BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Manusia dapat merasakan nyeri ketika mengalami sakit kronis, infeksi, pembedahan maupun intervensi medis lainnya. Menurut International Association International Association for Study of Pain Pain (IASP), nyeri adalah sensori subyektif dan emosional yang tidak menyenangkan yang didapat terkait dengan kerusakan jaringan aktual maupun potensial, atau menggambarkan kondisi terjadinya kerusakan. Obat atau senyawa yang dipergunakan untuk mengurangi rasa sakit atau nyeri tanpa menghilangkan kesadaran disebut analgetik. Analgetik dikelompokkan menjadi 2 yaitu analgetik opioid dan OAINS/ NSAIDs. NSAIDs yang paling banyak digunakan dalam farmasi adalah ibuprofen. Seperti semua NSAIDs non-selektif, menghambat cyclooxygenase (COX) tipe I dan II dan sekunder juga platelet agregasi. Untuk intervensi dengan peningkatan risiko hemoragik (tonsilektomi, luka besar daerah dan lain-lain) dan pada pasien dengan perdarahan kecenderungan penilaian risiko-hati diperlukan.1 Ibuprofen merupakan derivat asam fenil propionat yang banyak digunakan sebagai obat anti inflamasi non steroid, analgetik, dan antipiretik. 2 Ibuprofen merupakan inhibitor non selektif cyclooxigenase (COX) yang dapat menghambat enzim COX 1 dan COX 2. Enzim COX 2 diduga bertanggung jawab untuk efek anti inflamasi NSAIDs, sedangkan enzim COX 1 bertanggung jawab untuk toksisitas gastrointestinal. 3 Ibuprofen merupakan derivat asam propionat yang bersifat analgesik kuat, antipiretik, dan daya anti inflamasi yang tidak terlalu kuat. Ibuprofen bekerja dengan menghambat enzim menghambat enzim yang berperan dalam produksi prostaglandin. Prostaglandin adalah senyawa yang dilepaskan tubuh yang menyebabkan inflamasi dan rasa sakit. Dengan menghalangi produksi prostaglandin, ibuprofen mengurangi inflamasi dan rasa sakit. Ibuprofen berfungsi sebagai pereda rasa nyeri ringan yang termasuk ke dalam jenis obat anti inflamasi non steroid yang dapat digunakan untuk mengatasi berbagai keluhan diantaranya sakit gigi, sakit perut saat menstruansi, nyeri pada otot, keseleo, dan juga artiritis.3 Ibuprofen relatif lebih lama dikenal dan tidak menimbulkan efek samping serius pada dosis analgetik, sehingga ibuprofen dijual sebagai obat generik bebas
dibeberapa negara antara lain Amerika Serikat dan Inggris. Ibuprofen juga merupakan obat inti di daftar obat esensial World Health Organization, yang merupakan daftar kebutuhan medis minimum untuk sistem perawatan kesehatan dasar. 4 Ibuprofen sering digunakan dengan frekuensi penggunaan berulangkali dalam sehari dan bila penggunaan dosis berlebihan dalam waktu yang panjang dapat menyebabkan efek samping yang dimiliki oleh ibuprofen yaitu gangguan saluran cerna meningkat.5 Ibuprofen merupakan suatu bahan obat yang memiliki kelarutan yang buruk dalam air atau praktis tidak larut dalam air.6 Untuk obat yang mempunyai sifat demikian, absorpsinya cenderung tidak teratur, lambat dan tidak sempurna sehingga diperlukan upaya untuk meningkatkan kelarutan melalui pengembangan formulasi agar obat dapat cepat terlepas dari sediaan (terlarut dalam cairan gastrointestinal, selanjutnya dapat dengan cepat diabsorpsi dan cepat menimbulkan efek). 7 Ibuprofen sebagai obat yang tidak larut dalam air merupakan obat antiinflamasi nonsteroid yang umumnya digunakan digunakan sebagai obat penurun panas anak di masyarakat. Salah satu cara untuk mengatasi masalah kelarutan ibuprofen adalah dengan membuat formulasi suspensi ibuprofen sehingga dihasilkan sediaan yang stabil. Pada sediaan suspensi, selain adanya zat aktif juga diperlukan bahan pensuspensi. Bahan pensuspensi digunakan untuk meningkatkan viskositas dan memperlambat sedimentasi sehingga dapat menghasilkan suatu suspensi yang stabil. 8 Pembuatan formulasi suspensi ibuprofen dalam penelitian ini menggunakan bahan pensuspensi berupa natrosol HBR yang merupakan turunan selulosa. Penelitian terkait yang memanfaatkan natrosol HR sebagai bahan pensuspensi pada
suspensi
enalapril maleate menghasilkan suspensi yang stabil dengan uji viskositas dan pH tidak menunjukkan perubahan perubahan yang signifikan selama 30 hari penyimpanan yang yang dievaluasi setiap 7 hari.9 Akan tetapi, belum ada penelitian yang yang menggunakan menggunakan natrosol HBR sebagai bahan pensupensi untuk suspensi ibuprofen.
1.2 Tujuan
Tujuan umum : penyusunan makalah ini adalah untuk mengetahui struktur kimia, mekanisme kerja, farmakokinetik, farmakodinamik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, bentuk sediaan, dosis, interaksi dan toksisitas ibuprofen.
Tujuan khusus : Menganalisa penelitian tentang formulasi suspensi ibuprofen dengan menggunakan
natrosol
HBR
sebagai bahan pensuspensi beserta evaluasi
stabilitas fisik suspensi yang dihasilkan tersebut, sehingga melalui penelitian ini diharapkan dapat ditemukan konsentrasi yang tepat untuk menghasilkan suspensi ibuprofen yang stabil. Adapun evaluasi stabilitas fisik yang dilakukan meliputi organoleptis, volume sedimentasi, redispersi, massa jenis, viskositas, distribusi ukuran partikel dan pengukuran pH yang dilakukan dengan menyimpan sediaan pada suhu ruangan tanpa terpapar cahaya selama 30 hari dan dievaluasi setiap 7 hari.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Sifat Fisiko Kimia Obat
Identifikasi ibuprofen berdasarkan Farmakope Indonesia edisi 4 adalah menggunakan spektrofotometri ultraviolet, spektrofotometri inframerah, kromatografi cair kinerja tinggi, dengan menggunakan baku pembanding ibuprofen BPFI. Ibuprofen berupa serbuk hablur, putih hingga hampir putih, berbau khas lemah, dan mempunyai jarak lebur 75°C sampai 78°C. Ibuprofen praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut dalam etanol (1:1,5), dalam eter (1:2), dan dalam kloroform (1:1,5), sangat mudah larut dalam larutan basa alkali hidroksida, karbonat, dan dalam diklorometan, sukar larut dalam etil asetat.10 Ibuprofen merupakan turunan asam fenilasetat dengan nama kimia asam 2-(4isobutilfenil) propionat. Rumus struktur kimia C13H18O2 dan berat molekul 206,3. Ibuprofen memiliki warna putih, berbentuk serbuk kristal, tidak larut air tetapi sangat larut dalam alkohol.
Gambar II.1. Rumus Kimia Obat Sumber : (The Council of Pharm. Society of Great Britain, 2001)
Ibuprofen merupakan obat golongan antiinflamasi non steroid yang memberikan efek analgesik, antipiretik, dan antiinflamasi. Ibuprofen terutama digunakan untuk mengobati artritis rematik yang bekerja dengan cara memasuki ruang sinovial secara lambat dan terakumulasi dalam konsentrasi tinggi. Untuk mengatasi rasa nyeri seperti ”dysmenorrhea” dan antipiretik diberikan dalam dosis 400 mg setiap 4-6 jam. Pengobatan artritis rematik dan artritis tulang dapat mencapai 2400 mg walaupun dosis
lazim sehari hanya 1200-1600 mg. Ibuprofen menyebabkan efek samping gastritis, konstipasi, nausea, dan pusing. 11
2.2 Farmasi Umum 1.
Dosis Ibuprofen
Dosis penggunaan ibuprofen tergantung kepada tingkat keparahan rasa sakit yang diderita pasien. Jangan melebihi dosis maksimum ibuprofen untuk orang dewasa yaitu 2.400 mg per 24 jam. Tabel berikut ini akan menjelaskan dosis-dosis umum penggunaan ibuprofen bagi dewasa dan anak-anak. Usia
Takaran
Frekuensi per hari
>12 tahun
200-400 mg
3-4 kali
10-12 tahun
300 mg atau 15 ml
3 kali
7-10 tahun
200 mg atau 10 ml
3 kali
4-7 tahun
150 mg atau 7,5 ml
3 kali
1-4 tahun
100 mg atau 5 ml
3 kali
6-12 bulan
50 mg atau 2,5 ml
3-4 kali
3-6 bulan
50 mg atau 2,5 ml
3 kali
TABEL II.1. Dosis Umum Ibuprofen
Tidak direkomendasikan untuk anak usia di bawah 1 tahun. Harus diminum setelah makan.
2.
Mekanisme Kerja
Ibuprofen bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi terganggu. Ada dua jenis siklooksigenase, yang dinamakan COX-1 dan COX-2. COX-1 terdapat pada pembuluh darah, lambung, dan ginjal, sedangkan COX- 2 keberadaannya diinduksi oleh terjadinya inflamasi oleh sitokin dan merupakan mediator inflamasi. Aktivitas antipiretik, analgesik, dan anti inflamasi dari ibuprofen berhubungan dengan kemampuan inhibisi COX-2, dan adapun efek samping seperti perdarahan saluran cerna dan kerusakan ginjal adalah disebabkan inhibisi COX1. Ibuprofen menghambat COX-1 dan COX-2 dan membatasi produksi prostaglandin yang berhubungan dengan respon inflamasi. 12
Ibuprofen bekerja sebagai penghambat enzim siklooksigenase (COX), dengan mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2). Prostaglandin H2, pada gilirannya, diubah oleh enzim lain untuk prostaglandin bentuk lain (sebagai mediator nyeri,
peradangan,
dan
demam)
dan tromboksan
A2 (yang
merangsang
agregasi platelet dan menyebabkan pembentukan bekuan darah).13
Gambar 2. Mekanisme kerja Ibuprofen 12
Seperti aspirin,
indometasin, dan kebanyakan OAINS lainnya, ibuprofen
dianggap non-selektif COX inhibitor yang menghambat dua isoform siklooksigenase yaitu
COX-1 dan COX-2.
Sebagai analgesik, antipiretik dan anti-inflamasi, yang
dicapai terutama melalui penghambatan COX-2, sedangkan penghambatan COX-1 akan bertanggung jawab untuk efek yang tidak diinginkan pada agregasi platelet dan saluran pencernaan. Namun, peran isoform COX untuk analgetik, anti inflamasi, dan efek kerusakan lambung dari OAINS tidak pasti dan senyawa yang berbeda ini menyebabkan perbedaan derajat analgesia dan kerusakan lambung. Dalam rangka untuk mencapai efek menguntungkan pada ibuprofen dan OAINS lainnya tanpa mengakibatkan gastrointestinal ulserasi dan perdarahan, selektif COX-2 inhibitor dikembangkan untuk menghambat COX-2 isoform tanpa terjadi penghambatan COX-1.13
3.
Farmakodinamik
Ibuprofen hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang, dan efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi tidak menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. Untuk menimbulkan efek analgesik, ibuprofen bekerja pada hipotalamus, menghambat pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi. 14 Ibuprofen akan menurunkan suhu badan hanya dalam keadaan demam. Demam yang menyertai infeksi dianggap timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu pembentukan prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Ibuprofen menghambat baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan syaraf pusat terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali “thermostat” di hipotalamus dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi. 14 Sebagai antiinflamasi, efek inflamasi dari ibuprofen dicapai apabila penggunaan pada dosis 1200-2400 mg sehari. Inflamasi adalah suatu respon jaringan terhadap rangsangan fisik atau kimiawi yang merusak. Rangsangan ini menyebabkan lepasnya mediator inflamasi seperti histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin dan lainnya yang menimbulkan reaksi radang berupa panas, nyeri, merah, bengkak, dan disertai gangguan fungsi. Ibuprofen dapat dimanfaatkan pada pengobatan muskuloskeletal seperti artritis rheumatoid, osteoartritis, dan spondilitis ankilosa. Namun, ibuprofen hanya meringankan gejala nyeri dan inflamasi yang berkaitan dengan penyakitnya secara simtomatik, tidak menghentikan, memperbaiki, atau mencegah kerusakan jaringan pada kelainan muskuloskeletal.14
4.
Farmakokinetik
Absorbsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma sekitar 2 jam. Sembilan puluh persen ibuprofen terikat pada protein plasma. Onset sekitar 30 menit. Durasi ibuprofen berkisar antara 6-8 jam. Absorpsi jika diberikan secara oral mencapai 85%. Metabolit utama merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi dimetabolisme dihati untuk dua
metabolit utama aktif yang dengan cepat dan lengkap dikeluarkan oleh ginjal. Ekskresinya berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorpsi akan diekskresi melalui urin sebagai metabolit atau konyugata (1% sebagai obat bebas), beberapa juga diekskresi melalui feses. Ibuprofen masuk ke ruang synovial dengan lambat. Konsentrasinya lebih tinggi di ruang synovial dibandingkan diplasma. 15
5.
Indikasi
Efek analgesik dan antiinflamasi ibuprofen dapat digunakan untuk meringankan gejala-gejala penyakit rematik tulang, sendi, gejala arthritis, osteoarthritis, dan nonsendi. Juga dapat digunakan untuk meringankan gejala-gejala akibat trauma otot dan tulang atau sendi (trauma muskuloskeletal). Meringankan nyeri ringan sampai sedang antara lain nyeri pada dismenore primer (nyeri haid), nyeri pada penyakit gigi atau pencabutan gigi, nyeri setelah operasi dan sakit kepala.16 Ibuprofen juga umumnya bertindak sebagai vasodilator, dapat melebarkan arteri koroner dan beberapa pembuluh darah lainnya. Ibuprofen diketahui memiliki efek antiplatelet, meskipun relatif lebih lemah bila dibandingkan dengan aspirin atau obat lain yang lebih dikenal sebagai antiplatelet. Dapat digunakan pada neonatus dengan paten duktus arteriosus, disfungsi ginjal, nekrotizing enterokolitis, perforasi usus, dan perdarahan intraventrikular, efek protektif neuronal.17 Ibuprofen lisin diindikasikan untuk penutupan duktus arteriosus paten pada bayi prematur dengan berat antara 500 dan 1.500 gram, yang tidak l ebih dari 32 minggu usia kehamilan saat restriksi cairan, diuretik, dukungan pernafasan tidak efektif. 18
6.
Kontraindikasi
Ibuprofen tidak dianjurkan pada pasien dengan hipersensitif terhadap Ibuprofen dan obat antiinflamasi non-steroid lain, penderita dengan ulkus peptikum (tukak lambung dan duodenum) yang berat dan aktif. Penderita sindroma polip hidung, asma, rhinitis angioedema dan penderita dimana bila menggunakan asetosal atau obat antiinflamasi non-steroid lainnya akan timbul gejala asma, rinitis atau urtikaria. kehamilan tiga bulan terakhir dan menyusui. 14
7.
Efek Samping
Ibuprofen bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu. Prostaglandin terlibat dalam pelepasan renin, vaskular lokal, sirkulasi regional, keseimbangan air, dan keseimbangan natrium. Prostaglandin juga menstimulasi perbaikan sel epitelial gastrointestinal dan menstimulasi sekresi bikarbonat dari sel epitelial. Hal ini menyebabkan ibuprofen dapat menurunkan sekresi mukus yang berfungsi sebagai pelindung dalam lambung dan usus kecil, dan juga dapat menyebabkan vasokonstriksi pada mukosa lambung. Selain itu efek samping pada gastrointestinal meliputi stress lambung, kehilangan darah tiba-tiba, diare, mual, muntah, heartburn, dispepsia, anoreksia, konstipasi, distress atau karma atau nyeri abdominal, kembung, kesukaran mencerna, dan rasa penuh pada perut juga dapat disebabkan oleh penggunaan ibuprofen.
17
Efek samping pada sistem kardiovaskular antara lain edema perifer, retensi air, dan perburukan CHF. Pada sistem saraf pusat antara lain dizzines, mengantuk, vertigo, sakit kepala ringan, dan aseptik meningitis. Pada mata, telinga dan nasofaring antara lain gangguan penglihatan, fotopobia, dan tinnitus. Pada genitourinaria antara lain menometrorrhagia, hematuria, cistisis, acute renal insufisiensi; interstitial nephritis; hiperkalemia; hiponatremia; nekrosis papillar renal. Pada kulit antara lain rash, pruritus, dan eritema. Efek samping yang lain seperti kram otot. 17 Hampir sama dengan jenis OAINS lain, ibuprofen juga dapat meningkatkan risiko palpitasi, ventrikular aritmia dan infark miokard (serangan jantung), khususnya di antara mereka yang menggunakan dosis tinggi dalam jangka waktu lama. Studi pada tahun 2010 menunjukkan bahwa kebiasaan menggunakan OAINS dikaitkan dengan peningkatan gangguan pendengaran. 19 Penggunaan pada paten duktus arteriosus saat neonatal dengan masa gestasi kurang dari 30 minggu dapat mengakibatkan peningkatan hiperbilirubinemia pada neonatal, karena dapat menggeser kedudukan bilirubin dari albumin, sehingga dapat mengakibatkan kerniikterus dan ensefalopati. Namun hal ini, dapat dikurangi dengan cara pemberian bersama dengan indometasin. 18 Efek samping yang umum ditemukan antara lain sembelit, epistaksis, sakit kepala, pusing, ruam, retensi garam dan cairan mual, kenaikkan enzim hati,dispepsia, ulserasi gastrointestinal atau perdarahan, diare, dan hipertensi.19
Ibuprofen dapat menghambat aliran darah renal, GFR, dan transprtasi ion tubular. Prostaglandin juga mengatur aliran darah ginjal sebagai fungsional dari antagonis angiotensin II dan norepinefrin. Jika pengeluaran dua zat tersebut meningkat (misalnya, dalam hipovolemia), inhibisi produksi PG mungkin mengakibatkan berkurangnya aliran darah ginjal dan kerusakan ginjal. Namun, efek samping yang terkait dengan ginjal jarang terjadi pada dosis ibuprofen yang ditentukan. Waktu paruh yang pendek pada ibuprofen terkait dengan menurunnya resiko efek ginjal daripada OAINS lain dengan waktu paruh yang panjang. Dari penelitian-penelitian yang Penggunaan jangka pendek dari ibuprofen tidak signifikan meningkatkan risiko kerusakan ginjal pada sukarelawan sehat
atau pada anak dengan penyakit demam.
Pengobatan jangka panjang dengan ibuprofen dengan dosis 1200 mg / hari tidak meningkatkan risiko kerusakan ginjal pada orang lanjut usia. 20 Ibuprofen juga bisa mempengaruhi agregasi trombosit. Efek ini ditimbulkan karena adanya penghambatan biosintesis tromboksan A2 (TXA2).21
8.
Sediaan dan Posologi
Bentuk sediaan generik yang tersedia yaitu berupa sediaan tablet 200 mg, 400 mg, 600 mg; tablet salut selaput 200 mg, 400 mg; kaptabs salut selaput 200 mg. 22 Bentuk sediaan paten yang tersedia yaitu berupa sediaan tablet 200 mg, 400 mg, 600 mg; tablet salut selaput 200 mg, 400 mg, 600 mg; kaptabs salut selaput 200 mg, 400 mg; suspensi 100 mg/5 mL, 200 mg/5 mL; tablet kunyah 100 mg ; suppositoria 125 mg.22 Sediaan kombinasi yang tersedia yaitu berupa kombinasi ibuprofen dengan parasetamol; ibuprofen dengan parasetamol dan kafein; dan ibuprofen dengan Vitamin B6 B1 dan B12. 22 Posologi
:
Ibuprofen
dosis
rendah
(200
mg
dan
400
mg)
banyak
tersedia. Ibuprofen memiliki durasi tergantung dosis yaitu sekitar 4-8 jam, yang lebih lama dari yang disarankan dari waktu paruh. Dosis yang dianjurkan bervariasi tergantung massa tubuh dan indikasi. Umumnya, dosis oral 200-400 mg (5-10 mg / kg BB pada anak-anak) setiap 4-6 jam, dapat ditambahkan sampai dosis harian 800-1200 mg. Jumlah maksimum ibuprofen untuk orang dewasa adalah 800 miligram per dosis atau 3200 mg per hari (4 dosis maksimum). 23
Dosis Ibuprofen 5-10 mg/kgBB dengan interval pemberian 4-6 jam, mereduksi demam 15% lebih cepat dibandingkan parasetamol dosis 10-15 mg/kgBB. 20 a.
Nama Generik dan Nama Dagang
Ibuprofen tergolong dalam jenis obat bebas terbatas. Pembatasan ibuprofen yaitu sampai pada sediaan tablet 200 mg, yang mana kemasan tidak lebih dari 10 tablet. Di luar jenis tersebut, maka ibuprofen tergolong sebagai obat terbatas. Ibuprofen awalnya dipasarkan sebagai Brufen, dan sejak saat itu muncul berbagai merek dagang lainnya seperti yang tertera pada tabel dibawah ini: No.
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.
Nama Obat
Ibuprofen (Generik) Anafen (Bernofarm) Arbupon (Pyridam) Bunofa (Nufarindo) Brufen (Abbot) Suspensi Brufen Forte (Abbot) Bufect (Sanbe Farma) Bufect Forte (Sanbe Farma) Cupal Profen (GuardianP harmatama) Dofen (Dexa Medica) Dolofen F (Tempo Scan Pacific) Dutariten (Simex Pharmaceutical) Farsifen (Ifars) Febryn (Sunthi Sepuri) Fenagra (Graha Farma) Fenatic (Promedrahardjo Farmasi) Fenida (Harsen) Profen Foerte (Guardian Pharmatama)
19.
Proris (Pharos)
20.
Proris Forte (Pharos)
22
BSO
Tablet 200 mg, 400 mg, 600 mg; Tablet salut selaput 200 mg, 400 mg; Kaptabs salut selaput 200 mg Kaptabs salut gula 600 mg; Kaptabs salut selaput 200 mg , 400 mg ; Suspensi 100 mg/5 mL, 200 mg/5 mL Kaptabs salut selaput 400 mg Kaptabs Salut selaput 400 mg 100 mg/5 mL , Tablet salut selaput 200 mg , 400 mg Tablet salut selaput 600 mg Suspensi 100 mg/5 mL ; Tablet salut selaput 200 mg Suspensi 200 mg/5 mL Tablet salut selaput 200 mg Tablet salut selaput 200 mg Kapsul 400 mg ; Kaptabs salut selaput 400 mg Tablet salut selaput 400 mg Kaptabs salut selaput 200 mg, 400 mg Suspensi 100 mg/5ml Tablet Salut selaput 400 mg Suspensi100 mg/5 mL ; Tablet Salut selaput 400 mg Kaptabs Salut selaput 400 mg Suspensi 200 mg/5mL Kaptabs salut selaput 200 mg ; Tablet kunyah 100 mg ; Suppositoria 125 mg ; Suspensi 100 mg/mL, 200 mg/5mL Suspensi 200 mg/5mL
No. Nama Obat 21. Prosinal (Gracia Pharmindo) Prosic (Galenium Pharmasia 22. Laboratories) Pyremol Cap ”38” (sumber 23. Kesehatan Baru) 24. Repass (Erela) 25. Rhelafen (LAPI) 26. Rhelafen Forte (LAPI) 27.
Ribunal (Combiphar)
28. 29. 30. 31.
33.
Ribunal Forte (Combiphar) Sakarema (Saka Farma) Salfenal (Itrasal) Tabalon (Hoechst) Tamaprofen (Aditya Raya Indofarma) Tikaren (Coronet Crown)
34.
Xepafen (Metiska Farma)
35.
Xepafen Forte (Metiska Farma)
32.
b.
Interaksi Obat
Nama Obat
Suspensi 100mg/5mL Tablet salut selaput 200 mg Suspensi 200mg/5mL Suspensi 200mg/5mL Kaptabs 400 mg, 600 mg; Suspensi 100mg/5mL Suspensi 200 mg/5mL Kaptabs salut selaput 200 mg Kaptabs 200g Tablet salut selaput 200mg, 400 mg Suspensi 60 mL Tablet 200 mg Suspensi 100 mg/5mL; Tablet salut selaput 200 mg, 400 mg Suspensi 200 mg/5mL
14
Interaksan Ace inhibitor Obat antiperdarahan Antidiabetes
Baklofen Beta-bloker Glikosida jantung Ibuprofen
BSO Suspensi 100 mg/5mL Suspensi 100mg/5mL
Kortikosteroid Litium Loop diuretik Metotreksat Penisilamin Takrolimus Warfarin
Keterangan meningkatkan risiko nefrotoksisitas meningkatkan risiko perdarahan meningkatkan efek sulfonilurea menurunkan ekskresi baklofen (meningkatkan risiko tosisitas) menurunkan efek antihipertensi meningkatkan kadar glikosida jantung dalam plasma meningkatkan risiko perdarahan di saluran cerna meningkatkan level serum litium menurunkan efek diuretik meningkatkan level metotreksat meningkatkan risiko nefrotoksisitas meningkatkan risiko nefrotoksisitas meningkatkan risiko erosi lambung dan perdarahan
9.
Toksisitas
Gejala -gejala overdosis ibuprofen mirip dengan gejala yang disebabkan oleh overdosis OAINS lain. Korelasi antara tingkat keparahan gejala dengan kadar ibuprofen dalam plasma pernah ditemukan. Efek racun tidak mungkin muncul pada dosis di bawah 100 mg/kg tetapi saat di atas 400 mg/kg; (sekitar 150 tablet dari 200 unit mg). Dosis letal sukar ditentukan karena bervariasi tergantung pada usia, berat badan, dan penyakit pada pasien.24 Terapi untuk overdosis dalam kasus awal adalah dekontaminasi lambung menggunakan arang aktif, arang menyerap obat sebelum bisa masuk ke sirkulasi sistemik. Lavage lambung sekarang jarang digunakan, namun dapat dipertimbangkan jika jumlah yang dikonsumsi secara potensial mengancam kehidupan dan dapat dilakukan dalam waktu 60 menit setelah menelan. Emesis tidak dianjurkan. Mayoritas konsumsi ibuprofen hanya menghasilkan efek ringan dan pengelolaan overdosis sangatlah mudah. Standar langkah-langkah untuk mempertahankan output urine normal harus dilakukan dan fungsi ginjal harus dipantau. Ibuprofen memiliki sifat asam dan juga
diekskresikan
dalam
urin, diuresis
paksa
alkaline secara
teori
menguntungkan. Namun, karena ibuprofen sangat terikat protein dalam darah, sehingga ekskresi dari ginjal minimal. Diuresis paksa alkalin mempunyai manfaat yang terbatas. Terapi simtomatis untuk hipotensi, perdarahan GI, asidosis, dan toksisitas ginjal dapat diindikasikan. Kadang-kadang, pemantauan ketat di unit perawatan intensif selama beberapa hari diperlukan. Jika seorang pasien bertahan pada keracunan akut, mereka biasanya tidak akan mengalami gejala ulangan.25
BAB III DATA PENELITIAN
Dalam sebuah penelitian yang telah dilakukan oleh Emilia, Wintari Taurina dan Andhi Fahrurroji pada Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura terkait dengan formulasi dan evaluasi stabilitas fisik suspensi ibuprofen dengan menggunakan natrosol HBR sebagai bahan pensuspensi menjelaskan bahwa Ibuprofen merupakan obat antiradang nonsteroid yang praktis tidak larut dalam air sehingga dapat diformulasikan ke dalam bentuk sediaan suspensi. Suatu suspensi memerlukan bahan pensuspensi seperti natrosol HBR untuk meningkatkan viskositas dan memperlambat sedimentasi sehingga dapat menghasilkan suspensi yang stabil. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh penggunaan natrosol HBR sebagai bahan pensuspensi terhadap stabilitas fisik suspensi ibuprofen. Metode yang digunakan dalam pembuatan suspensi ibuprofen ini adalah metode dispersi. Suspensi ibuprofen dibuat dengan penambahan natrosol HBR dengan konsentrasi 1% ; 1,5%; dan 2%. Untuk mengetahui stabilitas fisik, maka dilakukan evaluasi yaitu: uji organoleptis, massa jenis, distribusi ukuran partikel, viskositas, volume sedimentasi, redispersibilitas dan pH. Data uji stabilitas fisik dibandingkan dengan persyaratan persyaratan
yang terdapat dalam literatur serta dianalisis menggunakan software R
versi 2.15.2 dengan uji Kruskal-Wallis pada modul R-Comander. Hasil penelitian menunjukkan bahwa berdasarkan lama waktu penyimpanan selama 30 hari, terjadi perubahan stabilitas fisik organoleptis, viskositas, dist ribusi ukuran partikel dan pH. Hal ini didukung dengan hasil uji statistik dimana nilai p<0,05 menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan pada stabilitas suspensi ibuprofen. Pada penelitian tersebut formula dengan kadar Natrosol Hbr 1% menunjukkan stabilitas fisik yang paling baik dari ketiga formula dengan hasil dari uji massa jenis, volume sedimentasi dan redispersi yang memenuhi syarat, serta hasil uji distribusi ukuran partikel dan viskositas yang paling baik dari ketiga formula suspensi ibuprofen.
III.1 Pembuatan Suspensi Ibuprofen
Formula suspensi ibuprofen dirancang ke dalam 3 bentuk formula (Tabel 3.1) untuk mengetahui berapakah konsentrasi natrosol HBR yang paling baik sebagai bahan pensuspensi. Tahapan awal, dikalibrasi botol yang akan digunakan. Kemudian larutkan natrosol HBR dalam air panas. Selanjutnya sukrosa dan natrium sitrat dilarutkan ke dalam sejumlah aquadest.
Tabel 3.1 Formula Suspensi Ibuprofen
Dimasukkan ibuprofen ke dalam bahan pensuspensi dan ditambahkan larutan sukrosa dan natrium sitrat. Suspensi ditambahkan perasa jeruk dan pewarna jingga, lalu dimixer hingga selama 10 menit dengan kecepatan mixing flour.
III.3. Evaluasi Stabilitas Fisik Suspensi Ibuprofen
1.
Organoleptis Pemeriksaan organoleptik yang dilakukan meliputi bau,warna, dan rasa
2.
Massa Jenis Piknometer kosong yang bersih dan kering ditimbang (a). Kemudian aquadest dimasukkan ke dalam piknometer dan ditimbang beratnya (b). Piknometer dibersihkan dan dikeringkan. Suspensi ibuprofen dimasukkan ke dalam piknometer, kemudian ditimbang beratnya menggunakan persamaan (1).
(c). Massa jenis suspensi ibuprofen ditentukan
3.
Distribusi Ukuran Partikel Suspensi diencerkan dan dibuat sediaan yang cukup antara 3-5 sediaan diatas objek glass. Kemudian objek glass yang berisi preparat yang akan diamati diletakkan di tengah-tengah meja benda. Lensa objektif diturunkan sampai berjarak kira-kira 3mm dengan benda yang akan diamati. Sambil melihat melalui lensa okuler, pengatur kasar diputar keatas sehingga partikel yang akan diamati terlihat jelas. Kemudian dihitung nilai antilog SD diameter dari 20 partikel suspensi tersebut. Jika nilai antilog SD<1,2, maka jumlah partikel yang diukur ≥500. Sedangkan jika nilai antilog SD>1,2 maka jumlah partikel yang harus diukur adalah ≥1000. Selanjutnya dilakukan pengelompokkan dengan menentukan ukuran partikel yang terkecil yang tersebar. Dibuat grafik distribusi ukuran partikel dan ditentukan harga diametern ya.
4.
Viskositas Tahapan awal, ditentukan nilai Kv viscometer stormer dengan sampel suspensi ibuprofen. Sampel dimasukkan ke dalam wadah. Sampel dinaikkan hingga tanda batas pada dayung terendam, tepat letaknya di tengah sampel. Rem dilepas sehingga pemberat akan meluncur ke bawah. Lakukan prosedur dengan pemberat anak timbangan yang bervariasi (W) yaitu: 30, 60, 90, 120, dan 150 5 gram. Dicatat nilai rpm yang dihasilkan pada setiap anak timbangan yang berbeda. Selanjutnya dicari nilai regresi linier dari bobot anak timbangan (x) vs rpm (y) sehingga diperoleh persamaan (2). Nilai y pada persamaan regresi dianggap nol, sehingga dapat dicari nilai x (Wf). Ditentukan viskositasnya dengan menggunakan persamaaan (3). y=bx+a.................................. (2) η=
5.
(
−
)
........................ (3)
Volume Sedimentasi Suspensi ibuprofen dimasukkan ke dalam gelas ukur 10 mL dan disimpan pada suhu kamar serta terlindung dari cahaya secara langsung. Volume suspensi ibuprofen yang diisikan merupakan volume awal (Vo). Perubahan volume diukur dan dicatat setiap selama 30 hari tanpa pengadukan hingga tinggi sedimentasi konstan. Volume tersebut merupakan volume akhir (Vu). Volume sedimentasi dapat ditentukan dengan menggunakan persamaan (4). F=Vu/Vo ........................... (4)
6.
Redispersi Uji Redispersi dilakukan setelah evaluasi volume sedimentasi selesai dilakukan. Tabung
reaksi
berisi
suspensi
ibuprofen
yang
telah
dievaluasi
volume
sedimentasinya diputar 180 derajat dan dibalikan ke posisi semula. Kemampuan redispersi baik bila suspensi telah terdispersi sempurna dan diberi nilai 100%. Setiap pengulangan uji redispersi pada sampel yang sama, maka akan menurunkan nilai redispersi sebesar 5%. 7.
Pengukuran pH Suspensi ibuprofen dituangkan ke dalam wadah khusus pada pH meter secukupnya. Tunggu hingga pH meter menunjukkan posisi tetap, pH yang ditampilkkan pada layar digital pH meter dicatat.
BAB IV PEMBAHASAN
4.1 Suspensi
Suspensi didefinisikan sebagai sistim dua fase, satu fase terdistribusi/ terdispersi sebagai partikel (padat) didalam fase kedua atau fase kontinyu (cair). Fase terdispersi disebut sebagai fase dalam sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran partikel fase terdispersi 0,5 μm atau lebih). Pembagian sediaan suspensi berdasarkan cara penggunaannya adalah sebagai berikut: 1.
Oral Aqueous Suspensions
2.
Dry Syrup/For Oral Suspensions/Reconstituable Suspensions
3.
Topical Suspensions Beberapa alasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi adalah seb agai berikut :
1.
Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul
2.
Sukar larut dalam air
3.
Dalam bentuk terlarut berasa pahit
4.
Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut
5.
Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsul Karakteristik fisik suspensi yang baik dalam sediannya harus memenuhi syarat
kualitas, yaitu: 1.
Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu tertentu minimal antara waktu pengocokan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan
2.
Endapan yang terbentuk pada saat penyimpanan harus mudah diredispersi dengan pengocokan yang tidak terlalu kuat
3.
Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan pengendapan dari partikel. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok dll)
4.
Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang hasul, aseptabel dan bebas dari gritty texture (berpasir)
4.2 Preformulation
Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif Organoleptis, kemurnian, ukuran partikel, bentuk dan surface area, muatan static, kelarutan, kecepatan melarut, koefisien partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan polimorf, stabilitas kimia dan fisika, stabilitas padat dan dalam air, densitas absolut dan bulk, hygraskopisitas, flow ability, excipient compatibility. Pada penelitian yang telah dilakukan pada pembahasan ini, peneliti telah memenuhi persyaratan tahap awal preformulasi dengan baik. Hal tersebut telah ditunjukkan
dengan
perancangan
penelitian
yang
mampu
mengidentifikasikan
karekteristik farmasi ibuprofen dan perlakuannya baik secara fisika dan kimia.
4.3 Formulasi Suspensi
Ukuran partikel suspensi ibuprofen meningkat seiring dengan bertambahnya waktu penyimpanannya. Hal ini dapat diakibatkan adanya pertumbuhan kristal. Fenomena ini lebih dikenal dengan nama nama Ostwald Ripening yaitu berubahnya partikel kecil menjadi partikel besar yang diakibatkan oleh
adanya perubahan
temperatur penyimpanan. Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5μm maka gritty texture ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/ fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu. Pada formulasi suspensi makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi / pengkristalan. Pembuatan sediaan suspensi dilakukan dengan pencampuran partikel padat kedalam pembawa yaitu pembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersi yang stabil. Pada proses pembasahan terjadi : a. penurunan tegangan permukaan cairan b. penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat Formulasi
suspensi
ibuprofen
mengalami
penurunan
viskositas
selama
penyimpanan 30 hari masa penelitian. Selain dipengaruhi oleh perubahan temperatur, penurunan viskositas pada suspensi yang menggunakan bahan pensuspensi yang berasal dari golongan polisakarida (natrosol HBR) ketika disimpan dalam jangka waktu cukup
lama atau seiring dengan bertambahnya usia sediaan tersebut dapat diakibatkan oleh adanya pertumbuhan bakteri pada sediaan tersebut. Pada penelitian uji stabilitas fisik menunjukkan bahwa konsentrasi natrosol HBR 1% sebagai konsentrasi paling baik yang dapat digunakan sebagai bahan pensuspensi pada suspensi ibuprofen dibandingkan dengan konsentrasi natrosol 1,5% dan 2%. Pada suspensi ibuprofen
dengan konsentrasi natrosol HBR
1% dalam penelitian ini
menunjukkan hasil uji massa jenis, volume sedimentasi, redispersi dan pH yang memenuhi syarat. Massa jenis suspensi ibuprofen dengan konsentrasi natrosol HBR 1% adalah >1g/cm3.
BAB V KESIMPULAN
Untuk menghasilkan suatu nanosuspensi ibuprofen yang baik, dilakukan proses skrining dengan menggunakan berbagai media yang mengandung air sebagai pendispersi. Selama proses homogenisasi, berbagai macam larutan penstabil akan menghasilkan stabilitas yang spesifik tergantung dari proses adsorpsi dari stabiliser pada permukaan padatan senyawa aktif farmasi. Lebih lanjut, stabilitas dan konsentrasi penstabil pada suhu produksi akan mempengaruhi kestabilan jangka panjang dan juga kualitas formulanya secara langsung. Berdasarkan hasil pembahasan dan pemahaman terhadap penelitian yang dilakukan terkait formulasi dan evaluasi stabilitas fisik suspensi ibuprofen dengan menggunakan natrosol Hbr sebagai bahan pensuspensi dapat disimpulkan bahwa stabilitas fisik pada ketiga formula dengan konsentrasi natrosol HBR 1%, 1,5% dan 2% semua tidak stabil karena menujukkan perubahan secara organoleptis, viskositas dan distribusi ukuran partikel selama masa penelitian berlangsung. Di sisi lain ketiga formula tersebut menunjukkan hasil uji stabilitas massa jenis, volume sedimentasi, redispersi, dan pH yang baik. Stabilitas fisik suspensi yang paling stabil adalah formula dengan seri konsentrasi natrosol HBR 1% yang ditunjukkan dengan hasil dari uji massa jenis, volume sedimentasi, redispersi dan pH yang memenuhi syarat, serta hasil uji distribusi ukuran partikel dan viskositas yang paling baik dari ketiga formula suspensi ibuprofen.
BAB VI CONCLUSION
To produce a good nanosuspensi ibuprofen, the screening process is carried out using a variety of media containing water as a dispersant. During the homogenization process, various kinds of stabilizer solution will generate specific stability depends on the adsorption process of the stabilizer on the surface of solid pharmaceutical active compounds. Furthermore, the stability and concentration of stabilizer in the production temperatures will affect the long term stability and also the quality of the formula directly. Based on the results of the discussion and understanding of the research conducted related to the formulation and evaluation of physical stability of the suspension of ibuprofen by using natrosol Hbr as suspending material can be concluded that the physical stability of the three formulas with natrosol HBR concentration of 1%, 1.5% and 2% of all unstable because shows the change in organoleptic, viscosity and particle size distribution during the study period. On the other hand the third formula shows stability test results density, sedimentation volume, redispersi, and pH is good. Physical stability of the suspension of the most stable is the formula with a series of concentrations natrosol HBR 1% as indicated by the results of the test density, sedimentation volume, redispersi and pH are eligible, as well as the test results of particle size distribution and viscosity of the nicest of the three formulas suspension of ibuprofen. .
DAFTAR PUSTAKA
1. 2.
3. 4. 5.
6. 7. 8.
9.
10. 11.
12. 13.
14. 15.
16. 17.
18.
Anonymous. 2008. Diktat Farmakologi I. Edisi 5. FK UNLAM: Banjarmasin. Eichie, F.E., Arhewoh, I.M. & Ezeobi, O.C., 2009, In-VitroEvaluation of the Pharmaceutical Quality of Some Ibuprofen Tablets Dispensed in Nigeria,African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 3(10): 491-495. Neal, M.J., 2006, At a Glance Farmakologi Medis, Edisi 5, 70-71, Erlangga, Jakarta. World Health Organization. WHO. Model listof Essential Medicines.March 2005. Retrieved 2006-03-12. Hadisoewignyo, L., dan Fudholi, A., 2007, Study On The in Vitro Release of Ibuprofen from Xanthan Gum Matrix Combined with a Crosslinking Agent, Majalah Farmasi Indonesia, 18(3): 133-140. Sweetman, S. C., 2009, Martindale The Complete Drug Reference, 36th ed., The Pharmaceutical Press, London. Shargel, L., Pong, S.W., Yu, A., 2005, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, Edisi 5, 432-436, The McGraw-Hill, Singapore. Chasanah, N., 2010, Formulasi Suspensi Doksisiklin Menggunakan Suspending Agentpulvis Gummi Arabici: Uji Stabilitas Fisik Dan Daya Antibakteri, Skripsi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta. Sosnowska, K., Winnicka, K., dan Koanik, A.C., 2009, Stability Of Extemporaneous Enalapril Maleate Suspensions For Pediatric Use Prepared From Commercially Available Tablets, Acta Pol. Pharm., 66(3): 321-326 Depkes RI, 1995; The Council of Pharm. Society of Great Britain, 2001; Lund, 1994. Gilman, A. G., Hardman, J. G., and Limbird, L. E. (Eds.), 1996, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., The McGraw-Hill Co. Inc., New York, 637-639. Tucci J, Bandiera E, Darwiche R, Medos Z, Nashed R, Trinh D. Journal of Pharmacy Practice and Research 2009;39(3):223-5 Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond". J pharm pharm sci. 2008;11:81s – 110s Zernikow B , Hechler T . Pain therapy in children and adolescents. Dtsch Arztebl Int. 2008;105:28-29 Tanner Trevor, Aspley S, Munn Andrew, Thomas Tracy. The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol. BMC Clinical Pharmacology 2010, 10:1-10 Jain SK, Shukla M, Vivek S. Development and in Vitro Evaluation of Ibuprofen Mouth Dissolving Tablets Using Solid Dispersion Technique. 2010:8;1037. Iwata Y , Nicole O , Zurakowski D , Okamura T , Jonas RA. Ibuprofen for neuroprotection after cerebral ischemia. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Feb;139(2):489-93 Katakam LI , Cotten CM , Goldberg RN , Dang CN , Smith PB . Safety and effectiveness of indomethacin versus ibuprofen for treatment of patent ductus arteriosus. Am J Perinatol. 2010;27(5):425-9
19. Robert J Douglas. Palpitations following regular ibuprofen dosing in a 13-year-old girl: a case report. J Med Case Reports. 2010; 4 : 76-78 20. International Ibuprofen Foundation. Non-prescription use of ibuprofen and the risks of gastrointestinal and renal toxicity. 2002. 21. Harrison TR. Principles of Internal Medicine Edisi 16. USA: McGraw-Hill Companies, 2005. 22. Indriani R. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Badan POM RI: Jakarta, 2008. 23. Kim Hyun-Jin, Lee Young-Hee , A Im , Sun, , Kim Kyungjae , Lee Chong-Kil. Cyclooxygenase Inhibitors, Aspirin and Ibuprofen, Inhibit MHC-restricted Antigen Presentation in Dendritic Cells. Immune Network. 2010;10:92-98 24. A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications are rare and routine serum levels not warranted.". Ann Emerg Med 19 (6): 657 – 62 25. Volans G, Hartley V, McCrea S, Monaghan J. Non-opioid analgesic poisoning". Clinical Medicine. 2003.3;2:119 – 23
FORMULASI DAN EVALUASI STABILITAS FISIK SUSPENSI IBUPROFEN DENGAN MENGGUNAKAN NATROSOL HBR SEBAGAI BAHAN PENSUSPENSI
