Validasi dalam Industri Indu stri Farmasi
Quality ity Ass Assuran urance ce) Validasi Valid asi mer merupa upakan kan bag bagian ian dar darii pro progra gram m pen penjam jamina inann mut mutuu (Qual sebaga seb agaii upa upaya ya unt untuk uk mem membe berik rikan an jam jamina inann ter terhad hadap ap kha khasia siatt (efficacy), kua kualit litas as (quality ) dan keamanan (safety ) produk-produk industri farmasi. Validasi mencakup paling tidak 4 (empat) bidang utama dalam industri farmasi, yaitu hardware, terdiri software,, berupa seluruh dari instrument, peralatan produksi dan sarana penunjang, software dokumen dan sistem/mekanisme kerja dalam industri farmasi, metode analisa, dan kesesuaian sistem. Validasi Va lidasi memiliki cakupan yang sangat luas dan hampir meliputi seluruh bidang area di industri farmasi, mulai dari personalia, bahan awal (bahan aktif, bahan tambahan maupun bahan pengemas), fasilitas, peralatan, mesin, bangunan hingga sistem atau prosedur kerja. elaksanaan !alidasi dibatasi hanya yang dilaksanakan di dalam ruang rua ng lin lingku gkupp pro produk duksi si pem pembu buata atann oba obatt saj saja, a, sed sedang angka kann lai lainny nnyaa mer merupa upakan kan peleng pel engka kapp (ko (kompl mpleme emente nter) r) dar darii pe pelak laksa sanaa naann !al !alida idasi si pro proses ses,, se sehin hingga gga dis disebu ebutt dengan Pharmaceutical Process Validation. "ecara garis besar pelaksanaan !alidasi di industri farmasi terbagi menjadi tiga, yaitu # terdir dirii dar dari#i# kua kualifi lifikas kasii mes mesin, in, pe peral ralata atann dan sar sarana ana 1. Pre valid validation ation, ter penunjang, serta !alidasi metode analisa. 2. rocess !alidation, terdiri dari# !alidasi proses produksi dan !alidasi pengemasan, dan !alidasi pembersihan. 3. terd rdir irii da dari ri## periodic review, change kontrol , dan Postt val Pos valida idatio tion n, te re!alidasi. $egitu luasnya cakupan !alidasi, terkadang membingungkan kalangan praktisi di industri farmasi untuk melaksanakan !alidasi. %&' dalam Guideline on General Principles Princ iples of Proce Process ss Va Validati lidation on, membe memberikan rikan pand panduan uan lang langkah-l kah-langk angkah ah dalam pelaksanaan !alidasi, yang tertuang dalam !alidation life cycle berikut ini, yaitu# *embentuk Va (komit mitee !a !alida lidasi) si),, ya yang ng ber bertan tangg ggung ung 1. Validati lidation on Comit Comitee ee (ko jawab terhadap pelaksanaan pelaksanaan !alidasi di industri industri farmasi yang bersangkutan. bersangkutan. *enyusun Va (renc ncan anaa in indu dukk !a !alilida dasi si), ), ya yaitituu 2. Vali lida dati tion on a ast ster er Pl Plan an (re dokume dok umenn ya yang ng men mengur guraik aikan an (se (secar caraa gar garis is bes besar) ar) ped pedoma omann pel pelaks aksan anaan aan !alidasi di industri farmasi yang bersangkutan. 3. *embuat dokumen !alidasi, yaitu protap (prosedur tetap), protokol serta serta laporan !alidasi. elaksanaan !alidasi. 4. *elaksanakan peninjauan periodik, change kontrol dan dan !alidasi ulang 5. (revalidation). Prinsip Validasi
"emua perangkat keras dan lunak yang digunakan dalam proses pembuatan obat hendaklah di!alidasi. *eliputi # a. +ualifikasi (personil, peralatan, dan sistem) b. +alibrasi (instrumen dan alat ukur) c. Validasi (prosedur dan proses)
Tujuan validasi
a. *engidentifikasikan parameter kritis b. *enetapkan batas toleransi yang dapat diterima dari masing - masing parameter kritis c. *emberi cara metode pengawasan terhadap parameter kritis Sasaran validasi adalah :
a. *emenuhi ketentuan $ b. *enjamin bahwa proses produksi sudah dilakukan dengan benar dan aman c. *enghindari kesalahan atau menekan resiko penyimpangan yang mungkin terjadi seminimal mungkin d. *engurangi proses yang kurang perlu sehingga dapat menghemat biaya e. *enjamin reprodusibilititas dari proses yang dilakukan
a. b. c. d. e. f. g. h. i.
"asaran ini hanya akan tercapai bila semua proses secara rinci diketahui dan semua peralatan dilengkapi dengan alat ukur yang lengkap sehingga akan mempermudah pemasangan, pengaturan dan pemantauan parameter yang berperan selama proses produksi. "ecara rinci !alidasi mencakup# +onstruksi dan rancang bangunan sarana eralatan, sarana penunjang dan layanan yang kritis rosedur analisis / metode analisis +alibrasi instrumen $ahan baku dan bahan pengemas "erah terima produksi dan atau peningkatan skala bets rosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk rosedur pembersihan ersonalia Jenis-Jenis Validasi
Validasi roses a. Validasi rospektif Validasi terhadap pembuatan yang diterapkan sebelum produk di release di pasaran (pre market !alidation. $iasanya dibutuhkan minimal batch (diluar trial !atch) untuk menunjukkan hasil yang diharapkan. &ata kurang lengkap 0ji in process control tidak tidak seluruhnya dilakukan &ilakukan sebelum proses produksi 1erdapat alat dan komponen baru 1.
b. Validasi oncurrent Validasi yang dilaksanakan sambil melaksanakan proses produksi rutin untuk dijual dan sesuai dengan protokol yang telah disiapkan dan disetujui erubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi sama
erubahan mesin dengan spesifikasi sama 2asil !alidasi prospektif kurang memuaskan roduksi produk-produk yang jarang dibuat atau diproduksi batch namun tidak berturut-turut
Validasi 3etrospektif Validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan. &ilakukan dengan cara menge!aluasi dokumen batch yang telah disiapkan berdasar protokol dan telah disetujui +ehandalan proses (rocess apability) # bahwa hasil !alidasi menunjukkan suatu proses yang terkendali dan handal. ilai + hendaknya 5,. 'pabila hasil !alidasi 56-6 batch tidak konsisten c.
Validasi embersihan Validasi pembersihan bertujuan untuk memastikan bahwa prosedur pembersihan sudah tepat dan efektif menghilangkan sisa produk sebelumnya (termasuk melihat cemaran mikroba) sehingga tidak terjadi Cross Contamination" "ekarang ini prosedur pembersihan yang optimal telah dikembangkan, baik manual atau otomatis-pertanyaannya tetap sama, apa yang harus kita perlihatkan dalam !alidasi pembersihan7 "ecara ideal, prosedur pembersihan yang dirancang baik akan menjadikan perlengkapan manufaktur terbebas dari residu produk sebelumnya dan inspeksi !isual akan mencukupi untuk menguji kebersihan perlengkapan. 1elah ditunjukkan, bagaimanapun juga, bahwa deteksi !isual mempunyai keterbatasan dan metode analitis sensitif yang cukup dapat mendeteksi residu di atas kemampuan mata manusia. 0ntuk perlengkapan tertentu, di mana kontaminasi silang bukan menjadi masalah, pemeriksaan !isual setelah pembersihan dapat juga digunakan sebagai kriteria !alidasi pembersihan tunggal. amun, untuk komponen multiguna, kita akan ingin menunjukkan bahwa tidak lebih dari jumlah residu yang dapat diterima untuk tiap produk dapat ditemukan dalam jumlah tertentu dari tiap produk lain, tanpa mempengaruhi keamanan pasien secara merugikan. "ehingga, kita perlu memberikan definisi apa jumlah residu yang dapat diterima dari produk kontaminan dan bagaimana hal ini dapat ditentukan, dan apa kuantitas tertentu dari kontaminan produk. 3esidu agen pembersih perlu ditentukan untuk perlengkapan tertentu, sama seperti perlengkapan multiguna. +ontaminan apa yang kita cari dalam !alidasi pembersihan 7 &alam kebanyakan kasus, produk mengandung beberapa bahan aktif sebagai tambahan pada satu atau lebih 8at aktif. rosedur pembersihan dapat mengandung informasi mengenai residu terkait dengan prosedur pembersihan tersebut, seperti deterjen dan pelarut. roduk degradasi dan pengotor dapat juga timbul pada proses pembersihan. 0ntuk membuat usaha pembersihan dapat diatur dan praktis bagaimanapun, dianggap logis dan dapat diterima untuk mengawasi residu 8at aktif dan agen pembersih dalam rangka menunjukkan efektifitas prosedur pembersihan. %&'9s :uidance for ;ndustry, *anufacturing, rocessing or 2olding of 'cti!e harmaceutical ;ngredients, &raft for &iscucccion (*arch, 5<<=) menyatakan bahwa batas residu (untuk ';s) 2.
mencakup bahan-bahan baku, prekursor, produk degradasi, isomer dan agen pembersih. $agaimanapun juga, dari pembacaan %&' :uide to ;nspections of Validation of leaning rocesses (>uly, 5<<), tampaknya bahwa persyaratan untuk produk degradasi tidak diterapkan pada bentuk sediaan farmasetik. 1idak seperti produk farmasetik, dimana identitas kimia residu diketahui ( contohnya, deterjen aktif dan inaktif ), proses penting dapat mempunyai reaktan parsial dan produk samping yang tidak diinginkan yang boleh jadi belum pernah diidentifikasi secara kimia. 0ntuk operasi melibatkan sejumlah kecil produk dengan jumlah terbatas bagian perlengkapan, !alidasi pembersihan dapat dialamatkan dengan !alidasi prosedur pembersihan untuk tiap bagian perlengkapan untuk tiap produk yang dibuat dalam deretan perlengkapan. 0ntuk perlengkapan yang digunakan untuk sejumlah !ariasi produk, pendekatan ini tidak mudah dikarenakan muatan analitik yang banyak dalam perkembangan dan !alidasi metode analitis sensitif yang cukup. "ehingga, pendekatan praktis diadopsi untuk mengembangkan program yang dapat diatur berdasarkan asumsi yang cukup. *empertimbangkan kasus terburuk dan menggunakan aktor keamanan tambahan untuk memastikan, dengan derajat kepercayaan yang lebih tinggi, bahwa baik keamanan pasien dan persyaratan peraturan dipenuhi. &alam kondisi ketiadaan persyaratan yang jelas dan publikasi yang berwenang, industri berjuang dalam rangka mendefinisikan pendekatan praktis untuk membuat usaha !alidasi pembersihan dapat diatur, pencarian literatur yang luas menunjukkan bahwa pendekatan berbeda telah digunakan oleh perusahaan yang berbeda, bergantung pada kompleksitas operasi perusahaan-nama nomor produk yang dibuat dan jumlah bagian perlengkapan yang terlibat dalam proses manufaktur (?aban et al", 5<<@A *endenhall, 5<=
enkins and Vanderwielen, 5<<4A 2wang et al", 5<<@A ilsen, 5<<=A %orsyth and 2aynes, 5<<
d. engawasan dan emeliharaan *enggunakan program !alidasi pembersihan adalah komitmen utama dan akti!itas yang menghabiskan waktu dan biaya dimana sumber daya yang penting perlu dialokasikan. "asarannya adalah program !alidasi pembersihan, yang menutupi semua perlengkapan manufaktur dan dapat diatur dengan biaya yang efektif tanpa mengkompromikan kualitas produk. "ehingga sebelum memulai program, kebijakan perlu dijelaskan dalam manajemen lebih tinggi, disetujui dan diakui secara tertulis. +ebijakan perlu mencakup prinsip dasar menutupi semua aspek terkait !alidasi pembersihan yang, ketika digabungkan, menghasilkan program !alidasi pembersihan yang dapat diatur. +ebijakan !alidasi pembersihan mencakup langkah berikut # a. *emilih kasus terburuk terkait produk b. *emilih kasus terburuk terkait perlengkapan c. *emilih dasar ilmiah batas kontaminasi d. *emilih metode sampling e. *emilih metode analitis Validasi *etode 'nalisis 3. *enurut "; 5< - 5@6CB -C666 !alidasi adalah konfirmasi melalui pengujian dan pengadaan bukti yang objektif. 1ujuan !alidasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa semua metoda analisa (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus). ada !alidasi metode analisa yang diuji atau di!alidasi adalah 31' (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan. Validasi metode analisis umumnya dilakukan 4 tahapan# a. uji identitas, b. uji kuantitatif kemurnian kandungan, c. uji batas impuritas, d. uji kuantitatif 8at aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat tertentu. Presisi #$etelitian)
*erupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. 1erdapat kategori pengujian presisi, yaitu # 5. +eterulangan (repeata!ility ), dinilai dengan menggunakan minimum penentuan dalam rentang penggunaan metode analisis tersebut (misalnya konsentrasi/ replikasi). C. resisi 'ntara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan sumber reagensia dan hari yang berbeda. . 3eprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium untuk !alidasi metode analisis, agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja metode analisis.
Akurasi #$etepatan)
5. *erupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran). C. *enurut ;", akurasi adalah kesesuaian antara hasil analisis dengan nilai benar analit. . 'kurasi dapat ditentukan melalui berbagai cara# emakaian 3* erbandingan dengan metode lain "tandar 'disi • • •
5. C. .
4. B.
1erdapat B metode penentuan akurasi untuk penetapan kadar bahan aktif obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu # *enggunakan metode analisis untuk menetapkan kadar analit dalam bahan baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan baku pembanding sekunder). $ahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui ditambahkan kedalam plasebo. *etode analisis ini akan digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat. $ila plasebo tidak bisa diperoleh, !erifikasi akurasi metode dapat dilakukan dengan teknik standar adisi, yaitu dengan menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam produk obat yang telah diketahui kadarnya. *etode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat. *enambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan baku berkhasiat/produk obat. *etode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan produk obat. *embandingkan dua metode analisis untuk mengetahui eki!alensinya, yaitu membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang di!alidasi terhadap hasil yang diperoleh dari metode analisis yang !alid (akurasi metode analisis yang !alid ini telah diketahui). *etode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat, produk obat dan penetapan kadar cemaran. 'kurasi dinyatakan sebagai prosentase (E) perolehan kembali (recovery ). 'kurasi dinilai dengan menggunakan sedikitnya < penentuan dengan sedikitnya tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metode analisis tersebut (misalnya konsentrasi/ replikasi untuk tiap prosedur analisis lengkap). +etepatan metode analisa dihitung dari besarnya rata-rata (mean, % ) kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar sebenarnya. 2asil analisis 3eco!ery F GGGGGH I 566E ilai sebenarnya "yarat reco!ery # <= H 56C E &atas 'eteksi #(imit of 'etection(*')
*erupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak perlu dapat terukur. &atas $uantitasi #(imit of Quantitation(*Q)
*erupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi (teliti). (inearitas
*erupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit. &iuji secara statistik, yaitu ?inear 3egression (y F a J bI)A dimana b adalah kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan dengan sumbu y. ∑ (I H Kbar)(y- Lbar)
+oefisien korelasi (r) F GGGGGGGGGGH MN O (I HKbar)O (y- Lbar)P I adalah pengukuran indi!idual dalam pengukuran I (bar) adalah nilai rata-rata pengukuranA y adalah nilai indi!idual sebenarnya dalam nilai sebenarnya dan y (bar) adalah nilai rata-rata sebenarnya. engujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan B kadar yang berbeda, kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linear apa tidak, yang ditunjukkan dengan nilai r Q 6,<=. +pesifitas+elektifitas
• • •
• • •
*erupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan deri!at/metabolitnya. 'danya perbedaan nyata antara resolusi antara dua puncak yang berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram. *etode yang selektif R spesifik akan dapat melakukan pengukuran dengan benar, dengan adanya unsur pengganggu yang berasal dari# +etidakmurnian "pesies senyawa kimia yang serupa +omponen-komponen dari matriks sample "elektifitas/"pesifisitas dapat ditingkatkan dengan jalan # "ample cleanup emisahan &aya/kemampuan dari sistem deteksi $etegaran #ro!ustness)
*erupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak terpengaruh oleh !ariasi!ariasi kecil dalam parameter metode analisa. ontoh !ariasi kecil dalam metode analisa secara 2?, antara lain# p2 fase gerak, suhu, tekanan, stabilitas, jumlah pelarut organik yang dimodifikasi, konsentrasi buffer, konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dan lain-lain.
RE-VALIDASI
• •
3e!alidasi adalah konfirmasi bahwa !alidasi yang telah dilakukan terhadap fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala die!aluasi masih absah. +ategori 5 +ategori C
Pengant ar Va l i das iPr os esmer upak anhal y angsa ngatv i t al bagi i n dus t r i f ar mas idal am hal penj ami nan mu t ud anme mb er i k ank o nt r i b us i y a ngs i g ni fi k ant e r h ad apmu t up r o du k.Pr i n si pd as ard ar i Si s t e m Pe ma s t i a nMu t uad al a hb ah waa ga ro ba td i b ua ts e s u ai d en g ant u j u anpe ng gu na an n y a , mak at i dak l ahc uk upbi l apr odukj adi han y as ek edarl ul usdar i s er angk ai anpenguj i an,t e t api y an g l e bi hpe nt i n ga da l a hb ahwamu t uha r u sdi b en t u kk eda l a mp r o du kt er s eb ut .Mu t u ,k ha si a td an k e ama na np r o du kha r u sdi r a nc a ngda nd i t a na mk a nk eda l a mp r o du k .Di s a mp i n gi t u ,t i a p l a ng k ahd al a mp r o s espe mb ua t a no ba th ar u st e r k e nd al i u nt u kme ma s t i k a no ba ty a ngd i h as i l k a n ak ans enant i as amemenuhi per s y ar at an.Hal hal t er s ebutdi at a sd apatdi penuhi j i k at er dapat pr o gr a mv a l i d as iy a ngt e r e nc an ad en ga nba i k ,t e r p ad ud ant e r i n t e gr a si de ng anSi s t em Manaj emenMut uper usahaandenganbai k. CPOB mens y ar at k ani ndus t r i f ar mas iunt ukme ngi de nt i fik as iv a l i da s iy a ngpe r l u ebagai buk t i pengendal i ant er hadapas pekk r i t i sdar i k egi at anyangdi l ak uk an. di l a kuk ans Kemudi an,pe r uba hansi gni fi k ant er hadapf as i l i t as ,per al at andanpr os esy angdap at me me ng ar u hi mu t upr o du kj u gaha r u sdi v a l i d as i .Ruangl i ngkup dancakupanval i dasi ,har us di l akukandenganmenggunakanpe nde ka t a nde nga nk aj i a nr i s i k o. Pe nge r t i a nVa l i da siPr os es di a r t i k ans eb ag ai t i n da ka np emb uk t i a ny a ngd i d ok ume nt a si k an b ah wap r o s esy a ngd i l a k uk a nd al a mb at a sp ar a me t e ry a ngd i t e t a pk a nd ap atb ek e r j as e c ar a ef e kt i fd anme mb er i ha si l y a ngdap att e r u l a ngun t u kme ng ha si l k anpr od ukj a di y a ngme men uhi s pe si fi k as i d ana t r i bu tmu t uy a ngd i t e t a pk ans eb el u mn y a. Tuj uanpel aksanaanVal i dasiPr oses: •
Me mb er i k a nd ok u me nt a s is e c ar at e r t u l i sba hwap r o s ed urp r o du k s iy a ngb er l a k ud an d i g un ak a nd al a mp r o s esp r o du k s i( ,s en an t i a same nc ap ai ha si l Ba t c hPr o c es s i n gRe c or d) y a ngdi i n gi n ka ns ec ar at e r u sme ne r u s.
•
Me ng ur a ng ip r o bl e my a ngt e r j a di s el a mapr o se spr od uk s i .
•
Me mp er k e ci l k e mu ng ki n ant e r j a di n y apr o se sul a ng(r e wo r k i n gp r o ce s s)
Val i das iPr os esmer upak an“ p unc ak ’dar i pel ak s anaanKual i fi k as idanv al i das idi i ndus t r i f ar mas i , s eh i n gg as eb el u m di l a k uk anv a l i d as i pr o se s,me mb ut u hk anp r a sy a r a t ,a nt a r al a i ns eb ag ai ber i k ut:
Pr as y ar atPr oc es sVal i dat i on
Pe nde ka t a nVa l i da siPr os esSe ca r a“ T r a di s i ona l ” “ Se ca r aTr a di s i o na l ” ,p ad aumu mn y av al i d as ip r o se sdi l a k uk ande ng anpe nd ek at a ns eb ag ai ber i k ut:
•
Se be l u mp r o du kd i p as a r k a n( ) . v al i das i pr os pek t i f
•
Dal a mk ea daant er t ent u,j i k ahal di at ast i dakmemungk i nk an,v al i das idapatj ug a di l ak uk ans el amapr os esp r oduk s ir ut i ndi l ak uk an(v . al i das ik onk ur en)
•
Pr os esy angsudahber j al anhendak l ahj ugadi v al i das i(v ) . al i das i r et r os pek t i f
Val i das iPr os pe kt i f adal ahVal i das i y angdi l ak uk ans ebel um pel a ks ana anpr oduk s ir ut i ndar i p r o du ky an ga k a nd i p as a r k a n. Va l i das iPr os pek t i fdi l ak uk ansebel um pr odukdi edar k andanber l ak uunt uk: 1. Pr odu kbar u, 2 . Mo di fi k a s ip ad ap r o s esp r o du k s iy a ngda pa tb er d amp akp ad ak a r a k t e r i s t i kp r o du k t er s ebut . Pr as y ar atl ai nadal ahLapor anpr odukt r ans f erdar i bagi anR&Dk ebagi an Pr o du ks i . Pr asy ar atl ai n :Ad an y al ap or a n“ Pr od ukT r an sf e r ”d ar i b ag i a nR&Dk eba gi anPr o du ks i . Va l i da siKonk ur e n ada l ahVa l i d as iy a ngd i l a ku ka np adas aa tp emb ua t a nr u t i npr o du ku nt u k di j ual . Pe r s y ar a t a npe l a ks ana anVa l i da sik onk ur e n,a nt a r al a i n; 1 . Da l a mk o nd i s i k h us u s ,d i mu ng k i n k ant i d akme ny e l e s ai k a np r o gr a mv a l i d as i s e be l u m pr oduk s ir ut i ndi l ak sanak anmi s al :pr oduky angdi t r ans f erk epi hakt ol l manuf ac t ur er . 2 . Da pa tj u gadi l a k uk anun t u kpr o du ky a ng:–di p r o du k s is es ek al i ( o r p ha nd r ugat a up r o du k y a ngs a ng atj a r a ngd i p r o du k s i ) ,–me mp un y a ik e k ua t a nb er b ed ad ar i p r o du ky an gs u da h t er v al i das i ,per ubahanbent ukt abl etat aubi l apr os es ny as udahdi menger t i 3 . Ke pu t u sanun t u kme l a k uk anv al i d as i k o nk u r enha r u sdi j u s t i fi k as i ,d i d ok u me nt a si k andan di s e t u j u io l e hk e pa l abag i anMa na j e menMu t u ( Pe ma s t i a nMu t u ) . 4 . Pr a sy a r a td anp er s y a r a t and ok ume nt a si u nt u kv a l i d as i k o nk u r e ns amas epe r t i v a l i da si pr os pek t i f . Per syarat anunt ukVal i dasiPr ospekt i fdanKonkur en: 1. Ukur anbet ssamadenganukur anbet spr oduksi yangdi r encanakan.
2 .J i k abe t sv a l i d as i a k a nd i p as a r k a n,k o n di s i p emb ua t a nn y ame me nu hi k e t e nt u anCPOB. 3. Pr osedur( t er masukkomponen)y angsesuaipendaf t ar an. 4 . Ha si l v a l i da si h ar u sme men uh is pe s i fi k as i da ns e su ai i z i neda r . 5 . Va l i d as i p r o se sdi l a k uk ant e r h ada p mi ni mum 3bet ssecar aber t ur utt ur ut ( y a ng ‐
di n y at ak anber h as i l )s ebel um be t sp r od ukdi edar k an. Val i das iRe t r os pe kt i f adal ahVal i das idar i s uat upr os esun t uks ua t upr oduky angt el ah di p as ar k anb er d as ar k anak u mu l a si d at ap r o du k si ,p en gu j i a nd anpe ng end al i anbe t s . Pe r s ya r a t a nVa l i da siRe t r os pek t i f: 1. Bukanmet odapi l i han u nt ukv a l i das i pr o ses ,d andi pak ai han y aunt ukpr os esy ang we l l s t a bl i s he d( ma pan ) . ‐e 2 . Re v i e wd at as ej a r a hc a t a t a nb et ss e c ar ak omp r i h en s i f 3 .J u ml a hd at ay a ngc uk u pu nt u kme nd ap at k a nk e s i mp ul a ny a ngs i g ni fi k a ns e c ar as t a t i s t i k 4 . Bi a s an y ame me r l u k and at ad ar i 1 0( s e pu l u h)s a mp ai 3 0( t i g ap ul u h)b et sbe r u r u t a nu nt u k meni l ai k ons i s t ens ipr os es . 5 . Be t sy a ngdi p i l i hs e l u r u hb et sy a ngdi b ua ts e l a map er i o de pe ng ama t a n,t e r ma s uky a ng t i d akme me nu hi s p es i fi k a s i 6 . Ti d akbi s ab i l aa dape r u ba ha n(mi s .p er a l at a n,b ah ana wa l ,f or mu l a,p r o se s,me t o de ) . Val i das iPr os est i dakdi anggaphan yas at uk al i k ej adi an/ k egi at ans aj a.Suat upendekat ansi kl us hi dup( usdi l akukanyangakanmenghubungkanpengembangan,pr oduk Li f ec y cl eappr oac h)har danpr os esv a l i das ibe t sk o me r s i al danmemel i ha r apr os esa gars el al ut er k endal is el ama pr oduk si r ut i nbet sk omer s i al . Pa r a di gmaBa r uVa l i da siPr os es:Pe nde ka t a n“ l i f e cy c l e ” Me s k i p un3b etb er t u r u t t u r u ts u da hd i a ng ga pme ma da i ,n amu nd al a mb an y a kk as u s ,Re gu l a t o r ( Ba da nPOM –Pe nu l i s )ma si hmemi nt al e bi hb an y akdi l a k uk anj u s t i fi k as i s e ca r ai l mi a h.Se l a i n i t u,angk a3,buk anl agi mer upak an“ angk as ak t i ” ,k ar enas er i ngk al i t er dapatdat ay ang“ f al s e” a t a ume r a gu k a n.Un t u ki t u ,I CHQ1 0me ng en al k a n“ p ar a di g maba r u ”d al a mp el a k s a na an Val i das iPr os es ,y ai t u“ Pendekat anLi f ecy cl e ( Si k l usHi dup) “ .
Angk a3buk anl agi “ angk as ak t i ” ,dal am Val i das i Pr os es
“ Pa r a di g maBa r u ”p el a k sa na anVa l i d as i Pr o se s
Se be l u m me mb ah asl e bi hj a uhme ng en ai “ p en de k a t a nb ar u ”d al a mp el a k s a na anv a l i d as i p r o s e s , ad ab ai k n y ak i t aul a sse di k i tmen gen ai I CHQ1 0“ Ph ar ma ce ut i c al Qu al i t ySy s t e m”y a ngme nj ad i das arpel ak s anaanv al i das ipr os esd eng anpendek at ansi k l ushi dupi ni . I CH Q10Phar maceut i calQual i t ySys t em ( PQS)mer upakansal ahsat usi st em manaj emenmut u yang sec ar a khus us di sus un ol eh FDA sebagaipel engkap dar iSi st em Manaj emen Mut u sebel umnya, yai t uI CH Q8 “ Phar maceut i cal Devel opment ” dan I CH Q9 “ Qual i t y Ri sk Management ” .I CH Q10 mer upakan modelSi st em Manaj emen Mut u dii ndust r if ar masi ( Phar mac eut i c alqual i t ys y s t em)y angdapatdi t er apk ant er hadaps el ur uhs i k l ushi dupobat ,dar i mu l a iPr o s es Pe ng emb an ga n,T r a ns f e rt e k no l o gi ,p r o du k s is k a l ak o me r s i a lh i n gg ap r o du c t di s cont i nue.
I CHQ10Di agr am
VALI DASIPROSESDENGAN PENDEKAT ANLI FECYCLE Va l i d as i Pr o se sde ng anpe nd ek at an“ l i f e cy c l e ”da pa tdi g amb ar k and al a mb ag ans eb ag ai b er i k ut:
TAHAPI:DESAI NPROSES •
T uj u an:me nd es ai npr o se sy an gc o co kun t u kpr o se spr o du ks i k o me r s i al r u t i ny an ga ka n s e c ar ak o ns i s t e nme ng ha s i l k a np r o du ky a ng me me nu hi a t r i b utmu t uy a ngd i t e t a pk a n.
•
Me ne nt u k anpr o s esma nu f a k t u rb et sk o me r s i a ly a ngn an t i n y aa k ant e r t u an gp ad a do kumeni ndukpr oduk s idanst r at egi k ont r ol pr os es .
•
Me mb an gu np en ge r t i a nt e nt a ngt a r g etu nt u kp r o fi lmu t up r o du ky a nga k and i h as i l k a n ( r i butk r i t i s( s pes i fi k as i )pr oduk Qu al i t yT ar g etPr o du ctPr o fie / QTPP)danat ( ,at r i butmat er i al ( a ng Cr i t i c al Qual i t yAt t r i but e/ CQA) Mat er i al Qual i t yAt t r i but e/ MQA)y a kandi p ak ai ,t a hap anpr o du ks i
Cr i t i c al Qual i t yAt t r i but e
•
Des ai ndar i : –Fas i l i t asy angdi per l uk an,apak ahdi p er l uk anper s y ar at ank hus us ? –Kar ak t er i s as iper al at any angdi per l uk an –Pengawasandal am pr oses –Pengawasanmut ubahandanpr oduk
•
Pe ng e t a hu a nt e nt a ngp r o s e s: –Mende t ek s is umberv ar i a si ,s er t ar ent angn y a –Da mp akda r i v a r i a si t e r ha da pp r o se s –Mel ak uk ananal i s i sr i s i k o –Pengendal i anr i s i k o
•
Me l ak u k ans t ud iu nt u kmen ent u ka np ar ame t e rk r i t i spr o se s: –De s i g no fe x p er i me nt –Sk al ape r c obaan / l a bor at or i um
•
Me mb ua ts t r a t e gi u nt u kme ng en da l i k a np r o s es
•
Sc al e‐up:s kal api l ot
•
Met odeanal i s i sdanval i das i n ya
•
Me ne nt u ka ns ua t uCo nt r o lSt r a t e gy
•
Me me c ahp r o s esme nj a di b eb er a pat a ha pu nt u kt i a pu ni to pe r a s i .
•
Pe r t i mb an ga n: –Pr o du k s is k a l ak o me r s i a ld anp en ga wa s ans e r t ap en c at a t a n –Ba t a s ano pe r a s i o na l –Bat as anr egul a t or i
•
Co nt r o lSt r a t e gyd i i mp l e me nt a si k anpa daTa ha pI I( PQ)u nt u kk on fir ma si
•
Bu atRI V
•
Rencanapengambi l ansampel: –Ti da ka dar e f e r en si pe nd ek at an –Yangpent i ngj us t i fi k as i –Dapatmel i hatv ar i as idar i pr os es
•
T ek ni ks amp l i n g –Ti d akme ny e ba bk a nv a r i a s ip ad ah as i l –Han da l
•
Met odeanal i s i s: –T er v al i das i –Ha nd al ma mp ume nd et e k s iv a r i a bi l i t a sp r o s es
Pr oc es sVal i da t i on:Ne wL i f ec y c l eAp pr oac h
TAHAPI I:PROCESSQUALI FI CATI ON •
•
Mengeval uasipr osesdesai nunt ukmenent ukankemampuan k e t e r u l a ng anp r o s esd al a mp emb ua t a ns k al ak o me r s i a l 2Uns urut ama,y ai t u:Des ai ndar i f as i l i t asdank ual i fi kas iper al at andanf as i l i t as pe nun j a ngd anKu al i fi k as i Ki n er j aPr o se s( Pr o ce ssPer f o r ma nc eQu al i fi c at i o n/ PPQ)
•
Ek s ek u si d ar i s emu ay a ngs uda hd i t e nt u ka np ad aT ah apI ,y a i t u:–Bu kt i b ah wapr o se s da patdi j al a nk anunt ukpr oduk s ir ut i n,–Pengu j i anek s t en si v emi s al k ombi nas is ampel u nt u kpe ng uj i a nQCd anpe ng awa s anda l a mp r o s esy a ngi n t e ns i fl e bi hy an gb i a s a di l ak uk an.–Pr os esdapatdi j al ank anunt ukpr oduk s ir ut i n.–Buk t i k et er ul angan
•
Ang ka3b uk anl ag ia ng kas ak t i ba gi p r o se sv a l i da si
•
Pe nd ek a t a nPPQ b e r d as a rp en ge r t i a nt e nt a ngp r o du kda np r o s e ss e c a r ame n y e l u r u h.
•
I n du st r i f a r ma si me l a k uk anj u st i fi k as i a pa ka hs ud ahc uk upmen dap at k anpe ng er t i a n t e nt a ngpr o du kda np r o s e sy a n ga k a nme mb er i k a nj a mi n any an gt i n gg ib ah wap r o s e s ak anmengha si l k anpr oduk y angl a y aku nt ukd i di s t r i bus i k an.
•
Be t sPPQ d i p r o du k s ip ad al i n gk u ng anCPOBo l e hp er s o ni l y a ngna nt i n y aak a n me l a k san ak anpr o se ss ec ar ar u t i n .
•
Di bu atp r o t o k ol y a ngme me r i n ci k o nd i s i ma nuf a kt u r ,p eng awa sa n,s amp l i n g,p en guj i a n da nk r i t er i ak eber t er i maan.Ek s ek us i PPQ han y abi s adi l ak uk anse t el a he v al uas idan per s et uj uanpr ot ok ol .
•
Di b ua tl a po r a ny a n gme nd ok u me nt a s i k a nd anme ne v a l u as i a pa k ahek s e k u s i s e s u ai de ng anpr o t o k ol s er t ae v al u as i h as i l PPQ d i bu ats eg er as et el a hs el e sa i n y aPPQ.
( Cat at an:PROCESSPERFORMANCEQUALI FI CATI ON/ PPQ Mer angkum semuavar i abel y a ngdi k e t a hu id ar i p r o s esd anme mb uk t i k a nb ah was emu ap r e di k s i y a ngdi b an gu np ad at a ha pI da pa tme ng ha si l k ank e t er u l a ng ank i ne r j apr o se sd ank i n er j ap r o du ky a ngd i ha r a pk an )
TAHAPI I ICONTI NUOUSPROCESSVERI FI CATI ON •
T u j u an:me ma s t i k a ns ec a r ab er k e s i n amb un ga nb ah wapr o s e ss e l a l uda l a mk e a da an t er k endal i ( s t at ust er v al i das i )s el amapembuat anbet sk omer s i al .
•
Di l ak uk anpadapr oduk s ir ut i ns k al ak omer s i al denga nr eal t i memoni t or i ngp ada:– Pa r a me t erop er a si on al d anpr o se sk r i t i s ,me ng gu na ka n per angk ats t at i s t i ky angt epat ,–Kar ak t er i s t i kpr odukant ar al ai n:s t abi l i t as ,s pes i fi kas i ,– Pel at i handank ual i fi kas iper s oni l ,per al at an,f as i l i t asdan s t r a t e gi p en ge nd al i a np er u ba ha n,–I n v es t i g as i d ev i a si ,OOSd anOOT,r o otc au seda n CAPA
•
La kuk ananal i s i sdat a –Dat at r enr eal t i me,bul anan,k war t al ,t ahunan –Pe r l u ny aype na mb ah anat a up en gu r a ng ant i t i k / j u ml a hs a mp el b er d as a rd at ay an ga da
•
Ev a l ua si pe r i o di s ,mi s al t a hu nanun t u kme ne nt u ka nd i pe r l u ka np er ub ah anpad a p r o du k / s p es i fi k a s i ,p r o s esd anp r o s ed urp en ga wa s an
•
St ud i OOSda nOOT
•
Pe r u ba ha np ad ap r o du ky a ngd i b ua td en ga nb e r j a l a nn y awa k t u
•
I nf or mas i k et ahapdes ai nb i l at er j adi per ubahans i gni fi k anpadapr od ukdan/ at aupr os es
Se car ar i n gk as ,p el a k sa naa nPr o ce ssVal i d as i d eng anp end ek at a n“ l i f e cy c l e ”d apa td i g amb ar k an d al a mb ag anb er i k u t:
PENERAPANPROCESSVALI DATI ON TahapI:Pengembanganpr odukyangbenar •
St udi r ef er ens i ,pr af or mul as i
•
Pe ne nt u anQu al i t yT ar g etPr o du c tPr o fi l e( QTPP) ,d anCQA( s p es i fi k a s ip r o du k )
•
At r i butmat er i al ( bahan), f as i l i t as ,per al at an
•
Pe ng emb ang anpr o se s,pe ne nt u anpar ame t e rp r o se skr i t i s( CPP)d anst r at eg ik o nt r ol
•
Dokument asi pengembangan
•
Pak ett r ans f er
TahapI I:Mel akukant r ansf erdanval i dasipr osesdenganbenar ,dengan semuapr asyar at nya.
Kualifikasi dan Validasi
Proses validasi dimulai dengan perangkat lunak yang tervalidasi dan sistem yang terjamin, lalu metode yang divalidasi menggunakan sistem yang terjamin dikembangkan. Akhirnya, validasi total diperoleh dengan melakukan kesesuaian sistem. Masing-masing tahap dalam proses validasi ini merupakan suatu proses yang secara keseluruhan bertujuan untuk mencapai kesuksesan validasi. Kualifikasi merupakan bagian (subset proses validasi yang akan memverifikasi modul dan kinerja sistem sebelum suatu instrumen diletakkan secara on
line (atau
diletakkan pada tempatnya dalam suatu laboratorium. !ika instrumen tidak terjamin dengan baik sebelum digunakan, maka akan muncul suatu masalah yang sulit untuk diidentifikasi.
"ambar #. Kualifikasi Kalifikasi Proses $alidasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang disebut kualifikasi. Kualifikasi tersebut adalah langkah pertama dalam melaksanakan validasi di industry farmasi ( Manajemen %ndustri &armasi, '). Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu* #.
Kualifikasi +esain +esign ualification (+
Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadapfasilitas, sistem atau peralatan baru. '. Kualifikasi %nstalasi %nstalation ualification (% Kualifikasi dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi, mencakup*
%nstalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.
Pengumpulan
dan
penyusunan
dokumen
pengoperasian
dan
peraatan peralatan dari pemasok. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi. $erifikasi bahan konstruksi.
/. Kualifikasi 0perasional 0perational ualification (0 Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup*
Kalibrasi
Prosedur pengoperasian dan pembersihan
Pelatihan operator dan ketentuan peraatan preventif.
1. Kualifikasi Kinerja Performance ualification (P Performance
ualification
(P
dilakukan
untuk
menjamin
dan
mendokumentasikan baha sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Meskipun P diuraikan sebagai kegiatan terpisah, dalam bberapa kasus pelaksanaannya dapat dilakukan dengan kualifikasi operasional. P hendaknya mencakup *
Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasadrkan
pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan2 3ji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan baah.
Validasi Proses Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif. +alam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren. Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi prospektif.
"ambar '. $alidasi
!enis-jenis validasi adalah sebagai berikut* #.
$alidasi prospektif
$alidasi prospektif hendaknya mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut *
3raian singkat suatu proses
4ingkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi
+aftar peralatanfasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan
pencatat serta status kalibrasinya 5pesifikasi produk jadi untuk diluluskan
+aftar metode analisis yang sesuai
3sul pengaasan selama proses dan kriteria penerimaan
Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan
validasi metode analisisnya, bila diperlukan Pola pengambilan sampel
Metode pencatatan dan evaluasi hasil
&unsi dan tanggung jaab
!adal yang diusulkan.
'. $alidasi konkuren +alam hal tertentu, produksi rutin dapat dimulai tanpa lebih dulu menyelesaikan program validasi. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren hendaknya dujustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu. /. $alidasi retrospektif $alidasi ini hanya dapat dilakukan untuk proses yang telah mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan. $alidasi proses hendaklah didasarkan pada riayat produk. 6ahap validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan rekomendasi. 5umber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets, rekaman pengaasan proses, buku log peraatan alat, catatan penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji stabilitas. 1. $alidasi pembersihan
$alidasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. 7atas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifiksi. 83ji sampai bersih9 (last until clean bukan merupakan satu-satunya pilihan untuk melakukan validasi pembersihan. :. $alidasi ulang 5ecara berkala fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan hendaklah dievaluasi untuk kontimasi baha validasi masih absah. !ka tidak ada perubahan yang signifikan dalam status validasinya, kajian ulang data yang menunjukkan baha fasilitas, sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratan untuk validasi ulang. ;. $alidasi metode analisa 6ujuan validasi metode analisa adalah untuk mengetahui baha metode analisis sesuai tujuan penggunaanya. $alidasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 1 jenis *
3ji identifikasi
3ji kuantitatif kandungan impuritas (impurity
3ji batas impuritas, dan
3ji kuatitatif
Kriteria validasi yang umumnya perlu diperhatikan adalah sebagai berikut *
Akurasi
Presisi
4ipitabilitas
%ntermediate precision
5pesifisitas
7atas deteksi
7atas kuantitas
=inearitas, dan
4entang
Langkah-langkah pelaksanaan validasi adalah sebagai berikut:
#.
Membentuk
komite
validasi
yang
bertanggung
jaab
terhadap
pelaksanaanvalidasi di industri farmasi yang bersangkutan. '.
Menyusun 4encana %nduk $alidasi (4%$, yaitu dokumen yang menguraikan secara garis besar pedoman pelaksanaan validasi.
/.
Membuat dokumen validasi, yaitu prosedur tetap (protap, protokol sertalaporan validasi
1.
Pelaksanaan validasi
:.
Melaksanakan
peninjauan
periodik,change
control
dan
revalidasi
(Manajemen %ndustri &armasi, '). Kesimpulan Kualifikasi ualification
terdiri
dari
(+,
empat
tingkatan,
yaitu
Kualifikasi +esain +esign
Kualifikasi %nstalasi %nstalation
Kualifikasi 0perasional 0perational
ualification
ualification
(%, (0,
Kualifikasi Kinerja Performance ualification (P. 5edangkan untuk validasi terbagi menjadi $alidasi prospektif, $alidasi konkuren, $alidasi retrospektif, $alidasi pembersihan, $alidasi ulang, $alidasi metode analisa
