BAB I PENDAHULUAN
Kulit merupakan salah satu organ tubuh yang sangat mudah memberikan suatu manifestasi klinis apabila timbul gangguan pada tubuh. Salah satu gangguan tersebut dapat disebabkan oleh reaksi alergi terhadap suatu obat. Erupsi obat alergi atau allergic drug eruption itu sendiri ialah reaksi alergi pada kulit atau daerah mukokutan yang terjadi sebagai akibat pemberian obat dengan cara sistemik. 1 Pemberian dengan cara sistemik di sini berarti obat tersebut masuk melalui mulut, hidung, rektum, vagina, dan dengan suntikan atau infus. Sedangkan reaksi alergi yang disebabkan oleh penggunaan obat dengan cara topikal, yaitu obat yang digunakan pada permukaan tubuh mempunyai istilah sendiri yang disebut dermatitis kontak alergi.1 Tidak semua obat dapat mengakibatkan reaksi alergi ini. Hanya beberapa golongan obat yang mengakibatkan erupsi obat alergi atau erupsi obat. Obat-obatan tersebut yaitu; obat anti inflamasi non steroid (OAINS), antibiotik; misalnya penisilin dan derivatnya, sulfonamid, dan obat-obatan antikonvulsan. 1 Menu Menuru rutt WHO, WHO, seki sekita tarr 2% dari dari selu seluru ruh h jeni jeniss erup erupsi si obat obat yang yang timbu timbull tergol tergolong ong ‘seriu ‘serius’ s’ karena karena reaksi reaksi alergi alergi obat obat yang yang timbul timbul terseb tersebut ut memerl memerluka ukan n perawatan di rumah sakit bahkan mengakibatkan kematian. Sindrom Steven-Johnson (SSJ) dan Nekrolisis Nekrolisis Epidermal Epidermal Toksis Toksis (NET) adalah beberapa bentuk bentuk reaksi serius tersebut.6
1
Perl Perlu u dite ditega gakk kkan an diag diagno nosa sa yang yang tepat tepat dari dari gang ganggu guan an ini ini memb member erik ikan an manifestasi yang serupa dengan gangguan kulit lain pada umumnya. Identifikasi dan anamne anamnesa sa yang yang tepat tepat dari dari penyeb penyebab ab timbul timbulnya nya reaksi reaksi obat obat adalah adalah salah salah satu satu hal penting untuk memberikan tatalaksana yang cepat dan tepat bagi penderita dengan tujuan membantu meningkatkan prognosis serta menurunkan angka morbiditas.
2
Perl Perlu u dite ditega gakk kkan an diag diagno nosa sa yang yang tepat tepat dari dari gang ganggu guan an ini ini memb member erik ikan an manifestasi yang serupa dengan gangguan kulit lain pada umumnya. Identifikasi dan anamne anamnesa sa yang yang tepat tepat dari dari penyeb penyebab ab timbul timbulnya nya reaksi reaksi obat obat adalah adalah salah salah satu satu hal penting untuk memberikan tatalaksana yang cepat dan tepat bagi penderita dengan tujuan membantu meningkatkan prognosis serta menurunkan angka morbiditas.
2
BAB II ERUPSI OBAT ALERGIK
2.1.
DEFINISI
Erupsi obat alergik atau allergic drug eruption eruption ialah reaksi alergik pada kulit atau daerah mukokutan yang terjadi sebagai akibat pemberian obat yang biasanya sistemik.1
2.2. EPIDEMIOLOGI
Belum didapatkan angka kejadian yang tepat terhadap kasus erupsi alergi obat, tetapi berdasarkan data yang berasal dari rumah sakit, studi epidemiologi, uji klinis klinis terape terapeuti utik k obat obat dan lapora laporan n dari dari dokter dokter,, diperk diperkira irakan kan kejadi kejadian an alergi alergi obat obat adalah 2% dari total pemakaian obat-obatan atau sebesar 15-20% dari keseluruhan efek samping pemakaian obat-obatan. 6 Hasil survei prospektif sistematik yang dilakukan oleh Boston Collaborative Collaborative menunjukkan n bahwa reaksi kulit yang timbul timbul terhadap terhadap Drug Surveillance Program menunjukka pemberian obat adalah sekitar 2,7% dari 48.000 pasien yang dirawat pada bagian peny penyaki akitt dalam dalam dari dari tahun tahun 1974 1974 sampai sampai 1993. 1993. Sekita Sekitarr 3% seluru seluruh h pasien pasien yang yang dirawat di rumah sakit ternyata mengalami erupsi kulit setelah mengkonsumsi obatobatan. Selain itu, data di Amerika Serikat menunjukkan lebih dari 100.000 jiwa meninggal setiap tahunnya disebabkan erupsi obat yang serius. Beberapa jenis erupsi obat yang sering timbul adalah: 7
3
•
eksantem makulopapuler sebanyak 91,2%,
•
urtikaria sebanyak 5,9%, dan
•
vaskulitis sebanyak 1,4%
Faktor-faktor Faktor-faktor yang memperbesar risiko timbulnya erupsi obat adalah:
1. Jenis kelamin 4,6 Wanita mempunyai risiko untuk mengalami gangguan ini jauh lebih tinggi jika dibandingkan dengan pria. Walaupun demikian, belum ada satupun ahli yang mampu menjelaskan mekanisme ini. 2. Sistem imunitas 4,6 Erupsi Erupsi alergi alergi obat obat lebih lebih mudah mudah terjad terjadii pada pada seseor seseorang ang yang yang mengal mengalami ami pen penur urun unan an sist sistem em imun imun.. Pada Pada pend pender erit itaa AIDS AIDS misa misaln lnya ya,, peng penggu guna naan an obat obat sulfam sulfameto etoksa ksazol zol justru justru mening meningkat katkan kan risiko risiko timbul timbulnya nya erupsi erupsi eksant eksantema ematos tosaa 10 sampai 50 kali dibandingkan dengan populasi normal. 3. Usia4,6 Alergi obat dapat terjadi pada semua golongan umur terutama pada anakanak dan orang dewasa. Pada anak-anak mungkin disebabkan karena perkembangan sist sistim im immu immuno nolo logi gi yang yang belu belum m semp sempur urna na.. Seba Sebali likn knya ya,, pada pada oran orang g dewas dewasaa disebabkan karena lebih seringnya orang dewasa berkontak dengan bahan antigenik. Umur Umur yang yang lebih lebih tua akan akan memper memperlam lambat bat muncul munculnya nya onset onset erupsi erupsi obat obat tetapi tetapi menimbulkan mortalitas yang lebih tinggi bila terkena reaksi yang berat.
4
4. Dosis4,6 Pemberian obat yang intermitten dengan dosis tinggi akan memudahkan timbulnya sensitisasi. Tetapi jika sudah melalui fase induksi, dosis yang sangat kecil sekalipun sudah dapat menimbulkan reaksi alergi. Semakin sering obat digunakan, Semakin besar pula kemungkinan timbulnya reaksi alergi pada penderita yang peka. 5. Infeksi dan keganasan 4,6 Mortalitas tinggi lainnya juga ditemukan pada penderita erupsi obat berat yang disertai dengan keganasan. Reaktivasi dari infeksi virus laten dengan human
herpes virus (HHV) umumnya ditemukan pada mereka yang mengalami sindrom hipersensitifitas obat. 6. Atopik 4,6 Faktor risiko yang bersifat atopi ini masih dalam perdebatan.
Walaupun demikian, berdasarkan studi komprehensif terhadap pasien yang dirawat di rumah sakit menunjukkan bahwa timbulnya reaksi obat ini ternyata tidak menunjukkan angka yang signifikan bila dihubungkan dengan umur, penyakit penyebab, atau kadar urea nitrogen dalam darah saat menyelesaikan perawatannya.
2.3. PATOGENESIS1
Ada dua macam mekanisme yang dikenal disini. Pertama adalah mekanisme imunologis dan kedua adalah mekanisme non imunologis. Umumnya erupsi obat timbul karena reaksi hipersensitivitas berdasarkan mekanisme imunologis. Obat dan metabolit obat berfungsi sebagai hapten, yang menginduksi antibodi humoral. Reaksi
5
ini juga dapat terjadi melalui mekanisme non imunologis yang disebabkan karena toksisitas obat, over dosis, interaksi antar obat dan perubahan dalam metabolisme.
Gambar 1. Reaksi imunologis dan non imunologis
6
2.3.1. Mekanisme Imunologis Tipe I (Reaksi anafilaksis)
Mekanisme ini paling banyak ditemukan. Yang berperan ialah Ig E yang mempunyai afinitas yang tinggi terhadap mastosit dan basofil. Pajanan pertama dari obat tidak menimbulkan reaksi. Tetapi bila dilakukan pemberian kembali obat yang sama, maka obat tersebut akan dianggap sebagai antigen yang akan merangsang pelepasan bermacam-macam mediator seperti histamin, serotonin, bradikinin, heparin dan SRSA. Mediator yang dilepaskan ini akan menimbulkan bermacammacam efek, misalnya urtikaria. Reaksi anafilaksis yang paling ditakutkan adalah timbulnya syok.
Gambar 2. Reaksi Anafilaksis
7
Tipe II (Reaksi Autotoksis)
Adanya ikatan antara Ig G dan Ig M dengan antigen yang melekat pada sel. Aktivasi sistem komplemen ini akan memacu sejumlah reaksi yang berakhir dengan lisis. Tipe III (Reaksi Kompleks Imun)
Antibodi yang berikatan dengan antigen akan membentuk kompleks antigen antibodi. Kompleks antigen antibodi ini mengendap pada salah satu tempat dalam jaringan
tubuh
mengakibatkan reaksi radang. Aktivasi sistem komplemen
merangsang pelepasan berbagai mediator oleh mastosit. Sebagai akibatnya, akan terjadi kerusakan jaringan.
Gambar 3. Reaksi Kompleks Imun
8
Tipe IV (Reaksi Alergi Seluler Tipe Lambat)
Reaksi ini melibatkan limfosit. Limfosit T yang tersensitasi mengadakan reaksi dengan antigen. Reaksi ini disebut reaksi tipe lambat karena baru timbul 12-48 jam setelah pajanan terhadap antigen.
Gambar 4. Reaksi Alergi Seluluer Tipe Lambat
Terdapat 2 macam bentuk reaksi : 1 1. Reaksi tipe Tuberkulin Terjadi akibat limfosit yang tersensitisasi mengadakan reaksi dengan antigen yang biasanya berlokasi di sekitar pembuluh darah dalam dermis. Melalui ikatan khusus antigen di permukaan limfosit, terjadi reaksi dengan akibat pelepasan bermacam-macam
limfokin.
Hal
ini
mengakibatkan
reaksi radang dengan
vasodilatasi, permeabilitas vaskular meninggi, dan edema, yang secara klinis dapat
9
terlihat sebagai ruam-ruam morbiliformis, skarlatiniformis, eritema nodosum, atau eksantema fikstum 2. Reaksi tipe kontak Reaksi ini terutama melibatkan bagian epidermis kulit. Antigen yang masuk melalui stratum korneum akan bertemu dengan limfosit yang elah tersensitisasi sebelumnya dengan akibat dibebaskannya limfokin dan timbul reaksi berupa dermatitis yang secara klinis terlihat sebagai dermatitis kontak.
2.3.2. Mekanisme Non Imunologis3
Reaksi " Pseudo-allergic " menstimulasi reaksi alergi yang bersifat antibody-
dependent . Salah satu obat yang dapat menimbulkannya adalah aspirin dan kontras media. Teori yang ada menyatakan bahwa ada satu atau lebih mekanisme yang terlibat; pelepasan mediator sel mast dengan cara langsung, aktivasi langsung dari sistem komplemen, atau pengaruh langsung pada metabolisme enzim asam arachidonat sel. Efek kedua, diakibatkan proses farmakologis obat terhadap tubuh yang dapat menimbulkan gangguan seperti alopesia yang timbul karena penggunaan kemoterapi anti kanker. Penggunaan obat-obatan tertentu secara progresif ditimbun di bawah kulit, dalam jangka waktu yang lama akan mengakibatkan gangguan lain seperti hiperpigmentasi generalisata diffuse.
2.3.3. Unknown Mechanisms 3
Selain dua mekanisme diatas, masih terdapat mekanisme lain yang belum dapat dijelaskan.
10
2.4 MANIFESTASI KLINIK 2.4.1 Morfologi dan Distribusi
Perlu diketahui bahwa erupsi alergi obat yang timbul akan mempunyai kemiripan dengan gangguan kulit lain pada umumnya, gangguan itu diantaranya; a. Urtikaria3,5 Kelainan kulit terdiri atas urtika yang tampak eritem disertai edema akibat tertimbunnya serum dan disertai rasa gatal. Bila dermis bagian dalam dan jaringan subkutan mengalami edema, maka timbul reaksi yang disebut angioedema. Angioedema ini biasanya unilateral dan nonpruritus, dapat hilang dalam jangka waktu 1-2 jam. Tetapi kadang dapat bertahan selama dua sampai lima hari. Pelepasan mediator inflamasi dari suatu aktifasi yang bersifat non imunologis juga dapat menimbulkan reaksi urtikaria. Urtikaria dan angioedema sangat berhubungan dengan Ig-E sebagai suatu respon cepat terhadap penisilin maupun antibiotik lainnya. Obat lain misalnya angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dalam jangka waktu satu jam juga dapat menimbulkan urtikaria.
11
Gambar 5. Urtikaria
b. Eritema1 Kemerahan pada kulit akibat melebarnya pembuluh darah. Warna merah akan hilang pada penekanan. Ukuran eritema dapat bermacam-macam. Jika besarnya lentikuler maka disebut eritema morbiliformis, dan bila besarnya numular disebut eritema skarlatiniformis. Gambaran klinisnya sering mirip morbili. Perbedaannya ialah pada morbili tidak ada rasa gatal dan selalu ada febris yang tinggi.
12
Gambar 6. Eritema
c. Dermatitis medikamentosa1 Gambaran klinisnya memberikan gambaran serupa dermatitis akut, yaitu efloresensi yang polimorf, membasah, berbatas tegas. Kelainan kulit menyeluruh dan simetris.
Gambar 6. Dermatitis Medikamentosa
13
d. Purpura1 Purpura ialah perbedaan di dalam kulit berupa kemerahan pada kulit yang tidak hilang bila ditekan. Purpura dapat terjadi bersama – sama dengan eritema. Timbulnya serentak dan biasanya disebabkan permeabilitas kapiler yang meninggi. Purpura dapat juga disebabkan oleh penyakit yang menyebabkan faktor pembekuan darah terganggu.
Gambar 7. Purpura
14
e. Erupsi eksantematosa5 Lebih dari 90% erupsi obat yang ditemukan berbentuk erupsi eksantematosa. Erupsi yang muncul dapat berbentuk morbiliformis atau makulopapuler. Pada mulanya akan terjadi perubahan yang bersifat eksantematosa pada kulit tanpa didahului blister ataupun pustulasi. Erupsi bermula pada daerah leher dan menyebar ke bagian perifer tubuh secara simetris dan hampir selalu disertai pruritus. Erupsi baru muncul sekitar satu minggu setelah pemakaian obat dan dapat sembuh sendiri dalam jangka waktu 7 sampai 14 hari. Pemulihan ini ditandai dengan perubahan warna kullit dari merah terang ke warna coklat kemerahan, yang disertai dengan adanya deskuamasi kulit. Erupsi eksantematosa dapat disebabkan oleh banyak obat termasuk penisilin, sulfonamid, dan obat antiepiletikum. Dari hasil data laboratorium diketahui bahwa T sel juga ikut terlibat dalam reaksi ini karena sel T dapat menangkap jenis obat tanpa perlu memodifikasi protein dari hapten. Jika kelainan ini timbul berkali-kali ditempat yang sama maka disebut eksantema fikstum.
Gambar 8. Beberapa obat yang dapat menimbulkan erupsi eksantematosa
15
Tempat predileksi disekitar mulut, terutama di daerah bibir dan daerah penis pada laki-laki, sehingga sering disangka penyakit kelamin. Apabila adanya residif di tempat yang sama maka disebut dengan eksantema fikstum.
Gambar 9. Sejumlah papul berwarna pink pada daerah dada disebabkan oleh penggunaan obat golongan sefalosporin.
f. Eritema nodosum1 Kelainan kulit berupa eritema dan nodus-nodus yang nyeri disertai gejala umum berupa demam, dan malaise. Tempat perdileksi ialah di regio ekstensor tungkai bawah. Eritema nodosum dapat pula disebabkan oleh beberapa penyakit lain, misalnya : tuberculosis, infeksi streptokokus, dan lepra.
16
Gambar 10. Eritema Nodosum
g. Eritroderma1 Eritroderma ialah terdapatnya eritema di seluru tubuh atau hampir seluruh tubuh yang biasanya disertai skuama. Eritroderma dapat disebabkan oleh bermacam-macam penyakit lain di samping alergi karena obat, yaitu meluasnya dermatosis yang sudah ada, misalnya psoriasis, penyakit sistemik termasuk keganasan pada sistem limforetikular( penyakit Hodgkin, leukemia). Eritroderma pada penderita alergi obat berbeda dengan eritroderma pada umumnya yang biasanya disertai eritem dan skuama. Pada
17
penderita alergi obat terlihat adanya eritema tanpa skuama, skuama justru baru akan timbul pada stadium penyembuhan.
Gambar 11. Erytroderma h. Erupsi pustuler3,5 Ada jenis erupsi, pertama erupsi akneiformis dan kedua Pustulosis Eksantematosa Generalisata Akut (PEGA). i. Erupsi Akneiformis dihubungkan dengan penggunaan obat seperti iodida, bromida, ACTH, glukokortikoid, isoniazid, androgen, litium dan actinomisin. Erupsi timbul pada daerah-daerah yang atipikal seperti lengan dan kaki berbentuk monomorf berbentuk akne tanpa disertai komedo.
Gambar 12. Erupsi Akneiformis
18
ii. Penyakit Pustulosis Eksantema Generalisata Akut (PEGA) memberikan gambaran pustul miliar non folikular yang eritematosa disertai purpura dan lesi menyerupai lesi target. Kelainan kulit timbul bila seseorang mengalami demam tinggi (>38 0C). Pustul tersebut cepat menghilang dalam jangka waktu kurang dari 7 hari kemudian diikuti oleh
deskuamasi
kulit.
Pada
pemeriksaan
histopatologis
didapat
pustul
intraepidermal atau subcorneal yang dapat disertai edema dermis, vaskulitis, infiltrat polimorfonuklear perivaskuler dengan eosinofil atau nekrosis fokal sel-sel keratinosit. Walaupun demikian, penyakit ini sangat jarang terjadi.
Gambar 13. Pustulosis Eksantematosa Generalisata Akut
19
j. Erupsi bulosa1,3,5 Erupsi bulosa ini ditemukan pada; pemphigus foliaceus , fixed drug eruption (FDE), erythema multiforme major (EM-major), SSJ dan TEN i. Pemphigus. Obat yang dapat menyebabkannya adalah golongan penisilin dan golongan
thiol . Drug-induced bullous pemphigoid dapat terlihat dalam beberapa bentuk. Dimulai dari urtikaria hingga terbentuk bulla yang luas dengan melibatkan kavitas mukosa mulut, dapat juga berupa beberapa bulla dalam ukuran sedang atau berupa plak dan nodul yang disertai skar dan bulla. Gangguan ini dapat muncul kembali pada 35-50 persen kasus sebagai pemphigus foliaceus
ii. Fixed Drug Eruption (FDE). Lesi baru akan timbul satu minggu sampai dua minggu setelah paparan pertama kali dan akan diikuti timbul lesi berikutnya dalam jangka waktu 24 jam. FDE ini akan terlihat sebagai makula yang soliter, eritematosa dan berwarna merah terang dan dapat berakhir menjadi suatu plak edematosa. Lesi biasanya akan muncul di daerah bibir, wajah, tangan, kaki dan genitalia. Apabila penderita memakan obat yang sama, maka FDE akan muncul kembali ditempat yang sama. Histologisnya, FDE serupa dengan erythema multiformis yang ditandai dengan adanya limfosit di
dermal-epidermal junction dan perubahan degeneratif dari epitel yang disertai diskeratosis. FDE kronis memberikan gambaran acanthosis, hiperkeratosis, dan hipergranulosis dan dapat ditemukan eosinofil dan neutrofil. Terdapat peningkatan jumlah sel T helper dan sel T supresor pada tempat lesi.
20
.
Gambar 14. Fixed Drug Eruption
iii. Eritema multiformis merupakan erupsi mendadak dan rekuren pada kulit dan/atau selaput lendir dengan tanda khas berupa lesi iris (target lesion).
21
Gambar 15. Eritema Multiformis
iv. Sindrom Stevens-Johnson (ektodermosis erosiva pluriorifisialis, sindrom mukokutaneaokular, eritema multiformis tipe Hebra, eritema multiforme mayor, eritema bulosa maligna) adalah sindrom kelainan kulit berupa eritema, vesikel/bula, dapat disertai purpura yang mengenai kulit, selaput lendir orifisium, dan mata dengan keadaan umum bervariasi dari baik sampai buruk. 1
22
Gambar 16. Sindrom Stevens-Johnson
v. Nekrolisis Epidermal Toksik (NET) adalah penyakit kulit akut dan berat dengan gejala khas berupa epidermolisis yang menyeluruh, disertai kelainan pada selaput lendir di orifisium genitalia eksterna dan mata. Kelainan pada kulit dimulai dengan eritema generalisata kemudian timbul banyak vesikel dan disertai purpura di wajah, ekstremitas, dan badan. Kelainan pada kulit dapat disertai kelainan pada bibir dan selaput lendir mulut berupa erosi dan
23
ekskoriasi. Lesi kulit dimulai dengan makula dan papul eritematosa kecil (morbiliformis) disertai bula lunak (flaccid) yang dengan cepat meluas dan bergabung. Pada NET yang penting ialah terjadinya epidermolisis, yaitu epidermis terlepas dari dasarnya dengan gambaran klinisnya menyerupai luka bakar. 1,5 Adanya epidermolisis menyebabkan tanda Nikolsky positif pada kulit yang eritematosa, yaitu jika kulit ditekan dan digeser maka kulit akan terkelupas. Epidermolisis mudah dilihat pada tempat yang sering terkena tekanan, yakni punggung, aksila, dan bokong. Pada sebagian pasien kelainan kulit hanya berupa epidermolisis dan purpura tanpa disertai erosi, vesikel, dan bula. Pada NET, kuku dapat terlepas dan dapat terjadi bronkopneumonia. Kadang-kadang dapat terjadi perdarahan di traktus gastrointestinal. Umumnya NET terjadi pada orang dewasa. NET merupakan penyakit berat dan sering menyebabkan kematian karena gangguan keseimbangan cairan/elektrolit atau sepsis. 1,5
24
Gambar 17. Nekrolisis Epidermal Toksik (NET)
2.5. Perjalanan Penyakit 4
Penggolongan alergi obat dapat didasarkan pada selang waktu timbulnya gejala-gejala alergik sesudah pemberian obat sebagai berikut:
Gambar 18. Pengelompokan erupsi yang timbul berdasarkan waktu
25
Reaksi alergik yang segera ( immediate ), terjadi dalam beberapa menit dan ditandai dengan urtikaria, hipotensi dan shok. Bila reaksi itu membahayakan jiwa maka disebut syok anafilaksis. Reaksi yang cepat ( accelerated ) timbul dari 1 sampai 72 jam sesudah pernberian obat dan kebanyakan bermanifestasi sebagai urtikaria. Kadang-kadang berupa rash morbilliform atau edema laring. Reaksi yang lambat (late ) timbul lebih dari 3 hari. Diperkirakan reaksi jenis cepat dan lambat ini ditimbulkan oleh antibodi IgG, tetapi beberapa reaksi hemolitik dan exanthem dihubungkan dengan antibodi IgM.
2.6. Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang
yang dapat
penyebab erupsi obat alergi adalah:
dilaksanakan untuk memastikan
2,8
1. Pemeriksaan in vivo o
Uji tempel (patch test)
•
Uji tempel sering dipakai untuk membuktikan dermatitis kontak. Suatu seri sediaan uji tempel yang mengandung berbagai obat ditempelkan pada kulit (biasanya daerah punggung) untuk dinilai 48-72 jam kemudian.
•
Uji tempel dikatakan positif bila terjadi erupsi pruritus, eritema, dan vesikular yang serupa dengan reaksi. Klinis alergi sebelumnya, tetapi dengan intensitas dan skala lebih ringan.
26
Gambar 19. Patch test
Persiapan
Pastikan bahwa kondisi antigen yang digunakan dalam keadaan layak pakai, perhatikan cara penyimpanan dan tanggal kadaluarsanya Harus diingat bahwa kortikosteroid dan obat imunosupresan dapat menekan reaksi ini sehingga memberi hasil negatif palsu. Setelah itu lakukan anamnesis tentang apakah pernah berkontak sebelumnya dengan antigen yang akan digunakan.
Melakukan uji
Kalau memungkinkan gunakan aplikator seperti di atas sehingga dapat digunakan banyak antigen sekaligus. Hati-hati sewaktu melepas penutup antigen, harus dengan posisi menghadap ke atas sehingga antigen tidak tumpah. Kalau tidak ada aplikator seperti itu dapat digunakan antigen yang mudah didapat (tetanus, tuberculin, dan sebagainya). Dengan menggunakan alat suntik tuberkulin, pastikan bahwa sejumlah 0,1 ml antigen masuk secara intrakutan hingga berbentuk
27
gelembung dan tidak subkutan. Beri tanda dengan lingkaran masing-masing lokasi antigen.
Hasil pemeriksaan
Hasil uji dibaca setelah 24-48 jam. Bila setelah 24 jam hasil tes tetap negatif maka cukup aman untuk memberikan dosis antigen yang lebih kuat. Indurasi yang terjadi harus diraba dengan jari dan ditandai ujungnya, diukur dalam mm dengan diameter melintang (a) dan memanjang (b). Untuk setiap reaksi gunakan formula (a+b):2. Suatu reaksi disebut positif bilamana (a+b):2=2 mm atau lebih.
Efek samping
Dapat terjadi suatu reaksi kemerahan yang persisten selama 3-10 hari tanpa meninggalkan sikatriks. Pada orang yang sangat sensitif dapat timbul vesikel dan ulserasi pada lebih dari satu lokasi antigen.
Interpretasi
Uji kulit ini saja tidak cukup untuk menyimpulkan status imunologik selular seseorang karena untuk dapat disimpulkan hasil uji harus disesuaikan dengan anamnesis dan keadaan klinik. Untuk menilai suatu uji kulit, seperti juga prosedur diagnostik yang lain, sangat tergantung pada pemeriksanya. Bila disimpulkan bahwa kemungkinan terdapat gangguan pada sistem imunitas selular, maka dapat dipertimbangkan pemberian imunoterapi. Tetapi untuk memulai terapi sebaiknya pemeriksaan dilanjutkan dengan pemeriksaan secara in vivo.
28
o
Uji tusuk (prick/scratch test) Uji tusuk dapat dilakukan dalam waktu singkat dan lebih sesuai untuk anak.
Tempat uji kulit yang paling baik adalah pada daerah volar lengan bawah dengan jarak sedikitnya 2 sentimeter dari lipat siku dan pergelangan tangan. Setetes ekstrak alergen dalam gliserin (50% gliserol) diletakkan pada permukaan kulit. Lapisan superfisial kulit ditusuk dan dicungkil ke atas memakai lanset atau jarum yang dimodifikasi,
atau
dengan
menggunakan
jarum
khusus
untuk
uji
tusuk.
Ekstrak alergen yang digunakan 1.000-10.000 kali lebih pekat daripada yang digunakan untuk uji intradermal. Dengan menggunakan sekitar 5 ml ekstrak pada kulit, diharapkan risiko terjadinya reaksi anafilaksis akan sangat rendah. Uji tusuk mempunyai spesifitas lebih tinggi dibandingkan dengan uji intradermal, tetapi sensitivitasnya lebih rendah pada konsentrasi dan potensi yang lebih rendah.
Gambar 20. Prick Test
29
Faktor yang mempengaruhi
•
Antihistamin dapat mengurangi reaktivitas kulit. Oleh karena itu, obat yang mengandung antihistamin harus dihentikan paling sedikit 3 hari sebelum uji kulit.
•
Pengobatan kortikosteroid sistemik mempunyai pengaruh yang lebih kecil, cukup dihentikan 1 hari sebelum uji kulit dilakukan.
•
Obat golongan agonis β juga mempunyai pengaruh, akan tetapi karena pengaruhnya sangat kecil maka dapat diabaikan.
•
Usia pasien juga mempengaruhi reaktivitas kulit walaupun pada usia yang sama dapat saja terjadi reaksi berbeda. Makin muda usia biasanya mempunyai reaktivitas yang lebih rendah. Uji kulit terhadap alergen yang paling baik adalah dilakukan setelah usia 3 tahun.
o
Uji provokasi (exposure test)
•
Uji provokasi obat, yang dalam kepustakaan disebut rechallenge test, adalah pemberian kembali obat yang sudah dihentikan beberapa waktu.
•
Masa penghentian ini harus cukup untuk eliminasi komplit. Karena sulit untuk menentukan eliminasi total maka ada penulis yang menganjurkan untuk menghentikan obat sampai selama 5 kali masa paruh obat tersebut.
•
Uji provokasi dikatakan positif bila reaksi yang timbul sama dengan gejala dan tanda seperti pada pemberian obat sebelumnya, pada saat dicurigai alergi obat. Bila tidak terjadi reaksi, atau reaksi yang timbul tidak sama dan tidak
30
berhubungan dengan gejala dan tanda alergi, maka uji provokasi dikatakan negatif. Bila reaksi yang timbul tidak sama tetapi diperkirakan sebagai gejala prodromal alergi obat maka hasil uji provokasi dikatakan sugestif.
Cara provokasi
•
Uji provokasi biasanya dilakukan untuk pembuktian alergi obat dengan gejala klinis tidak berat, misalnya demam obat atau erupsi obat fikstum. Bila gejala klinisnya berat maka uji provokasi harus dilakukan dengan secara hati-hati.
•
Sebelum dilakukan uji provokasi dibuat daftar urut obat yang akan diuji, mulai dengan obat yang paling tidak dicurigai. Biasanya diberikan obat mulai dengan dosis rendah secara oral. Dosis awal dapat sampai 1% dari dosis terapeutik, tetapi untuk reaksi alergi obat hebat dosis awal harus 100-1000 kali lebih rendah. Dosis tersebut dinaikkan 10 kali setiap 15-60 menit (tergantung dari cara pemberian obat). Bila terjadi reaksi maka uji provokasi dihentikan, atau dilanjutkan dengan desensitisasi bila obat tersebut dianggap sangat penting dan sulit digantikan. Pada uji provokasi dan desensitisasi harus selalu tersedia peralatan resusitasi untuk mengatasi kedaruratan yang mungkin terjadi.
2. Pemeriksaan in vitro a. Yang diperantarai antibodi: o Hemaglutinasi pasif o Radio immunoassay o Degranulasi basofil
31
o Tes fiksasi komplemen b. Yang diperantarai sel: o Tes transformasi limfosit o Leucocyte migration inhibition test
Pemilihan pemeriksaan penunjang didasarkan atas mekanisme imunologis yang mendasari erupsi obat.Uji tempel ( patch test ) memberikan hasil yang masih belum dapat dipercaya. Uji provokasi (exposure test ) dengan melakukan pemaparan kembali obat yang dicurigai adalah yang paling membantu untuk saat ini. Tetapi, risiko dari timbulnya reaksi yang lebih berat membuat cara ini harus dilakukan dengan cara hati-hati dan harus sesuai dengan etika maupun alasan mediko legalnya. Sejumlah tes yang dilakukan dengan teknik invitro didesain untuk membantu membedakan apakah reaksi kulit yang terjadi pada individu tersebut disebabkan karena obat atau bukan. Belum ditemukan uji fisik maupun laboratorium in-vitro yang cukup reliabel untuk digunakan secara rutin. Derajat sensitifitas maupun spesifitasnya cara ini masih dalam tahap penelitian. Oleh sebab itu, pemeriksaan ini hanya sedikit sekali membantu dalam penegakkan diagnosis klinis.
2,3
Biopsi kulit boleh dilakukan pada penderita yang ditakutkan dapat mengalami reaksi obat yang serius seperti pada penderita yang memiliki gejala awal seperti eritroderma, blister, purpura dan pustulasi karena kasus SSJ baru akan timbul beberapa setelah penggunaan obat. Perlu diketahui pula bahwa lebih dari 50% kasus SSJ dan hampir 90% penderita NET terkait dengan penggunaan obat. 2,3
32
2.7. DIAGNOSIS
Dasar diagnosis erupsi obat alergi adalah: 1
1. Anamnesis yang teliti mengenai: a. Obat-obatan yang dipakai b. Kelainan kulit yang timbul akut atau dapat juga beberapa hari sesudah masuknya obat c. Rasa gatal yang dapat pula disertai demam yang biasanya subfebris.
2. Kelainan kulit yang ditemukan: a. Distribusi : menyeluruh dan simetris b. Bentuk kelainan yang timbul
Penegakkan diagnosis harus dimulai dari pendeskripsian yang akurat dari jenis lesi dan distribusinya serta tanda ataupun gejala lain yang menyertainya. Data mengenai semua jenis obat yang pernah dimakan pasien, dosisnya, data kronologis mengenai cara pemberian obat serta jangka waktu antara pemakaian obat dengan onset timbulnya erupsi harus ikut dikumpulkan. Tetapi ada kalanya hal ini sulit untuk dievaluasi, terutama pada penderita yang mengkonsumsi obat yang mempunyai waktu paruh yang lama atau mengalami erupsi reaksi obat yang bersifat persisten.
33
Gambar 21. Rangkuman penilaian yang harus dilakukan Karakteristik klinis
Tipe lesi primer Distribusi dan jumlah lesi Keterlibatan membran mukosa Tanda dan gejala yang timbul: demam, pruritus,
Faktor kronologis
perbesaran limfonodus Catat semua obat yang dipakai pasien dan waktu pertama pemakaiannya Waktu ketika timbulnya erupsi Interval waktu saat pemberian obat dengan munculnya erupsi kulit Respon terhadap penghentian agen yang dicurigai menjadi penyebab
Faktor kronologis
Respon saat dilakukan pemaparan kembali Data yang dikumpulkan oleh perusahaan obat Daftar pemakaian obat dengan peringatan Bibliografi obat
2.8. PENATALAKSANAAN
Seperti pada penyakit immunologis lainnya, pengobatan alergi obat adalah dengan menetralkan atau mengeluarkan obat tersebut dari dalam tubuh., epinephrine adalah drug of choice pada reaksi anafilaksis. Untuk alergi obat jenis lainnya, dapat digunakan pengobatan simptomatik dengan antihistamin dan kortikosteroid. Penghentian obat yang dicurigai menjadi penyebab harus dihentikan secepat mungkin. Tetapi, pada beberapa kasus adakalanya pemeriksa dihadapkan dua pilihan antara risiko erupsi obat dengan manfaat dari obat tersebut. 2.8.1. Penatalaksanaan Umum2,3
34
•
Melindungi kulit. Pemberian obat yang diduga menjadi penyebab erupsi kulit
harus dihentikan segera. •
Menjaga kondisi pasien dengan selalu melakukan pengawasan untuk mendeteksi
kemungkinan timbulnya erupsi yang lebih parah atau relaps setelah berada pada fase pemulihan. •
Menjaga kondisi fisik pasien termasuk asupan nutrisi dan cairan tubuhnya. Berikan
cairan via infus bila perlu. Pengaturan keseimbangan cairan/elektrolit dan nutrisi penting karena pasien sukar atau tidak dapat menelan akibat lesi di mulut dan tenggorok serta kesadaran dapat menurun. Untuk itu dapat diberikan infus, misalnya berupa glukosa 5% dan larutan Darrow. •
Transfusi darah bila terapi tidak memberi perbaikan dalam 2-3 hari; khususnya
pada kasus yang disertai purpura yang luas. Pada kasus dengan purpura yang luas dapat pula ditambahkan vitamin C 500 mg atau 1000 mg intravena sehari dan hemostatik .
2.8.2. Penatalaksanaan Khusus 1 1. Sistemik
a. Kortikosteroid. Pemberian kortikosteroid sangat penting pada alergi obat sistemik. Obat kortikosteroid yang sering digunakan adalah prednison. Pada kelainan urtikaria, eritema, dermatitis medikamentosa, purpura, eritema nodosum, eksantema fikstum, dan PEGA karena erupsi obat alergi. Dosis standar untuk orang dewasa adalah 3 x 10 mg sampai 4 x 10 mg sehari. Pengobatan eryhema multiforme major, SSJ dan TEN pertama kali adalah menghentikan obat yang diduga penyebab dan pemberian terapi
35
yang bersifat suportif seperti perawatan luka dan perawatan gizi penderita. Penggunaan glukortikoid untuk pengobatan SSJ dan TEN masih kontroversial. Pertama kali dilakukan pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG) terbukti dapat menurunkan progresifitas penyakit ini dalam jangka waktu 48 jam. Untuk selanjutnya IVIG diberikan sebanyak 0.2-0.75 g/kg selama 4 hari pertama.
b. Antihistamin. Antihistamin yang bersifat sedatif dapat juga diberikan, jika terdapat
rasa gatal. Kecuali pada urtikaria, efeknya kurang jika dibandingkan dengan kortikosteroid.
2. Topikal
Pengobatan topikal tergantung pada keadaan kelainan kulit, apakah kering atau basah. Jika dalam keadaan kering dapat diberikan bedak salisilat 2% ditambah dengan obat antipruritus seperti mentol ½-1% untuk mengurangi rasa gatal. Jika dalam keadaan basah perlu digunakan kompres, misalnya larutan asam salisilat 1%. Pada bentuk purpura dan eritema nodosum tidak diperlukan pengobatan topikal. Pada eksantema fikstum, jika kelainan membasah dapat diberikan krim kortikosteroid, misalnya hidrokortison 1% sampai 2 ½%. Pada eritroderma dengan kelainan berupa eritema yang menyeluruh dan mengalami skuamasi dapat diberikan salep lanolin 10% yang dioleskan sebagiansebagian. erapi topikal untuk lesi di mulut dapat berupa kenalog in orabase. Untuk lesi di kulit yang erosif dapat diberikan sofratulle atau krim sulfadiazin perak. 2.9. PROGNOSIS1
36
Pada dasarnya erupsi kulit karena obat akan menyembuh bila obat penyebabnya dapat diketahui dan segera disingkirkan. Akan tetapi pada beberapa bentuk, misalnya eritroderma dan kelainan berupa sindrom Lyell dan sindrom Steven Johnson, prognosis sangat tergantung pada luas kulit yang terkena.
Gambar 22. Algotritme dalam mendiagnosis dan menatalaksana erupsi alergi obat.
BAB III
37
KESIMPULAN
Erupsi obat alergi atau allergic drug eruption ialah reaksi alergi pada kulit atau daerah mukokutan yang terjadi sebagai akibat pemberian obat dengan cara sistemik. Hingga saat ini belum didapatkan angka kejadian yang tepat dari erupsi alergi obat. Faktor-faktor yang memperbesar risiko timbulnya erupsi obat adalah jenis kelamin, orang dengan sistem imunitas, usia, dosis obat, infeksi dan keganasan. Ada dua macam mekanisme yang dikenal disini. Pertama adalah mekanisme imunologis dan kedua adalah mekanisme non imunologis. Mekanisme imunologis sesuai dengan konsep imunologis yang dikemukakan oleh Commbs dan Gell yaitu; Tipe I (Reaksi anafilaksis), Tipe II (Reaksi Autotoksis), Tipe III (Reaksi Kompleks Imun), Tipe IV (Reaksi Alergi Seluler Tipe Lambat). Mekanisme Non Imunologis dapat disebabkan pelepasan mediator sel mast secara langsung, aktivasi langsung dari sistem komplemen, atau pengaruh langsung pada metabolisme enzim asam arachidonat sel. Morfologi erupsi obat mempunyai kemiripan dengan gangguan kulit lain pada
umumnya,
gangguan
itu
diantaranya;
urtikaria,
eritema,
dermatitis
medikamentosa, purpura, erupsi eksantematosa, eritroderma, erupsi pustuler, dan erupsi bulosa. Pemeriksaan penunjang erupsi obat ini dapat dilakukan dengan teknik in
vivo. Belum ditemukan uji fisik maupun laboratorium maupun teknik in-vitro yang cukup reliabel untuk digunakan secara rutin.
38
Penatalaksanaan penyakit ini terdiri dari penatalaksanaan umum dan penatalaksanaan khusus. Penatalaksanaan umum dilakukan pemberian terapi yang bersifat suportif sedangkan penatalaksanaan khusus diberikan terapi sesuai gejala yang timbul terutama pemberian obat golongan kortikosteroid dan antihistamin. Sedangkan prognosis erupsi alergi obat sangat tergantung pada luas kulit yang terkena.
DAFTAR PUSTAKA
39
