“AÑO DEL CENTENARIO DE MACHU PICCHU PARA EL MUNDO” UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA
:
MEDICINA HUMANA
CURSO
:
ESTRUCTURAS Y FUNCIÓN CELULAR Y TISULAR I
TEMA
:
APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES
DOCENTE
:
Dra. VIOLETA MORIN GARRIDO Dr. CARLOS HOLGUIN MAURICCI
ALUMNO
:
RAFAEL NIMA CARNERO
PIURA- 2011
INTRODUCCIÓN
En los organismos multicelulares la homeostasis se logra gracias a un balance entre la división celular y la eliminación de células. Por ejemplo se ha descrito que en una persona adulta cerca de 10 billones de células mueren cada día, simplemente para mantener el balance con el número de nuevas células que se producen. Ambos procesos son estrictamente regulados para permitir el desarrollo de nuevas condiciones y brindar protección contra agentes dañinos y contra diversas patologías. El ser humano presenta diferentes mecanismos que regulan esta muerte celular, los cuales son esenciales para el adecuado desarrollo y mantenimiento de la homeostasis en el organismo. Las células crecen controladamente gracias a la expresión e inactivación de diferentes genes que controlan las señales de división y muerte en estadios definidos de diferenciación y en respuesta a estímulos fisiológicos determinados. Todos estos procesos pueden afectarse por diferentes sustancias que ingresan al organismo con la dieta. Se ha demostrado que una serie de compuestos o nutrientes presentes en la dieta o derivados de la misma están estrechamente relacionados con mecanismos que pueden afectar positiva o negativamente la salud y que un nutriente es capaz de influenciar la trascripción, la traducción y los procesos metabólicos posttradicionales. Así las plantas han jugado un rol en el mantenimiento de la salud humana por miles de años y han servido a los humanos como fuentes de medicinas. La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor del 80% de la población mundial recurre a las plantas de medicina tradicional para su cuidado. Por lo tanto es importante explorar los efectos de los nutrientes en los alimentos sobre el organismo, que permitirían desarrollar programas nutricionales u otros, para prevenir el desarrollo de los diversos males o ayudar a su tratamiento.
APOPTOSIS Muerte celular programada, un proceso que juega un importante papel desde el desarrollo temprano hasta el envejecimiento. Tiene especial importancia en el cáncer y es objeto de un estudio intenso dado que es una solución tentadora, que por otro lado, puede interferir en los tratamientos terapéuticos.
La apoptosis consiste en una serie de acontecimientos que conducen a la muerte de la célula ordenadamente, el epílogo sería "cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir" Existen para las células dos formas de morir: por accidentes (daños mecánicos, exposición a agentes tóxicos, etc) que producen necrosis, y por apoptosis, la célula inicia una serie de acontecimientos ordenados (por lo que también se denomina muerte celular programada) que están controlados por un mecanismo intrínseco en la célula . La necesidad de que ocurra la apoptosis se debe a dos circunstancias a las que se enfrenta habitualmente el organismo: 1. A lo largo del desarrollo cualquier organismo necesita la deshacerse de ciertas estructuras y crear otras, por ejemplo, durante un proceso de metamorfosis. Durante la vida del individuo es también necesario reconstruir estructuras en los tejidos u órganos, por ejemplo el endometrio 2. Cuando es necesario eliminar células porque son una amenaza para el organismo, por ejemplo cuando están infectadas por virus, que su DNA ha sufrido daños importantes, etc ... La apoptosis, a diferencia de la necrosis, consume ATP, cuya energía es utilizada para la activación de unos enzimas llamados caspasas, cuya activación en cascada producen los efectos que podemos ver en la célula. cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir, lo que importa es el organismo en conjunto y no la individualidad celular El concepto es simple: las células del organismo mueren para que sobreviva el resto. Un ejemplo durante el desarrollo embrionario humano: la formación de las manos arranca como un apéndice redondeado, conforme se van definiendo los dedos los espacios que quedan entre ellos deben de ser eliminados y por tanto, las células que se encuentran es esas zonas reciben la orden de morir. Estamos hablando por tanto de un proceso fisiológico normal. Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas, infecciones, ... , se produce necrosis. La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el núcleo no presenta cambios aparentes, las mitocondrias aparecen dañadas, el agua e iones (típicamente el calcio y el sodio que en condiciones normales son bombeados hacia el exterior celular) fluyen hacia el citoplasma y la célula se hincha, con lo que termina por romperse liberando el
contenido celular quedando en el medio proteasas y señales que atraen células del sistema inmunitario, por lo que tiene lugar una reacción inflamatoria en la zona. Cuando la muerte ocurre de forma programada, este panorama caótico desaparece: la célula no se hincha, al contrario, se encoge y forma una especie de burbujas (ver imagen) en la superficie en un procedo denominado Zeiosis. La membrana de los orgánulos parece no sufrir cambios y no se muestran alteraciones destacables del citoplasma. En el núcleo la cromatina forma conglomerados y acaba por fragmentarse. ¿Qué hace que se inicie la apoptosis?, existen dos vías básicas: 1. Señales internas, están implicadas las membranas mitocondriales, del retículo endoplasmático y de la envoltura nuclear. Se trata de un balance entre las proteínas Bcl2 y Bax. 2. Señales externas. Fas y el receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) son receptores expuestos en la superficie de la célula que al ser estimulados producen la activación de la caspasa 8 y se inicia el proceso de muerte celular. La característica principal de la apoptosis es que es silenciosa debido a que las células apoptóticas son reconocidas por macrófagos, de esta forma no se produce el derrame del contenido celular y, por tanto, no existe inflamación ni lesión del tejido.
Parece existir relación directa entre una activación incorrecta de la apoptosis en enfermedades degenerativas y una falta de inhibición en enfermedades proliferativas
Cuando llega una señal interna que induce la apoptosis, la mitocondria libera en el citoplasma citocromo c y se desencadena el proceso. El citocromo c está implicado en la cadena de transporte electrónico y unido por tanto a la membrana mitocondrial, igual que lo está Bcl2. Bien, la pregunta es ¿cómo llega el citocromo c al citosol?, se basa en el balance de las proteínas producidas por dos genes: BCL2 y BAX. Se dice de BCL2 que es un gen anti-apoptótico, impide la muerte celular, pero no parece suficiente para ser la causa del cáncer ya que existen células normales que producen niveles relativamente altos de la proteína Bcl-2. Se dice de BAX que es un gen pro-apoptótico, induce la apoptósis, cuando las células tienen mutaciones en BAX pierden la capacidad de decidir entrar en apoptosis. Bax actuaría como un antagonista de Bcl-2.
Bax induce la apoptosis aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial al citocromo c. Bcl-2 impide la activación de las caspasas por unión con el citocromo C reduciendo la permeabilidad de la membrana mitocondrial, el proceso sería más o menos así: En una célula sana, en la superficie de la membrana de la mitocondria se expresa Bcl2, que está unida a una proteína llamada Apaf-1. La activación de Apaf-1 requiere de dos factores: ATP y el citocromo c en el citoplasma más la caspasa 9, si se establece el en el citosol el complejo formado por Apaf-1 + caspasa 9 + citocromo c + ATP (llamado apoptosoma) se inicia una cascada de activación de caspasas que conduce a la degradación de proteínas estructurales y del DNA, por tanto, la célula muere. Cuando se trata de una señal externa, ocurre la activación de la caspasa 8 a través de Bid. La caspasa 8 induce la apoptosis produciendo cambios conformacionales en Bax que estimulan la liberación de citocromo c al citoplasma desde la mitocondria. Éste no es sin embargo el único mecanismo. También es un inductor de la apoptosis el llamado ""guardián del genoma"", la proteína p53.
Como tal es un conjunto de reacciones bioquímicas que ocurre en las células de un organismo pluricelular, encaminadas a producir la muerte de la célula de manera controlada, a diferencia de la necrosis. La apoptosis puede tener dos motivos fundamentales, como parte del desarrollo de estructuras corporales o bien para eliminar células que supongan una amenaza para la integridad del organismo. Se caracteriza por hipereosinofilia y retracción citoplasmática con fragmentación nuclear (cariorrexis), desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo. Existen mecanismos pro- o anti-apoptóticos, regulados genéticamente, que actúan de forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. Como función
necesaria para evitar la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de captar. En 1972, Kerr y col., estudiando orgánulos en células neoplásicas, detectaron que muchas células desaparecían en los cultivos. Esto llevó al estudio de imágenes cinemáticas que mostraron mediante microscopía electrónica las alteraciones que sufre la célula en un proceso que es de corta duración, durando en tales cultivos menos de una hora. La apoptosis puede estar frenada, en equilibrio o estimulada. Por ejemplo, está frenada durante el desarrollo de espermatogonias , en las criptas de las glándulas intestinales (que es un epitelio de crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período preparatorio, en que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. Es muy significativo su rol homeostático en la médula ósea, donde debe destruir de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células que sólo en leucocitos significa 5 x 10 11 cada 24 h. Está estimulada cuando existen células envejecidas, mutadas, neoplásicas o no neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están en proceso de metamorfosis o atresia. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos envejecidos, en megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de plaquetas, en la atresia folicular del ovario, en folículos pilosos en evolución y en la mama durante la involución postlactancia.
Apoptosis y necrosis Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las características morfológicas de ambas permiten, en la mayoría de los tejidos, establecer claras diferencias. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. En la apoptosis el proceso afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas, y no a todas en un área tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin inflamación. En el citoplasma se produce granulación fina, con conservación de algunos orgánulos, en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo importante. A nivel nuclear la cromatina se condensa agrupada en varios sectores formando cuerpos apoptóticos. La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y núcleo. Finalmente, fagocitos captan la célula en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptótico escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. La participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la célula misma cuando se determina molecularmente su autodestrucción.
El proceso de apoptosis dura entre 30 y 60 minutos en células en cultivo. Uno de los más lentos se produce en células hepáticas empleando como promedio 3 horas. El estudio e identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas células como las neuronas, la uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido citoplasmático, la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del proceso, como las mitocondrias, y la integridad de la membrana célula
Mecanismo Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis, es muy importante su relación con el ciclo celular . En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular G1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. Los motores del ciclo celular son complejos proteicos formados por subunidades llamadas ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas (CDK), sintetizados por genes específicos. La síntesis de estos complejos es constante porque son altamente inestables, de ahí que el nivel de ellos varíe de acuerdo al momento evolutivo de la fase a que están asignados. Así en el avance de la fase G1 a la S actúa la ciclina D asociada a las kinasas ciclinodependientes 2, 4 y 6 (cdk 2 4 6). En la segunda mitad del G1 aumenta la presencia de ciclina E con la kinasa ciclinodependiente 2. En la fase de síntesis actúa la ciclina A con cdk 2 y en la fase G2, la ciclina B con cdk 2. En la fase G1 se han podido determinar dos puntos importantes: G0 (en la mitad de la fase) donde el ciclo puede detenerse y la célula bloquea su crecimiento pero se mantiene metabólicamente activa y un punto de restricción (en unión de los 2/3 con 1/3 final de esta fase) en que se puede detener el ciclo para corregir defectos celulares (en especial de su ADN), lo que si no se consigue induce el mecanismo de muerte celular. En la fase G2 también existen elementos de detección de inmadurez celular que inducen la apoptosis cuando la célula no está capacitada para entrar en mitosis. De esta manera, durante el ciclo celular se determina cuándo la célula debe entrar en el proceso de autodestrucción o continuar el ciclo y dividirse. Se ejerce así un balance entre mitosis y apoptosis, regulando la población celular de cada tejido. En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios agentes, de los cuales uno de los más importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinilaspartato proteasas (caspasas). Se han descrito 11 caspasas en células humanas que
provocan una degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de cuerpos apoptóticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso catalítico, actuando sobre endonucleasas que son las responsables directas de la fragmentación del ADN. La cadena de degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del ácido aspártico que se repite en la estructura de la enzima. Se han descrito hasta 40 sustratos en la catálisis, proceso que en células cultivadas dura entre 30 y 40 minutos. La activación de las caspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inactivas, se produce por diversas vías en que participan varios complejos moleculares.
Funciones de la apoptosis Eliminación de tejidos dañados o infectados
La apoptosis puede ocurrir, por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmune. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor que puede ser de carácter canceroso. Por ejemplo, como parte del "secuestro" del sistema genético de la célula llevado a cabo por los papillomavirus humanos (HPV), un gen denominado E6 se expresa originando un producto que degrada la proteína p53, vital para la ruta apoptótica. También condiciones de stress como la falta de alimentos, así como el daño del ADN provocado por tóxicos o radiación, pueden inducir a la célula a comenzar un proceso apoptótico. Una ejemplo sería la apoptosis mediada por la enzima nuclear, poli-ADPribosa polimerasa-1 (PARP-1), crucial en el mantenimiento de la integridad genómica. Un activación masiva de dicha enzima puede deplecionar la célula de nucleótidos ricos en energía, provocando una cadena de transducción de señales del núcleo a la mitocondria que iniciaría la apoptosis.
DESARROLLO
La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae ) como de animales pluricelulares ( metazoa), y no provoca la respuesta inflamatoria característica de la necrosis. En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de reacción resultante del daño a los tejidos debido a infecciones patogénicas o accidentes. En lugar de hincharse y reventar -y, por tanto, derramar su contenido, posiblemente dañino, hacia el espacio intercelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.
Patologías vinculadas con la apoptosis La apoptosis es una función biológica de gran relevancia en la patogenia de varias enfermedades estudiadas hasta el momento. Podemos destacar el cáncer, malformaciones, trastornos metabólicos, neuropatías, lesiones miocárdicas y trastornos del sistema inmunitario. Enfermedades asociadas a inhibición de apoptosis
Cáncer: linfoma no Hodgkin folicular (Bcl-2 +), carcinoma (p53 +), tumores hormonodependientes Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria Infecciones virales: Herpesvirus, Poxvirus, Adenovirus
Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis SIDA Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, degeneración cerebelosa Síndromes mielodisplásicos (MDS): anemia aplástica Daño isquémico: infarto de miocardio, apoplejía, daño por reperfusión, daño hepático por alcoholismo
ACTUALIDAD DE LA APOPTOSIS
La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la Biología celular y en el estudio del desarrollo de los organismos, así como en la investigación de enfermedades tales como el cáncer . Así lo demuestra el hecho que el premio Nobel año 2002 para Fisiología y Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz (EE.UU.) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada" (véase [1]).
CANCER En medicina el cáncer es un conjunto de síntomas de pronóstico y tratamiento diferentes, que depende de la localización anatómica en la que se encuentre y del tipo celular o histológico del que proceda, principalmente.
Cuando las células normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las células cancerosas evitan la apoptosis
El cáncer es una proliferación acelerada, desordenada y descontrolada de las células de un tejido que invaden, desplazan y destruyen, localmente y a distancia, otros tejidos sanos del organismo. Conceptos semejantes al cáncer Neoplasia: Significa literalmente "nuevo crecimiento", 'nueva formación' o 'nuevo tejido'
pero se emplea únicamente en el sentido de 'proliferación celular'. Las neoplasias pueden ser benignas o malignas. Si se emplea el término 'neoplasia' o 'neo' aisladamente, significa 'proliferación celular maligna'. Tumor : Inicialmente este término se aplicó a la tumefacción, hinchazón, "bulto" o
aumento de tamaño de un órgano o tejido con la inflamación. Con el trascurso del tiempo se olvidó el sentido no neoplásico de tumor y en la actualidad el término tumor es el equivalente o sinónimo de neoplasia, que al igual que ellas también hay tumores benignos y tumores malignos. Cáncer: Esta palabra deriva del griego y significa 'cangrejo'. Se dice que las formas
corrientes de cáncer avanzado adoptan una forma abigarrada, con ramificaciones, que se adhiere a todo lo que agarra, con la obstinación y forma similar a la de un cangrejo marino y de ahí deriva su nombre. Se considera a veces sinónimo de los términos 'neoplasia' y 'tumor', sin embargo el cáncer siempre es una neoplasia o un tumor maligno. Oncología: Del griego "oncos", tumor, es la parte de la medicina que estudia los
tumores o neoplasias, sobre todo malignos (cáncer).
Características del cáncer Morfología del cáncer Las células tumorales tienen una morfología alterada que depende de la diferenciación y de la anaplasia. La diferenciación celular de un tumor es el grado en el que las células parenquimatosas se asemejan a las células normales de las que proceden, tanto morfológica como funcionalmente. Generalmente los tumores benignos son bien diferenciados y los cánceres varían desde bien diferenciados a indiferenciados. La anaplasia es la ausencia de diferenciación que conlleva a una falta de especialización
o de función celular y generalmente cuanto más anaplásico sea un cáncer más alta es su velocidad de crecimiento.
Crecimiento tumoral El crecimiento tumoral o la proliferación de células tumorales tiene las siguientes características: Acelerado por un aumento de la división celular que hace que las células tumorales se encuentran en continuo ciclo celular con un exceso de proliferación celular. Descontrolado debido a que no se deja influir por los factores de crecimiento ni otros estímulos externos. Hay estudios recientes ( Antonio Brú) que indican que el crecimiento tumoral se puede controlar con factores externos. Según esta nueva teoría explica que la dinámica del crecimiento tumoral no es exponencial como se pensaba hasta ahora, si no lineal. En los primeros comienzos de la división, esta es claramente exponencial, pero una vez constituido el tumor en sí mismo la dinámica cambia y siendo esta lineal. Esto es debido a que las células necesitan espacio para crecer, si el tumor tiene un cierto tamaño las células cancerígenas interiores sufren una cierta presión de las que están encima por lo que estas últimas no dejan crecer a las del interior. Por ello, sólo las células exteriores son las que crecen descontroladamente, manteniéndose una dinámica de crecimiento general lineal. Se ha experimentado in vitro con tumores, poniéndolo en diversos líquidos (gelatinas, centrifugados, etc...) y se ha comprobado que el tumor en un principio crece exponencialmente, pero luego crece de forma linal, pero a diferentes velocidades de crecimiento según el medio exterior expuesto al tumor. Autónomo: La división celular es independiente y no está coordinada con el resto de células de su entorno.
LA APOPTOSIS EN LAS ENFERMADADES La muerte celular programada forma parte de diversos procesos vitales, tales como el desarrollo embrionario, el control de tumores y la regulación de las poblaciones de células del sistema inmunológico. Las alteraciones en los genes responsables de la autodestrucción pueden ser desastrosas. Por ser indispensable para la vida, la muerte de la célula debe seguir una planificación meticulosa. Cualquier alteración de su regulación (tanto el exceso como la insuficiencia) puede provocar una serie de enfermedades. APOPTOSIS INSUFICIENTE 1. CÁNCER -Linfomas foliculares -Carcinomas con mutaciones de p53 -Tumores dependientes de hormonas Cáncer de mama -Cáncer de próstata -Cáncer de ovario 2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES -Lupus eritematoso sistémico -Glomerulonefritis inmune 3. INFECCIONES VIRALES -Herpesvirus
APOPTOSIS EXCESIVA 1. SIDA 2. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS -Enfermedad de Alzheimer -Enfermedad de Parkinson -Esclerosis lateral amiotrópica -Retinitis pigmentosa 3. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS -Anemia aplástica 4. LESIONES ISQUÉMICAS -Infarto de miocardio -Accidente cerebro vascular 5. ENFERMEDADES DEL HÍGADO INDUCIDAS POR TOXINAS
INDUCCIÓN DE APOPTOSIS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Si en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas bajo unas muy apropiadas iniciales de NENDsH, las dos principales líneas de investigación eran, A) la inhibición de los mecanismos que estimulan las dianas de señalización intracelular de estimulación de ciertas caspasas, y en segundo término, B) la inhibición de la apoptosis por estimulación trófica mediada por la utilización de factores de crecimiento, en el tratamiento del cáncer, por el contrario, lo que se trata de hacer es, exactamente lo diametralmente opuesto. Es decir, 1) estimular mecanismos que disparen selectivamente la apoptosis celular, estén o no relacionados con la activación de caspasas, y en segundo lugar, 2) inhibir a estimulación trófica mediante la inhibición o retirada de factores de crecimiento, etc Así como la deprivación de factores tróficos u otros mecanismos paralelos de inhibición o desestimulación del metabolismo y viabilidad celulares, favorecen la instauración de una suicida cascada apoptótica en ENDs, la dificultad para inducir una apoptosis selectiva en células y tumores malignos se tiene como una de la principales causas, si no la principal, del fracaso terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades neoplásicas en la actualidad. Por ello, una de las principales vías a las que apuntan terapéuticamente las más modernas vías de investigación terapéutica en oncología traslacional es la actuación inhibidora sobre proteinoquinasas activada por mitógenos (MAPK) por medio de inhibidores de dichas PKs (MEK), como imantib o
gefitinib, y posteriormente sobre otras dianas y mecanismos asociados que lleven a superar la resistencia a los inhibidores de las proteinoquinasas. Por ello, se torna de fundamental importancia el llegar a conocer las vías y fenómenos universales mediadores en la apoptosis celular, ya sea en orden a inducirla (cáncer) o inhibirla (ENDs). Este enfoque puede posteriormente ayudar a reconocer las dianas y mecanismos de posible explotación terapéutica en unas y otras situaciones. Así, es un hecho reconocido que diversos productos capaces de inducir apoptosis en células cancerosas de diversas estirpes, tales como 11-2, LAK, lovastatina, estaurosporina y BCG ejercen su efecto terapéutico y apoptótico a través de la inhibición del mecanismo de membrana representado por el antiportador Na+/H+ y, consecuentemente a ello, por una acidificación intracelular. El alcanzar una cierta disminución del pH parece ser un factor esencial en permitir la iniciación de una reacción en cadena que acaba en la apoptosis. Por el contrario, cualquiera de estos compuestos tendría muchas probabilidades de presentar un efecto dañino y agravador en las enfermedades neurodegenerativas, o ENDs, que de por sí tienden a una pérdida celular progresiva por apoptosis espontánea. Por tanto, es comprensible que inhibidores específicos del antiportador Na +/H+ de la serie amiloide, u otros compuestos en la misma línea terapéutica (endostatina, angiostatina, esqualamina, 2-metoxiestradiol, anti-VEGF Ab, talidomida, etc.) hayan sido crecientemente considerados durante los últimos años como agentes anticancerosos, mientras algunos de ellos se han mostrado asimismo efectivos a la hora de aumentar la actividad y especificidad (sinergia) de diversos medicamentos antineoplásicos. Se ha demostrado que la acidificación intracelular por debajo de un límite fisiológico está correlacionada con la apoptosis después de tratamiento con etopósido, camptotecina, cicloheximida, lovastatina, paclitaxel, etc. Finalmente, una serie de compuestos proapoptóticos, con las caracteristicas de ser todos ellos acidificadotes celulares, están siendo estudiados en una multiplicidad de intentos de superación de la MDR (resistencia múltiple a fármacos antineoplásicos), compuestos tales como verapamil, ciclosporina A, tamoxifen, amiodarona, bafilomicina A, nigericina, etc. Finalmente, estudios de actividad-tiempo han demostrado que la acidificación intracelular que tiene lugar en la apoptosis es posterior de la actividad de la roteasalCE/CED-3, porque la inhibición de la proteasa con zVAD.fluoromethylketona (FMK) completamente previene la disminución de pH, la digestión del DNA y otros acontecimientos asociados a la apoptosis.
NUEVAS EVIDENCIAS PARKINSON
SOBRE
LA
APOPTOSIS
NEURONAL
EN
Un equipo de la Unidad de en Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigación del Hospital Universitario del Valle de Hebrón, en Barcelona, publica en la edición electrónica de Proceedings of the National Academy of Sciences un estudio que devela el mecanismo molecular de la muerte de las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
Desde hace tiempo se sabe que los enfermos de Parkinson presentan un defecto en el funcionamiento de las mitocondrias, una parte de la célula fundamental para la obtención de la energía celular. En este estudio, y en trabajos previos del mismo
grupo, se demuestra que este defecto mitocondrial conduce a la autodestrucción de las neuronas dopaminérgicas a través de la activación de un mecanismo de muerte celular programada. Además, los investigadores han identificado las principales moléculas responsables de la apoptosis y han visto que la inactivación de estas moléculas por manipulación genética permite evitar la muerte neuronal
El equipo, conjuntamente con investigadores de la Universidad de Columbia de Nueva York y otros científicos de Alemania y Australia, trabaja con el modelo de ratón con Parkinson inducido por la toxina MTTP para desentrañar los mecanismos moleculares que explican la muerte neuronal. Según ha explicado Miquel Vila, jefe del equipo, a Diario Médico, éste es el tercer trabajo que publican en Proceedings. "El déficit de la función mitocondrial era conocido pero lo que hemos visto ahora es que hay una interacción entre el déficit mitocondrial y un daño oxidativo del ADN que hace que se active un programa de autodestrucción de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra".
Varias proteínas
Las proteínas implicadas en este fenómeno patológico son la BAX, que ya se sabía que tiene un papel en él, la BIM y la p-53. Ahora se ha descrito, en concreto, cómo se activa la BAX; lo hace por otra proteína, la BIM, que hace que la BAX entre en la mitocondria e inicie el proceso de apoptosis". La p-53, por su parte, induce la sobreexpresión de BAX. El BIM, según Vila, se activa a su vez por la vía JNK o c-jun cinasa, por el daño del ADN. Esta es la cadena de sucesos que desembocan en el mal de Parkinson, pero ¿dónde está el principio? En el caso de los ratones se conoce perfectamente porque es la administración de una toxina presente en algunas drogas. ¿Y en los enfermos de Parkinson no toxicómanos? "No se sabe; quizá en el proceso oxidativo ligado a la edad". Sea lo que sea, el equipo está muy esperanzado por la utilidad de la evidencia que acaban de describir y ya están probando hasta tres fármacos diferentes para evitar el efecto final: la apoptosis de las neuronas dopaminérgicas.
APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES En los últimos diez años se han publicado hallazgos que sugieren que la regulación de la apoptosis puede estar alterada en diversas enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos. A continuación se consideran brevemente las posibles implicaciones fisiopatológicas del exceso o del defecto de la apoptosis en las células cardíacas y vasculares en algunas enfermedades del corazón y de los vasos.
Apoptosis de los cardiomiocitos
Durante el desarrollo prenatal del corazón, la desaparición de células por apoptosis desempeña un papel muy importante en su configuración morfológica definitiva. Además, se ha comprobado que el índice apoptótico de los corazones neonatos es mucho mayor en el ventrículo derecho que en el izquierdo, habiéndose propuesto que esta diferencia es la responsable de la diferenciación de la masa contráctil de ambos ventrículos, que es muy similar en el momento del nacimiento. Por otra parte, la degeneración reabsortiva del sistema de excitación y de conducción que sufren los corazones neonatos es el resultado de procesos apoptóticos. A partir de todo ello se entiende que algunas cardiopatías congénitas sean, en parte, el resultado de una apoptosis inadecuada durante este período de la vida. En el corazón adulto, el papel fisiológico de la apoptosis de los cardiomiocitos está todavía sin aclarar.
En la actualidad se dispone de datos que demuestran que el cardiomiocito es capaz de replicarse, al igual que es capaz de entrar en apoptosis, lo que sugiere que, como ocurre en la mayoría de los tejidos, la apoptosis y la proliferación de los cardiomiocitos son dos procesos que se complementan para regular la celularidad miocárdica. Por otra parte, se ha propuesto que la pérdida de cardiomiocitos debido a una excesiva apoptosis de los mismos podría ser un mecanismo determinante de la evolución de la disfunción ventricular a la insuficiencia cardíaca terminal en cardiopatías como la isquémica y la hipertensiva. En efecto, son muy abundantes los trabajos experimentales que describen la aparición de apoptosis en cardiomiocitos sometidos a isquemia y/o reperfusión. Además, una exagerada apoptosis de los cardiomiocitos se ha objetivado en pacientes con infarto agudo de miocardio y con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca. Por otra parte, diversos estudios demuestran que la sobrecarga mecánica y los agonistas vasoconstrictores como la angiotensina Ie inducen la apoptosis de los cardiomiocitos.
De hecho, la apoptosis de los cardiomiocitos es mayor en el ventrículo izquierdo de las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) que en el de las ratas normotensas Wistar-Kyoto, especialmente cuando las primeras desarrollan insuficiencia cardíaca. Queda por demostrar si la apoptosis puede ser la causa del menor número de cardiomiocitos presente en el ventrículo izquierdo de pacientes hipertensos sin enfermedad coronaria y si ello sería el resultado de una susceptibilidad exagerada de dichas células para morir vía apoptosis Apoptosis de las células musculares lisas vasculares La regulación de la proliferación y de la muerte por apoptosis en las células musculares lisas vasculares es un determinante importante en la configuración
de la estructura normal de la pared vascular en condiciones fisiológicas. Por ello, el predominio de la proliferación sobre la apoptosis se ha propuesto como el mecanismo responsable de la acumulación de células musculares, que facilita el engrosamiento de la capa media y de la pared de las arterias pequeñas en la hipertensión arterial y que contribuye a la reestenosis tras la angioplastia. Por el contrario, se ha descrito que las células musculares lisas vasculares que han emigrado al espacio subintimal en una placa aterosclerótica presentan apoptosis más frecuentemente que las células que aún permanecen en la media. La exagerada apoptosis de estas células puede ser un factor determinante de la vulnerabilidad de una placa aterosclerótica, pues comportaría una disminución de su número y una menor capacidad para la síntesis de colágeno fibrilar. Ello, combinado con la liberación desde los macrófagos de las metaloproteinasas de matriz que degradan las fibras de colágeno, daría lugar a una cápsula fibrosa más frágil. En el desencadenamiento de la apoptosis de las células musculares se han implicado diversas citocinas secretadas por las células espumosas presentes en la lesión
Apoptosis de las células endoteliales La apoptosis parece ser el principal mecanismo de muerte del endotelio en condiciones fisiológicas. Por otra parte, el equilibrio proliferación-apoptosis de las células endoteliales desempeña un papel crítico en la formación y regresión de los vasos sanguíneos, especialmente las arteriolas y los capilares. Por ello, una excesiva apoptosis de estas células puede estar implicada tanto en la disfunción endotelial, como en la inhibición de la angiogénesis, descritas en diversas enfermedades vasculares. Especialmente relevante puede ser la participación de la apoptosis endotelial en la patogenia de la aterosclerosis. Las células endoteliales apoptóticas presentan modificaciones fenotípicas de su superficie que se traducen en un aumento en la expresión de moléculas de adhesión y de factor tisular procoagulante. Lo primero participaría en los estadios iniciales de la formación de la lesión aterosclerótica, mientras que lo segundo contribuiría a la complicación trombótica de la misma. Las lipoproteínas aterogénicas, especialmente las formas oxidadas, podrían ser las inductoras de la apoptosis de las células endoteliales en el contexto de la aterosclerosis
INTERFERIR EN LA APOPTOSIS PODRÍA AMPLIAR LAS POSIBILIDADES DE TRATAMIENTO PARA LA ARTROSIS En torno al tratamiento de la artrosis, una de las patologías del aparato locomotor más prevalentes entre la población mundial, se están abriendo nuevas expectativas. A las investigaciones se van sumando más dianas terapéuticas con varios objetivos. El más inmediato consiste en eliminar el dolor que produce esta enfermedad y, en último
extremo,
conseguir
la
total
resolución
del
proceso.
La inflamación es uno de los componentes más destacables de la artrosis. Las terapias biológicas, como es el caso de los novedosos anticuerpos monoclonales (AM), han despertado expectativas para algunos tipos de enfermedades reumáticas. Los estudios que se desarrollan con AM están ofreciendo unos resultados excelentes. La única limitación o dificultad actual es que no pueden administrarse por vía oral, ya que requieren la vía venosa de forma crónica. "No obstante, la futura e ideal medicación sería aquélla capaz de modificar la enfermedad, hecho que hasta el momento no han conseguido los abordajes farmacológicos", ha explicado a DM Antonio García García, catedrático de Farmacología de la Universidad Autónoma de Madrid, que ha participado en la reunión internacional sobre artrosis que ha concluido este fin de semana en Madrid, y que ha estado dirigida por Luis Munuera y Emilio Martín Mola, ambos del Hospital La Paz, de Madrid. Interferir Para García, los inmunomoduladores, que afectan al componente etiopatogénico básico y que podrían regenerar el cartílago, constituyen el gran reto de la investigación. En esta reunión también se ha avanzado la teoría de la posible interferencia de la apoptosis y, por tanto, de su inclusión en el estudio de las patologías reumáticas. "En última instancia, la muerte celular en la articulación está relacionada con la destrucción del cartílago. No es nuevo que en diversas enfermedades, sobre todo oncológicas, se buscan sustancias en las que la apoptosis figure como una de las dianas prioritarias. "En la mayoría de las enfermedades que cursan con proliferación de células inflamatorias, con destrucción de células cartilaginosas o con su regeneración, interferir con un paso de la apoptosis podría ser una posibilidad, aunque teórica en estos momentos", muy eficaz. El dolor es, sin duda, la manifestación más importante de la artrosis. Sin embargo, todavía no existe una explicación específica para contestar a la pregunta de por qué duele la artrosis, teniendo en cuenta que la alteración fundamental radica en el cartílago hialino que carece de terminaciones nerviosas, por lo que ni las alteraciones bioquímicas ni estructurales del cartílago pueden ser responsables del dolor. La duda también se extiende a por qué se produce sintomatología dolorosa en unos pacientes y en otros no.
INHIBICIÓN DE APOPTOSIS COMO TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS La apoptosis celular progresiva es causa fundamental de pérdida neuronal en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas humanas. Dicho tipo de muerte celular, diferente de la necrosis, puede inducirse bien por 1) la estimulación activa de mecanismos que induzcan este tipo de muerte celular (caspasas), o bien, 2) por medio de la depleción espontánea o retirada activa de ciertos factores de crecimiento tróficos
en diversos sistemas celulares. En consecuencia, pero en la dirección opuesta, las dos aproximaciones antiapoptóticas y terapéuticas a estos procesos neurodegenerativos pueden ser, respectivamente, •
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A) Inhibiendo los mecanismos que inducen pérdida neuronal por estimulación anormal de las dianas de señalización intracelular de ciertas caspasas, y B) Tratando de impedir una apoptosis patológicamente aumentada por medio de una falta de estimulación trófica con la utilización de factores de crecimiento. Ambas posibilidades están siendo consideradas ampliamente en la actualidad por diversos grupos y en una multiplicidad de ensayos clínicos y preclínicos.
En cuanto a la primera vía terapéutica, (vía A), las caspasas son proteasas intracelulares que participan en los caminos apoptóticos de las células humanas, incluidas las neuronas. La inhibición de dichas caspasas (caspasas 3, 4 y 9, principalmente) se ha mostrado útil en evitar la muerte celular neuronal programada en modelos in vitro e in vivo de enfermedad neurológica. Dichas caspasas parecen estar involucradas en pasos tempranos de disfunción neuronal y agregación de proteínas en enfermedades como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington, estando también involucradas en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En cuanto a la enfermedad de Alzheimer, se sabe que la acumulación de B-amiloide es causa de muerte celular por apoptosis inducida por activación de las caspasas. Por ello, ciertos inhibidores farmacológicos de caspasas, como BAF, z-VAD-FMK, etc, son capaces de inhibir la muerte neuronal pero la inhibición de caspasas sólo es capaz de logar una inhibición débil y transitoria de la apoptosis y otros fenómenos neurodegenerativos, y aún así, no en todos los modelos estudiados. De todos modos, la inhibición selectiva de caspasas podría reducir la apoptosis neuronal en enfermedades neurodegenerativas. Una sobreexpresión, o niveles aumentados de moléculas proapoptóticas como Bax y p53, junto con una inhibición de la anti-apoptótica proteína Bc1-2, aparte de otros factores, han sido implicados en la apoptosis de la enfermedad de Alzheimer, en Parkinson y en esclerosis lateral amiotrófica. La quinasa terminal jun-N ha sido asimismo involucrada en estos procesos neurodegenerativos. Paralelamente, células neuronales que sobreexpresan la proteína anti-apoptótica Bc1-2 están protegidas contra la apoptosis inducida por taxol o ácido okadaico, un efecto mediado por sus efectos sobre el citoesqueleto neuronal. Como se verá más adelante, estas anomalías son diametralmente opuestas a las que tienen lugar en la patológica resistencia a la apoptosis típica de las enfermedades neoplásicas, ya sean tumores malignos o leucemias. En la misma línea de terapéutica antiapoptótica, la inhibición, genética o farmacológicamente inducida del gen supresor p53, por otra parte factor clave en favorecer tanto la transformación neoplásica como el crecimiento tumoral, y a su vez determinante en la resistencia a la terapéutica antineoplásica, se muestra como neuroprotectora. Estos hechos hacen lógico el pensamiento de Waldeimer cuando afirma que, debido a que una funcionalidad normal de p53 presenta actividad anticancerosa y supresora de la oncogénesis, su inhibición en enfermedades como PD o AD podría ser problemática por la posibilidad de inducción carcinogenética y posterior estimulación del crecimiento tumoral. De forma paralela, en la actualidad se están estudiando una serie de inhibidores de la JNK, un miembro de la familia de quinasas MAPK, debido a la evidencia existente de un potencial terapéutico para inhibidores de MAPK, como el CEP-11347, en
antagonizar la formación de B-amiloide (AB), fenómeno a su vez inducido por la activación de JNK. Por todo ello, se considera que inhibidores selectivos de JNK3 podrían presentar un efecto terapéutico en el tratamiento de Alzheimer y/o la esclerosis múltiple, etc., pero que, desafortunadamente, también podrían estimular la hiperproliferación celular y la transformación neoplásica. La segunda vía terapéutica antes considerada (vía B), o apoptosis por deprivación de factores tróficos y/o de crecimiento, representa asimismo un mecanismo alternativo para la activación, por un defecto que se torna como estimulador de la apoptosis, de la vía de las caspasas, lo que a su vez precede la muerte celular neuronal. Se ha sugerido que una inadecuada producción de moléculas tróficas por los mismos tejidos nerviosos, o defectos de ciertos factores de crecimiento en el microambiente celular inducidos por causa sistémica, pueden constituir un factor significativo en la muerte celular. Así se puede entender que una terapéutica antiapoptótica para varias de estas enfermedades degenerativas del sistema nervioso esté cada vez con más frecuencia basada en la aplicación de compuestos que estimulen el trofismo celular, ya sean propargilaminas, activadores del receptor alpha-2-adrenérgico, etc. Hay que tener presente un hecho adicional de potencial importancia terapéutica, como el que entre las dianas celulares clásicas del PDGF se hallen las neuronas, las células gliales y las células epiteliales pigmentarias de la retina, por contener receptores a PDGF. Estas propiedades, aunque abren nuevas posibilidades de tratamiento, al mismo tiempo advierten del peligro que existe de que dichas apuestas terapéuticas presenten ciertas contraindicaciones si se tiene en cuenta que los glioblastomas, como otros diversos tumores, presentan expresión de PDGFR y que la estimulación autocrina por PDGF contribuye tanto a la trasformación inicial como a la progresión tumoral de esta patología cerebral neoplásica. La depleción o inhabilitación de factores de crecimiento parece ser asimismo suficiente para inducir una apoptosis celular, considerada hasta ahora como "espontánea", debido exclusivamente al desconocimiento existente sobre su etiopatogenia, sobre todo en enfermedades neurodegenerativas tipo Alzheimer. Finalmente, algunos inhibidores de ciertas caspasas involucradas en la maquinaria de activación de la apoptosis celular, como el IDN-5370, ejercen un efecto protector de la apoptosis en neuronas sinápticas y corticales. De manera paralela, el inhibidor universal de las caspasas, z-VAD-fmk, o la sobreexpresión de BCL-2 evitan la apoptosis. No sólo el segundo, sino ambos mecanismos, aparecen como directamente relacionados con la acidificación intracelular que precede a la apoptosis en diferentes tipos de células, un proceso que a su vez se pone en marcha por Fas o receptores de somatostatina. El efecto protector contra la apoptosis de un pH i elevado es también ampliamente reconocido tanto en la inducción de resistencia a la quimioterapia como en la mediada por receptores y factores de crecimiento. Evidencia adicional que apoya la estrecha relación causa-efecto entre alteraciones del pH celular y la activación o inhibición de la apoptosis celular es aportada por el hecho de que una elevación del pH i mediada por el imidazol o la cloroquina previene la apoptosis mediada por Fas, mientras que la inducción de una alcalinización intracelular juega un papel fundamental en la supresión de la apoptosis por PMA, Il-3, factor de estimulación plaquetario, etc. Independientemente de la quinasa efectora, la alcalinización resultante es el factor crítico para la supervivencia celula
CONCLUSIONES: •
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La apoptosis es uno de los mecanismos corporales que experimentan los organismos como medio de mantener la homeostasis de sus respectivos cuerpos, ocurriendo esto como Una muerte programada o suicidio de una célula cuando la misma puede perjudicar la demás integrante del conjunto al que ella pertenece. La influencia primordial de la apoptosis en el mantenimiento de la homeostasis y su inclusión en las patologías de algunas enfermedades complejas, es lo que le da su máxima importancia, ya que esta puede constituir la forma de atacar estas enfermedades en las que ella interviene directamente. Enfermedades como el cáncer, el mal de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer y otras que atacan el sistema inmunológico como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen que ver directamente con la apoptosis ya sea que esta ocurra de manera excesiva o insuficiente. por esta razón y mas por la explosión tecnológica que existe en estos días como; el genoma humano, la clonación, tanto así como la inclusión de cibernética y la electrónica avanzada en la rama de la salud que cualquier descubrimiento es importante para la creación de nuevas terapias y métodos de prevención que podrían evitar o tratar con éxito innumerables enfermedades hasta hoy incurables.
BIBLIOGRAFIA: •
APOPTOSIS http://es.wikipedia.org/wiki/Apoptosis
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APOPTOSIS:
MUERTE
CELULAR
PROGRAMADA
http://www.uchile.cl/instituto/medicina/boletin/boletin36/conf4.html •
LA
APOPTOSIS
EN
LOS
PROCESOS
http://encolombia.com/cirugia15300_relevancia1.htm
PATOLÓGICOS
