Konsulen: dr. Akhmad Imron, SpBS, MKes Penulis: Agung Budi Sutiono
AQUAPORIN DI OTAK: DISTRIBUSI, FISIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI
Pendahuluan
Homeostasis air di dalam otak merupakan pusat dari fisiologi dan memiliki kepentingan klinis yang penting. Aktifitas neuron dan homeostasis ion air merupakan dua hal yang sulit untuk dipisahkan. Kelompok ion channel air, “Aquaporin”, memiliki peran penting pada keluar masuknya air melalui membrane plasma pada berbagai macam jenis sel didalam tubuh. Aquaporin mulai dikenalkan oleh Agre et al tahun 1993. Terdapat berbagai jenis Aquaporin, yaitu, Aquaporin 1 (AQP1) ditemukan di sel epitel pada plexus choroid, dimana AQP4, AQP5 dan AQP9 ditemukan pada sel astrosit dan ependim. Pada keadaan fisiologis, AQP4 dan AQP9 tampak memiliki peranan penting pada homeostasis di otak dan juga regulasi osmolaritas plasma. Air sendiri secara kuantitatif merupakan komponen mayor bagi seluruh organisme yang harus dijaga keseimbangannya melalui plasma membran. Pada tubuh manusia diperkirakan sekitar 100L per hari, telah terjadi pertukaran volume air. Empat puluh tahun yang lalu, pada studi dinding sel darah merah menunjukan bahwa perpindahan ari melalui membran plasma dikarenakan difusi proses semata, berupa simpel difusi melalui lipid bilayer, dan tidak memerlukan energi tinggi. Setelah dilakukan penelitian lebih lanjut ternyata ditemukan bahwa perpindahan air ini memerlukan energi untuk melalui channel air diberbagai jenis sel membran.
Channel air: Kelompok Aquaporin
Aquaporin merupakan reseptor air yang terus berkembang, yang pertamakali ditemukan pada tahun 1990. AQP1 merupakan tipe pertama yang ditemukan pada dinding sel darah merah. Terdapat 11 subtipe AQP, mulai dari AQP0-AQP10, dengan berat molekul sekitar 30KD. Disamping memiliki struktur molekul yang biasa, AQP juga
1
dibagi menjadi 3 berdasarkan permeabilitasnya, yaitu, AQP yang memiliki permeabilitas dengan air adalah AQP0, AQP1, AQP2, AQP4, AQP5, AQP6; yang memiliki permeabilitas dengan aquagliceroporins meliputi AQP3, AQP7, AQP8 dan yang memiliki permeabilitas dengan air, gliserol, urea, purin, pirimidin dan monocarboxylate adalah hanya AQP9. sedangkan AQP10 banyak ditemukan di duodenum dan jejunum. Struktur molekul AQP dibentuk oleh tiga membrane spanning alfa helix, dengan sitoplasma carboxyl dan amino terminal. (gambar 1)
Gambar 1. Struktur Aquaporins
Aquaporin di otak
Dari 6 subtipe AQP (AQP1,3,4,5,8,9) pada model hewan percobaan, ditemukan bahwa AQP4 banyak ditemukan pada susunan saraf pusat. Penemuan terakhir juga menjelaskan bahwa AQP3 dan 8 pada messenger RNA ditemukan pada sel neuron dan glia pada otak tikus. Pola distribusi ditemukan pada AQP1: implikasi pada pembentukan LCS, AQP4: distribusi otak dan fungsi putative , AQP9:sama dengan AQP4.
Aquaporin 1: implikasi pada pembentukan LCS AQP1 ditemukan pada sel epitel choroid plexus yang terkonsentrasi pada apical pole. Lokasi sel epitel choroid plexus dan efek gravitasi yang rendah memungkinkan AQP1 berpengaruh terhadap produksi LCS. Sehingga merupakan komponen utama transport air pada choroid plexus.
Aquaporin 4: distribusi otak dan fungsi putative
2
AQP4 mRNA ini ditemukan pada lapisan glia limitans, sel ependym, cerebellum, gyrus dentatus pada hipocampus, nucleus supraoptic dan nuclei paraventricular hipotalamus. Sebagian kecil juga dapat ditemukan pada daerah neocortex, area hipocampus pada stria terminalis dan medial nucleus habernular. AQP4 ini hanya ditemukan pada astrocyte, sel ependymal.
Aquaporin 4 dan kontrol pada rongga extraselular AQP4 ini tersebar diseluruh lapisan grey dan white matter disekitar pembuluh darah dengan diameter besar maupun kecil, terdapat di forebrain, diencephalon, midbrain dan brain stem. (gambar 2).
Gambar 2. AQP4 tersebar di lapisan white & grey matter. Pewarnaan dengan endothelial brain antigen (EBA) (A1,A2,B) dan pewarnaan Glial fibrilary acidic protein (GFAP) (C) pada cortex parietal. Imunolabeling AQP4 (D,E,F1,G1) dengan vimentin (D,E,F2,G2) pada median eminence disekitar ventrikel tiga dan hipotalamus (D,E). Distribusi AQP4 imunolableing pada hipocampus tikus (H,I)
3
Dan berdasarkan neuronal staining (gambar 3), AQP4 mRNA ditemukan pada hipocampal piramidal sel, granular sel gyrus dentatus dan sel neuron pada cortex.
Gambar 3.Double imunolabeling AQP4 dengan EBA (endothelial brain antigen) (A,C,E) dan GFA P (Glial fibrilary acidic protein) (B1,D1,F1). A, B1,B2 berasal dari corpus callosum, C,D1,D2 b erasal dari suprachiasma nucleus dan E,F1,F2 berasal dari habenula nucleus.
Aquaporin 4 dan homeostasis air sistemik Pada bagian subfornix dan nucleus supraoptik, AQP4 tampak terlihat pada membran plasma astrocyte yang berhadapan dengan kapiler dan neuron magnoselular. Pengaturan tekanan osmotik plasma merupakan hal yang biasa dilakukan pada nucleus di otak.
Aquaporin 9: Distribusi di otak dan fungsi putatif Meskipun AQP9 mRNA hanya ditemukan di astrocytes terutama di daerah periventrikular dan glia limitans, yang membatasi ruang subarachnoid (gambar 4). AQP9 memberikan kontribusi terhadap AQP4 untuk perpindahan air dari CSF ke parenkim otak.
4
Gambar 4. Pewarnaan anti GFAP dan anti AQP9 pada otak tikus: cortex parietal (A1,A2,A3) dan lateral septum (B1,B2,B3). Lokasi AQP9 pada tikus lain, regio hipocampus (C) dan nucleus supraoptic (D), nucleus hipotalamus paraventrikular (E). Ilustrasi skematik AQP9 pada otak dan setelah iskemik (F). Label AQP9 pada batas lesi di cortex parietal (G) dan hemisfer kontralateral (H).
Aquaporin pada kelainan otak
Ketidakseimbangan lingkungan cairan dalam otak bisa menyebabkan edema cerebri yang dapat dibagi menjadi dua, yaitu: 1. edema vasogenic dan 2. cytotoxic. Yang
5
pertama ini disebabkan oleh rusaknya blood brain barier sehingga mengakibatkan extravasasi plasma ke ruang extraselular. Kemudian jenis edema yang kedua ini akibat dari pembengkakan selular, dan terutama banyak terjadi di daerah perivaskular. Setelah terjadinya iskemik sel, maka astrocyte mengambil Na, K, Cl dan neurotransmiter dari ruang extraselular diikuti dengan masuknya air kedalam intraselular. Oleh karena itu water channel kemungkinan ikut berperan dalam proses terjadinya edema tersebut. Studi lainnya juga mengatakan bahwa variasi kadar aquaporin berbeda-beda setelah terjadiya cedera kepala. Disebutkan pula pada model tikus dengan cedera kepala atau injeksi quinolinic acid intrastriatal, menyebabkan kadar AQP4 mRNA meningkat. Sehingga disimpulkan bahwa induksi AQP4 mRNA berhubungan dengan kerusakan BBB. Pada fase awal 24 jam pertama setelah terjadi traumatic brain jumlah AQP4 menurun pada pewarnaan imunohistokimia. Dan kemungkinan penurunan jumlah ini berhubungan dengan proteksi untuk mencegah terjadinya edema.
Kesimpulan
Pengaturan keluar masuknya air dalam sel melalui membran sel merupakan hal yang sangat penting bagi kelangsungan hidup sel makhluk hidup. Data telah membuktikan bahwa aquaporin memiliki peran penting dalam sistem pengaturan air dalam sel. Hal ini terbukti dengan munculnya edema apabila jumlah aquaporin terganggu, yang bisa terjadi pada kasus trauma kepala, tumor, stroke, infeksi dan kelainan metabolik. Meskipun telah banyak ditemukan jenis-jenis reseptor aquaporin, akan tetapi masih banyak hal lain yang masih belum diketahui, yang mungkin berhubungan dengan larutan lainnya.
Referensi ●
Takata T, Matsuzaki T, Tajika Y. Aquaporin water channel protein of the cell membrane. Progress in histochemistry and cytochemistry. Elsevier Vol 39. No 1. 2004
●
Badaut J, Lasbennes F, Magistretti PJ, Regli L. Aquaporins in brain: Distribution, physiology and pathophysiology. J Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2002, 22: 367-378.
6
