FARMAKOLOGI IBUPROFEN
Ibuprofen merupakan golongan obat anti inflamasi non steroid derivat asam propionat yang mempunyai aktivitas analgetik. Mekanisme ibuprofen adalah menghambat isoenzim siklooksigenase-1 dan siklooksigenase-2 dengan cara mengganggu perubahan asam arakidonat menjadi
prostaglandin.
Enzim
siklooksigenase
berperan
dalam
memacu
pembentukan
prostaglandin dan tromboksan asam arakidonat, sedangkan prostaglandin adalah molekul pembawa pesan pada proses inflamasi atau peradangan. Efek analgetik ibuprofen adalah sama seperti aspirin. Efek analgetik obat tersebut terlihat dengan memberikan dosis 1200-2400 mg sehari (Wilmana dan Gan, 2007). Penggunaan ibuprofen untuk mengurangi penyakit sebagai analgetik-antipiretik. Ibuprofen ketika digunakan secara oral akan diabsorpsi secara cepat oleh usus dengan konsentrasi puncak dalam plasma terjadi dalam waktu1-2 jam. Ibuprofen akanterikat oleh protein plasma sekitar 90-99%. Metabolisme ibuprofen melalui hidroksilasi maupun karboksilasi. Ekskresi ibuprofen sangat cepat sekitar lebih dari 90% pada urin dalam bentuk metabolit (Tjay dan Raharja, 2002). Ibuprofen sering diresepkan sebagai analgetikantipiretik terutama pada anak-anak. Ibuprofen lebih sering digunakan karena obat ini cederung lebih aman dibandingkan dengan obat yang memiliki khasiat 2 sama seperti parasetamol. Ibuprofen sering digunakan tetapi obat ini memiliki permasalahan kelarutan pada proses formulasi. Karakteristik ibuprofen termasuk dalam Biopharmaceutics Classification System (BCS) kelas II dengan ciri sifat permeabilitas tinggi dan kelarutannya rendah (Amidon dkk., 1995). Obat yang termasuk dalam karakteristik BCS kelas II memiliki ciri bioavailabilitasobat tergantung pada jenis sediaan dan kecepatan pelepasan zat aktifnya. Ibuprofen ketika diformulasikan perlu pengatasan masalah kelarutan obat tersebut. Teknik yang digunakan untuk memperbaiki kelarutan obat BCS kelas II antara lain dengan penggunaan kosolven, pembentukan kompleksasi (misalnya dengan pembentukan kompleks inklusi dengan penambahan zat pengompleks seperti
βsiklodekstrin), dan pendekatan melalui prodrug(Agoes, 2012). Kelarutan
suatu bahan obat merupakan faktor penentu dalam keberhasilan proses preformulasi dan formulasi sediaan obat yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas dalam proses terapi. Sebelum obat diabsorpsi oleh tubuh, obat harus mengalami proses pelarutan terlebih dahulu. Setelah obat sudah terlarut, maka obat akan dapat mengalami proses absorpsi, sehingga pada akhirnya dapat memberikan efek farmakologi yang diinginkan dalam jangka waktu tertentu (Florence dan Attwood, 2006). Penelitian ini dilakukan untuk meningkatan kelarutan ibuprofen melalui
pembentukan kompleks antara ibuprofen dengan betasiklodekstrin (β-siklodekstrin) menggunakansoftware Design Expert versi 3 7.1.3(DX7) dengan metodefactorial design danmetode simplex lattice design. Berdasarkan pustaka yang telah dipelajari ditemukan adanya 2 nilai pKa ibuprofen yaitu 5,2 dan 4,39(USP XXXII, 2009). Penentuan pKa sendiri pada penelitian ini perlu dilakukan karena pKa dapat digunakan untuk mengetahui stabilitas dan kelarutan optimum suatu obat (Shargel dkk., 2005). Ibuprofen memiliki kelarutan yang sukar larut dalam air yang dapat membatasi aplikasi obat secara biologi sehingga diperlukan
kompleksasi dengan β-siklodekstrin. Peningkatan kelarutan ibuprofen dengan menggunakan βsiklodekstrin ini dilakukan karena β-siklodekstrin dapat meningkatkan kelarutan ibuprofen yang sukar larut dalam air. Diharapkan dengan pembentukan kompleks inklusi antara ibuprofen
dengan β-siklodekstrin
dapat
meningkatkan
efektifitas
ibuprofen.Penetapan
parameter
termodinamika terjadinya kompleksasi dilakukan dengan melihat perubahan gugus fungsional
yang terjadi antara ibuprofen dengan β-siklodekstrinyang
dievaluasi secara spektrofotometri
inframerah dan optimasinyamenggunakan metodesimplex lattice design.Pengujiandan optimasi kelarutan
ibuprofen
dilakukansecara
spektrofotometri
ultraviolet-visibel
dengan
menggunakanmetode factorial design. Studi literatur menunjukan bahwa banyak publikasi ilmiah yang mempelajari sifat kelarutan ibuprofen, tetapi penulis belum menemukan publikasi yang
meneliti tentang pembentukan kompleks ibuprofen dengan β-siklodekstrin
dengan melihat
perubahan gugus fungsional yang terjadi 4 setelah dievaluasi secaraspektrofotometri inframerah dan optimasinya menggunakan metode simplex lattice design terhadap kelarutan ibuprofen. Evaluasi
kelarutan
ibuprofen
dilakukan
secaraspektrofotometri
ultravioletvisibel
yang
dioptimasimenggunakan metode factorial design. Penelitian ini dilakukan karena dapat mengkaji
nilai pKa dan mengetahui pengaruh pembentukan kompleks ibuprofen dengan β-siklodekstrin terhadap kelarutan ibuprofen. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memperoleh data pKa yang tepat. Selain itu, data kelarutan ibuprofen yang ditingkatkan oleh pembentukan
kompleks β-
siklodekstrin diharapkan dapat digunakan untuk data pendukung dalam proses preformulasi maupun formulasi dari obat tersebut.
2.1 Ibuprofen 2.1.1 Sifat fisikokimia
Ibuprofen ((±)-2-(p-isobutilfenil) asam propionat) dengan rumus molekul C13H18O2 dan berat molekul 206,28. Rumus bangun ibuprofen seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.1.
Gambar 2.1 Rumus bangun ibuprofen
Ibuprofen berupa serbuk hablur, putih hingga hampir putih, berbau khas lemah. Ibuprofen praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut dalam etanol, metanol, aseton dan dalam kloroform, sukar larut dalam etil asetat (Ditjen POM, 1995). Larut dalam larutan alkali hidroksida dan karbonat. Senyawa ini mempunyai titik lebur 75-77º C dengan pKa 4,4; 5,2 dan log P (oktanol/air) 4,0 (Moffat, et al., 2005).
2.1.2 Farmakokinetik
Ibuprofen diabsorpsi dengan cepat melalui saluran pencernaan dengan bioavailabilitas lebih besar dari 80%. Puncak konsentrasi plasma dapat dicapai setelah 1-2 jam. Ibuprofen menunjukkan pengikatan (99%) yang menyeluruh dengan protein plasma (Anderson, 2002). Pada manusia sehat v olume distribusi relatif rendah yaitu (0,15 ± 0,02 L/kg). Waktu paruh plasma berkisar antara 2 - 4 jam. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorpsi akan dieksresi melalui urin sebagai metabolit atau konyugatnya. Metabolit utama merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi (Stoelting, 2006; Sinatra, et al., 1992). 2.1.3 Farmakodinamik
Mekanisme kerja ibuprofen melalui inhibisi sintesa prostaglandin dan menghambat siklooksigenase-I (COX I) dan siklooksigenase-II (COX II). Namun tidak seperti aspirin hambatan yang diakibatkan olehnya bersifat reversibel. Dalam
pengobatan dengan ibuprofen, terjadi penurunan pelepasan mediator dari granulosit, basofil dan sel mast, terjadi penurunan kepekaan terhadap bradikinin dan histamin, mempengaruhi produksi limfokin dan limfosit T, melawan vasodilatasi dan menghambat agregasi platelet (Stoelting, 2006). 2.1.4 Indikasi dan dosis terapi
Ibuprofen dapat digunakan untuk mengurangi nyeri yang ringan hingga sedang, khususnya nyeri oleh karena inflamasi seperti yang terdapat pada arthritis dan gout (Trevor, et al., 2005; Anderson, et al., 2002). Untuk mengurangi nyeri ringan hingga sedang dosis dewasa penggunaan ibuprofen per oral adalah 200-400 mg, untuk nyeri haid 400 mg per oral kalau perlu. Untuk arthritis rheumatoid 400-800 mg. Untuk demam pada anak-anak 5 mg/kg berat badan, untuk nyeri pada anak-anak 10 mg/ kg berat badan, untuk arthritis juvenil 30-40 mg/ kg berat badan/hari (Anderson, et al., 2002). 2.2 Absorpsi
Yang dimaksud dengan absorpsi atau penyerapan suatu zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat ke dalam tubuh atau menuju peredaran darah tubuh setelah melewati sawar biologik. Untuk dapat diserap, semua zat aktif harus terlarut lebih dahulu. Oleh sebab itu laju penyerapan merupakan fungsi dari laju pelarutan zat aktif didalam cairan tubuh (saluran cerna misalnya) dan laju difusi molekul-molekul yang terlarut dalam cairan tersebut melintasi membran seluler, sesuai dengan skema sebagai berikut:
Proses penyerapan tersebut berkaitan dengan prinsip: sebelum melintasi membran biologik, zat aktif harus terlarut lebih dahulu didalam cairan disekitar membran. Bila zat aktif berada dalam suatu bentuk sediaan, maka sebelum melarut zat aktif harus terlepas dari sediaan, dan selanjutnya berdifusi dan diserap menurut tahapan sebagai berikut:
Bila proses pelepasan terjadi sangat lambat, maka pelepasan akan mempengaruhi seluruh waktu dan tahapan proses pelarutan, difusi dan penyerapan zat aktif. Jadi tahapan yang paling lambat dari rangkaian predisposisi zat aktif sediaan obat didalam tubuh merupakan tahap penentu. Dengan demikian, penyerapan zat aktif akan bergantung pada : laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik disekitar membran, karakter fisikokimia yang dapat mempengaruhi proses penyerapan (pKa, koefisien partisi, stabilitas, dan lain-lain) (Aiache, et al., 1993). 2.2.1 Membran sel
Membran sel merupakan bagian sel yang mengandung komponen-komponen yang terorganisasi dan dapat berinteraksi dengan mikromolekul secara khas. Struktur membran biologis sangat kompleks dan dapat mempengaruhi intensitas dan masa kerja obat. Sesudah pemberian secara oral, obat harus melewati sel epitel saluran cerna, membran sistem peredaran tertentu, melewati membran kapiler menuju sel-sel organ atau reseptor obat. Menurut Siswandono dan Soekarjo (2000) membran sel terdiri dari komponen-komponen yang terorganisasi, yaitu: 1. Lapisan lemak bimolekul.
Tebal lapisan lemak bimolekul ± 35Ǻ, mengandung kolesterol netral dan fosfolipid terionkan, yang terdiri dari fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, fosfatidilserin dan spingomielin. Berdasarkan sifat kepolarannya lapisan lemak bimolekul dibagi menjadi dua bagian yaitu bagian non polar, terdiri dari rantai hidrokarbon, dan bagian polar yang terdiri dari gugus hidroksil kolesterol dan gugus gliserilfosfat fosfolipid.
2. Protein. Bentuk protein bervariasi, ada yang besar, berat molekulnya ± 300.000 dan ada pula yang sangat kecil. Protein bersifat ampivil karena mengandung gugus hidrofil dan hidrofob. 3. Mukopolisakarida. Jumlah mukopolisakarida pada membran biologis kecil dan strukturnya tidak dalam keadaan bebas tetapi dalam bentuk kombinasi dengan lemak, seperti glikolipilid, atau dengan protein, seperti glikoprotein. 2.2.2 Struktur membran sel
Penelitian Dawson dan Danielli (1936-1943) serta Stein dan Danielli (1956), mengemukakan suatu lembaran lipida protein sebagai model membran. Model membran tersebut terdiri dari dua basal lipida monomolekular (yang terdiri dari fosfolipida, tetapi juga kolesterol) yang kutub hidrofobnya menghadap ke bagian dalam, dan kutub hidrofilnya merupakan basal protein berada di fasa berair. Dua kutub hidrofil mengandung protein dan ujung fosfolipid yang polar (salah satu diantaranya yang berada pada permukaan luar mempunyai lapisan protein globular) mengelilingi daerah pusat hidrofob. Tetapi tampaknya susunan statis tersebut bukan merupakan protein dan lipida dalam membran seluler yang hidup. Struktur membran sel dapat dilihat pada Gambar 2.2. Dalam konsep mosaik cair, matrik membran terdiri atas dua lapisan lipida protein globular yang tidak berkesinambungan dan saling menyesuaikan menurut susunan yang teratur atau tidak teratur. Gugusan polarnya terletak pada permukaan membran yang kontak dengan cairan intra atau ekstraseluler, sedangkan gugus non polar menghadap ke arah dalam. Pori-pori yang tampak pada sumbu utama protein
globuler tebalnya ± 85 Angstrom. Model ‘Mosaik Cair’ konsisten tentang eksistensi dari chanel-chanel ion khusus dan reseptor-reseptor di dalam dan di sepanjang permukaan membran (Syukri, 2002).
Gambar 2.2 Stuktur membran sel 2.2.3 Cara penembusan obat melalui membran biologis
Pada umumnya obat menembus membran biologis secara difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat fisika kimia obat dan sifat membran biologis. Cara penembusan obat ke dalam membran biologis dibagi atas: 1. Difusi pasif Penembusan membran biologis secara difusi pasif dibedakan menjadi tiga, yaitu difusi pasif melalui pori (cara penyaringan), difusi pasif dengan cara melarut dalam lemak penyusun membran dan difusi pasif dengan fasilitas. a. Difusi Pasif Melalui Pori Penembusan air terjadi karena adanya perbedaan tekanan hidrostatik atau osmotik; semua senyawa yang berukuran cukup kecil dan larut dalam air dapat melewati kanal membrane. Sebagian besar membran (membran seluler, epitel usus halus dan lain-lain) berukuran kecil (4-7oA) dan hanya dapat dilalui oleh molekul dengan bobot molekul yang kecil yaitu lebih kecil dari 150 untuk senyawa yang bulat, atau lebih kecil dari 400 jika molekulnya terdiri atas rantai panjang (Aiache, et al., 1993). Untuk lebih jelasnya difusi pasif melalui pori dapat dilihat pada Gambar 2.3.
Gambar 2.3 Difusi pasif melalui pori
b. Difusi Pasif dengan Cara Melarut pada Lemak Penyusun Membran Penembusan terjadi karena adanya perbedaan konsentrasi atau elektrokimia tanpa memerlukan energi, sehingga mencapai keseimbangan di kedua sisi membran. Bila molekul semakin larut lemak, maka koefisien partisinya semakin besar dan difusi transmembran terjadi lebih mudah. Kebanyakan zat aktif merupakan basa atau asam organik, maka dalam keadaan terlarut sebagian molekul berada dalam bentuk terionkan dan sebagian dalam bentuk tak terionkan. Hanya fraksi zat aktif yang terionkan dan larut dalam lemak yang dapat melalui membran dengan cara difusi pasif. Untuk obat yang zat aktifnya merupakan garam dari asam kuat atau basa kuat, derajat ionisasi berperan pada hambatan difusi transmembran. Sebalikn ya untuk elektrolit lemah berupa garam yang berasal dari asam lemah atau basa lemah yang sedikit terionisasi, maka difusi melintasi membran tergantung kelarutan bentuk tak terionkan di dalam lemak, jumlah bentuk yang tak terionkan (satu-satunya yang bergantung pada konsentrasi), serta derajat ionisasi molekul. c. Difusi Pasif dengan Fasilitas Beberapa bahan obat dapat melewati membran sel karena ada tekanan osmosa, yang disebabkan adanya perbedaan kadar antar membran, pengangkutan ini berlangsung dari daerah dengan kadar tinggi ke daerah dengan kadar yang lebih rendah dan berhenti setelah mencapai kesetimbangan, gerakan ini tidak memiliki energi dan terjadi secara spontan.
Diduga molekul obat membentuk kompleks dengan suatu molekul pembawa dalam membran, yang bersifat mudah larut dalam lemak, sehingga dengan mudah bergerak menembus membran. Pada sisi membran yang lain kompleks akan terurai melepas molekul obat dan molekul pembawa bebas kembali ke tempat semula. Pembawa dapat berupa enzim atau ion yang muatannya berlawanan dengan muatan molekul obat. Penembusan obat ke dalam membran biologis dapat berjalan dengan cepat bila ada katalisator enzim dan ukuran bentuk kompleks cukup kecil. Penyerapan pasif terjadi hingga tercapainya keseimbangan dan proses akan berhenti bila aliran darah tidak lagi mengangkut zat aktif dalam jumlah yang setara dengan jumlah yang diserap (Aiache, et al., 1993). 2. Transpor Aktif Pada transpor aktif diperlukan adanya pembawa. Pembawa ini merupakan suatu bagian dari membran, berupa enzim atau paling tidak senyawa protein dengan molekul yang dapat membentuk kompleks pada permukaan membran. Kompleks tersebut melintasi membran dan selanjutnya molekul dibebaskan pada permukaan lainnya, lalu pembawa kembali menuju permukaan asalnya (transpor selalu terjadi dalam arah tertentu, pada bagian usus perjalanan terjadi dari mukosa menuju serosa). Sistem transpor aktif bersifat jenuh, artinya jika semua molekul pembawa telah digunakan maka kapasitas maksimalnya tercapai. Sistem ini menunjukkan adanya suatu kekhususan untuk setiap molekul atau suatu kelompok molekul. Oleh sebab itu dapat terjadi persaingan beberapa molekul yang berafinitas sama pada pembawa tertentu, dan molekul yang mempunyai afinitas tinggi dapat menghambat kompetisi transpor dari molekul yang afinitasnya lebih rendah.
Transpor dari satu sisi membran ke sisi yang lain dapat terjadi dengan mekanisme perbedaan konsentrasi. Transpor aktif ini memerlukan energi yang diperoleh dari hidrolisa adenosintrifosfat (ATP) di bawah pengaruh suatu ATP-ase. (Aiache, et al., 1993). Mekanisme transpor aktif dapat dilihat pada Gambar 2.4.
Gambar 2.4 Sistem pengangkutan aktif
3. Pinositosis Pinositosis merupakan tipe khas pengangkutan aktif dari obat yang mempunyai ukuran molekul besar dan misel-misel seperti lemak, amilum, gliserin, vitamin A,D,E dan K. Pengangkutan ini digambarkan seperti sistem fagositosis pada bakteri (Siswandono dan Soekarjo, 2000)). Mekanisme pinositosis dapat dilihat pada Gambar 2.5.
Gambar 2.5 Sistem pengangkutan secara pinositosis Kebanyakan dari obat melewati
membran biologis dengan cara difusi pasif.
Senyawa obat yang berbobot molekul kecil dengan bebas melewati mikroporus dari sel. Dengan catatan mungkin obat larut diluar fase membran plasma menembus membran dan masuk ke dalam sitoplasma sel. Karena bersifat lipid membran sel mempunyai daya afinitas yang lebih tinggi terhadap bentuk obat yang larut dalam
lipid. Obat asam lemah dan basa lemah mungkin berada dalam keadaan tak terion pada harga pH dari fasa berair pada bagian eksternal dan internal membran. Selama bentuk tak terion dari obat lebih mudah larut dalam lipid dari pada bentuk terion, bentuk tak terion larut ke dalam membran dan seterusnya maka difusi akan lebih cepat dari pada bentuk terion (Wolf, 1994).. 2.3 Usus Halus
Usus halus merupakan lanjutan lambung yang terdiri atas tiga bagian yaitu; duodenum, jejunum dan illeum yang bebas bergerak. Diameter usus halus beragam tergantung pada letaknya yaitu 2 – 3 cm dan panjang keseluruhan antara 5 - 9 m. Panjang tersebut akan berkurang oleh gerakan regangan otot yang melingkari peritonium (Aiache, et al., 1993). Duodenum dengan panjang sekitar 25 cm, terikat erat pada dinding dorsal abdomen, dan sebagian besar terletak retroperitoneal. Jalannya berbentuk
– C,
mengitari kepala pankreas dan ujung
distalnya menyatu dengan jejenum, yang terikat pada dinding dorsal rongga melalui mesenterium. Jejenum dapat digerakkan bebas pada mesenteriumnya dan merupakan 2/5 bagian proksimal usus halus, sedangkan ileum merupakan sisa 3/5 nya. Kelokan-kelokan jejenum menempati bagian pusat abdomen, sedangkan ileum menempati bagian bawah rongga (Fawcett, 2002). Mukosa usus halus, kecuali yang terletak pada bagian atas duodenum berbentuk lipatan-lipatan atau disebut juga valvula conniventes. Lipatan-lipatan inilah yang berfungsi sebagai permukaan penyerapan dan penuh dengan villi yang tingginya 0,75 – 1,00 mm dan selalu bergerak. Adanya villi ini lebih memperluas permukaan mukosa penyerapan hingga 40 – 50 m (Aiache, et al, 1993). Bahan obat dari lambung masuk ke duodenum, fungsi utama duodenum dan bagian pertama jejenum adalah untuk sekresi, sedangkan fungsi bagian kedua dari jejenum dan illeum ialah untuk absorpsi. pH usus halus meningkat dari duodenum 4-6, jejenum 6-7, illeum 7-8. pH dalam usus halus berperan besar dalam hal absorpsi obat sebagai akibat disolusi berbagai bentuk sediaan (Aiache, et al., 1993). Karakteristik anatomi dan fisiologi usus (dengan makrovilli dan mikrovillinya) lebih menguntungkan untuk penyerapan obat, seperti halnya juga penyerapan zat makanan.
Pentingnya permukaan penyerapan terutama karena banyaknya lipatanlipatan mukosa usus yang berupa valvula conniventes atau lipatan kerckring , yang terutama banyak terdapat di daerah duodenum dan jejunum. Di daerah tersebut villi-villi usus tertutup oleh epitel bagaikan sikat yang terdiri dari bulu-bulu halus (mikrovilli) dan mempunyai aktivitas yang kuat. Adanya anyaman kapiler darah dan getah bening pada setiap lipatan memungkinkan terjadinya penyerapan yang besar. Gerakan usus dan gerakan villi usus di sepanjang saluran cerna akan mendorong terjadinya penembusan menuju pembuluh darah. Keadaan pH serta tebal dinding yang beragam di setiap bagian usus menyebabkan perbedaan penembusan yang cukup besar pada molekul zat aktif terutama molekul asam yang penyerapannya dipengaruhi oleh pH lambung. Bagian lain dari usus halus juga merupakan tempat terjadinya pelintasan membran dengan intensitas yang besar, dan disini lebih banyak terjadi difusi pasi f. Difusi pasif berkaitan dengan sejumlah senyawa yang larut lemak atau fraksi-fraski tak terionkan yang larut lemak. Difusi pasif terutama terjadi pada bagian pertama usus halus, karena konsentrasi obat-obat yang tinggi dalam liang usus akan meningkatkan gradien difusi, hal yang sama terjadi pula pada bagian usus sebelah bawah dan pada penyerapan susjacent . Skema usus halus dengan villi dan perfusinya dapat dilihat pada Gambar 2.6. Transpor aktif juga berperan di usus halus dan di sini terjadi persaingan terhadap pembawa yang sama atau terjadi penjenuhan sistem transpor yang dapat membatasi pelintasan membran. Pinositosis juga berperan terutama di ileum terhadap molekul-molekul yang tidak larut (Aiache, et al., 1993).
Gambar 2.6 Skema usus halus dengan villi dan perfusinya 2.4 Metode Kantung Terbalik ( E verted Sac )
Preformulasi melibatkan sejumlah pemeriksaan untuk menghasilkan informasi yang bermanfaat untuk tahap formulasi selanjutnya meliputi kestabilan fisikokimia dan kecocokan dosis obat secara biofarmasi. Penelitian awal biofarmasi dari senyawa obat juga dilakukan selama preformulasi. Uji-uji ini didesain untuk menelusuri karakteristik ketersediaan senyawa obat secara in vitro. Hasil penelitian ini mengkontribusikan suatu produk sediaan obat yang efektif, rasional, aman, dan ekonomis. Suatu teknik dengan menggunakan everted intestinal sac dapat digunakan dalam mengevaluasi karakteristik absorpsi dari zat obat (Ansel,1989). Pada persiapannya, teknik everted sac menggunakan bagian dari intestin, disayat dari bagian omentum dan sirkulasi mesenterikum. Intestin ini dibalik sehingga permukaannya berada pada bagian luar dan ujung dari bagian ini diikat, larutan buffer dimasukkan melalui kateter pada bagian lainnya, dan bagian luar o
usus direndam dalam larutan berisis obat dengan suhu 37 C, dialiri oksigen 95% dan CO2 50%. Kedua bagian, baik serosa maupun mukosa dapat dijadikan sampel untuk analisis.
Everted sac merupakan teknik yang sederhana yang menghadirkan kerumitan yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan pengujian konsentrasi obat secara in vivo.
Kondisi dari temperatur, oksigen, ketersediaan makanan sebagai sumber energi dapat diatur dalam metode ini, namun tidak ada lagi si rkulasi mesenterikum
dan kehadiran obat secara total pada bagian dalam kantung pada difusi melalui serosa (Swarbrick and Boylan, 1992). 2.5 Kinetika Laju Absorpsi
a. Reaksi orde nol Laju peruraian obat secara matematis dapat digambarkan sebagai berikut : Laju pengurangan konsentrasi
Dimana;
=
−
=k
Ca = Konsentrasi zat A yang bereaksi k = faktor perbandingan = laju reaksi t = waktu
Bila data dari suatu studi stabilitas mengikuti reaksi orde nol, grafik x (jumlah yang bereaksi) versus t (waktu) merupakan garis lurus dengan kel andaian menyamai k. Nilai k menyatakan jumlah obat yang terurai per satuan waktu, dan titik potong garis pada waktu nol sama dengan konstanta. b. Reaksi ode pertama
Laju pengurangan konsentrasi = -
=kCa
Dengan memakai persamaan tersebut untuk reaksi orde pertama dihasilkan garis lurus bila dibuat grafik logaritma konsentrasi Ca terhadap waktu. Kecepatan atau konstanta laju reaksi, k, dapat dihitung dari kelandaian garis dikalikan 2,303 (Armstrong, 1995). 2.6 Pengeringan Beku ( F reeze Dryer )
Pengeringan beku ( freeze drying ) adalah salah satu metode pengeringan yang mempunyai keunggulan dalam mempertahankan mutu hasil pengeringan, khususnya untuk produk-produk yang sensitif terhadap panas. Keunggulan pengeringan beku dibandingkan metode lainnya yaitu dapat mempertahankan stabilitas produk, dapat mempertahankan stabilitas struktur bahan dan dapat meningkatkan daya rehidrasi sehingga dapat kembali ke sifat fisiologis, organoleptik dan betuk fisik yang hampir sama dengan sebelum pengeringan (Tambunan dan Manalu, 2000).
Untuk proses pengeringan beku, bahan yang dikeringkan terlebih dahulu dibekukan kemudian dilanjutkan dengan pengeringan menggunakan tekanan rendah sehingga kandungan air yang sudah menjadi es akan langsung menjadi uap, dikenal dengan istilah sublimasi. Pengeringan menggunakan alat freeze dryer
lebih baik dibandingkan dibandingkan dengan oven karena kadar airnya lebih rendah dan dapat digunakan untuk bahan yang tidak tahan dengan panas (Muchtadi, 1992). 2.7 Spektrofotometri Ultraviolet - visibel
Radiasi elektromagnetik, yang mana sinar ultraviolet dan sinar tampak merupakan salah satunya, dapat dianggap sebagai energi yang merambat dalam bentuk
gelombang.
Beberapa
istilah
dan
hubungan
digunakan
untuk
menggambarkan gelombang ini. Panjang gelombang merupakan jarak linier dari suatu titik pada satu gelombang ke titik yang bersebelahan pada gelombang yang berdekatan. Sinar ultraviolet mempunyai panjang gelombang antara 200 - 400 nm, sementara sinar tampak mempunyai panjang gelombang 400 – 750 nm (Gandjar dan Rohman, 2009). Sinar ultraviolet dan sinar tampak memberikan energi yang cukup untuk terjadinya transisi elektronik. Dengan demikian, spektra ultraviolet dan spektra tampak dikatakan sebagai spektra elektronik. Keadaan energi yang paling rendah disebut dengan keadaan dasar ( ground state). Transisi – transisi elektronik akan meningkatkan energi molekuler dari keadaan dasar ke satu atau lebih tingkat energi tereksitasi (Gandjar dan Rohman, 2009). Jika suatu molekul sederhana dikenakan radiasi elektromagnetik maka molekul tersebut akan menyerap radiasi elektromagnetik yang energinya sesuai. Interaksi antara molekul dengan radiasi elektromagnetik ini akan meningkatkan energi potensial elektron pada tingkat keadaan tereksitasi. Apabila pada molekul yang sederhana tadi hanya terjadi transisi elektronik pada satu macam gugus yang terdapat pada molekul, maka hanya akan terjadi satu absorbsi. Pada kenyataannya, spektrum UV – Vis yang merupakan korelasi antara absorbansi (sebagai ordinat) dan panjang gelombang (sebagai absis) bukan merupakan garis spektrum akan tetapi merupakan pita spektrum. Terbentuknya pita spektrum UV – Vis tersebut disebabkan oleh terjadinya eksitasi elektronik lebih dari satu macam pada gugus molekul yang sangat kompleks (Gandjar dan Rohman, 2009). Spektra UV – Vis dapat digunakan untuk informasi kualitatif dan sekaligus dapat digunakan untuk analisis kuantitatif
a. Aspek Kualitatif Data spektra UV – Vis secara tersendiri tidak dapat digunakan untuk identifikasi kualitatif obat atau metabolitnya. Akan tetapi jika digabung dengan cara lain seperti spektroskopi infra merah, resonansi magnet inti, dan spektroskopi massa, maka dapat digunakan untuk maksud identifikasi/ analisis kualitatif suatu senyawa tersebut. Data yang diperoleh dari spektroskopi UV dan Vis adalah panjang gelombang maksimal, intensitas, efek pH, dan pelarut; yang kesemuanya itu dapat diperbandingkan dengan data yang sudah dipublikasikan (Gandjar dan Rohman, 2009). b. Aspek Kuantitatif Dalam aspek kuantitatif, suatu berkas radiasi dikenakan pada cuplikan (larutan sampel) dan intensitas sinar radiasi yang diteruskan diukur besarnya. Radiasi yang diserap oleh cuplikan ditentukan dengan membandingkan intensitas sinar yang diteruskan dengan intensitas sinar yang diserap jika tidak ada spesies penyerap lainnya. Intensitas atau kekuatan radiasi cahaya sebanding dengan jumlah foton yang melalui satu satuan luas penampang perdetik. Serapan dapat terjadi jika foton/radiasi yang mengenai cuplikan memiliki energi yang sama dengan energi yang dibutuhkan untuk menyebabkan terjadinya perubahan tenaga. Kekuatan radiasi juga mengalami penurunan dengan adanya penghamburan dan pemantulan cahaya, akan tetapi penurunan karena hal ini sangat kecil dibandingkan dengan proses penyerapan. Hukum Lambert
– Beer
menyatakan
bahwa intensitas yang diteruskan oleh larutan zat penyerap berbanding lurus dengan tebal dan konsentrasi larutan (Gandjar dan Rohman, 2009).
DAFTAR PUSTAKA Agoes, G., 2012. Sediaan Farmasi Padat 6 . Bandung: ITB. 46-48, 64- 65, 176. Amidon, L., Lennernas, H., Shah, V., dan Crison, J., 1995. A Theorectical Basic for a Biopharmaceutical Drug Classification: Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm Res, 12, 413 – 420.
Baboota, S., Khanna, R., Agarwal, S. P., Ali, J., dan Ahuja, A., 2003. Cyclodextrins in drug delivery systems: An update. PharmaInfo Net , 58, 73 – 74. Banker, G. S., Siepmann, J., dan Rhodes, C., 2002. Modern Pharmaceutics, Fourth Edition. New York: Marcel Dekker, Inc. 174. Day, R. A., dan Underwood, A. L., 2002. Analisa kimia kuantitatif . Jakarta: Erlangga. 406-407, 412-414. DepKes, R., 1995. Farmakope Indonesia. Jakarta: Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan.449. Ermer, J., dan Miller, J. H. M., Eds., 2005. Method Validation in Pharmaceutical Analysis: A Guide to Best Practice. Weinheim: John Wiley & Sons.253. Florence, A. T., dan Attwood, D., 2006. Physicochemical Principles of Pharmacy. London: Pharmaceutical Press.131-255. Kooster, L. S., Guterres, S. S., Le Roch, M., Eifler-Lima, V. I., Zuanazzi, J. A., dan Bassani, V. ., 2001. Ofloxacin/beta-cyclodextrin complexation. Dev. Ind. Pharm., 27(6), 533 – 540. Loftsson, T., dan Brewster, M. E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. J. Pharm. Sci., 85(10), 1017 – 1025.
Loftsson, T., dan Duchene, D., 2007. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications. Int. J.Pharm., 329(1), 1 – 11. Loftsson, T., Masson, M., dan Brewster, M. E., 2004. Self-association of cyclodextrins and cyclodextrin complexes. J. Pharm. Sci., 93(5), 1091 – 1099. Miclea, L. M., Vlaia, L., Vlaia, V., Hadaruga, D. I., dan Mircioiu, C., 2010. Preparation and characterisation of inclusion complexes of meloxic am and
α-cyclodextrin and β -cyclodextrin. Farmacia, 58(5), 583 – 593.
Pavia, D., Lampman, G., Kriz, G., dan Vyvyan, J., 2001. Introduction to spectroscopy:A Guide for Students of Organic Chemistry third Edition. Belmont: Cengage Learning. 13-70, 353-363.
Phokharkar, V., 2009. Ternary Complexation of Carvedilol, β - Siklodekstrin and Citric Acid for Mouth-Dissolving Tablet Formulation. Acta. Pharm., 10(2), 121 – 132.
Rohman, A., dan Gandjar, I. G., 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan Kromatografi. Yogyakarta: Pustaka Pelajar. 84-94. Rohman, A., dan Gandjar,, I. G., 2007. Kimia Farmasi Analisis. Yogyakarta: Pustaka Pelajar. 107-160. Shargel, L., Yu, A., dan Wu-Pong, S., 2005. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Five Edition. New York: Mc.Graw Hill Professional. 377. Shikhar, G., Soni, G. C., Jain, S. K., Aviral, K., dan Sanjay, V., 2012. Solubilit y Studies of The β -Cyclodextrins Inclusion Complexes: A Review. Int. J. Pharm., 3(10), 43 – 49. Sinko, P. J., 2006. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Baltimore, Lippincott William dan Wilkins, Philadelphia, 209-231. Stuart, B. H., 2004. Infrared Spectroscopy: Fundamentals and Applications. West Sussex: John Wiley & Sons Ltd. 18-38. Tjay, T. H., dan Raharja, K., 2002. Obat-Obat Penting . Jakarta: PT. Elex Media Komputindo. 237. USP XXXII . 2009. USP 32: United States Pharmacopeia. Rocville: United States Pharmacopeial Convention. 1209-1210. Villier, M. M., Liebenberg, W., Malan, S. F., dan Gerber, J. J., 1999. The Dissolution and Comlexing Properties of Ibuprofen and Ketoprofen When Mixed With N-Methylglucamine Drug. Dev. Ind. Pharm., 25(2), 967 – 972.
Wade, L. G., 2003. Organic Chemistry. Upper Suddle River: Pearson Education. 77-84. Watson, D. G., 2005. Pharmaceutical Analysis: A Textbook for Pharmacy Students and Pharmaceutical Chemists. London: Elsevier Health Sciences. 357. Wilmana, F., dan Gan, S., 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5: Analgesik Antipiretik Analgesik Anti-Inflamasi Nonsteroid dan Gangguan Sendi
Lainnya. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 240. Wu, C.-Y., dan Benet, L. Z., 2005. Predicting drug disposition via application of BCS: transport/absorption/elimination interplay and development of a biopharmaceutics drug disposition classification system. Pharm. Res., 22(1), 11 – 23.
Xu, L., Li, S. M., dan Sunada, H., 2007. Preparation and evaluation of Ibuprofen solid dispersion systems with kollidon particles using a pulse combustion dryer system. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 55(11), 1545. Yalkowsky, S. H., 1981. Techniques of Solubilization of Drugs. New York: M. Dekker.9-143.
