I. Introdução
I.1 - Fisiopatologia da Dor
A dor é um mecanismo de proteção do corpo. Uma das funções mais importantes do sistema nervoso é fornecer informações sobre a ameaça ou ocorrência de lesão. A dor ocorre sempre na presença da lesão de qualquer tecido, o que leva a uma reação para eliminar o estímulo doloroso. A percepção corporal da dor é denominada nocicepção.
I.1.1 – Nocicepção
Nocicepção é a percepção de um estímulo potencialmente lesivo aos tecidos. A percepção dolorosa é desencadeada por estímulos nocivos que são transformados em potenciais de ação e transferidos pelas fibras nervosas ao sistema nervoso central. Os nociceptores são terminações nervosas livres presentes nas fibras A e C, ativados por estímulos que ameaçam ou produzem lesão tecidual. Os nociceptores podem responder a uma modalidade exclusiva como substâncias químicas e ao calor, enquanto outros são sensíveis a vários estímulos nóxicos. Existem três tipos de nociceptores, os mecanorreceptores, sensíveis a estímulos mecânicos, os termorreceptores, sensíveis a estímulos térmicos e os polimodais que respondem a estímulos mecânicos, térmicos e químicos. Os nociceptores térmicos são ativados por temperaturas extremas, > 45ºC ou < 5º C e possuem fibras A δ que conduzem os sinais na velocidade de 5 a
30 m/s. Os nociceptores mecânicos também possuem fibras A, são ativados por uma pressão intensa sobre a pele e conduzem os sinais na mesma velocidade. Os receptores polimodais são ativados por estímulos mecânicos, químicos ou térmicos e possuem fibras C, que conduzem os sinais em velocidade inferior a 1.0 m/s. As três tr ês classes de nociceptores são amplamente distribuídas na pele e nos tecidos profundos e frequentemente atuam conjuntamente. As vísceras contêm nociceptores silenciosos que não são ativados por estimulação nóxica, todavia, o seu limiar é intensamente reduzido na presença de inflamação e agressão química. Logo, a ativação dos nociceptores silenciosos pode contribuir para o desenvolvimento de hiperalgesia secundária e sensibilização central. O mecanismo pelo qual os estímulos nocivos despolarizam as terminações nervosas livres e geram potenciais de ação é desconhecido. A membrana do nociceptor contém proteínas que convertem os estímulos nóxicos mecânicos, térmicos e químicos em potencial elétrico de despolarização.
I.1.2 - Fibras aferentes primárias nociceptivas
A
partir
dos nociceptores, as fibras
nervosas aferentes primárias
responsáveis pela transmissão do estímulo doloroso até a medula espinhal, são denominadas fibras nociceptivas. De acordo com o seu diâmetro, presença ou grau de mielinização, velocidade de condução e distribuição das fibras, os neurônios aferentes primários podem ser classificados em A, B e C. As fibras A são subdividas em mielinizadas Aα, Aβ, Aγ e Aδ, as fibras B são representadas pelos neurônios pré-ganglionares simpáticos e as fibras C constituem as fibras não
mielinizadas. As fibras finas não mielinizadas C, e as de médio calibre mielinizadas Aδ detectam os estímulos nóxicos químicos, térmicos e mecânicos e transportam a informação nociceptiva principalmente para as lâminas superficiais I e II e profundas V e VI do corno posterior, bem como para a lâmina X. Por outro lado, as fibras de grande calibre, mielinizadas Aβ transmitem a informação para as lâminas mais profundas III a VI (Millan, 2002).
I.1.3 - Corno dorsal
O corno dorsal da medula espinhal é o principal sítio receptor das fibras aferentes primárias. As fibras f ibras aferentes nociceptivas terminam predominantemente no corno dorsal da medula espinhal onde fazem sinapse com as vias ascendentes transmitindo a informação informação ao cérebro, que que é a base base da percepção percepção da dor. Além disso, o corno dorsal contém circuitos neuronais que estão comprometidos na geração dos reflexos locais. Na teoria do controle da dor, Melzack e Wall (1965) propuseram
que
interneurônios
inibitórios
localizados
no
corno
dorsal
desempenham um importante papel na informação sensorial. Durante os últimos 40 anos, estudos intensos tentam esclarecer sobre este circuito, que ainda é pouco conhecido. O corno dorsal contém quatro principais componentes neuronais: 1 – – terminações centrais dos axônios aferentes primários, que se ramifica em diferentes áreas, dependendo do seu diâmetro e dos diferentes estímulos a que eles respondem; 2 – neurônios – neurônios intrínsecos que tem axônios que permanecem na medula espinhal, ou se estendem a outros segmentos espinhais.
3 – neurônios de projeção, que atravessam a substância branca para alcançar várias partes do cérebro. 4 – axônios descendentes que se originam de diversas regiões do cérebro e tem um importante papel na modulação da informação nociceptiva. O corno dorsal pode ser dividido em seis lâminas (I-VI), de acordo com a morfologia celular, bioquímica das unidades celulares, atividade celular por estímulos de diferente natureza ou em função da origem das fibras de projeção suprassegmentares (Figura 1).
Figura 1: Corno dorsal e suas lâminas. Fibras aferentes 1
árias
e as respectivas sinapses: as fibras A
fazem sinapse com neurônios da lâmina I e V, as fibras C com os interneurônios da Lâmina II e as A com os dendritos na lâmina IV. Observar que o interneurônio faz sinapse com os neurônios de projeção.
As lâminas de VII a IX constituem o corno ventral ou anterior e a lâmina X circunda o canal central.
Neurônios aferentes primários, que transportam diferentes modalidades, terminam em lâminas distintas do corno dorsal. Há uma nítida correlação entre a organização funcional e anatômica dos neurônios no corno dorsal. Os neurônios nociceptivos fazem sinapse na camada marginal, também chamada de lâmina I e na substância gelatinosa, lâmina II. A maioria desses neurônios recebe impulsos diretamente de fibras mielinizadas Aδ e indiretamente de fibras não mielinizadas C. Muitos dos neurônios da camada marginal respondem exclusivamente a estimulação nóxica e, portanto são chamados de neurônios nociceptivos específicos e transmitem a informação aos centros superiores no cérebro. Alguns neurônios nesta camada, chamados de neurônios de largo espectro (wide dynamic range), respondem de forma gradual a estimulação mecânica nóxica e não nóxica. A substância gelatinosa é constituída quase que exclusivamente de interneurônios excitatórios e inibitórios, que respondem exclusivamente a impulsos nociceptivos enquanto outros também respondem a estímulos não nóxicos. A lâmina III e IV localizadas na parte ventral da substância gelatinosa contém neurônios que recebem impulsos das fibras Aβ. Esses neurônios respondem predominantemente a estímulos não nóxicos. A lâmina V contém principalmente neurônios de largo espectro que retransmitem os sinais ao tálamo e tronco cerebral. Esses neurônios recebem impulsos monossinápticos de fibras Aβ e Aδ. Eles também recebem impulsos de fibras C diretamente de seus dendritos ou indiretamente via interneurônios, os quais recebem impulsos diretamente das fibras C. Muitos neurônios na lâmina V recebem impulsos nociceptivos das estruturas viscerais.
A convergência de impulsos nociceptivos somáticos e viscerais para a lâmina V poderia explicar a dor referida, uma condição onde a dor por lesão em estrutura visceral é deslocada para outras áreas do corpo. A explicação para esse fenômeno é que um único neurônio de projeção recebe impulsos de ambas as regiões. Como conseqüência os centros superiores não conseguem discriminar a origem do impulso e incorretamente atribuem a dor à pele, possivelmente porque há predominância do impulso cutâneo. Os neurônios da lâmina VI recebem impulsos de fibras aferentes de grande diâmetro dos músculos e articulações e respondem a manipulações não nóxicas das articulações. Esses neurônios parecem que não contribuem para a transmissão das mensagens nociceptivas. Os neurônios das lâminas VII e VIII, muitos dos quais respondem a estímulos nóxicos, têm uma resposta mais complexa porque os impulsos nociceptivos desta lâmina VII são polissinápticos. Além disso, embora a maioria dos neurônios do corno dorsal recebam impulsos apenas de um lado do corpo, alguns neurônios da lamina VII respondem a estimulação de ambos os lados. Portanto, os neurônios da lâmina VII, através suas conexões com a formação reticular do tronco cerebral pode contribuir para a natureza difusa de muitas condições dolorosas.
I.1.4 – Neurotransmissores Diversos neurotransmissores, aminoácidos e neuropeptídeos são liberados pelas terminações aferentes primárias no corno dorsal da medula espinhal,
interneurônios e nas vias supra espinhais, onde exercem estimulação e modulação da transmissão nociceptiva. A liberação de neurotransmissores excitatórios pelas fibras aferentes primárias promove a ativação dos neurônios de segunda ordem no corno dorsal, resultando em respostas reflexas espinhais e ativação dos tratos ascendentes responsáveis pela transmissão da informação nociceptiva da medula espinhal para os centros cerebrais superiores. As principais substâncias liberadas no corno dorsal são os aminoácidos excitatórios,no glutamato e o aspartato, neuropeptídeos como as taquicininas, a substância P, a neurocinina B, o peptídeo relacionado ao gene da calciotonina (CGRP), a colecistocinina, a somatostatina, a galanina, a adenosina, o ácido gama-amino butírico (GABA), a glicina, as encefalinas e endomorfinas. O glutamato, o aspartato, a substância P, e o CGRP têm efeitos excitatórios, enquanto os outros neuropeptídeos têm efeitos inibitórios. Mais recentemente, foi descrito o papel do óxido nítrico no mecanismo central da nocicepção. O óxido nítrico aumenta a liberação de substância P e do glutamato. O principal aminoácido excitatório liberado pelas fibras Aδ e C e pelas fibras não nociceptivas aferentes é o glutamato. A liberação do glutamato produz um potencial pós-sináptico rápido no neurônio do corno dorsal ativando o receptor AMPA, enquanto a liberação de peptídeos produz potenciais excitatórios pós sinápticos lentos. As fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro no corno dorsal contém pequenas vesículas que armazenam glutamato ou grandes vesículas que armazenam neuropeptídeos. A substância P é a mais detalhadamente estudada e
é liberada pelas fibras C em resposta a lesão tecidual ou a intensa estimulação dos nervos periféricos. O glutamato e os neuropeptídeos são liberados juntos pelas terminações aferentes primárias e tem diferentes ações fisiológicas sobre os neurônios pós sinápticos, mas agem coordenadamente para regular a descarga dos neurônios pós-sinápticos. Os neuropeptídeos, incluindo a substância P, parecem aumentar e prolongar a ação do glutamato. A ação destes transmissores também pode ser diferente. As ações do glutamato estão confinadas aos neurônios pós-sinápticos na vizinhança imediata das terminações sinápticas como resultado da eficiente recaptação dos aminoácidos na célula glial ou nervos terminais. Ao contrário, os neuropeptídeos podem se difundir a considerável distância porque não há um mecanismo específico de recaptação. Portanto, a liberação de neuropeptídeos pode influenciar muitos neurônios pós-sinápticos do corno dorsal. Essa característica, mais elevação do nível dos peptídeos na dor persistente, sugere que a ação dos peptídeos contribui para a excitabilidade dos neurônios do corno dorsal e para o caráter não localizado de muitas condições dolorosas.
I.1.5 - Alterações na sensibilidade nociceptiva
A estimulação dos nociceptores envolve três eventos que facilitam a manifestação e a transmissão da dor para os centros medulares. Estes são a sensibilização dos nociceptores periféricos, denominada sensibilização periférica, a
redução do limiar de percepção produzida pelas substâncias mediadoras da dor, a hiperalgesia e a resposta reflexa segmentar provocada pela lesão tecidual. Depois
de
repetidas
aplicações
de
estímulos
mecânicos
nóxicos,
nociceptores próximos que não respondiam previamente ao estimulo mecânico agora respondem, um fenômeno chamado sensibilização. A sensibilização de um nociceptor após a injúria ou inflamação resulta na liberação de substâncias químicas pelas células e tecidos lesados. Essas substâncias incluem a bradicinina, histamina, prostaglandinas, leucotrienos, acetilcolina, serotonina e substância P. Cada uma se origina de uma diferente população de células, mas todas atuam para diminuir o limiar de ativação dos nociceptores. Alguns, entretanto, também ativam os nociceptores. Por exemplo, a histamina liberada pela desgranulação dos mastócitos em resposta a lesão tecidual ativa os nociceptores polimodais. ATP, acetilcolina e serotonina são liberadas pelo dano das células endoteliais e plaquetas e agem isoladamente ou em combinação para sensibilizar os nociceptores através de outros agentes químicos como as prostaglandinas e bradicininas. A prostaglandina E2 é um metabólico do ácido araquidônico e é gerada pela enzima ciclooxigenase liberada pelas células lesadas. A bradicinina é um dos agentes mais ativos na produção da dor, pois ativa diretamente as fibras Aδ e C e aumenta a síntese e liberação de prostaglandinas pelas células vizinhas. Os neurônios nociceptivos regulam seu meio químico através dos mediadores sintetizados nas células do corpo e então transportados para o terminal periférico, onde são armazenados e liberados por despolarização do terminal. A lesão libera dois peptídeos neuroativos, a substância P e o CGRP pelas terminações sensoriais, que contribuem para a difusão do edema agindo
diretamente sobre as vênulas para produzir vasodilatação. Eles também contribuem para a hiperalgesia levando a liberação de histamina pelos mastócitos, os quais diminuem o limiar de ativação dos nociceptores. Os sinais cardinais da inflamação são calor, rubor e edema que podem ser reproduzidos pela aplicação local da substância P. O calor e o rubor são produzidos pela dilatação dos vasos sanguíneos periféricos, enquanto que o edema resulta do extravasamento do plasma, um processo no qual as proteínas e as células deixam as vênulas acompanhadas de líquido. Esta inflamação é mediada pela atividade neural sendo denominada inflamação neurogênica. Antagonistas da substância P bloqueiam completamente a inflamação neurogênica em humanos, o que demonstra que o conhecimento dos mecanismos básicos da nocicepção pode ter aplicação clinica.
I.1.6 - Hiperexcitabilidade dos neurônios do corno dorsal
Sob condições de severa e persistente injúria, as fibras C são estimuladas repetitivamente
e
a
resposta
dos
neurônios
do
corno
dorsal
aumenta
progressivamente. Este fenômeno chamado de “Wind up” é dependente da liberação de aminoácidos excitatórios como o glutamato pelas fibras C e conseqüente abertura pós-sináptica dos canais iônicos voltagem dependente estimulando o funcionamento dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Desta forma o bloqueio da atividade do receptor NMDA, pode bloquear o wind-up. Desta
forma a estimulação nóxica pode produzir alterações duradouras nos neurônios do corno dorsal, semelhante a potencialização duradoura, um processo no qual alterações de longa duração são produzidas no hipocampo e outras regiões do cérebro. O receptor NMDA também tem um papel hiperexcitabilidade dos neurônios do corno dorsal conseqüente à lesão tecidual. Este fenômeno é chamado de sensibilização central, para distinguir da sensibil ização que ocorre nas terminações periféricas dos neurônios sensoriais através da ativação da cascata do ácido araquidônico.
I.2 - Vias nociceptivas ascendentes
A transferência de informações nociceptivas da medula espinhal para as estruturas encefálicas é realizada por sistemas neuronais compostos de fibras longas, tais como a via espinotalâmica, espinoreticular, espinomesenfálica, via pós sináptica da coluna dorsal ou neurônios de segunda ordem da coluna dorsal, e espino-hipotalâmica (Figura 2).
A
B
C
Figura 2: Vias ascendentes. As três principais vias que transmitem informação nociceptiva do corno dorsal para os centros mais altos. Em A, o trato espinotalâmico, em B o trato espinorreticular e em C, o trato espinomesencefálico (Kandell e cols., 2000).
As vias espinotalâmica, espinorreticular e espinomesencefálica estão localizadas no quadrante antero lateral da medula espinhal com distribuição ascendente contralateral. A via espinotalâmica é a mais proeminente via nociceptiva ascendente na medula espinhal. Compreende os axônios nociceptivos específicos e os neurônios na lâmina I e V - VII. Os axônios das células da via espinotalâmica cruzam a
medula espinhal para o lado oposto, e então ascendem para o encéfalo nas colunas antero laterais. Algumas fibras terminam nas áreas reticulares do tronco cerebral, mas a maioria segue até o tálamo. A estimulação elétrica da via espinotalâmica resulta em dor enquanto que as lesões da via resultam em acentuada redução da sensação de dor no lado oposto da lesão da medula espinhal (Kandel, 2000). A via espinorreticular compreende os axônios da lâmina VII e VIII. Ele ascende no quadrante antero lateral da medula espinhal e terminam na formação reticular e tálamo. Ao contrário da via espinotalâmica, muito dos seus axônios não cruzam a linha média. A via espinomesencefalica compreende os axônios dos neurônios das laminas I e V e se projeta no quadrante antero lateral da medula espinhal para a formação reticular mesencefálica e para a substância periaquedutal cinzenta. A via espinomesencefálica parece contribuir para o componente afetivo da dor. A via pós sináptica da coluna dorsal se origina dos neurônios no núcleo cervical lateral, localizada na substância branca dos dois segmentos superiores da medula espinhal. O núcleo cervical recebe impulsos de neurônios nociceptivos nas lâminas III e IV. A via espinohipotalâmica compreende os axônios dos neurônios das lâminas I e V, e se projeta diretamente no centro de controle autonômico supraespinhal e acredita-se que ativa complexas respostas neuroendócrinas e cardiovasculares.
I.3 - Modulação central da dor
Os sistemas inibitórios que participam da modulação da dor são as vias descendentes inibitórias (Figura 3), constituída das vias noradrenérgicas, serotoninérgicas e do sistema opióide.
Figura 3 : Vias descendentes inibitórias: os neurônios provenientes da PAG (substância periaqedutal cinzenta) e do locus coeruleus projetam para o corno dorsal da medula espinhal.
I.3.1 - Vias descendentes inibitórias
A relação entre a intensidade da dor e o estímulo periférico depende de variáveis do hospedeiro, incluindo a presença de outros estímulos somáticos e fatores psicológicos influenciados pelas circunstâncias. A modificação da resposta neural, comportamental e da dor subjetiva ao estímulo sensorial resulta da modulação do sistema nervoso central sobre a transmissão da aferência nociceptiva. No inicio de 1911, Head e Holmes postularam a influência modulatória sobre a dor. Eles propuseram que o tálamo seria o centro para a percepção da dor e o neocortex o centro da percepção discriminativa, modulando continuamente a resposta do tálamo aos estímulos nóxicos. Estudos sobre modulação descendente da transmissão sensorial foram descritos posteriormente. Hagbarth e Kerr em 1954 demonstraram que o sítio supra espinhal controla a via ascendente. Entretanto, a existência de um sistema modulatório específico da dor foi proposto por Melzack e Wall em 1965 com a teoria do controle do portão (Figura 4). Logo depois, Wall em 1967 demonstrou que as estruturas do tronco cerebral inibem os neurônios nociceptivos da medula espinhal.
Corno dorsal
Fibras A Coluna dorsal
Fibra C Interneurônio Neurônio de projeção
Trato espinotalâmico
Figura 4: A “Teoria do Controle do Portão”, proposta por Melzac e Wall em 1965 (Adaptado de Bear e cols., 2001).
A mais precoce evidencia de que o sistema descendente pode modular seletivamente a dor foi a descoberta da estimulação produzindo analgesia (Mayer e Price, 1976). A estimulação produzindo analgesia foi primeiramente produzida pela estimulação elétrica da substância cinzenta periaqueductal (PAG). A descoberta do papel modulatório da PAG foi decisivo no avanço do conhecimento do mecanismo da modulação da dor. Pesquisas posteriores demonstraram que a PAG é parte de um circuito do sistema nervoso central que controla a transmissão nociceptiva a nível da medula espinhal. A sensação da dor pode ser modificada pelos sistemas inibitórios endógenos, principalmente através das vias descendentes noradrenérgica,
serotoninérgica e pelos opióides endógenos, como as β–endorfinas e as dinorfinas. A ativação do sistema descendente modifica acentuadamente a liberação do glutamato pelos neurônios aferentes primários e interneurônios, e também a liberação do GABA e da glicina. Além disso, a transmissão da informação nociceptiva aos centros superiores da dor pelos neurônios de projeção também é significativamente alterada. Como conseqüência, a intensidade da percepção da dor é reduzida drasticamente. O sistema descendente inibitório ativo tonicamente pode controlar a liberação do glutamato, do GABA e da glicina, assim como a excitabilidade dos neurônios do corno dorsal (Yoshimura e Furue, 2006). Diversos lócus produzem efeitos antinociceptivos sobre a transmissão da dor como o córtex cerebral, hipotálamo, a substância cinzenta periqueductal (PAG), medula rostroventral (RVM), núcleo parabraquial, núcleo trato solitário, e noradrenérgico A5, A6 (locus coeruleus) e A7(subcoeruleus).
I.3.2 - Sistema noradrenérgico.
Os núcleos noradrenérgicos são divididos em A1 a A7 e estão localizados difusamente da ponte até o mesencéfalo, nos quais um grande número neurônios em A5, A6 (lócus coeruleus) e A7 (subcoeruleus) estendem seus axônios até a medula espinhal através do funículo dorsolateral. As terminações noradrenérgicas estão distribuídas em todas as lâminas do corno dorsal e estabelecem sinapses axo-somáticas, axo-dendríticas, e axo-axônicas (Coggeshall e cols., 1997). Embora as terminações noradrenérgicas se concentrem na superfície do corno dorsal, principalmente na lâmina I e na porção externa da lâmina II, as terminações
mais densas são encontradas no núcleo intermédio lateral, um pool de neurônios pré-ganglionares simpáticos, e no corno ventral. As sinapses no corno dorsal se fazem principalmente com os interneurônios, mas as terminações aferentes primárias também recebem impulsos do sistema noradrenérgico. Embora a origem do sistema noradrenérgico seja supra espinhal, alguns neurônios, principalmente os próximos ao canal central, também possuem núcleos noradrenérgicos. O sistema noradrenérgico produz inibição direta dos interneurônios e dos neurônios da substância gelatinosa (Sonohata e cols. , 2004), e é também conhecido que muitas terminações noradrenérgicas fazem sinapses com neurônios de projeção que estendem seus axônios até o tálamo, indicando o controle direto dos neurônios de projeção ascendentes, bem como as modificações da transmissão sensorial entre os interneurônios (Millan, 2002). Os principais receptores adrenérgicos são divididos em três subtipos: α1, α2, e β adrenoceptores. O receptor α1 foi posteriormente sub classificado em α1A, α1B, e α1D. A ativação desses receptores produz a abertura do canal de Ca ++ com aumento da liberação dos neurotransmissores e ativação da fosfolipase C. Os receptores α1A estão expressos em maior densidade na medula espinhal, enquanto que os α1B tem uma densidade intermediária, e os α1D raramente estão presentes (Wada e cols., 1996). Os receptores α2 também foram sub classificados em α2A, α2B e α2C.
A ativação desses receptores produz a abertura do canal de K+ e
depressão da condutância ao Ca++, resultando em hiperpolarização da membrana ou diminuição na liberação dos neurotransmissores. Desta forma, o
α1
adrenoceptor tem efeito excitatório, enquanto α2 tem efeito inibitório sobre a transmissão sensorial. Entretanto, deve ser notado que a inibição dos
interneurônios inibitórios resulta em excitação da transmissão. Essa espécie de excitação, chamada de dis-inibição e foi observada na PAG na qual a ativação dos receptores opióides produz a ativação do sistema modulatório descendente (Bie e cols., 2003). Foram identificados três subtipos receptores β adrenérgicos β1, β2 e β3. A existência de β4 também foi sugerida, mas ainda não foi clonado. Esses subtipos β têm um papel excitatório na transmissão sináptica. Entretanto, não foram relatadas claras evidências eletrofisiológicas sustentando o envolvimento do receptor β no corno dorsal da medula espinhal. A ação inibitória da noradrenalina na sinapse entre os neurônios aferentes primários e os neurônios do corno dorsal foi investigada nos neurônios do gânglio da raiz dorsal demonstrando depressão da corrente de Ca++ pela ativação os receptores α2. Essas observações podem ser extrapoladas para as terminações aferentes primárias onde a ativação dos receptores α2 diminui a liberação de glutamato, causando inibição nos impulsos nociceptivos nos neurônios do corno dorsal (Kawasaki e cols., 2003). Estudos recentes mostraram que os receptores adrenérgicos
α2C localizados nas
terminações dos interneurônios excitatórios na lâmina superficial do corno dorsal que entram em contato com neurônios de projeção espinomedular, possivelmente contribuem para antinocicepção noradrenérgica. Na clínica, a adrenalina é utilizada na anestesia espinhal associada aos anestésicos locais para redução na absorção do anestésico local do espaço subaracnóideo, por ocasionar vasoconstrição. Entretanto, a adrenalina produz analgesia quando injetada por via intratecal na ausência de anestésico local. De fato, ela não altera significativamente a depuração do anestésico local no espaço
subaracnóideo. A clonidina, um α2 agonista sem efeitos vasoconstritores, prolonga a duração da anestesia. Portanto, é possível que a ação nociceptiva da adrenalina intratecal por ação direta no corno dorsal, possivelmente mimetizando a ação da via descendente noradrénergica. Há evidências cumulativas sustentando a idéia de que a ativação do α2 adrenoceptor produz uma profunda ação analgésica na dor crônica (Fairbanks CA e cols., 2002.). Estudos comportamentais demonstraram que os adrenoceptores α2 medeiam analgesia espinhal e o sinergismo adrenérgico - opióide pode ser útil no tratamento clínico da dor (Tallarida e cols, 2000). A ação antinociceptiva mediada pelo adrenoreceptor α2 foi relatada ser mais potente em condições patológicas como a inflamação (Kingery e cols 2000). Os agonistas dos adrenoceptores α2 também são clinicamente usados nos pacientes que sofrem de dor crônica, inclusive a dor neuropática. Há evidências que indicam uma ação antinociceptiva da noradrenalina no corno dorsal da medula espinhal. A noradrenalina pós-sinapticamente produz hiperpolarização da membrana pela abertura do canal de potássio através da ativação do receptor α2 e despolarização através da ativação do receptor α1. A via descendente noradrenérgica aumenta a liberação dos neurotransmissores inibitórios na substância gelatinosa através da ativação dos receptores α1 présinápticos, fornecendo assim um mecanismo básico para o uso clinico dos agonistas α1 associados ao anestésico local na anestesia espinhal.
Pré-
sinapticamente, a noradrenalina aumenta os transmissores inibitórios através dos receptores α1 e diminui a liberação do glutamato pelas fibras aferentes A e C através dos receptores α2. (Figura 5).
Via descendente inibitória noradrenérgica
Fig ura 5: Via nor
GABA Glicina
Fibra A
Glut
ené
2 2
1
Interneurônio Inibitório
1
rgic 1
i
adr
Hiperpol
Despol
a e
Glut 2
Neurônio Corno dorsal
Fibra C
sina pse s a
nível do corno dorsal: NA pós-sináptica hiperpolariza e despolariza neurônios da SG pela ativação de 1 e 2, respectivamente. Pré-sináptica, a NA aumenta NTs inibitórios a partir de 1 e inibe a liberação dos NTs excitatórios a partir das fibras A e C, via receptores 2 (Traduzido e modificado de Yoshimura e Furue,2006).
I.3.3 - Sistema serotoninérgico
O sistema descendente contendo fibras serotoninérgicas origina-se no núcleo magno da rafe. Igualmente ao sistema noradrenérgico, as fibras serotoninérgicas também são descendentes para a medula espinhal através do funículo dorsolateral. Os receptores serotoninérgicos foram classificados em 14 subtipos e algumas subclasses são expressas na medula espinhal. Entre esses 14 subtipos, os 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT3 são os mais abundantes na medula espinhal. Suzuki e cols. em 2004, observaram que a aplicação de serotonina (5HT) no corno dorsal inibe as respostas nociceptivas, mas efeitos excitatórios menos frequentemente também foram relatados.
As ações pós-sinápticas da
serotonina são heterogêneas, exibindo hiperpolarização e despolarização. Alguns neurônios mostram hiperpolarização geralmente precedendo a despolarização. A ação dual da serotonina parece ser devida a ativação seletiva de receptores distintos. Entre os receptores conhecidos, o 5-HT 1A é o predominante no corno dorsal. A administração de serotonina causa hiperpolarização em 50% dos neurônios da substância gelatinosa; esse efeito inibitório é imitado pelo agonista de 5-HT1A 8-OH-DPAT e bloqueado pelo antagonista de 5-HT 1A WAY100,635. A despolarização da membrana, ao contrário, é observada em poucos neurônios da substância gelatinosa, de modo que o receptor responsável pela despolarização ainda não foi identificado. Foi sugerido que a despolarização da membrana é antagonizada por um antagonista do receptor 5-HT3. A ativação do receptor 5-HT3 produz uma rápida despolarização dos neurônios do gânglio da raiz dorsal aumentando a condutância de Na +, K+ e Ca++. A ativação do receptor 5-HT 3,
portanto deve aumentar a liberação de transmissores pelas terminações aferentes primárias na medula espinhal (Figura 6). Resumindo,
pós-sinapticamente
a
serotonina
produz
hiperpolarização
da
membrana pela interação com receptores 5-HT1A em cerca de 50% dos neurônios da substância gelatinosa e despolarização em poucos neurônios provavelmente por ação no receptor 5-HT3. A ação pré-sinaptica da serotonina aumenta os neurotransmissores inibitórios através do 5-HT3 ou talvez através do 5-HT2 e diminui a liberação de glutamato pelos aferentes primários.
Via descendente inibitória serotoninérgica
GABA Glicina
i Interneurônio Inibitório
Fibra A
Glut 5-HT1B/D?
5-HT1A 5-HT3 5-HT3 5-HT2?
Hiperpol
Despol
Glut Fibra C
Neurônio Corno dorsal
5-HT1A-like
Figura 6: Via serotoninérgica e sinapses a nível do corno dorsal: 5-HT pós-sinaptica hiperpolariza e despolariza neurônios da SG pela ativação de 5-HT 1A e 5-HT 3(?), respectivamente. Pré-sinaptica, a 5-HT aumenta NTs inibitórios a partir de 5-HT 3 ou 5-HT 2 (?) e inibe a liberação dos NTs excitatórios a partir das fibras A e C por receptor ainda não determinado. (Traduzido e modificado de Yoshimura e Furue, 2006).
Os sistemas descendentes noradrenérgico e serotoninérgico têm efeitos semelhantes na transmissão sináptica no corno dorsal, em particular na substância gelatinosa. As questões que permanecem diferentes entre a noradrenalina e a serotonina são significativas em termos de transmissão nociceptiva no corno dorsal. A noradrenalina e serotonina produzem hiperpolarização da membrana, ao mesmo tempo diminuem a liberação de transmissores inibitórios pelas fibras aferentes primarias A e C pré-sinapticamente e aumentam a liberação dos transmissores inibitórios GABA e glicina pelos interneurônios. O efeito final de ambos os sistemas descendentes inibitórios são, portanto análogos. Há, entretanto, algumas diferenças quantitativas. A administração de serotonina produz hiperpolarização da membrana em cerca de 50% dos neurônios da substância gelatinosa, enquanto que a noradrenalina hiperpolariza mais de 80% dos neurônios da substância gelatinosa. Considerando que os neurônios da substância gelatinosa são heterogêneos de acordo com a sua morfologia e conteúdo de transmissores excitatórios e inibitórios, a diferença quantitativa no número de neurônios hiperpolarizados por ambos os transmissores parece depender da sua especificidade na antinocicepção sobre as várias modalidades. Presume-se que a noradrenalina controle os impulsos nociceptivos de uma maneira geral, enquanto que a serotonina controla os impulsos nociceptivos mais especificamente. Há uma diferença significativa entre suas ações inibitórias présinápticas sobre a liberação do glutamato. A serotonina deprime as fibras aferentes Aδ e C sem qualquer diferença significativa na relação entre as fibras A e C. Ao contrário, as fibras aferentes A são mais sensíveis a noradrenalina que as fibras C. Portanto, a noradrenalina pode controlar mais a dor aguda do que a dor
crônica. Não foi observada diferença significativa na liberação de transmissores inibitórios, tanto o GABA quanto a glicina são liberados. Os sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos não apenas descem para medula espinhal, mas também ascendem para os circuitos sensoriais superiores, inclusive para a córtex; logo o efeito completo desses sistemas deve ser mais complexo. Esses sistemas apresentam um papel importante na determinação de como os humanos se comportam em situações críticas ignorando temporariamente a dor.
I.4 – Opióides
Opióides como a morfina e a codeína são analgésicos eficazes. Microinjeções de morfina diretamente em regiões específicas do cérebro de ratos produzem excelente analgesia pela inibição da descarga dos neurônios nociceptivos no corno dorsal. A substância cinzenta periaqueductal é uma das regiões mais sensíveis para a produção da analgesia. A naloxona, antagonista opióide, administrada na PAG ou nos núcleos serotoninérgicos da rafe magna bloqueia a analgesia produzida pela estimulação, assim como a analgesia induzida pela morfina. O mesmo ocorre com a secção transversal do funículo lateral dorsal na medula espinhal. Essas observações indicam que a morfina também produz analgesia pela ativação da via descendente inibitória. Esse achado sugere que o cérebro contém receptores específicos para os opióides identificados como μ, δ, e κ. (Mansour A e cols. 1995). Os genes que codificam cada um desses receptores foram clonados e pertencem a classe dos receptores acoplados a proteína G.
Os opióides produzem analgesia e outras alterações comportamentais alterando a transmissão sináptica em muitos sítios do SNC, incluindo o corno dorsal da medula espinhal. Atuando sobre receptores acoplados a família da proteína G, como μ, δ, e κ e subtipos, estas substâncias podem reduzir a atividade neuronal por uma variedade de mecanismos pré-sinapticos e pós- sinápticos (Law P-Y e cols., 2000; Yaksh, 1997). Esses receptores foram originalmente definidos com base na sua afinidade de ligação com os agonistas. Alcalóides opióides, tais como a morfina, são potentes agonistas do receptor μ. Neste receptor há uma elevada correlação entre a potência de um analgésico e sua afinidade para a ligação no receptor. Consistente com essa idéia, o camundongo no qual o gene do receptor μ foi deletado, demonstrou insensibilidade a morfina e a outros agonistas do receptor μ. A naloxona se liga ao receptor μ, mas tem ação antagônica a morfina por deslocála do receptor sem ativá-lo. Os receptores μ estão concentrados na substância cinzenta periaqueductal, medula ventral, parte superficial do corno dorsal, locais importantes na regulação da dor. Também estão localizados em outros locais do sistema nervoso central e periférico, juntamente com outros receptores opióides. A distribuição difusa desses receptores explica porque a morfina quando administrada sistemicamente altera outros processos fisiológicos. As três principais classes de peptídeos endógenos que interagem com os receptores opióides foram identificados como, β-endorfina, encefalina e dinorfina. Esses peptídeos são gerados por precursores que são poliproteínas, codificados
em três genes distintos, a proopiomelanocortina, a proencefalina, a, e a prodinorfina, respectivamente. Os peptídeos codificados pelos genes opióides estão distribuídos em diferentes áreas do sistema nervoso central relacionadas com o processamento ou modulação da nocicepção. Os neurônios e o terminal do axônio contendo encefalina e dinorfina são encontrados na substância cinzenta periaqueductal, medula rostroventral e no corno dorsal, nas lâminas I e II. A β-endorfina está confinada principalmente nos neurônios do hipotálamo que enviam projeções para a substância periaqueductal cinzenta e núcleos noradrenérgicos no tronco cerebral. Um novo receptor “like opioid órfão” recentemente foi identificado, é um peptídeo chamado de nociceptina, que lembra a dinorfina. Este receptor está amplamente expresso no sistema nervoso e parece participar na regulação da nocicepção e em várias funções fisiológicas e comportamentais. Os receptores opióides estão localizados em regiões do sistema nervoso diferentes das áreas relacionadas à dor, de forma que muitos efeitos adversos dos opióides estão relacionados à distribuição destes receptores. Na musculatura do intestino e esfíncter anal são responsáveis pela constipação, enquanto os receptores nas células do núcleo do trato solitário, no tronco cerebral respondem pela depressão respiratória e alterações cardiovasculares. Para minimizar os efeitos indesejáveis da administração sistêmica, a morfina vem sendo administrada por via espinhal. O corno dorsal apresenta elevada concentração de receptores opióides e a morfina inibe a descarga dos neurônios do corno dorsal em resposta aos estímulos nociceptivos. A injeção
intratecal ou epidural de morfina produz intensa e prolongada analgesia com mínimos efeitos colaterais, isto porque a droga não se difunde para longe do sitio da injeção, sendo utilizadas frequentemente no tratamento da dor pós operatória e dor crônica. A morfina mimetiza a ação dos opióides endógenos nesta região. O corno dorsal contém alta densidade de interneurônios contendo encefalina e dinorfina, e as terminações destas células estão junto da sinapse entre os neurônios aferentes primários e os neurônios de projeção (Figura 7). As três classes de receptores opióides são encontradas nos terminais dos aferentes primários e nos dendritos pós-sinápticos dos neurônios do CD.
noradrenalina
serotonina
i
Interneurônio Inibitório
enc
Neurônio Corno dorsal
Fibra C glut Hiperpol
SP
morfina
Figura 7: Sistema opióide a nível do corno dorsal: a ativação das fibras C libera substância P e ++
glutamato que despolariza e ativa os neurônios de projeção com aumento do influxo de Ca . A ++
morfina pré-sináptica diminui o influxo de Ca , inibindo a liberação dos NTs e pós-sináptica +
hiperpolariza a membrana dos neurônios do CD, por aumento da condutância ao K .
O mecanismo pelo qual a morfina e os peptídeos endógenos regulam a transmissão nociceptiva é constituído de duas ações inibitórias, a inibição póssináptica, produzida parcialmente pelo aumento da condutância do K +, e inibição pré-sinaptica pela inibição da liberação do glutamato, substância P e outros transmissores pelas terminações dos neurônios sensoriais.
A contribuição dos receptores μ, δ, e κ para a completa ligação dos opióides na medula espinhal é estimada em 70%, 24% e 6%, respectivamente (Besse e cols.,1990), sendo 70% na localização pré-sináptica nas terminações aferentes primárias das fibras C. O principal mecanismo da analgesia espinhal opióide, quer endógena ou exogenamente, ocorre pela ativação dos receptores pré-sinápticos, que atuam seletivamente diminuindo a liberação dos neurotransmissores pelos vias aferentes nociceptivas, e consequentemente a transmissão nociceptiva. Intratecalmente, a morfina diminui a liberação da substância P e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) após a estimulação nóxica (Go e cols., 1987) e inibe a transmissão excitatória, mas não a transmissão sináptica inibitória na lâmina II, por um mecanismo pré-sináptico (Kohno e cols., 1999). No corno dorsal, a ativação do receptor κ inibe a transmissão excitatória entre as fibras aferentes primárias e seu neurônio alvo (Jeftinija e cols., 1998), diferente do receptor μ, cuja modulação da transmissão inibitória entre neurônios do corno dorsal não está bem esclarecida. Vaughan e cols. em 1997 observaram que no hipocampo, no núcleo magno da rafe e na substância periaqueductal cinzenta, a ativação do receptor opióide μ inibe a transmissão Gabaérgica. Um papel similar para o receptor μ foi demonstrado na substância gelatinosa do gânglio trigêmio espinhal de ratos (Grudt e Henerson, 1998), entretanto, na área correspondente da medula espinhal em ratos, a transmissão inibitória não foi alterada pelo agonista do receptor opióide μ (Kohno e cols., 1999). Neste estudo o autor concluiu que a ativação seletiva do receptor μ inibe a transmissão inibitória entre neurônios do corno dorsal por mecanismo pré-sináptico independe da ++
entrada Ca . Esses dados identificam os receptores opióides μ como importante
modulador pré-sináptico da transmissão inibitória a nível do corno dorsal (Kerchner e Zhuo, 2002). A diminuição na liberação dos transmissores causada pelos opióides pelos aferentes primários resulta indiretamente na diminuição da entrada de Ca++, como resultado do aumento da condutância do K + ou diretamente pela diminuição da condutância do Ca++. Os receptores opióides não estão somente nas terminações aferentes primárias, mas também nas terminações periféricas na pele, articulação e músculos. Desta forma, a administração de morfina diretamente nestes locais produz analgesia com doses menores do que as necessárias por via sistêmica, conseqüentemente com menores efeitos adversos. A origem dos opióides endógenos que ativa os receptores nas terminações periféricas não é clara, Provavelmente porque as células cromafins na medula adrenal e células imunes migram para o local da lesão como parte de um processo inflamatório e então ocorre a síntese de opióides endógenos. As células cromafins da adrenal secretam várias substâncias neuroativas, como catecolaminas e peptídeos opióides que produzem efeitos analgésicos no sistema nervoso central (Jeon e cols. , 2006). A reação inflamatória envolve sinais químicos e moleculares que iniciam e mantém a resposta do hospedeiro. No tecido inflamado, as células do sistema imune geram peptídeos
opióides
que
atuando
sobre
sensores
periféricos
contribuindo para uma potente analgesia (Pello e cols., 2006).
Slide 1
específicos,
Fisiologia - 2008
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DOR Somática Superficial -pele
Inicial -aperto -picada -queimação
Visceral Profunda -músculos -articulações -tecido conjuntivo
Órgãos -estômago -vesícula
Tardia
-pulsação
-cãibra -artrite -reumatismo
-gastrite -cálculo -apendicite -angina
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Dor Referida Referência à dor de origem visceral na pele
Convergência de fibras aferentes viscerais sobre os neurônios de 2ª ordem provenientes da pele
Dor do membro fantasma
refere-se a dor do membro ausente
Percepção da estimulação espontânea nos cotos nervosos remanescentes
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VIAS AFERENTES
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SENSAÇÕES DOLOROSAS: Dor primária: dor rápida, aguda, localizada, inicia e termina rapidamente Ativação dos nociceptores das fibras nervosas A-delta
Dor secundária: dor lenta em queimação, dura mais tempo que o estímulo que a causou, difusamente localizada Ativação dos nociceptores das fibras nervosas C
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estímulos mecânicos intensos (nocivos);
nociceptores polimodais (80%) – terminações nervosas das fibras C. Ativados por
vários tipos de estímulos nocivos (mecânicos, térmicos, químicos)
VIAS DE CONDUÇÃO DA DOR * Neurotransmissores glutamato * Co-transmissores substância P e neurocininas
