REFERAT ALERGI OBAT
Disusun oleh: Amin Kamaril Wahyudi 082011101051
Dokter Pembimbing: dr. Hoedojo, Sp.PD
Disusun untuk melaksanakan tugas Kepaniteraan Klinik Madya SMF Ilmu Penyakit Dalam di RSUD dr.Soebandi Jember
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER 2013
1
DAFTAR ISI
Judul ........................................... ................................................ ......................... 1 Daftar isi ...................................... ........................................................................ 2
Pendahuluan ................................... ................................................ ......................... 3 Definisi ..................................... ..... ....................................... .................................. 4 Klasifikasi reaksi adversi .........................................................................................4 Imunopatogenesis alergi obat ..................................................................................6 Faktor risiko timbulnya alergi obat .........................................................................6 Faktor yang memperbesar risiko timbulnya erupsi Obat …………………………7 Klasifikasi imunopatologi reaksi alergi obat............................................................8 Manifestasi klinis alergi obat....................................................................................9 Evaluasi penderita alergi obat…………………………………………………… 12 Tatalaksana alergi obat…………………………………………………………….. 12 Daftar pustaka.........................................................................................................15
2
PENDAHULUAN
Perkembangan yang pesat dalam penemuan, penelitian dan produksi obat untuk diagnosis, pengobatan maupun pencegahan telah menimbulkan berbagai reaksi obat yang tidak diinginkan yang disebut reaksi adversi. Reaksi tersebut tidak saja menimbulkan persoalan baru di samping penyakit dasarnya, tetapi kadang-kadang dapat membawa maut. Hiperkalemi, intoksikasi digitalis, keracunan aminophilin dan reaksi anafilaktik merupakan contoh reaksi adversi yang potensial berbahaya. Gatal karena alergi obat dan efek mengantuk antihistamin merupakan contoh lain reaksi adversi obat yang ringan. Karena pada umumnya adversi obat dan pada khususnya alergi obat sering terjadi dalam klinik, pengetahuan mengenai diagnosis, penatalaksanaan dan pencegahan masalah tersebut amat penting untuk diketahui.
3
DEFINISI
setiap reaksi yang tidak dikehendaki/tidak disengaja yang timbul setelah pemakaian obat tertentu dalam dosis standar dan jalur pemberian obat yang benar, baik untuk tujuan diagnostik, pengobatan maupun pencegahan penyakit. Alergi obat adalah respon abnormal seseorang terhadap bahan obat atau metabolitnya melalui reaksi imunologi yang dikenal sebagai reaksi hipersensitivitas yang terjadi selama atau setelah pemakaian obat. Alergi obat masuk kedalam penggolongan reaksi simpang obat (adverse drug reaction), yang meliputi toksisitas, efek samping, idiosinkrasi, intoleransi dan alergi obat. Obat-obatan yang sering menimbulkan reaksi alergi : Gol.Antibiotika dan Gol.Anti inflamasi non steroid
KLASIFIKASI REAKSI ADVERSI :
I.Reaksi yang tidak terkait langsung dengan efek obat 1. Reaksi psikogenik contoh : reaksi vasovagal kegelisahan, muntah muntah, lemas setelah disuntik 2. Reaksi koinsidental Merupakan manifestasi dari penyakit dasar tetapi disalahartikan sebagai reaksi simpang terhadap obat yang kebetulan diberikan kepada penderita. contoh : kemerahan pada kulit karena infeksi virus disalahartikan karena obat
II. Reaksi yang terkait langsung dengan efek obat 1. Reaksi adversi yang dapat terjadi pada semua orang a. Overdosis = keracunan obat Efek toksis suatu obat berkaitan dengan konsentrasi lokal atau sistemik obat di dalam tubuh dan akan timbul pada setiap orang bila nilai ambang batas toksisnya dilewati. Gangguan metabolisme atau ekskresi obat juga dapat menimbulkan overdosis. Toksisitas obat meningkat pada penderita dengan penyakit hati, gagal ginjal dapat menyebabkan akumulasi obat dan efek toksis.
4
b. Efek samping Efek farmakologis suatu obat yang tidak diinginkan tetapi juga tak dapat dihindari yang terjadi pada pemberian obat dalam dosis normal efek farmakologi obat yang diberikan dalam dosis normal (antihistamin efek sedasi) c. Efek sekunder Reaksi
adversi
yang
secara
tidak
langsung
berhubungan
dengan
efek
farmakologis primer suatu obat pemberian AB tertentu (ampicillin, clindamycin) dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan kuman clostridium difficile akibat hilangnya kompetisi antar kuman. d. Interaksi obat Efek suatu obat yang mempengaruhi respon satu atau lebih obat obat lain modifikasi efek obat oleh obat lain yg diberikan bersamaan
2. Reaksi adversi yang hanya terjadi pada orang yang memiliki bakat a. Intoleransi Timbulnya efek farmakologis yang khas dari suatu obat pada penderita tertentu, meskipun diberikan dalam dosis yang kecil → timbulnya efek farmakologis khas dari obat ( CTM ->sedasi, ACE-I ->cough) b. Reaksi idiosinkrasi Reaksi adversi yang tidak berhubungan dengan efek farmakologis dan tidak juga disebabkan reaksi imunologis → respon tidak terduga tehadap suatu obat yang berbeda dengan efek farmakologi obat tersebut ( kloramfenicol – >An.aplastik, ACE-I -> agioedema ) c. Reaksi alergi/hipersensitifitas - reaksi tidak terduga melalui mekanisme imunologis (pada orang tertentu)
d. Reaksi pseudoalergi / anfilaktoid - reaksi sitemik tipe segera akibat pelepasan mediator sel mast dan tidak melibatkan Ig E.
5
IMUNOPATOGENESIS ALERGI OBAT Sifat alergenik obat tergantung pada sifat-sifat kimiawinya Obat dengan BM besar ( > 4000 dalton ) dan struktur yang kompleks besar
kemungkinan
membangkitnya
respon
imun
&
menimbulkan
reaksi
hipersensitifitas Obat dengan BM kecil ( < 1000 dalton ) dan struktur molekul sederhana bersifat
non imunogenik
FAKTOR RISIKO TIMBULNYA ALERGI OBAT :
A. Faktor yang terkait dengan obat dan cara pemberian
Sifat kimiawi obat
Sifat imunogenik obat atau metabolitnya
Cara / jalur pemberian obat
Dosis dan lama pemberian obat
B. Faktor yang terkait dengan penderita
Usia dan jenis kelamin
Faktor genetik
Riwayat atopi atau alergi obat dalam keluarga
Riwayat reaksi simpang terhadap suatu obat di masa lampau
Sensitivitas silang antar beberapa obat
Penyakit dasar penderita ( misalnya infeksi virus )
Pemberian obat-obat lain secara bersama-sama
6
FAKTOR YANG MEMPERBESAR RISIKO TIMBULNYA ERUPSI OBAT
1. Jenis kelamin Wanita mempunyai risiko untuk mengalami gangguan ini jauh lebih tinggi jika dibandingkan dengan pria. Walaupun demikian, belum ada satupun ahli yang mampu menjelaskan mekanisme ini. 2. Sistem imunitas Erupsi alergi obat lebih mudah terjadi pada seseorang yang mengalami penurunan sistem imun. Pada penderita AIDS misalnya, penggunaan obat sulfametoksazol justru meningkatkan risiko timbulnya erupsi eksantematosa 10 sampai 50 kali dibandingkan dengan populasi normal. 3. Usia Alergi obat dapat terjadi pada semua golongan umur terutama pada anak-anak dan orang dewasa. Pada anak-anak mungkin disebabkan karena perkembangan sistim immunologi yang belum sempurna. Sebaliknya, pada orang dewasa disebabkan karena lebih seringnya orang dewasa berkontak dengan bahan antigenik. Umur yang lebih tua akan memperlambat munculnya onset erupsi obat tetapi menimbulkan mortalitas yang lebih tinggi bila terkena reaksi yang berat. 4. Dosis Pemberian obat yang intermitten dengan dosis tinggi akan memudahkan timbulnya sensitisasi. Tetapi jika sudah melalui fase induksi, dosis yang sangat kecil sekalipun sudah dapat menimbulkan reaksi alergi. Semakin sering obat digunakan, Semakin besar pula kemungkinan timbulnya reaksi alergi pada penderita yang peka. 5. Infeksi dan keganasan Mortalitas tinggi lainnya juga ditemukan pada penderita erupsi obat berat yang disertai dengan keganasan. Reaktivasi dari infeksi virus laten dengan human herpes virus (HHV)- umumnya ditemukan pada mereka yang mengalami sindrom hipersensitifitas obat.
7
6. Atopik Faktor risiko yang bersifat atopi ini masih dalam perdebatan. Walaupun demikian, berdasarkan studi komprehensif terhadap pasien yang dirawat di rumah sakit menunjukkan bahwa timbulnya reaksi obat ini ternyata tidak menunjukkan angka yang signifikan bila dihubungkan dengan umur, penyakit penyebab, atau kadar urea nitrogen dalam darah saat menyelesaikan perawatannya.
KLASIFIKASI IMUNOPATOLOGI REAKSI ALERGI OBAT
Reaksi tipe I :
Mekanisme : Ikatan kompleks obat dengan IgE pada permukaan sel mast yang diikuti pelepasan histamin dan mediator-mediator inflamasi. Manifestasi klinis yang terjadi merupakan efek mediator kimia akibat reaksi obat dengan IgE yang
telah
terbentuk
yang
menyebabkan
kontraksi
otot
polos,
meningkatnya permeabilitas kapiler serta hipersekresi kelenjar mukus. Manifestasi anafilaktik dapat terjadi dalam waktu 30 menit setelah pemberian obat. Manifestasi klinik : anafilaksis,sesak, urtikaria, angioderma, asma, rinitis, mual-mual, Diare, hipotensi, dll.
Reaksi tipe II :
Mekanisme : Reaksi sitotaksik terjadi oleh karena terbentuknya IgG/IgM oleh pajanan antigen, antibodi tersebut dapat mengaktifkan sel sel yang memiliki reseptornya. Manifestasi klinik : anemia hemolitik, neutropenia, trombositopenia, beberapa jenis inflamasi pada organ tertentu
Reaksi tipe III :
Mekanisme : reaksi ini disebut juga reaksi kompleks imun dan akan terjadi apabila kompleks ini mengendap pada jaringan. Antibodi yang berperan disini adalah IgM dan IgG, kompleks ini akan mengaktifkan pertahanan tubuh yaitu dengan pelepasan komplemen. Manifestasi
klinik
:
serum
sickness,
demam,
rash,
nyeri
sendi,
urtikaria,
glomerulonefritis, vaskulitis
8
Reaksi tipe IV :
Mekanisme : presentasi MHC-molekul obat pada kepada limfosit diikuti pelepasan sitokin-sitokin dan mediator inflamasi. Pada reaksi ini tidak ada peranan antibodi, reaksi terjadi karena respon sel T yang telah disensitasi oleh antigen tertentu. Manifestasi klinik : dermatitis kontak, rash obat makulopapuler (eksantema), beberapa jenis inflamasi pada organ tertentu
MANIFESTASI KLINIS ALERGI OBAT
1. Reaksi sistemik yang melibatkan multiorgan
Anafilaksis (dimediasi oleh IgE) →AB β lactam, NSAID Umumnya reaksi terjadi 30 menit setelah paparan, bila tidak segera dilakukan pengobatan yang tepat, kematian bisa terjadi dalam hitungan menit akibat kolaps kardiovaskular atau obstruksi saluran nafas.
Serum sickness → antisera heterolog → melawan toksin Gejala berupa demam, lesu, erupsi kulit, nyeri sendi dan limfodenopati muncul 6 – 21 hari setelah paparan obat. Periode laten ini menggambarkan waktu yang diperlukan untuk membentuk antibodi.
Demam obat Penderita mengalami demam tinggi disertai menggigil, rash pada kulit, pada pemeriksaan lab dijumpai lekositosis dan peningkatan LED yang menyerupai proses infeksi
Drug induced autoimunity (drug induced SLE) → INH, β blocker, antitiroid Gejalanya berupa demam, malaise, nyeri sendi dan otot, pleuritis dan penurunan BB timbul segera setelah paparan obat.
Vasculitis Reaksi ini ditandai oleh inflamasi dan nekrosis pada pembuluh darah. Organ atau jaringan yang banyak memiliki aliran pembuluh darah merupakan tempat predileksi utama. Gambaran klinis tersering berupa purpuran yang dapat diraba pada kulit ekstremitas bawah dan daerah sacral. Demam, malaise, nyeri otot, anoreksia dapat menyertai lesi kulit.
9
2. Reaksi yang mengenai organ spesifik a. Manifestasi kulit
Eksanterma / erupsi morbiliformis Pada mulanya akan terjadi perubahan yang bersifat eksantematosa pada kulit tanpa didahului blister ataupun pustulasi. Erupsi bermula pada daerah leher dan menyebar ke bagian perifer tubuh secara simetris dan hampir selalu disertai pruritus. Erupsi baru muncul sekitar satu minggu setelah pemakaian obat dan dapat sembuh sendiri dalam jangka waktu 7 sampai 14 hari
Urtikaria dan angioderma Kelainan kulit terdiri atas urtika yang tampak eritem disertai edema akibat tertimbunnya serum dan disertai rasa gatal. Bila dermis bagian dalam dan jaringan subkutan mengalami edema, maka timbul reaksi yang disebut angioedema. Angioedema ini biasanya unilateral dan nonpruritus, dapat hilang dalam jangka waktu 1-2 jam.
Fixed drug eruption FDE ini akan terlihat sebagai makula yang soliter, eritematosa dan berwarna merah terang dan dapat berakhir menjadi suatu plak edematosa. Lesi biasanya akan muncul di daerah bibir, wajah, tangan, kaki dan genitalia.
Toxic epidermal necrolysis penyakit kulit akut dan berat dengan gejala khas berupa epidermolisis yang menyeluruh, disertai kelainan pada selaput lendir di orifisium genitalia eksterna dan mata. Kelainan pada kulit dapat disertai kelainan pada bibir dan selaput lendir mulut berupa erosi dan ekskoriasi. Lesi kulit dimulai dengan makula dan papul eritematosa kecil (morbiliformis) disertai bula lunak (flaccid) yang dengan cepat meluas dan bergabung.
b. Manifestasi paru
Asma → aspirin dan NSAID
Infiltrat paru disertai eosinofilia → sulfonamide, penisilin
Pneumonitis dan fibrosis → amiodaron
Edema paru nonkardiogenik → HCT, cocain, heroin
10
c. Manifestasi hematologis
Eosinofilia → allopurinol, TCA. digitalis
Trombositopenia → pteki, ekimosis, perdarah sal.cerna, hematuri → sulfonamide, heparin
Anemia hemolitik → streptomycin, sulfonamid
d. Manifestasi hepatic Hati merupakan organ yang rentan terhadap reaksi alergi obat karena tingginya konsentrasi obat di hati setelah masuk dalam tubuh. Hati juga merupakan tempat biotransformasi obat menjadi metabolit yang potensial bersifat toksik. Manifestasinya berupa:
Kolestatik
Kerusakan hepatoseluler
e. Manifestasi ginjal Ginjal merupakn organ yang rentan terhadap reaksi alergi obat. Nekrosis tubuler dapat timbul setelah syok anafilaktik atau hemolisis akibat reaksi terhadap obat tertentu. Manifestasinya bisa berupa :
f.
Glomerulonefritis, sindroma nefrotik
Interstitial nefritis akut
Manifestasi jantung Kecurigaan adanya miokarditis akibat alergi obat perlu dipikirkan bila terdapat perubahan EKG disertai takikardi yang tidak jelas penyebabnya, peningkatan enzim jantung, kardiomegali dan eosinofilia.
Miokarditis → sulfonamide, penicillin.
g. Manifestasi neurologis
Neuritis
11
EVALUASI PENDERITA ALERGI OBAT Anamnesis
Uji hipersensitivitas in Vivo
Uji tusuk kulit ( skin pric test ) Test ini hanya dapat dikerjakan untuk reaksi alergi obat yang dimediasi oleh IgE. Uji ini harus dikerjakan tanpa pengaruh obat yang yang dapat menggangu pembentukan bentol pada kulit. Digunakan kontrol positif (histamin) dan kontrol negatif (larutan coca) sebagai pembanding. Hasil positif memastikan bahwa penderita memiliki kecenderungan untuk mengalami reaksi alergi tipe 1.
Uji tempel (patch test ) Test yang digunakan pada dermatitis kontak terhadap beberapa jenis obat obat topikal
Uji Provokasi Uji paparan langsung terhadap obat yang dicurigai dan uji ini berpotensi besar untuk menimbulkan reaksi kulit bahkan anfilaksis.
TATALAKSANA ALERGI OBAT
1) Prinsip umum Menghentikan obat
Menghentikan semua obat yang dikonsumsi oleh penderita merupaka tindakan pertama yang harus dilakukan. Manifestasi klinis umumnya berangsur hilang dalam beberapa hari, bila reaksi yang timbul tidak berat dan obat yang diduga menjadi penyebab lebih dari satu, maka dapat dicoba menghentikan obat tersebut satu persatu.
2) Pengobatan simtomatik Penanganan alergi obat terutama pada keadaan anafilaktik sangat tergantung dari kecepatan diagnose dan pengelolaannya.
12
1.Adrenalin merupakan drug of choice dari syok anafilaktik. Hal ini disebabkan 3 faktor yaitu :
Adrenalin merupakan bronkodilator yang kuat , sehingga penderita dengan cepat terhindar dari hipoksia yang merupakan pembunuh utama.
Adrenalin merupakan vasokonstriktor pembuluh darah dan inotropik yang kuat sehingga tekanan darah dengan cepat naik kembali.
Adrenalin merupakan histamin bloker, melalui peningkatan produksi cyclic AMP sehingga produksi dan pelepasan chemical mediator dapat berkurang atau berhenti. Dosis dan cara pember ian .
0,3 – 0,5 ml (0,01ml/kgBB) adrenalin/epinefrin dari larutan 1 : 1000 diberikan secara subkutan pada regio deltoid atau vastus lateral. Bila tekanan darah sistolik masih < 90 mmHg, maka dapat dilakukan pemasangan 2 jalur infus dengan diameter besar menggunakan cairan Nacl 0,9% atau dextrose 5% tetesan cepat (diguyur). Berikan sebanyak 1L tiap 15-30 menit sementara tanda vital dan produksi urin tetap dipantau. Dopamin 400mg (2 ampul) dalam 500 ml dextrose 5% tetesan cepat hingga tekanan darah sistolik > 90 mmHg lalu dititrasi secara perlahan. Bila tindakan tersebut tidak efektif, pertimbangkan norepinefrin 2 mg (1 ampul) dalam 250 ml dextrose 5%, turunkan tetesan secara perlahan setelah tekanan darah sistolik mencapai > 90 mmHg. Jika terjadi bronkospasme, apabila pemberian epinefrin tidak efektif pertimbangkan bronkodilator β adrenergic (salbutamol/ terbutalin) secara nebulisasi atau inhalasi. Apabila terjadi edema laring yang menunjukkan gejala stridor dan pemasangan ETT juga tidak memungkinkan dapat dilakukan trakeostomi atau krikotirotomi. Jangan lupa pemberian oksigen menggunakan masker dan pemberian antihistamin maupun kortikosteroid.
2. Antihistamin dan kortikosteroid. Merupakan pilihan kedua setelah adrenalin.. Dapat diberikan setelah gejala klinik mulai membaik guna mencegah komplikasi selanjutnya berupa serum sickness
13
atau prolonged effect. Antihistamin yang biasa digunakan adalah difenhidramin 50 mg Intramuskuler atau intravena secara perlahan dan untuk golongan kortikosteroid dapat digunakan metilprednisolon 125 mg IV atau hidrocortison 100 – 200 mg IV.
3) Pencegahan reaksi alergi obat Cara yang efektif untuk mencegah atau mengurangi terjadinya reaksi alergi obat yaitu memberikan obat hanya jika ada indikasi. Jika sudah tepat indikasi, barulah anamnesa pasien secara teliti riwayat alergi obat di masa lalu, terutama yang ada hubungannya dengan obat yang akan kita berikan. Pada pasien dengan riwayat alergi obat sedangkan obat atau tindakan alternative tidak mungkin diperoleh, dapat dilakukan uji kulit atau jika ada fasilitas dengan pemeriksaan laboratorium. Jika negatif, obat tadi boleh diberikan namun tetap harus berhati hati dan dipantau secara ketat.
4) Desensitisasi Upaya mengubah kondisi penderita yang sebelumnya sangat peka menjadi toleran terhadap obat. Pada umumnya desentisasi dimulai dengan pemberian obat dengan dosis rendah, dosis obat selanjutnya dilipatgandakan setiap 15 menit sambil dilakukan pemantauan secara ketat terhadap kondisi penderita. Prosedur ini membutuhkan waktu beberapa jam sampai dengan beberapa hari. Hampir tidak pernah terjadi anafilaksis pada proses ini hanya 1/3 penderita yang mengalami reaksi ringan berupa rush atau pruritus dan menghilang dengan pengobatan simptomatik.
14
DAFTAR PUSTAKA
i. Hamzah M. Erupsi Obat Alergik . In: Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. 3rd edition. Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2002. p:139-142
2. Purwanto SL. Alergi Obat. In: Cermin Dunia Kedokteran. Volume 6. 1976. Accessed on:
June
3,
2007.
Available
from:
www-portalkalbe-files-cdk-files-
07AlergiObat006_pdf-07AlergiObat006.mht
3. Tjokroprawiro Askandar. 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Surabaya: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
4. Mansjoer A, Suprohaita, Wardhani WI, Setiowulan W. Erupsi Alergi Obat. In: Kapita Selekta Kedokteran. Volume 2. 3rd edition. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Media Aesculapius. Jakarta. 2002. p:133-139
5. Djauzi Samsuridjal, et all. 2010. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I edisi V. Jakarta : interna publishing .p: 387-391 6. Petterson,R and Arbor A. Allergic Emergencies. The Journal of the American Medical Association 172 : 4,1960 7. Greenberger PA.Anaphylaxis.In:Adelman DC,Casale TB, Corren J, eds.manual of allergy
and
immunology,
th
4
ed.
Philadelphia:
Lippincott
William
&
Willkins,2002:199-207. 8. Kemp SF Current consepts in pathophysiology, diagnosis, dan management of anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am, 2001; 21:611-634
15
