INTRODUCCIÓN
Las anomalías cromosómicas se encuentran implicadas en muchas formas de patología humana. Estas anomalías tienen un impacto considerable sobre la morbilidad y la mortalidad y son las responsables de un gran número de abortos espontáneos, de muertes intrauterinas, de malformaciones congénitas y de retraso mental. Los métodos actuales han permitido relacionar algunos síndromes y retrasos mentales asociados a dismorfia con microdeleciones o pequeñas duplicaciones. Las anomalías del número de los cromosomas sexuales, muy comunes, son la causa de cuadros clínicos menos graves, pero también de alteraciones de la reproducción. Las modificaciones equilibradas (translocación recíproca o robertsoniana, etc.) constatadas en personas de fenotipo normal pueden originar gametos desequilibrados (abortos de repetición, niños viables con fenotipo anormal). El diagnóstico de una anomalía cromosómica puede hacerse en el embrión o en el feto. El diagnóstico prenatal citogenético está indicado en las mujeres con alto riesgo de tener hijos con alguna de estas anomalías y sólo se realiza tras una consulta de consejo genético.
ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS Las anormalidades cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales, y pueden afectar uno o más autosomas, cromosomas sexuales o ambos simultáneamente. El impacto clínico y social de las anomalías cromosómicas es enorme. Con mucha diferencia, el tipo más frecuente de anomalía cromosómica con repercusión clínica es la aneuploidia, un número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos. Las translocaciones reciprocas son también relativamente frecuentes, pero en general no tienen efecto fenotípico aunque pueden suponer un incremento del riesgo de que la descendencia presente problemas. Las consecuencias fenotípicas de una alteración cromosómica dependen de su naturaleza específica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del genoma, de los genes específicos contenidos o afectados por la alteración y de la probabilidad de su transmisión a la generación siguiente.
1.
ANOMALIAS EN EL NUMERO DE CROMOSOMAS: 1.1. TRIPLOIDIA Y TRETRAPLOIDIA: Además del número diploide (2n) característico de las células somáticas normales, en ocasiones se observan en el material clínico otros complementos cromosómicos euploides, el triploide (3n) y el tetraploide (4n), tanto la triploidia como la tetraploidia se han observado en fetos, y aunque los niños triploides pueden nacer vivos, no llegan a sobrevivir mucho tiempo. La triploidia se observa en el 1-3% de las fecundaciones reconocidas y, entre los embriones que sobreviven hasta el final de primer trimestre de la gestación, la mayor parte es el resultado de una fecundación con dos espermatozoides (dispermia). No obstante, una cierta proporción de casos se debe a fallos en una de las divisiones meioticas, que producen un ovulo o un espermatozoide diploides. La expresión fenotípica de un cariotipo triploide depende de la fuente del conjunto cromosómico extra; los triploides con un conjunto extra de
cromosomas paternos tienen anomalías de la placenta y se clasifican como molas hidatidiformes parciales, pero los que tienen un conjuntos extra de cromosomas maternos son abortados precozmente de forma espontánea durante la gestación. Los tetraploides son siempre 92, XXXX o 92, XXYY, lo que sugiere que la tetraploidia es el resultado de un fallo en la finalización temprana del cigoto.
1.2. ANEUPLOIDIA: Es el trastorno cromosómicos humano más común y el de mayor importancia clínica, y tiene lugar en al menos el 5% de todas la gestaciones recocidas. La mayoría de los pacientes aneuploides presenta una trisomía (tres copias de un cromosoma en el lugar del par normal) o, con menos frecuencia, una monosomía (una sola copia en el lugar del par normal). Tanto la trisomía como la monosomía pueden ocasionar consecuencias fenotípicas graves. Puede producirse trisomía de cualquier parte del genoma, pero la trisomía más frecuente en nacidos vivos es la trisomía 21 (cariotipo 47 XX o XY +21), la constitución cromosómica existente en el 95% de los pacientes con síndrome de Dow. Otras trisomías observada en nacidos vivos son la trisomía 18 y las trisomía 13. Es notable el hecho de que estos autosomas son los tres con número menor de genes en su interior; presumiblemente. La trisomía de los autosomas portados de un número mayor de genes es la letal en la mayor parte de los casos. La monosomía de todo un cromosoma es casi siempre letal, aunque una importante excepción es la monosomía del cromosoma X, que causa el síndrome de Turner. Aunque no se conocen bien las causas de la aneuploidia, si sabemos que el mecanismo implicado con mayor frecuencia es la no disyunción. Se trata de un fallo en la separación de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones meioticas, en general durante la meiosis I o la meiosis II son diferentes. Si se produce un error durante la meiosis I, el gameto con 24 cromosomas contiene los miembros paterno y materno del par cromosómico. Si ocurre durante la meiosis II, el gameto con el cromosoma extra contiene ambas copias del cromosoma paterno o
ambas del materno. La tendencia de un par cromosómico con pocas recombinaciones o con recombinaciones demasiado cercanas al centrómero o a un telómero puede ser más susceptible a la no disyunción que un par con número y una distribución de los acontecimientos de combinación más comunes. Además de la no disyunción clásica, en la que como resultado de errores en el emparejamiento, en la recombinación o en ambas se produce una inadecuada segregación de los cromosomas, existe otro mecanismo que implica una separación prematura de las cromátidas hermanas en meiosis I en lugar de meiosis II. Si esto ocurre, las cromátidas separadas pueden segregar por azar a un ovulo o a un corpúsculo polar, produciendo un gameto desequilibrado.
2.
ANOMALIAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS:
Las reordenaciones estructurales se producen como consecuencia de roturas cromosómicas seguidas de la reconstitución en una combinación anómala. Se pueden producir muchos tipos de reordenaciones que, en conjunto, son menos frecuentes que las aneuploidias; en total, las anomalías estructurales afectan a uno de cada 375 nacidos vivos. El intercambio de material cromosómico se produce de forma espontánea con una frecuencia baja y también pude se inducido por agentes externos, como la radiación ionizante, algunas infecciones víricas y muchos productos químicos. De la misma manera que las anomalías numéricas, las reordenaciones estructurales pueden estar presentes en todas las células de una persona o en forma de mosaico.
2.1.
REORDENAMIENTOS DESEQUILIBRADOS:
El fenotipo en los reordenamientos desequilibrados suele ser anormal debido a la existencia de delecciones, duplicaciones o ambas.
2.1.1. DELECCIONES: Las delecciones suponen la pérdida de un segmento de un cromosoma, lo que origina un desequilibrio. Un portador de una delección es monosómico para la información genética del segmento correspondiente del homologo normal. Las consecuencias clínicas suelen reflejar haploinsuficiencia (literalmente, la incapacidad de la copia única del material genético para llevar a cabo las funciones que normalmente efectúan las dos copias) y, cuando son evaluadas, parecen depender del tamaño del segmento delecionado, así como del número y las funciones de los genes que contiene. Las deleciones
autosómicas
citogenéticamente
visibles
tiene
una
incidencia aproximada de 1 en 7000 nacido vivos. Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial). Las
delecciones pueden originarse por una simple rotura cromosómica y perdida del segmento acéntrico. En algunos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátides hermanas mal alineados. Las delecciones también pueden producirse por segregación anormal de una traslocación o una inversión equilibradas. En el estudio de pacientes dismorficos y en el contexto del diagnóstico prenatal se han detectado numerosas delecciones, y el conocimiento de los genes funcionales perdidos en los segmentes delecionados y su relación con las consecuencias fenotípicas se ha incrementado en gran medida a través del Proyecto Genoma Humano.
2.1.2. DUPLICACIONES: Las duplicaciones, de la misma manera que las deleciones, pueden ser debidas a un entrecruzamiento desigual o a una segregación anormal en la meiosis en un portador de una translocación o una inversión. Sin embargo, generalmente las duplicaciones parecen menos peligrosas que las deleciones. Una duplicación en un gameto produce un desequilibrio cromosómico (una trisomía parcial) y, teniendo en cuenta que las roturas cromosómicas que general puede alterar genes, las duplicaciones se acompañan a menudo de algunas anomalías fenotípicas. Aunque se han descrito, hasta el momento han sido pocas las que han estudiado en profundidad. No obstante, ciertos fenotipos parecen asociarse con duplicaciones de determinadas regiones cromosómicas. Por ejemplo, la duplicación de todo o parte del cromosoma 12 da lugar al síndrome de Pallister-
Killian,
en
el
que
los
pacientes
muestran
características
craneofaciales típicas, retraso mental y una amplia gama de otras malformaciones congénitas posiblemente relacionadas con la trisomía o tetrasomía de genes específicos localizados en la región duplicada.
3.
REORDENAMIENTOS EQUILIBRADOS: En general, los reordenamientos cromosómicos no tienen efectos fenotípicos, si están equilibrados,
porque está presente todo el
material cromosómico, aunque organizado de forma diferente. Es importante
diferenciar
en
este
punto
entre
reordenamientos
verdaderamente equilibrados citogenéticamente, en realidad están desequilibrados a nivel molecular. Además, dada las elevada frecuencia de polimorfismos relacionados con el número de copias en todo el genoma, lo que en conjunto introduce diferencia de muchos millones de pares de bases entre los genomas de individuos genéticamente no relacionados, el concepto de lo que esta y no está equilibrado es, en cierta medida, arbitrario y depende en todo momento de las investigaciones que se van realizando.
3.1.
INVERSIONES: Se produce cuando un cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstituirse con el segmento en las dos roturas invertido. Las inversiones son de dos tipos:
a) Paracéntricas (no incluyen el centrómero), en las que las dos roturas se producen en el mismo brazo. b) Pericéntricas (incluyen el centrómero), en las que existe una rotura en cada brazo. Una inversión no causa un fenotipo anormal en portados debido a que se trata de un reordenamiento equilibrado. Su importancia medica esta en relación con la descendencia, un portados de cualquier tipo de inversión tiene un riesgo de producir gametos anormales que pueden originar descendientes con desequilibrio debido a que, cuando existe un inversión, se forma una asa cromosómica en el momento en que los cromosomas se aparean en la meiosis I. Aunque de alguna forma
se
suele
suprimir
la
recombinación
en
las
asas
cromosómicas, cuando se produce puede originar gametos desequilibrados. recombinación,
Dependiendo se
producen
de
la
gametos
localización con
de
las
complementos
cromosómicos equilibrados (normales o portadores de la inversión) y gametos con complementos desequilibrados. Cuando la inversión es paracéntrica, los cromosomas recombinantes desequilibrados son típicamente acéntricos o dicéntricos y pueden originar descendencia no viable, aunque existen raras excepciones. Por tanto el riesgo de que un portador de una inversión paracéntrica tenga un hijo vivo con cariotipo anormal es muy bajo. Por otra parte la inversión pericéntrica puede originar gametos desequilibrados con duplicación y ausencia de segmentos de cromosoma. Los segmentos duplicados o ausentes son los distales a la inversión. Globalmente, el riesgo empírico de que un portador de una inversión pericéntrica tenga un hijo con un cariotipo anormal es del 5 al 10%. No obstante, cada inversión pericéntrica tiene su propia cifra de riesgo. Así, las inversiones Pericéntricas extensas tienen más probabilidades de tener descendencia recombinante viable que las pequeñas porque los segmentos desequilibrados en las progenies recombinante son más pequeños en el caso de las inversiones extensas.
3.2.
TRASLOCACIONES: consisten en un intercambio de segmentos entre dos cromosomas, generalmente no homólogos. Existen dos tipos principales, las reciprocas y robertsoniananas.
3.2.1. TRASLOCACIONES
RECIPROCAS:
este
tipo
de
reordenamiento se produce como consecuencia de rotura de cromosomas no homólogos con intercambio reciproco de los segmentos
desprendidos.
En
general
solo
hay
dos
cromosomas implicados, y como el intercambio es reciproco el número de cromosomas no cambia. Las traslocaciones reciprocas son relativamente frecuentes y se encuentran en unos de cada 600 nacidos. En general, estas translocaciones son inocuas, aunque son más comunes en individuos con retraso mental.
3.2.2. TRASLOCACIONES ROBERTSONIANAS: Implica dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de sus regiones centroméricas y pierden los brazos cortos. El cariotipo equilibrado resultante tiene 45 cromosomas con el cromosoma traslocado que, de hecho, está compuesto por los brazos largos de dos cromosomas. Como los brazos cortos de los cinco pares de cromosomas acrocéntricos tiene múltiples copias de genes de RNA ribosómico, la perdida de dos de estos brazos
cortos
no
es
perjudicial.
Las
translocaciones
Robertsonianas pueden ser monocéntricas o seudodicentricas, dependiendo de la localización del punto de rotura en cada cromosoma acrocéntrico.
3.3.
INSERCION: Es un tipo de translocación no reciproca que ocurre cuando un segmento desprendido de un cromosoma se inserta en otro cromosoma en su orientación usual o invertido. Las inversiones son relativamente raras porque requieren tres roturas cromosómicas. La segregación anormal en un portador de una inserción puede producir descendencia con duplicación o deleción del segmento insertado, así como descendencia normal y portadores equilibrados. El riesgo promedio de tener un hijo anormal es bastante elevado, hasta el 50%, y está indicado el diagnóstico prenatal.
4. TRASTORNOS AUTOSOMICOS: Se han descrito numerosos trastornos cromosómicos poco frecuentes que afectan a un cromosoma entero o a un segmento de un cromosoma, muchos de ellos solo se han detectado en f etos procedentes de abortos espontáneos que afectan a segmentos cromosómicos relativamente cortos. Hay únicamente tres trastornos cromosómicos autosómicos que son compatibles con la supervivencia postnatal y consisten en una trisomía de un autosoma completo: trisomía 21, la trisomía 18 y la trisomía 13.
4.1.
SINDROME DE DOW (TRISOMIA 21):
El síndrome de Dow o Trisomía 21 es, con mucha diferencia el trastorno cromosómico más frecuente y mejor conocido así como la principal causa genética de retraso mental moderado. Alrededor de uno de cada 800 niños nace con síndrome de Down, y entre los recién nacidos o fetos gestantes de 35 o más años de edad la incidencia es mucho mayor.
4.1.1.1.
FENOTIPO: Puede ser diagnosticado en general al nacer o poco después por los rasgos dismorficos, que varían entre los distintos pacientes pero que, no obstante, dan lugar a un fenotipo característico. La primera anomalía detectable en el recién nacido suele ser la hipotonía. Además de los característicos rasgos faciales, evidentes hasta para un observador no especialmente formado, los pacientes son de baja estatura y presentan braquicefalia, con el occipucio plano. El cuello es corto, con la piel sobrante en la nuca. El puente nasal es plano, las orejas tiene una implantación baja y presentan un plegamiento típico, los ojos muestran manchas de Brushfield alrededor del margen de iris y la boca
suele estar abierta, a menudo con la lengua protuyente y arrugada. Sus características pliegues epicanticos y sus fisuras palpebrales con el canto externo más elevado que el interno. Las manos son cortas y anchas, a menudo con un solo pliegue palmar
transversal
y
el
meñique
suele
estar
incurvado
(clinodactilia). Los dermatoglifos (patrones de los surcos de la piel) son muy característicos. En el pie suele haber una separación mayor de lo normal entre el primer y el segundo dedo, con un surco que se extiende proximalmente por la superficie plantar. El problema principal es el retraso mental. Aunque en la primera infancia puede parecer que el niño no presenta un retraso del desarrollo este suele hacer evidente hacia el final del primer año. Al menos la tercer parte de los recién nacidos y una proporción algo mayor de los abortos con síndrome de Down presentan una cardiopatía congénita. Ciertas malformaciones, como la atresia duodenal y la fistula traqueo esofágica, son más frecuentes en el síndrome de Down que en otros trastornos. Hay una gran variabilidad en el fenotipo de los pacientes con síndrome de Down; se detectan anomalías específicas en casi todos los pacientes, pero en el resto de las anomalías solo afectan a una pequeña proporción de los pacientes.
4.1.2. SUPERVIVENCIA PRE NATAL Y POSTNATAL: Dado que la trisomía 21 representa alrededor de la mitad de todas la anomalías detectadas prenatalmente, la incidencia del síndrome de Down detectado en nacidos vivos, en la amniocentesis y en ellas biopsias de las vellosidades coriales a diferentes edades maternas puede proporcionar la base para estimar las perdidas fetales entre las semanas 11 y 16 de gestación, así como entre la semana 16 y el nacimiento. En todas las edades maternas se producen pérdidas fetales entre las semanas 11 y 16 y también más avanzada la gestación. De hecho, es probable que solo el 20-25% de embriones con trisomía 21 sobrevivan hasta el nacimiento. Entre los embriones con síndrome de Down los que tienen menos posibilidades de sobrevivir son los que presentan una cardiopatía congénita; alrededor de una cuarta parte de los recién nacidos con cardiopatía muere antes de cumplir primer año de vida. La senilidad prematura asociada a las alteraciones neuropatológicas características de la enfermedad de Alzheimer (atrofia cortical, dilatación ventricular y ovillos de degeneración neurofibrilar).
4.1.3. LOS CROMOSOMAS EN EL SINDROME DE DOWN: Alrededor del 95% de los pacientes con síndrome de Down presenta una trisomía del cromosoma 21 que es el resultado de una no disyunción meiótica del par de cromosomas 21. Según se ha indicado, el riesgo de tener un hijo con trisomía 21 se incrementa con la edad materna. El error meiótico responsable de la trisomía suele ocurrir durante la meiosis materna, predominantemente en la meiosis I, pero también puede ocurrir en la meiosis paterna, generalmente en la meiosis II.
4.2.
TRISOMIA 18:
Los rasgos de la trisomía 18 siempre incluyen retraso mental y problemas de crecimiento y, a menudo, también malformaciones cardiacas graves. Un hallazgo típico es la hipertonía, la cabeza tiene un occipital prominente y la mandíbula esta retraída. Las orejas son de implantación baja malformadas. El esternón es corto. Los puños están cerrados de una forma característica, con el segundo dedo superpuesto al tercero y el quinto al cuarto. Los pies tiene una configuración en mecedora con calcáneos prominentes. Los dermatoglifos son distintivos, con un surco palmar únicos y arcos en la mayoría de los dedos. Las uñas sueles se hipoplasias. La incidencia en nacidos vivos es de alrededor de uno en 7500. La incidencia en el momento de la fecundación es mucho más elevada, pero alrededor del 95% de los embriones con trisomía 18 es abortado de manera espontánea. La supervivencia posnatal también es escasa, y es muy rara la supervivencia más allá de unos pocos meses. Al menos el 60% de los pacientes son mujeres, quizás debido a su mayor supervivencia, la edad materna elevada es un factor de riesgo, y la proporción de hijos con trisomía 18 en mujeres mayores de 35 es sustancialmente mayor. El fenotipo de la trisomía 18, de la misma manera el de la trisomía 21, puede ser el resultado de varios cariotipos infrecuentes además de la trisomía completa, por lo que es esencial cariotipar a los niños afectados con vistas al consejo genético. En alrededor del 20% de los casos hay una translocación de todo o la mayor parte del cromosoma 18, que puede ser de Novo o heredada de un progenitor portador equilibrado.
4.3.
TRISOMIA 13:
Cursa con un retraso del crecimiento y retraso mental grave, acompañados de malformaciones importantes del sistema nervioso central, como arrinencefacia y holoprosencefalia. La frente es inclinada, se observa microcefalia, las suturas están abiertas y puede haber micoftalmia, coloboma del iris e, incluso, ausencia de los ojos. Las orejas están malformadas. Los pacientes suelen presentar labio leporino y paladar hendido. Las manos se cierran con el segundo dedo sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto, igual que en la trisomía 18. Los pies, también como en la trisomía 18, tiene configuración en mecedora. Las palmas suelen presentar un pliegue simiesco. En los órganos internos se observan malformación
cardiacas
específicas
y
malformaciones
urogenitales,
incluyendo criptorquidia en los individuos de sexo masculino, útero bicorne y ovarios hipoplásicos en los de sexo femenino y riñones poliquisticos. De todos estos defectos, los más característicos son la apariencia facial, con labio leporino, paladar hendido y anomalías oculares, la polidactilia, los puños cerrados y los pies en mecedora. La incidencia de la trisomía 13 es de alrededor de uno en 1500 a 25000 nacimientos. Clínicamente es muy grave, y alrededor de la mitad de estos individuos fallece durante el primer mes de vida. Al igual que en la mayoría de trisomías se asocia con una edad materna avanzada, y el cromosoma extra suele provenir de una no disyunción en la meiosis I materna. El cariotipo de los niños o los fetos afectados
está
indicado
para
confirmar
el
diagnóstico
clínico;
aproximadamente, el 20% de los casos se debe a una translocación. En estos casos, el riesgo empírico de que un segundo recién nacido presente el síndrome es inferior al 2%.
4.4.
SINDROMES DE DELECIONES AUTOSOMICAS: 4.4.1. SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO” (CRI-DU-CHAT): Se produce una deleción terminal o intersticial del brazo corto del cromosoma 5. El nombre lo recibe del llanto de los niños que sufren este trastorno, que es similar al maullido de un gato. Este síndrome lo padece alrededor del 1% de los pacientes con retraso mental atendidos en instituciones para enfermos crónicos. La apariencia facial es característica, con microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicanticos, orejas de implantación baja, a veces con apéndices preauriculares, y micrognatia. Otros problemas son el retraso mental grave y las malformaciones cardiacas. La mayoría de los casos de síndrome de maullido de gato son esporádicos y entre el 10 y el 15% de los pacientes son hijos de portadores de una translocación. Los puntos de rotura y la extensión del segmento delecionado del cromosoma 5 varían en diferentes pacientes.
5.
ANOMALIAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES:
Las anomalías de los cromosomas sexuales, al igual que las de los autosomas, pueden ser numéricas o estructurales, y pueden estar presentes en todas las células. Como grupo, los trastornos de los cromosomas sexuales tiene a aparecer como cuadros aislados sin aparentes factores predisponentes, excepto por el efecto de la edad materna avanzada en los
casos que se originan por errores en la meiosis I materna. La aneuploidia de los cromosomas X e Y es relativamente frecuente y las anomalías de los cromosomas sexuales son uno de los trastornos genéticos humanos más comunes, con una incidencia global de uno en cada 400 o 500 nacimientos. Los fenotipos asociados con estos efectos cromosómicos son, en general, menos graves que los asociados con los trastornos comparables de los autosomas, ya que la inactivación del cromosoma X y el bajo contenido en genes del cromosoma Y minimizan las consecuencias clínicas del desequilibrio de los cromosomas sexuales en nacidos vivo y en fetos son, con mucha diferencia, la trisomías (XXY, XXX y XYY), pero los tres son raros en abortos espontáneos. En cambios, la monosomía del X (Síndrome de Turner) es menos frecuente en nacido vivos, pero es la anomalía cromosómica más habitual en abortos espontáneos. 5.1. SINDROME DE KLINEFELTER (47, XXY): los pacientes son altos y delgados y tiene las piernas largas en relación con el resto del cuerpo. Parecen físicamente normales hasta la pubertad, cuando se hacen evidentes signos de hipogonadismo. La pubertad se produce a una edad normal, pero los testículos son pequeños y los caracteres sexuales secundarios permanecen infra desarrollados. En algunos pacientes se observa ginecomastia; por esta razón, el riesgo de cáncer de mama en estos pacientes es 20 –50 veces superior al de los hombres 46, XY. Los pacientes con síndrome de Klinefelter sueles ser infértiles debido a fallos en el desarrollo de las células germinales y casi siempre son identificados
por
su
infertilidad.
El
síndrome
de
Klinefelter
es
relativamente frecuente entre los hombres infértiles y entre los que presentan oligospermia o azoospermia. En la edad adulta, la deficiencia persistente de andrógenos pueden dar lugar a una disminución del tono muscular, una pérdida de la libido y una reducción de la densidad mineral ósea. Su incidencia es al menos de un caso por cada 1000 recién nacidos de sexo masculino. Alrededor de la mitad de los casos del síndrome de Klinefelter se produce a consecuencia de errores en la meiosis I paterna. Existen variantes de síndrome de Klinefelter con cariotipos diferentes a 47, XXY, tal como 48, XXYY, 18, XXXY y 49,
XXXXY. Como regla general, los cromosomas X adicionales causan un fenotipo más anormal, con un grado más elevado de dismorfia, menor desarrollo sexual y mayor deterioro mental. Aunque existe una amplia variación fenotípica entre pacientes con esta y otro aneuploidias de los cromosomas
sexuales,
se
han
identificado
algunas
diferencias
fenotípicas entre los pacientes son síndrome de Klinefelter y los hombres cromosómicamente normales. La habilidad y la comprensión verbales están por debajo de las de los hombres normales, además tiene un riesgo varias veces mayor de presentar dificultades de aprendizaje, sobre todo en la lectura, que puede precisar educación especial. El síndrome de Klinefelter es más frecuente entre los niños que requieren educación especial. Mucho niños afectados presentan un ajuste psicosocial relativamente bajo, en parte relacionado con su mala imagen corporal. Las dificultades en el lenguaje pueden provocarles timidez, inseguridad e inmadurez.
5.2.
SINDROME47, XYY: la incidencia del cariotipo 47, XYY entre los
nacidos vivos de sexo masculino es de alrededor de 1 por cada 1000. Esta constitución cromosómica no se asocia con un determinado fenotipo anormal y los hombres con este cariotipo pueden distinguirse de los hombres normales 46 XY por ningún tipo de rasgo físico o de comportamiento. El origen del error que produce el cariotipo XYY debe ser una no disyunción paterna en meiosis II que origina espermatozoides YY. Las variantes menos comunes XXYY y XXXYY, que comparten
características de los síndromes XYY y de Klinefelter, probablemente también se originan en el padre como resultado de la no disyunción secuencial en la meiosis I y II. Los hombres XYY tienen riesgos incrementados de tener problemas educacionales y un comportamiento en comparación con los hombres cromosómicamente normales. Tienen inteligencia normal y no son dismorficos. La fertilidad suele ser normal y parece que no tienen un riesgo incrementado de tener un hijo con anormalidades cromosómicas.
5.3.
TRISOMIA X (47, XXX): aparece en una de cada 1000 recién
nacidas. Aunque son algo más altas que la media, las mujeres con trisomía X no tienen un fenotipo anormal. Algunos casos se detectan en clínicas
de
infertilidad,
pero
probablemente
la
mayoría
pasan
desapercibidas. En estudios de seguimiento se ha demostrado que las mujeres XXX presentan los cambios puberales a una edad apropiada y que en general son fértiles, aunque con un riesgo incrementado de tener descendencia
cromosómicamente
anormal.
Muestran
un
déficit
significativo en los test de inteligencia, y alrededor del 70% sufre algún problema de aprendizaje. Los comportamientos psicopatogenicos y antisociales graves parecen ser infrecuentes; sin embargo, si duelen tener un comportamiento anómalo, en especial durante la transición entre la adolescencia y la edad adulta.
5.4.
SINDROME DE TURNER (45, X, Y VARIANTES): al contrario de lo
que ocurre en otras aneuploidias de los cromosomas sexuales, las mujeres de síndrome de Turner suelen identificarse en el momento del nacimiento o antes de la pubertad por sus características fenotípicas. El síndrome de Turner es mucho menos frecuente que otras aneuploidias de los cromosomas sexuales. Su incidencia es aproximadamente una de cada 4000 recién nacidas, aunque en algunos estudios se han ofrecido cifras muy superiores. La constitución cromosómica más frecuente en el síndrome de Turner es 45, X que carece de un segundo cromosoma sexual, sin embargo alrededor del 50% de las pacientes presenta otros cariotipos. Cerca de una cuarta parte de los casos de síndromes de Turner son mosaicos en los que solo una proporción de células son 45X. las anomalías típicas del síndrome de Turner son baja estatura, disgenesia gonadal (generalmente son gónadas en forma de cinta por un fallo en el mantenimiento del ovario), cara peculiar, cuello ancho, implantación posterior baja del cabellos, tórax ancho con pezones muy separados y una elevada frecuencia de malformaciones renales y cardiovasculares. En el momento del nacimiento se suele observar edema del dorso de los pies, un signos diagnostico útil. Muchas pacientes presentan coartación de la aorta y la mujeres con síndrome de Turner muestran un riesgo especialmente elevado de cardiopatías congénitas. Durante la vida fetal pueden presentar linfedema con higroma quístico, que es la causa del cuello ancho que se observa posnatalmente. Se debe sospechar el síndrome de Turner en cualquier recién nacido de sexo femenino con edema en las manos y pie, y con hipoplasia del corazón izquierdo o coartación de la aorta. En todas las niñas con síndrome de Turner se debe considerar el tratamiento con hormona de crecimiento, que les hace ganas entre 6 y 12 cm en su estatura final. La inteligencia de estas pacientes se suele considerar normal, aunque alrededor del 10% muestra un retraso significativo del desarrollo que obliga a un educación especial. Sin embargo, incluso entre las pacientes con inteligencia normal, a menudo se aprecian deficiencias en la percepción espacial, en la organización motora perceptiva o en la ejecución motora fina. Como
consecuencia
de
ello,
el
coeficiente
intelectual
no
verbal
es
significativamente más bajo que el verbal y muchas pacientes precisan apoyo educativo, las pacientes con síndrome.
6.
PREVENCION Y TRATAMIENTO: El control de las enfermedades genéticas debe basarse en una estrategia
integrada y amplia que combine el mejor tratamiento y prevención posibles mediante actividades de educación de la comunidad, cribado de la población, asesoramiento genético y disponibilidad de medios de diagnóstico precoz. Los servicios genéticos creados para controlar las enfermedades genéticas deberían ofrecer una plataforma sólida para aplicar las técnicas genéticas a una mayor variedad de problemas de salud pública.
Algunas de las enfermedades genéticas más comunes pueden manejarse
con notable éxito. Los tratamientos eficaces redundan no sólo en una mayor esperanza de vida, sino también en una mayor calidad de vida. El tratamiento y prevención son complementarios y permiten reducir el gasto sanitario, sobre todo en el caso de las enfermedades recesivas más comunes. La eficacia de las estrategias preventivas contra las enfermedades
genéticas ha quedado demostrada en algunos países donde se da una afección hereditaria común y donde es posible identificar fiablemente a los portadores de los genes implicados. La mayoría de las parejas en riesgo son identificadas con antelación suficiente para poder ofrecerles un
diagnóstico precoz en las primeras fases del embarazo, y la mayoría de ella s usan dicho servicio y tienen hijos sanos. Es necesario respaldar los programas de cribado mediante la educación del público y mediante organismos reguladores a fin de capacitar a los individuos para que tomen decisiones informadas, y velar por que las personas no sufran discriminación como consecuencia de los resultados de las pruebas.
6.1.
PREVENCION:
6.1.1. PREVENCION PRIMARIA: Dado que la constitución genética del individuo se fija en el momento de la concepción, la prevención primaria de las enfermedades genéticas debe ser preconcepcional. Por ejemplo, protegiendo a las personas en edad reproductiva de la exposición a agentes capaces de dañar el material genético (radiaciones, drogas, contaminantes ambientales, etc), o estimulando que las concepciones ocurran en edades maternas óptimas (20 a 35 años) para disminuir el riesgo de anomalías cromosómicas. Identificación de parejas en riesgo de transmitir una enfermedad genética, seguida del ofrecimiento de la opción voluntaria de abstención reproductiva, la inseminación artificial con donante de esperma u óvulo, o la adopción. Se basan en las opciones reproductivas post-concepcionales. Este concepto implica el conocimiento del riesgo genético por parte de la pareja y la elección informada y autónoma de la opción preventiva que mejor se adapte a sus valores personales y expectativas con respecto a un futuro hijo. Un ejemplo de detección de factores de riesgo genético a nivel poblacional es el registro y análisis de la historia familiar como rutina de la atención médica, identificando personas o parejas con riesgos genéticos específicos.
6.1.2. PREVENCION SECUNDARIA: Las medidas pertinentes son la detección subclínica precoz de enfermedades o predisposiciones genéticas, seguidas de intervenciones preventivas y/o terapéuticas.
6.1.3. PREVENCION TERCIARIA: La mayoría de las personas con enfermedades genéticas y defectos congénitos nace sin que hayan habido signos previos de alarma, es decir de progenitores sin riesgo genético elevado. Es evidente entonces que nunca se podrá reducir a cero la frecuencia de estas enfermedades, y que las acciones de salud en genética deben también contemplar todos los servicios requeridos para minimizar el impacto médico, emocional y social que producen las enfermedades genéticas en los afectados y sus familias.
CONCLUSIONES
Las
anormalidades
cromosómicas
pueden
ser
numéricas
o
estructurales, y pueden afectar uno o más autosomas, cromosomas sexuales o ambos simultáneamente. Como consecuencia de roturas cromosómicas seguidas de la
reconstitución
en
una
combinación
anómala
se
producen
reordenaciones estructurales. Las anomalías de los cromosomas autosómicos afectan a un
cromosoma entero o a un segmento de un cromosoma. Existen tres trastornos cromosómicos que son compatibles con la supervivencia postnatal y consisten en una trisomía de un autosoma completo: trisomía 21, la trisomía 18 y la trisomía 13.
Los trastornos de los cromosomas sexuales pueden ser numéricas o estructurales, y pueden estar presentes en todas las células. La monosomía del X (Síndrome de Turner) es menos frecuente en nacido vivos, pero es la anomalía cromosómica más habitual en abortos espontáneos.
BIBLIOGRAFÍA
DE ROBERTIS y DE ROBERTIS (H). “Biologia Celular y Molecular”.EDITORIAL EL
ATENEO. 10MA EDICIÓN. ESPAÑA 1981.
PAGINA VIRTUALES
http://benitobios.blogspot.com/2008/11/tipos-de-mutaciones.html
http://www.educa2.madrid.org/web/scribe/
