BAB 1 PENDAHULUAN Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel lain. Sitokin bertindak pada reseptor sitokin tertentu dalam sel yang mereka pengaruhi. sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur imunitas, inflamasi dan hematopoesis .1 Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen) .2 Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekulmolekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya atau aksi autokrin, pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi atau aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan .1,2 Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL- 13), yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua-set sub cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari pada yang lain. Disregulasi kecenderungan ini masih dalam studi intensif atas peran yang mungkin dalam patogenesis gangguan autoimun. Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh
1
stres oksidan. Fakta bahwa sitokin, sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan menyebabkan stres oksidan juga meningkat, membuat mereka penting dalam inflamasi kronis. Disregulasi sitokin-sitokin baru-baru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada bersifat memacu dan menghambat. Bersifat memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1 atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran dalam pencegahan berlebihan tanggapan kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan TGF-β (untuk beberapa nama). Sitokin merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel targetnya. Beberapa penyakit autoimun ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan keseimbangan IL-12/TNF-α vs IL-10. Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1, penyakit tiroid autoimun, dan Crohn’s, keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-α), sedangkan aktifitas Th2 (IL-10) berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL-10), sedangkan produksi IL-12 dan TNF-α oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini menjelaskan pada penyakit DM tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai terjadinya kerusakan sel-sel beta pankreas .1,2
2
BAB 2 PEMBAHASAN 2.1 Pengertian sitokin Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin adalah kategori yang menandakan molekul yang digunakan secara luas dalam komunikasi selular berupa protein, peptida atau glikoprotein. Istilah sitokin meliputi keluarga besar dan beragam regulator polipeptida yang dihasilkan secara luas di seluruh tubuh oleh sel asal embryological yang beragam .1 Sitokin Anti inflamasi adalah serangkaian mengontrol
molekul
immuno regulator yang
respon sitokin proinflamasi. Sitokin bekerja dalam kaitan dengan inhibitor
sitokin spesifik dan reseptor sitokin
yang larut untuk
mengatur respon kekebalan
manusia. Peran fisiologisnya dalam peradangan dan peran patologis inflamasi sistemik semakin
diketahui.
Sitokin
tubuh
pada kondisi
anti-inflamasi mayor termasuk antagonis
reseptor interleukin IL1, IL4, IL6, IL10, IL-11, dan IL-13. Reseptor sitokin spesifik untuk IL1, Tumor
Necrosis
Factor–α, dan
IL18 juga berfungsi
sebagai inhibitor sitokin
pro
inflamasi. Sifat anti inflamasi sitokin dan reseptor sitokin yang larut adalah fokus dari kajian ini. Penggunaan terapi saat ini dan masa depan dari anti-inflamasi sitokin juga dikaji .2 Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin .2 3
Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-α .2 Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT). Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 .2 Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan) .3 Pada dasarnya, istilah “sitokin” telah digunakan untuk merujuk kepada agen immuno modulating (interleukin interferon, dll.). Berisi data yang bertentangan tentang apa yang disebut sitokin dan apa yang disebut hormon. Anatomi dan struktural perbedaan antara sitokin dan klasik hormon yang memudar seperti kita belajar lebih banyak tentang masingmasing. Klasik protein hormon yang beredar dalam konsentrasi nanomolar yang biasanya bervariasi oleh kurang dari satu urutan besarnya. Sebaliknya, beberapa sitokin seperti IL-6 beredar di picomolar konsentrasi yang dapat meningkatkan hingga 1,000-fold selama trauma atau infeksi. Distribusi luas sumber selular sitokin mungkin fitur yang membedakan mereka dari hormon. Hampir semua tercampur sel, tapi terutama endo/epitel sel dan makrofag adalah tempat produksi IL-1, IL-6, dan TNF-α. Sebaliknya, hormon klasik, seperti insulin, dikeluarkan dari kelenjar (misalnya, pankreas). Terminologi saat ini merujuk sitokin sebagai 4
agen immunomodulating. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan di daerah ini mendefinisikan sitokin dan hormon .1,2 Sitokin masing-masing memiliki reseptor sel-permukaan yang cocok. Kaskade sinyal intraselular berikutnya kemudian mengubah fungsi sel. Ini mungkin termasuk upregulation dan / atau downregulation dari beberapa gen dan faktor-faktor transkripsi mereka, sehingga dalam produksi sitokin lainnya, peningkatan jumlah reseptor permukaan untuk molekul lain, atau penindasan efek mereka sendiri dengan inhibisi umpan balik .2 Respon Imun manusia diatur oleh jaringan yang sangat kompleks dan rumit dari elemen kontrol. Yang menonjol diantara komponen-komponen regulasi ini adalah sitokin anti-inflamasi dan
inhibitor
inhibitor ini berfungsi
sebagai
sitokin spesifik. Dalam elemen imuno
kondisi fisiologis, sitokin
modulator yang
membatasi efek
yang
berpotensi menjadi injuri dari reaksi inflamasi berkelanjutan atau yang berlebihan. Dalam kondisi patologis,
mediator anti-inflamasi
ini dapat baik
yang kurang atas aktivitas proinflamasi dalam penyakit
memberikan
kontrol
yang dimediasi
imun
atau kompensasi berlebihan dan menghambat respon imun, menjadikan host beresiko terhadap infeksi sistemik .3 Keseimbangan dinamis
dan berubah terus
terjadi
antara sitokin proinflamasi dan
komponen anti–inflamasi dari sistem imun manusia. Regulasi inflamasi oleh sitokin dan inhibitor sitokin bersifat rumit oleh
fakta bahwa
sistem imun memiliki jalur berlebihan
dengan beberapa elemen yang memiliki efek fisiologis yang sama. Selain itu, dengan pengecualian potensi dari interleukin (IL) -1 receptor antagonist (IL–1ra), semua sitokin antiinflamasi memiliki sitokin tergantung
setidaknya
beberapa sifat
pada waktu pelepasan
proinflamasi juga. Efek sitokin, lingkungan lokal
murni
dari
di mana ia
bekerja,keberadaan elemen kompetitor atau sinergis, kepadatan reseptor sitokin, dan respon 5
jaringan
terhadap setiap sitokin. Inilah
yang membuat
penelitian
mengenai
sifat
biologis sitokin yang begitu mempesona .3 Gangguan dari jaringan regulasi sitokin oleh genetik, lingkungan, atau mikroba telah memiliki konsekuensi yang sangat merusak. Sitokin anti-inflamasi mayor dan peran spesifik mereka pada penyakit manusia akan menjadi fokus dari tinjauan singkat ini. Inhibitor sitokin ini telah terbukti efektif dalam berbagai kondisi klinis yang ditandai oleh peradangan yang berlebihan. Potensi terapinya digunakan dalam berbagai keadaan inflamasi lainnya juga akan dijelaskan .3 Kemampuan dari sitokin untuk menghambat sintesis IL-1, Tumor Necrosis Factor (TNF), dan sitokin proinflamasi utama lainnya .4 Limfosit T helper CD4+ dapat diferensiasi menjadi subset dikotom yang fungsional dari sel Th tergantung pada lingkungan mikros dari sel. Sel Helper CD4+ yang memproduksi sitokin ke dalam sel tipe Th1 dan Th2 pada basis sitokin yang diproduksi. 9,10 Sistem fungsional serupa baru-baru ini dideskripsikan dengan sel T sitotoksik CD8+(Sel T1 CD8+ dan T2 CD8+) .4 Sel tipe Th1 mensekresikan IL-2, TNF-α, dan interferon-γ dengan kadar tinggi. Aktivitas ini mengaktivasi makrofag dan sel promotor yang dimediasi respon imun melawan patogen intraseluler yang invasif. Sel tipe Th2 memproduksi berbagai macam sitokin antiinflamasi, termasuk IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, dan IL-13. Keduanya sel TH1 dan Th2 memproduksi lebih sedikit jumlah dari TNF-α, Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor(GM-CSF), dan IL-3. Sitokin tipe Th2 meningkatkan respon imun humoral melawan patogen ekstraseluler. Penghambatan saling silang antara sitokin tipe Th-1 dan Th-2 mempolarisasi fungsional respon sel Th ke dalam sel yang memediasi respon imun humoral. Regulasi dari aktivasi sel T oleh sitokin anti-inflamasi adalah elemen kontrol awal yang krusial pada proses ini (Gambar 1)
Efek dari sitokin tertentu pada sel yang diberikan 6
tergantung pada sitokin, kelimpahan ekstraseluler nya, kehadiran dan kelimpahan dari reseptor komplementer pada permukaan sel, dan sinyal hilir diaktifkan oleh reseptor mengikat; dua faktor terakhir dapat bervariasi menurut jenis sel. Sitokin adalah ditandai dengan cukup “redundansi”, dalam banyak sitokin muncul untuk berbagi fungsi yang sama 2,4
.
Generalisasi fungsi sitokin sangat sulit dijabarkan. Meskipun demikian, dampak klinisnya dapat dikelompokkan sebagai berikut ❑4 :
Autokrin: jika sitokin yang bekerja pada jenis yang sama sel yang mengeluarkan. Parakrin: jika target dibatasi untuk sel-sel dari tipe yang berbeda di sekitar langsung
sekresi sitokin. Hal ini tampaknya menjadi paradoks yang mengikat sitokin antibodi memiliki efek kekebalan yang lebih kuat daripada sitokin saja. Hal ini dapat menyebabkan untuk menurunkan dosis terapeutik .4 Sekresi berlebihan sitokin dapat memicu sindrom berbahaya yang dikenal sebagai badai sitokin, ini mungkin telah menyebabkan efek samping yang parah selama percobaan klinis dari TGN1412 .5
2.2 Klasifikasi Sitokin 2.2.1 Klasifikasi Struktural ❑6,7,8 Homologi struktural telah mampu membedakan antara sebagian sitokin yang tidak menunjukkan tingkat redundansi sehingga mereka dapat diklasifikasikan menjadi empat jenis: 7
Keempat famili α-helix bundel sitokin Anggota memiliki struktur tiga
dimensi dengan empat bundel α-heliks. Famili ini dibagi menjadi tiga sub-keluarga subfamily IL-2 1. subfamili interferon (IFN) 2. subfamili IL-10 Yang pertama dari ketiga subfamili adalah yang terbesar. Hal itu berisi beberapa
non-imunologi
thrombopoietin
(TPO).
sitokin Juga,
termasuk
empat
eritropoietin
bundel
α-helix
(EPO) sitokin
dan dapat
dikelompokkan menjadi sitokin rantai panjang dan rantai pendek. Famili IL-1 yang primer termasuk IL-1 and IL-18 Famili IL-17 , yang belum sepenuhnya ditandai, meskipun sitokin anggota memiliki efek khusus dalam mempromosikan proliferasi T-sel yang menyebabkan efek sitotoksik
2.2.2 Klasifikasi Fungsional ❑6,7,8,9,10 Sebuah klasifikasi yang terbukti lebih berguna dalam praktek klinis dan eksperimental adalah pembagian sitokin imunologi ke orang-orang yang meningkatkan respon imun seluler yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL -13, dll) adalah yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua sub-set cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari lainnya. Disregulasi dari kecenderungan ini berperan dalam patogenesis gangguan autoimun.
8
Beberapa Sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan juga menyebabkan stres oksidan meningkat membuat sitokin berperan penting dalam peradangan proses kronis. Sitokin
Imun Sel penghasil
Selektif
Sel target
Fungsi
dan
Aktivitasnya GM-CSF
Sel Th
Sel-sel
Pertumbuhan dan differensiasi
IL-1α IL-1β
MonositMakrofagSel
progenator Sel – sel Th
monosit dan DC co-stimulasi
– sel BDC Sel – sel B Sel – sel NK bervariasi IL-2
Sel-sel Th1
Maturasi dan proliferasi Aktivasi Inflamasi, fase respon akut, demam Pengaktifan Pertumbuhan, sel T dan B, proliferasi,aktivasi
IL-3
Sel-sel
ThSel-sel
sel-sel NK Sel pokok
Pertumbuhan dan differensiasi
NK Sel mast IL-4 Makrofag Sel-sel T IL-5 IL-6
Sel-sel Th2
Pertumbuhan dan pelepasan histamin Pengaktifan Proliferasi dan differensiasi
Sel-sel Th2
Sel B lgG1 dan sintesis Ig E MHC klas II Proliferasi Pengaktifan sel Proliferasi dan differensiasi
MonositMakrofagSel-
B sintesis lgA Pengaktifan sel Differensiasi sel plasma
sel Th2Sel-sel stromal Sel plasma Sel pokok Bervariasi Il-7 IL-8
Stroma sumsum,timus
B Sekresi antibodi Differensiasi Respon fase akut Sel pokok Differensiasi
MakrofagSel
Neutrofil-
endotelium
neutrofil
kedalam
progenitor sel T dan B. Kemotaksis
9
IL-10 Sel-sel B IL-12
MakrofagSel-sel B
Makrofag Produksi sitokin Aktivasi Pengaktifan sel- Differansiasi CTL
(dengan
Sel-sel NK IFN-α
Leukosit
sel Tc Pengaktifan Bervariasi
IFN-β
Fibroblas
Bervariasi
IFN-γ
Sel-sel Th2
Sel-sel Th1Sel-sel Tc, Bervariasi
IL-2) Replikasi
virus,
ekspresi
MCH I Replikasi
virus,
ekspresi
MCH I Replikasi virus
sel-sel NK Makrofag Pengaktifan sel B Sel-sel Th Makrofag MIP-1α Makrofag
Respon MHC Perubahan Ig menjadi IgG2a Proliferasi Eliminasi patogen Monosit, sel-sel Kemotaksis
MIP-1β
Limfosit
T Monosit, sel-sel Kemotaksis
Sel T, monosit
T Monosit,
TGF-β
Pengaktifan makrofag Pengaktifan sel B Bervariasi TNF-α MakrofagSel
Makrofag Sintesis IL-1 Sintesis lgA Proliferasi mast, Makrofag
Kemotaksis
Ekspresi CAM dan sitokin
sel-sel NK Sel tumor TNF- β
Sel Th1 dan Tc
Sel mati Fagosit-fagosit
Fagositosis,
tidak
ada
produksi Sel tumor
Sel mati
Sitokin pada imunitas non-spesifik
10
Sitokin
Sumber utama
Sasaran utama dan efek biologik
IL-1
Makrofag, endotel, beberapa Endotel : aktivasi (inflamasi, sel epitel
koagulasi) Hipotalamus : panas Hati : sintesis APP
IL-6
Makrofag, sel endotel, sel T
Hati : sintesis APP Sel B : proliferasi sel plasma
IL-10
Makrofag, sel T terutama Makrofag, sel dendritik Th2
IL-12
Makrofag, sel dendritik
Sel T : diferensiasi Th1 Sel NK dan sel T : sintesis INF-γ,
meningkatkan
aktivitas sitolitik IL-15
Makrofag, sel lain
Sel NK : proliferasi Sel T : proliferasi
IL-18
Makrofag
Sel NK dan sel T : sintesis IFN -γ
IFN-α
INF-α : makrofag
Semua
sel
:
antivirus,
11
peningkatan ekspresi MHC-I IFN-β
INF-β : fibroblas
Sel NK : aktivasi
IFN-γ
Th1
Aktivasi
sel
NK
dan
makrofag, induksi MHC II Kemokin
TNF
Makrofag, sel endotel, sel T, Leukosit
:
kemotaksis,
fibroblast, trombosit
aktivasi, migrasi ke jaringan
Makrofag, sel T
Sel endotel : aktivasi Neutrofil : aktivasi Hipotalamus : panas Hati : sintesis APP Otot, lemak : katabolisme Banyak jenis sel : apoptosis
Sitokin pada imunitas spesifik Sitokin
Sumber utama
Sel sasaran utama dan efek biologik
IL-2
Sel T
Sel
T
:
proliferasi,
peningkatan sintesis sitokin,
12
dan apoptosis atas peran FAS Sel NK : proliferasi, aktivasi Sel B : proliferasi, sintesis antibody (in vitro) IL-4
Th2, sel mast
Sel B : pengalihan ke isotope IgE Sel T : diferensiasi dan proliferasi Th2
IL-5
Th2
Eosinofil
:
aktivasi,
peningkatan produksi Sel B : proliferasi, produksi IgA IFN-γ
Th1, CD8, sel NK
Makrofag : aktivasi Sel B : pengalihan isotope ke IgG
dalam
opsonisasi
meningkatkan dan
ikatan
komplemen
13
MHC-II, peningkatan proses dan presentasi antigen ke sel
TGF-β
Sel T, makrofag, sel lain
Sel T : mencegah proliferasi dan fungsi efektor Sel B : mencegah proliferasi, produksi IgA Makrofag : pencegahan
Limfotoksin (LT)
Sel T
Pergerakan
dan
aktivasi
neutrofil IL-13
Sel Th2
Sel B : pengalihan ke isotope IgE Sel
epitel
:
peningkatan
produksi mukus Makrofag : pencegahan
2.3 Reseptor sitokin ❑11
14
Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada strukturnya dibagi atas : a)
Reseptor
sitokin
tipe
1
(Haemopoitin
Growth
Factor
family)
Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin ini. b)
Reseptor sitokin tipe 2 (Interferon) Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon. Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ.
c)
Reseptor sitokin tipe3 (Tumor Necrosis Factor family) Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF).
d)
Reseptor kemokin. Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. 1 Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.
e)
Immunoglobulin (Ig) superfamili Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.2
f)
Reseptor TGF beta 7.
Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta
superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3.2 Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin 15
yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin.2 Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin.
Tipe Reseptor Sitokin ❑11 Tipe
Reseptor
sitokin
Contoh
Struktur Reseptor
tipe
Mekanisme
1
interleukin Reseptor
eritropoietin
Reseptor GM-CSF Reseptor
Tergantung padamotif
faktorekstraseluler-asam
interleukin
amino domain mereka. JAK phosphory late
Reseptor G-CSF
Yang
Reseptor prolakin
sampai Janus
Reseptor Reseptor tipe 1
faktor
(JAK)
dihubungkandan
family
tirosin kinase penghambat leukemia Reseptor tipe 2 interleukin
Reseptor interferon α / β
Imunoglobin
Reseptor gamma interferon Reseptor interleukin-1 Berbagi
superfamili
CSF 1
C Reseptor
Reseptor tipe 2
mengaktifkan
Kinaseprotein-protein darilintasan
pada
transduksi
sinyalnya.
homologi
imunoglobin-imunoglobin
struktural
dengan
(antibodi),
sel
molekul-molekul adhesi dan bahkan berapa 16
Reseptor tumor nekrosis
ReseptorInterleukin 18 CD27
CD30
CD40
CD120
faktor
family
Reseptor kemokin Reseptor beta
i.
Reseptor Lymphotoxin
beta Reseptor interleukin 8
CCR1
CXCR4
Reseptor MCAF
Reseptor NAP-2
TGF
Reseptor TGF beta 1
Reseptor TGF beta 2
sitokin.
Sistein-kaya akan
ekstraseluler mengikat
domain
Tujuh trans membran heliks
G protein-berpasangan
Interleukin-1 adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokina IL-1α, IL-1ß dan IL1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon peradangan. IL-1α dan IL-1ß masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan IL1B,pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokina pleiotropik hasil sekresi monosit dan makrofaga berupa prohormon, sebagai respon saat sel mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Interleukin-1 (IL-1) merupakan keluarga dari polipeptida dengan berbagai kegiatan biologis. Setidaknya dua produk gen yang berbeda telah dikloning, ada mungkin lebih. Keluarga IL-1 manusia memainkan peran penting dalam patogenesis banyak penyakit dan fungsi sebagai
17
mediator kunci dari respon host terhadap tantangan infeksi, inflamasi, dan imunologi yang berbeda. IL-1 Recombinant mouse (pI 5) dan recombinant human (pI 7) yang digunakan untuk mengkonfirmasi beberapa sifat biologis IL-1” s tetapi penyelidikan yang cukup besar diperlukan sebelum kegiatan tertentu (unit biologis per miligram protein) ditetapkan untuk setiap bentuk IL-1 human. Beberapa kegiatan IL-1 biologis seperti induksi hati fase akut sintesis protein telah dibuktikan dalam invertebrata dalam evolusi limfosit. IL-1 adalah sangat inflamasi dan meningkatkan konsentrasi metabolit asam arakidonat, terutama prostaglandin E2, di otak, otot, kondrosit, dan fibroblas sinovial. Sintesis leukotrien juga terlibat dalam mekanisme kerja pada jaringan tertentu. Kloning dan ekspresi gen IL-1 human akan memperluas pemahaman kita tentang IL-1 dalam berbagai penyakit melalui sistem deteksi peningkatan dan penggunaan probe cDNA,
pengembangan
antagonis
IL-1,
serta
penggunaan
IL-1
sebagai
immunomodulator, saat ini sedang dipertimbangkan. Beberapa pakar menganggap bahwa defisiensi genetik IL1A berperan dalam reumatoid artritis dan Alzheimer. IL-1ß merupakan sitokina yang diiris oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas selular seperti proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokina ini di dalam sistem saraf pusat ditemukan sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit. Dari percobaan yang dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit periodontal. IL-1 adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme, bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing Pada awalnya
18
IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1α dan IL-1β. IL-1α dan IL-1β merupakan pro-inflamatori sitokin yang terlibat dalam pertahanan imun melawan infeksi. IL-1α dan IL-1β keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktorfaktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukositleukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam. Dengan demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoesis IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi menginduksi proses demineralisasi tulang dan sinergis dengan tumor necrosis factor α dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat. Kadar IL-1 diketahui meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil. ii.
Interleukin-2, IL-2 (T Cell Growth Factor, TCGF, lymphokine) adalah sejenis sitokina yang disebut hormon leukositotropik,yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi sel B dan sel T.IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15.IL-2 berperan dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting untuk mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan sel T memori.
19
iii.
Interleukin-3, IL-3 (multi colony stimulating factor, MULTI-CSF, MCGF, MGC79398, MGC79399 adalah sebuah hormon berjenis sitokina dari kelompok interleukin yang mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel hematopoietik menjadi sel progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam sel mieloid seperti eritrosit, megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan dalam pelbagai aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis, serta memiliki potensi neurotropik. Umumnya IL-3 disekresi oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T dari sumsum tulang.
iv.
Interleukin-4, IL-4 (BSF1, BCGF1, BCGF-1, MGC79402) adalah sitokina pleiotropik yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan IL-5 dan IL-13.IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas,dengan fungsi selular yang banyak tumpang-tindih dengan IL-13.
v.
Interleukin-5, IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor, EDF, TRF) adalah sitokina sekresi sel TH yang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil. Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik, seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves dan tiroiditis Hashimoto.
vi.
Interleukin-6 (Interleukin 6, Interferon beta-2, IFNB2, B cell differentiation factor, B cell stimulatory factor 2, BSF2, Hepatocyte stimulatory factor, HSF, Hybridoma growth factor, HGF, IL-6) adalah sitokina yang disekresi dari jaringan tubuh ke dalam plasma darah, terutama pada fase infeksi akut atau kronis, dan menginduksi respon peradangan transkriptis melalui pencerap IL-6 RA, menginduksi maturasi sel B.dan pencerap gp130 IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara
20
terus-menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap sejumlah rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-α, produk-produk bakteri, dan infeksi virus. Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi dan/atau aktivasi makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel B, stimulasi hematopoesis dan differensiasi neural. vii.
Interleukin-8, IL 8 adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida dengan massa sekitar 8-10 kDa yang digunakan untuk proses dasar, pengikatan heparin, peradangan dan perbaikan jaringan. Ciri khas IL-8 terdapat pada dua residu sisteina dekat N-terminus yang disekat oleh sebuah asam amino. Tidak seperti sitokina umumnya, IL-8 bukan merupakan glikoprotein. IL-8 diproduksi oleh berbagai macam sel, termasuk monosit, neutrofil, sel T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial, setelah terpapar antigen atau stimulan radang (ischemia dan trauma). Dua bentuk IL-8 (77 CXC dan 72 CXC) merupakan sekresi neutrofil pada saat teraktivasi. Produksi IL-8 yang berlebihan
selalu
dikaitkan
dengan
penyakit
peradangan,
seperti
asma, leprosy, psoriasis dll. IL-8 juga dapat menginduksi perkembangan tumor sebagai salah satu efek angiogenik yang ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa kemokina yang memicu kemotaksis neutrofil, IL-8 merupakan chemoattractant yang terkuat. Sesaat setelah terpicu, neutrofil menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin. Basofil, sel T, monosit dan eosinofil juga menunjukkan respon kemotaktik terhadap IL-8 dengan terpicunya aktivasi integrin yang dibutuhkan untuk adhesi dengan sel endotelial pada saat migrasi. viii.
Interleukin-10 (human
cytokine
synthesis
inhibitory
factor,
TGIF,
IL10A,
MGC126450, MGC126451, IL-10, CSIF) adalah sitokina yang banyak disekresi oleh monosit, yang memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan. [1]
Pertama kali IL-10 dikenal karena kemampuannya untuk menghambat aktivasi dan
21
fungsi efektor dari sel T, monosit dan makrofaga.Fungsi rutin IL-10 tampaknya terutama menghambat atau meniadakan respon peradangan, selain mengendalikan perkembangan dan diferensiasi sel B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik, keratinosit dan sel endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid. ix.
Interleukin 12, IL-12 adalah sejenis sitokina yang biasanya disekresi oleh DC, MAC dan sel B limfoblastoid (NC-37), sebagai respon terhadap stimulasi antigen. IL-12 disebut juga sebagai faktor stimulan sel T, karena berperan dalam diferensiasi sel T CD4 menjadi sel TH0 yang kemudian berkembang menjadi sel TH1. Sel T efektor yang memproduksi IL-12 disebut sel T CD30. IL-12 juga stimulan bagi sitokina IFN-γ dan TNF-α. Stimulasi IFN-γ dilakukan dengan mengurangi efek sitokina IL-4 yang menjadi regulator IFN-γ. Lebih lanjut, produksi IFN-γ akan meningkatkan kadar IP-10 yang bersifat anti-angiogenik (menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru).
x.
Interleukin-13, IL-13 adalah sebuah protein dengan fungsi sitokina yang disekresi berbagai sel, tetapi terutama oleh sel TH2. Berbagai efek biologis IL-13, seperti halnya IL-4, terkait dengan sebuah faktor transkripsi yaitu STAT6.
xi.
Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis, seperti rheumatoid arthritis, penyakit periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis, dikarekteristikkan dengan hilangnya tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan meningkatnya osteoklastik resorpsi tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh peningkatan produksi lokal sitokin pro-inflamatori seperti TNF-α. Tumor necrosis factor juga merupakan sitokin multipotensial yang mempunyai berbagai efek biologik dan diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag terhadap respon agent seperti lipopolisakkarida. TNF-α dan IL-1 keduanya diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan polimorfonuklear neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan sel-sel tersebut masuk
22
ke dalam lokasi inflamasi Molekul-molekul TNF-α menstimulasi resorpsi tulang dengan menginduksi
proliferasi
dan
differensiasi
progenitor-progenitor
osteoklas
dan
mengaktifkan formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga sebagai mediator proses destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I oleh fibroblas sehingga memicu destruksi jaringan periodonsium. Osteoklas merupakan sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan progenitor-progenitor mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari colony-forming units granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian mengidentifikasi ada dua cara pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis. Pertama, diaktifkannya macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK. TNF-α, seperti molekulmolekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang produksi RANKL oleh sel-sel stroma, dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga menstimulasi produksi M-CSF oleh sel-sel stroma. Osteoclast differentiation factor (ODF, disebut juga RANKL/TRANCE/OPGL)
menstimulasi
progenitor-progenitor
osteoklas
pada
monosit/makrofag menjadi osteoklas dengan adanya macrofage colony-stimulating factor (M-CSF). Eksposur kronik TNF-α meningkatkan osteoklastogenesis melalui dua mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF-α pertama kali mempengaruhi osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam sumsum tulang oleh selsel dasar untuk berdiferensiasi menjadi c-Fms+/CD11b+/RANK+/- progenitorprogenitor osteoklas melalui mekanisme independent RANKL/RANK. Prekusorprekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan perifer kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang matang (mekanisme dependent) berperan mempercepat proses resorpsi tulang. Sebagai contoh, TNF-α bisa menginduksi
23
berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan osteoblas/sel-sel stroma, untuk meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang mengikat RANK pada permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan menginduksi differensiasi prekusorprekusor osteoklas. TNF-α juga bisa mengikat reseptornya pada permukaan prekusorprekusor osteoklas dan secara tidak langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi osteoklas-osteoklas matang, kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi secara tidak langsung. xii.
Interferon – Gamma (IFN-γ) IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol
tumor.
Ekspresi
IFN-γ
dihubungkan
dengan
sejumlah
penyakit
autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya. IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN-γ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan selsel T sitolitik dan sel-sel NK.
Contoh aktivitas IFN-γ adalah: 1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag 2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag 3. Meningkatkan aktivitas sel Th2
24
4.
Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC kelas I 5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi 6. Mempromosikan aktivitas sel NK
7.
Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi faktor T. IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II. Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik MCSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro - dan antiosteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.
2.4 PERAN SITOKIN PADA PENYAKIT ❑12,13,14,15,16
IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun.
25
Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang menjadi prototipe adalah IL-17A.
Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F. Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun, hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.
Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.
Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP = matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand. Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik.
Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien tuberkulosis paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas auto antibodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus.
26
Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel T¬h17.
BAB 3 KESIMPULAN Sitokin adalah protein yang disekresikan oleh sel imunitas tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal. Jenis-jenis sitokin, yakni : limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya). Fungi sitokin diantaranya : berperan dalam imunoregulasi tubuh, mekanisme pertahanan tubuh (respon inflamasi, penyembuhan jaringan), hematopoesis, teknik rekombinan DNA. 27
Klasifikasi sitokin sendiri dibagi berdasarkan struktur dan fungsi. Berdasarkan struktur, sitokin terbagi atas : 1. Keempat famili α-helix bundel sitokin, 2. non-imunologi sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan thrombopoietin (TPO), 3. Famili IL-1, 4 Famili IL17. Berdasarkan fungsi, sitokin terbagi atas : tipe 1 (IFN-γ, TGF-β, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL10, IL -13, dll). Pada beberapa penyakit, sitokin family tipe IL-17 merupakan sitokin yang memiliki pengaruh cukup besar karena sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan.
28
