bahan dalam larutan untuk $aktu t konstanta yang membandingkan koefisien difusi* 'oume larutan jenuh dan tebal lapisan difusi.
Dari persamaan di atas dinyatakan bah$a tetapnya luas permukaan dan konstannya suhu* suhu* menyeba menyebabka bkan n kecepa kecepatan tan pelarut pelarutan an tergan tergantun tung g dari dari gradie gradien n konsen konsentasi tasi antara antara konsentrasi jenuh dengan konsentrasi pada $aktu.
Pada peristi$a melarut sebuah zat padat disekelilingnya terbentuk lapisan tipis larutan jenuhnya* darinya berlangsung suatu difusi suatu ke dalam bagian sisa dari larutan di sekelilingnya. 3ntuk peristi$a melarut di ba$ah pengamatan kelambatan difusi ini dapat menjadi persamaan dengan menggunakan hukum difusi. Dengan mensubtitusikan hukum difusi pertama 4icks ke dalam persamaan +ernsi 5runner dan 5ogoski* dapat memberikan kemungkinan perbaikan kecepatan pelarutan secara konkret. Kecepatan pelarutan berbanding lurus dengan luas permukaan bahan padat* koefisien difusi* serta berbanding lurus dengan turunnya konsentrasi pada $aktu t. Kecepatan pelarutan ini juga berbanding terbalik dengan tebal lapisan difusi. Pelepasan zat aktif dari suatu produk obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia zat aktif dan bentuk sediaan. Ketersediaan zat aktif ditetapkan oleh kecepatan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan* dimana pelepasan zat aktif ditentukan oleh kecepatan melarutnya dalam media sekelilingnya. 6apisan difusi adalah lapisan molekul#molekul air yang tidak bergerak oleh adanya kekuatan adhesi dengan lapisan padatan. 6apisan ini juga dikenal sebagai lapisan yang tidak teraduk atau lapisan stagnasi. Tebal lapisan ini ber'ariasi dan sulit untuk ditentukan* namun umumnya 7*778 cm 87 mikron! atau kurang. +al#hal dalam persamaan ,oyes -hitney yang mempengaruhi kecepatan melarut: 9 Kenaikan dalam harga menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga D menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga Cs menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga Ct menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga d menyebabkan naiknya kecepatan melarut +al#hal lainnya yang juga dapat mempengaruhi kecepatan melarut adalah : ; ,aiknya temperatur menyebabkan naiknya Cs dan D ; )onisasi obat menjadi spesies yang lebih polar! karena perubahan p+ akan menaikkan nilai Cs.
UJI DISOLUSI OAT 3ji hancur pada suatu tablet didasarkan pada kenyataan bah$a* tablet itu pecah
menjadi partikel#partikel kecil* sehingga daerah permukaan media pelarut menjadi lebih luas* dan akan berhubungan dengan tersedianya obat dalam cairan tubuh. ,amun* sebenarnya uji hancur hanya menyatakan $aktu yang diperlukan tablet untuk hancur di ba$ah kondisi yang ditetapkan. 3ji ini tidak memberikan jaminan bah$a partikel#partikel itu akan melepas bahan obat dalam larutan dengan kecepatan yang seharusnya.
sebab itu* uji disolusi dan ketentuan uji dikembangkan bagi hampir seluruh produk tablet. 6aju absorpsi dari obat#obat bersifat asam yang diabsorpsi dengan mudah dalam saluran pencernaan sering ditetapkan dengan laju larut obat dalam tablet. gar diperoleh kadar obat yang tinggi di dalam darah* maka kecepatan obat dan tablet melarut menjadi sangat menentukan. Karena itu* laju larut dapat berhubungan langsung dengan efikasi kemanjuran! dan perbedaan bioa'aibilitas dari berbagai formula. Karena itu* dilakukannya e'aluasi mengenai apakah suatu tablet melepas kandungan zat aktifnya atau tidak bila berada di saluran cerna* menjadi minat utama dari para ahli farmasi. Diperkirakan bah$a pelepasan paling langsung obat dari formula tablet diperoleh dengan mengukur bioa'aibilitas in vivo. da berbagai alasan mengapa penggunaan in 'i'o menjadi sangat terbatas* yaitu lamanya $aktu yang diperlukan untuk merencanakan* melakukan* dan mengitepretasi= tingginya keterampilan yang diperlukan bagi pengkajian pada manusia.= ketepatan yang rendah serta besarnya penyimpangan pengukuran= besarnya biaya yang diperlukan= pemakaian manusia sebagai obyek bagi penelitian yang >nonesensial?= dan keharusan menganggap adanya hubungan yang sempurna antara manusia yang sehat dan tidak sehat yang digunakan dalam uji. Dengan demikian* uji disolusi secara in vitro dipakai dan dikembangkan secara luas* dan secara tidak langsung dipakai untuk mengukur bioa'abilitas obat* terutama pada penentuan pendahuluan dari faktor#faktor formulasi dan berbagai metoda pembuatan yang tampaknya akan mempengaruhi bioa'aibilitas. &eperti pada setiap uji in vitro* sangat penting untuk menghubungkan uji disolusi dengan tes bioa'aibilitas in vitro. da dua sasaran dalam mengembangkan uji disolusi in vitro yaitu untuk menunjukkan : 1. Penglepasan obat dari tablet kalau dapat mendekati 177@ ". 6aju penglepasan obat seragam pada setiap batch dan harus sama dengan laju penglepasan dari batch yang telah dibuktikan bioa'aibilitas dan efektif secara klinis. Tes kecepatan melarut telah didesain untuk mengukur berapa kecepatan zat aktif dari satu tablet atau kapsul melarut ke dalam larutan. +al ini perlu diketahui sebagai indikator kualitas dan dapat memberikan informasi sangat berharga tentang konsistensi dari >batch? satu ke >batch? lainnya. Tes disolusi ini didesain untuk membandingkan kecepatan melarutnya suatu obat* yang ada di dalam suatu sediaan pada kondisi dan ketentuan yang sama dan dapat diulangi. Kecepatan disolusi sediaan sangat berpengaruh terhadap respon klinis dari kelayakan sistem penghantaran obat. Disolusi menjadi sifat sangat penting pada zat aktif yang dikandung oleh sediaan obat tertentu* dimana berpengaruh terhadap kecepatan dan besarnya ketersediaan zat aktif dalam tubuh. Aika disolusi makin cepat* maka absorbsi makin cepat. Bat aktif dari sediaan padat tablet* kapsul* serbuk* seppositoria!* sediaan
system
terdispersi
suspensi
dan
emulsi!*
atau
sediaan#sediaan
semisolid
salep*krim*pasta! mengalami disolusi dalam media(cairan biologis kemudian diikuti absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik. Kecepatan disolusi dalam berbagai keadaan dapat menjadi tahap pembatasan kecepatan zat aktif ke dalam cairan tubuh. pabila zat padat ada dalam saluran cerna* mama terdapat dua kemungkinan tahap pembatasan kecepatan zat aktif tersebut* yaitu : C Bat aktif mula#mula harus larut C Bat aktif harus dapat mele$ati membrane saluran cerna. nalisis kecepatan disolusi zat aktif dari sediaannya merupakan analisis yang penting dalam pengujian mutu untuk sediaan#sediaan obat. nalisis disolusi telah masuk persyaratan $ajib 3&P untuk persyaratan tablet dan kapsul* sejak tahun 1/7. 5erbagai studi telah berhasil dalam korelasi disolusi in'i'o dengan disolusi in'itro. ,amun* disolusi bukan merupakan suatu peramal koefisien terapi* tetapi disolusi lebih merupakan parameter mutu yang dapat memberikan informasi berharga tentang ketersediaan hayati dari suatu produk. Pengembangan dan penggunaan uji disolusi in'itro untuk menge'aluasi dan menggambarkan disolusi dan absorbsi in'itro bertujuan : a! 3ntuk mengetahui kepentingan bah$a sifat#sifat fisikokimia yang ada dalam model disolusi dapat berarti atau berpengaruh dalam proses in'i'o apabila dikembangkan suatu model yang berhasil meniru situasi in'i'o b! 3ntuk menyaring zat aktif penting dikaitkan dengan formulasinya dengan sifat disolusi dan absorbsinya sesuai. c! &istem uji disolusi in'itro dapat digunakan sebagai prosedur pengendalian mutu untuk produk akhir. d! Menjamin kesetaraan hayati bioeki'alen! dari batch yang berbeda dari bentuk sediaan solid apabila korelasi antara sifat disolusi dan ketersdiaan hayati telah ditetapkan. e! Metode yang baik sekali dan handal untuk memantau proses formulasi dan manufaktur. f! Penetapan kecepatan disolusi intrinsik berguna untuk mengetahui sifat disolusi zat aktif yang baru. g! gar sistem disolusi in'itro bernilai maka system harus meniru secara dekat sistem in'i'o sampai tingkat in'itro#in'i'o yang konsisten tercapai.
oleh proses disolusi dan difusi. ,amun demikian* bagi tablet yang berdesintegrasi* profil disolusinya dapat menjadi sangat berbeda tergantung dari apakah desintegrasi III.
I$.
atau disolusinya yang menjadi penentu kecepatan. A!at "an ba#an : 1. lat : a. Timbangan analitik b. lat gelas yang lazim c. Dissolution tester d. &top$atch e. &pektrofometer f. Aangka sorong g. Mesin pencetak tablet ". 5ahan : a. Pelarut etanol /8@* chloroform! b. 5ahan obat : acetosal c. Medium disolusi dapar acetat p+ E*8! d. Faselin Cara %erja : 1. 3ji disolusi : Melakukan rekristalisai asetosal dengan pelarut etanol /8@ dan chloroform Mencetak hasil rekristalisasi menjadi tablet dan tablet 5 Mengukur diameter tablet dan menimbang bobot tablet yang diperoleh Mengolesi tablet dengan 'aselin pada seluruh permukaan kecuali satu bagian
permukaan tablet Melakukan pengujian disolusi. Memasukkan tablet hasil rekristalisasi asetosal kedalam dissolusi tester dengan medium disolusi dapar asetat p+ E*8 sebanyak 877 ml. &ling dilakukan tiap 18 menit sebanyak 17 ml* dan tiap kali sampling larutan dapar diganti dengan 'olume yang sama agar medium disolusi tetap 877 ml
&el ditentukan kadarnya dengan spektrofotometer pada
λ
"8 nm
dengan blangko dapar acetat ". Pembuatan kur'a baku asetosal : Menimbang dengan seksama 1E7 mg asetosal Melarutkan asetosal dengan alkohol /8@ beberapa tetes dalam labu takar 87 ml*
menambahkan dapar acetat ad tanda batas Dengan pipet 'olume mengambil 1 ml= 1*8 ml= " ml= "*8 ml= % ml= %*8 ml larutan stock diatas. Masing#masing dimasukkan dalam labu takar 87 ml dan
ditambahkan larutan dapar ad tanda batas Membaca absorbansi masing#masing larutan pada G "8 nm dengan blangko
dapar acetat Membuat persamaan kur'a baku acetosal antara konsentrasi H! Fs absorbansi y!
%. Membuat larutan dapar acetat p+ E*8 7*78 M sebanyak 1777 ml : Menimbang "*// g ,a cetat* menambahkan 1* ml asam acetat glacial dan $.
menambahkan aIuadest ad tanda batas. Data percobaan : a. )dentitas tablet : Tablet : rekristalisasi asetosal dengan etanol /8@ a. ,ama bahan obat : acetosal b. Pelarut : etanol /8@ c. Diameter tablet : 7*80 cm d. 5obot tablet : 7*%7 g Tablet 5 : rekristalisasi asetosal dengan chloroform a. ,ama bahan obat : acetosal b. Pelarut : chloroform c. Diameter tablet : 7*1 cm d. 5obot tablet : 7*%1% g b. Kondisi uji disolusi : Tablet : rekristalisasi asetosal dengan etanol /8@ a. b. c. d.
Medium disolusi : dapar asetat p+ E*8 7*78 M Kecepatan : 87 rpm -aktu mulai analisa : 7#18 menit pertama Pembacaan pada panjang gelombang : "8 nm
Tablet 5 : rekristalisasi asetosal dengan chloroform a. b. c. d.
Medium disolusi : dapar asetat p+ E*8 7*78 M Kecepatan : 87 rpm -aktu mulai analisa : 7#18 menit pertama Pembacaan pada panjang gelombang : "8 nm
5erat 1E7 mg(877 ml 100 50
× 140 =280 mg
F1 . ,1 F" . ,"
y a J bH 0,164− 0,022
•
"7 mg@ . 1 ml 87 ml . , " mg@ ," 8* mg@
H1
0,027
8*"8/
0,247−0,022 •
"7 mg@ . 1*8 ml 87 ml . , "
H"
*%%%
0,027
mg@ ," *E mg@ 0,314− 0,022 •
"7 mg@ . " ml 87 ml . , "
H%
17*18
0,027
mg@ ," 11*" mg@ 0,423 −0,022 •
"7 mg@ . "*8 ml 87 ml . , "
HE
1E*8"
0,027
mg@ ," 1E mg@ 0,459−0,022 •
"7 mg@ . % ml 87 ml . , "
H8
10*81/
0,027
mg@ ," 1* mg@ 0,536−0,022 •
"7 mg@ . %*8 ml 87 ml . , "
H
0,027
1/*7%0
mg@ ," 1/* mg@ c. Data sampling Folume tiap kali sampling 17 ml bsorbansi 7!
,<
-aktu menit!
Tablet
Tablet 5
1 " % E
18 %7 E8 7
7*11 7*10 7*"E 7*"/
7*70" 7*11" 7*18E 7*"7"
d. Data kur'a baku Konsentrasi mg@ 8* *E 11*"
bsorbansi 7! 7*1E 7*"E0 7*%1E
4aktor
pengenceran # # # #
1E 7*E"/ 1* 7*E8/ 1/* 7*8% Data regresi linier hubungan konsentrasi Fs absorbansi : a 7*7"" b 7*" r 7*//8 persamaan kur'a baku : y a J bH konsentrasi mg@! Tablet : •
•
Tablet 5 :
Menit ke 18 : 7*11 7*7"" J 7*7"0H %*88 mg@ Menit ke %7 : 7*10 7*7"" J 7*7"0H
Menit ke 18 : 1*8" mg@ Menit ke %7 : %*%%% mg@
0,167− 0,022
•
0,027
8*%07 mg@
Menit ke E8 : 7*"E 7*7"" J 7*7"0H
Menit ke E8 : E* mg@
0,248−0,022
•
0,027
*%07 mg@
Menit ke 7 : 7*"/ 7*7"" J 7*7"0H
Menit ke 7 : .0 mg@
0,298−0,022
F).
0,027
17*""" mg@
nalisa data : 1. Konsentrasi acetosal yang terdisolusi tiap kali sampling : ,< 1 " % E
-aktu menit ! 18 %7 E8 7
bsorbansi 7*11 7*10 7*"E 7*"/
5 7*70" 7*11" 7*18E 7*"7"
Konsentrasi 5 %*88 1*8" 8*%07 %*%%% *%07 E*/ 17*""% *0
". Aumlah asetosal yang terdisolusi K! : K mg! jumlah asetosal yang terdisolusi dalam media disolusi tiap kali sampling. Tablet Perhitungan 3,556 mg × 500 ml 100 ml
K 18 menit
5,370 mg
%7 menit
100 ml
× 500 ml
8,370 mg
E8 menit
100 ml
× 500 ml
10,223 mg
7 menit
100 ml
× 500 ml
Tablet 5 Perhitungan 1,852 mg × 500 ml 100 ml
K 18 menit
3,334 mg
%7 menit
100 ml 4,889 mg
E8 menit
100 ml 6,667 mg
7 menit
100 ml
× 500 ml
× 500 ml
× 500 ml
32 tablet 17,78 (15−0 ) •
18 7
32
1%%*%8 mg(menit
2
26,85 + 17,78 ( 30−15 ) •
%7 18
32
2
%%E*0"8 mg(menit
41,85 + 26,85 ( 45−30 ) •
E8 %7
32
2
818*"8 mg(menit
51,12 + 41,85 ( 60 −45 ) •
7 E8
32
2
/0*" mg(menit
+asil 10*0 mg
"*8 mg
E1*8 mg
81*118 mg
+asil /*" mg
1*0 mg
"E*EE8 mg
%%*%%8 mg
32 total 17*78 mg(menit 32 tablet 5 9,26 ( 15 −0 ) •
18 7
32
/*E8 mg(menit
2
16,7 + 9,26 ( 30 − 15 ) •
%7 18
32
1/E*0 mg(menit
2 16,7 + 24,45 ( 45 −30 )
•
E8 %7
32
%7*% mg(menit
2 24,45 + 33,34 ( 60 − 45 )
•
7 E8
32
E%%*E"8 mg(menit
2
32 total 177*"1 mg(menit +itung DL
Tablet DL7
1680,605 mg / menit
0,380 × 60
177 @
0*%0 @
Tablet DL7
1006,21 mg / menit
0,313 × 60
177 @
8*%8 @ Menghitung kecepatan disolusi : Tablet :
dc 17,78 =¿ 15= 2 "*78 mg(menit . cm " dt 15 ( 3,14 × 0,4285 ) dc
30=
26,85
=¿
dt
dc 41,85 =¿ 45 = 2 1*1% mg(menit . cm " dt 45 ( 3,14 × 0,4285 ) dc
dt
60=
2 30 ( 3,14 × 0,4285 )
51,115
60 ( 3,14 × 0,4285
2
)
=¿
1*88" mg(menit . cm "
1*E00 mg(menit . cm "
Tablet 5 :
dc 9,26 =¿ 15= 2 1*1// mg(menit . cm " dt 15 ( 3,14 × 0,405 ) dc
30=
16,7
=¿
dt
24,445 dc =¿ 45 = 2 1*788 mg(menit . cm " dt 45 ( 3,14 × 0,405 ) dc
dt
60=
30 ( 3,14 × 0,405
2
)
33,335
60 ( 3,14 × 0,405
2
)
=¿
1*70/ mg(menit . cm "
1*70/ mg(menit . cm "
Nata#rata kecepatan disolusi tablet = */ : E 1*0E8 mg(menit . cm " Nata#rata kecepatan disolusi tablet 5 = E*E1" : E 1*17% mg(menit . cm "
$II.
Pe&ba#asan : Dari percobaan diatas dilakukan pada uji disolusi tablet dengan pelarut yang
berbeda diketahui bah$a tablet dengan pelarut etanol /8@ lebih besar jumlah obat yang terdisolusi tiap kali sampling dibandingkan dengan tablet yang pelarutnya chloroform dikarenakan chloroform dan etanol /8@ berbeda polar etanol /8@! dan non polar chloroform!. Dari data 32 pada percobaan dapat dilihat bah$a* tablet itu lebih kecil dibandingkan tablet 5* karena perbedaan pelarut rekristalisasi antara polar dan non polar* dari jumlah obat yang terdisolusi didapatkan hasil DL7 dari tablet dan 5 yaitu 0*%0@ dan 8*%8@* dari data ini bisa diaplikasikan karena tablet dengan pelarut DL7 lebih kecil karena 32 dari tablet tersebut lebih besar dibanding tablet 5 dan juga bobot pada tablet lebih besar disbanding tablet 5 sehingga DL7 tablet lebih besar. Dari kecepatan disolusi kedua tablet tersebut diketahui bah$a kecepatan disolusi tablet lebih besar dibanding tablet 5* kerana jumlah obat yang terdisolusi tiap kali sampling tablet lebih besar ketimbang
tablet 5 sehingga kecepatan disolusi tablet lebih besar dikarenakan obat pada tablet dengan pelarut etanol /8@ pada uji disolusi merupakan senya$a polar sehingga pelarut polar disolusinya cepat. Dalam uji disolusi tersebut suhu air harus diperhatikan agar tetap %0 o2 karena suhu yang digunakan tersebut disesuaikan dengan suhu tubuh manusia dan tujuan dari penambahan pelarut agar tetap konstan yaitu karena pelarut dianalogikan sebagai cairan tubuh. $III. Kesi&pu!an : Dari hasil data yang didapatkan bah$a tablet dengan pelarut etanol /8@
kecepatan disolusinya dirata#ratakan adalah 1*0E8 mg(menit . cm" dan pada tablet 5 dengan pelarut chloroform dirata#ratakan adalah 1*17% mg(menit . cm " dari data diatas disimpulkan bah$a kecepatan disolusi tablet lebih besar dibandingkan dengan tablet 5.
I'.
Da(tar pusta%a : bdou . +.M . 1//. Disolution Bioavalibility and Bioequivalen., Mac
publishing Company , Pennsylvania* 8%#0".
