BAB I PENDAHULUAN 1.1
LATAR BELAKANG
Seperti diketahui hampir semua sistem biologi memerlukan komunikasi antar sel untuk pertumbuhan dan pengaturannya. Pada sistem imun komunikasi antar sel umum umumnya nya meli melibat batka kan n sito sitoki kin. n. Medi Mediat ator or ini ini diper diperlu lukan kan untu untuk k prol prolip iper eras asii dan dan diferensia diferensiasi si sel-sel sel-sel hematopoitik hematopoitik dan untuk mengatur dan menentukan menentukan respon imun. Sitokin Sitokin dalam menjalankan fungsinya sebagai mediator mediator saling saling berinteraks berinteraksii antara antara sitokin sendiri dan interaksi ini dapat berjalan sinergis atau antagonis. Oleh karena interaksi tersebut, konsep kerja sitokin sebagai suatu “network”. Sitokin merupakan protein atau glikoprotein yang diproduksi oleh leukosit dan sel-sel berinti lainnya. ekerja sebagai penghubung kimia antar sel dan tidak bertindak sebagai molekul efektor. Sitokin mempunyai berbagai ma!am fungsi, namun pada umumnya sitokin bertindak sebagai pengatur pertahanan tubuh untuk melawan hal-hal yang bersifat patogen dan menimbulkan respons inflamasi. "ampir seluruh sitokin akan disekresi dan sebagian dapat ditemukan pada membran sel, sisanya disimpan dalam matriks ekstraseluler. Sitokin dibagi menjadi beberapa famili menurut menurut reseptorny reseptornya, a, yaitu yaitu famili famili #$-%&#$-', #$-%&#$-',-- #$-(&#$-) #$-(&#$-)%, %, #nterferon #nterferon,, *+, *+, #$-l, #$-l, *ransformatisasi fa!tor pertumbuhan */ dan 0emokin. Pada umumnya sitokin merupakan faktor pembantu pertumbuhan dan diferensiasi. Sebagian besar sitokin bekerja pada selsel dalam sistim "emapoetik. 1.2
RUMUSAN MASALAH 1. 2. 3. 4. 5.
1pa yang dimaksud dengan sitokin 2 Siapa itu sitokin 2 0apan sitokin diproduksi 2 agaimana mekanisme kerja dari sitokin 2 1pa saja sifat dari sitokin 2
1
6. 7. 8. 9.
agaimana !iri-!iri dari sitokin 2 1pa fungsi dari sitokin 2 1pa saja reseptor dari sitokin 2 agaimana penggolongan jenis sitokin berdasarkan jenis sel sumbernya dan
fungsinya 2 10. agaimana transduksi sinyal sitokin 2 1.3
TUJUAN MA MASALAH 1. 2. 3. '. 4.
1gar mahasiswa memahami pengertian dari sitokin sebagai regulator tubuh. 1gar mahasiswa mengenal sitokin se!ara jelas. 1gar mahasiswa mahasiswa mengetahui mengetahui kapan sitokin sitokin diprod diproduksi. uksi. 1gar mahasiw mahasiwaa mengetahui mengetahui dan paham paham mekanism mekanismee kerja dari sitoki sitokin. n. 1gar mahasis mahasiswa wa memahami memahami sifat sifat dari sitoki sitokin n baik se!ara se!ara langsung langsung dan tidak tidak
langsung. (. 1gar mahasis mahasiswa wa memahami memahami fungsi fungsi dari dari sitokin sitokin dalam dalam kegiatan kegiatan pertah pertahanan anan tubuh. 5. 1gar mahasiwa mahasiwa mengetah mengetahui ui fungsi fungsi dari sitokin sitokin yang yang terlibat terlibat dalam syste system m imun. 6. 1gar mahasiwa mahasiwa mampu menjela menjelaskan skan reseptor reseptor yang dimiliki dimiliki sitokin sitokin untuk untuk menghasilkan efek biologisnya. 7. 1gar mahasiwa mahasiwa mampu membedak membedakan an jenis jenis sitokin sitokin berdasar berdasarkan kan jenis jenis sel sumbernya dan fungsinya. )8. 1gar mahasiswa mampu mampu memahami transduksi sinya oleh sitokin. sitokin.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2
2.1 2.1
TINJ TINJAU AUAN AN UMUM UMUM TENT ENTANG SIT SITOKIN KIN
Sitokin Sitok in merup merupakan akan pepti peptide de pengatu pengaturr regu regulator lator// yang dapat diproduksi oleh hampir semua jenis sel yang berinti dalam tubuh Subowo, %887/. 9an :il!ek pada tahun )776 menyatakan, Sitokin adalah protein regulator yang dilepaskan oleh sel-sel darah putih leukosit/ dan berbagai jenis sel lain dalam tubuh; kegiatan kegiat an pleio pleiotropi tropik k sitok sitokin in men!akup efek pada sel dari syst system em imun dan modulasi respons res pons rad radang. ang. Seb Sebagi agian an bes besar ar sit sitokin okin ber berben bentuk tuk pol polipe ipepti ptida da ata atau u gli glikopr koprote otein in sederhana dengan M sebesar 38 kd atau kurang tetapi banyak sitokin membentuk molekul oligomer dengan berat molekul lebih dan satu sitokin #$-%/ merupakan heterodimer/. Sitoki Sit okin n mer merupa upakan kan pro protei tein n pem pembaw bawaa pes pesan an kim kimiaw iawi, i, ata atau u per perant antara ara dal dalan an komunikasi antar sel yang sangat poten, aktif pada kadar yang sangat rendah )8-)8 < )8-)4/. aratawidjaja, %8)%/ Sitokin Sitoki n adalah golongan prote protein in & glikoprotein& glikoprotein& polipeptida polipeptida yang yang larut dan diproduksi oleh sel limfosit dan sel-sel lain seperti makrofag, eosinofil, sel mast dan sel endotel. 1dmadi, %885/ Sitoki Sit okin n
mempuny mem punyai ai berat molekul molekul rendah, rendah, sek sekita itarr 6-' 6-'8 8 0=, di sam samping ping
kadarnyaa juga sangat rendah. iasanya kadarny iasanya dipro diproduksi duksi oleh sel sebagai respo respons ns terha terhadap dap rangsangan. Sitokin yang dibentuk segera dilepas dan tidak disimpan di dalam sel. Sitokin yang sama dapat diproduksi oleh berbagai sel. Satu sitokin dapat bekerja terh te rhad adap ap be bebe bera rapa pa je jeni niss se sell da dan n da dapa patt me meni nimb mbul ulka kan n ef efek ek mel elal alui ui be berb rbag agai ai mekanisme. 1dmadi, %885/ >mumnya produksi sitokin sangat rendah atau sama sekali tidak diproduksi, produksi sitokin diatur oleh berbagai rangsang melalui induksi pada tingkat transk tra nskrip ripsi si ata atau u tra transl nslasi asi.. Pro Produks duksii sit sitoki okin n hany hanyaa sel selint intas as dan jar jarak ak kegi kegiata atanny nnyaa dengan sel sasaran biasanya pendek sangat jelas pada autokrin atau parakrin yang berbeda dengan endokrin/. aratawidjaja, %8)%/
3
Sitokin berfungsi sebagai sinyal interseluler yang mengatur hampir semua proses
biologis
penting
seperti
halnya akti?asi,
pertumbuhan,
proliferasi,
diferensiasi, proses inflamasi sel, imunitas, serta pertahanan jaringan ataupun morfogenesis. 0esemuanya terjadi akibat rangsangan dari luar. Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. @fek biologis sitokin timbul setelah diikat oleh reseptor spesifiknya yang diekspresikan pada membran sel organ sasaran. Aeseptor yang diekspresikan dan afinitasnya merupakan fa!tor kun!i respons selular. aratawidjaja, %8)%/ Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui se!ond messenger tirosin kinase/, untuk mengubah akti?itasnya ekspresi gen/. Mekanisme kerja sitokin pada sel sasarannya melalui ikatan dengan reseptor permukaan sel sasarannya yang bersifat sangat spesifik dengan afinitas tinggi. Sebagian besar mekanisme kerja sitokin dimanifestasikan dalam pola alternati?e pada ekspresi gen dalam sel sasarannya. Mekanisme kerja tersebut mendorong kearah peningkatan atau perubahan ekspresi beberapa fungsi diferensiasi. Balaupun rentang efek dari masing-masing sitokin dapat sangat lebar dan beraneka ragam, paling sedikit beberapa efek setiap sitokin ditunjukkan pada sel-sel hematopoieti!. Subowo,%887/
2.2
SIFAT UMUM SITOKIN
Sifat umum sitokin
• •
Masa paruhnya singkat Cepat terurai sebagai metode regulasi sehingga sulit diukur dalam sirkulasi
•
kebanyakan bekerja lokal dalam lingkungan mikrosel eberapa bekerja pada produkidi sel itu sendiri, meningkatkan akti?asi dan
•
diferensiasi melalui resptor permukaan dengan afinitas tinggi 0ebanyakan efek biolohis sitokin bersifat pieonotropik mempengaruhi organ multipel damam tubuh
4
misalnya
•
0ebanyakan juga menunjukkan fungsi biologis yanh tumpang tindi, sehingga menggambarkan redundansi pada kelompoknya.0arena alasan inilah sasaran terapeutik sitokin tertentu sering gagal. Sitokin dapat memberikan efek langsung dan tidak langsung. Sitokin yang
berefek langsung memiliki !iri aratawidjaja, %8)%/ D
• • •
$ebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel pleiptropi/ 1utoregulasi fungsi autokrin/ *erhadap sel yang letaknya tidak jauh fungsi parakin/ Sedangkan Sitokin yang berefek tidak langsung mempunyai !iri-!iri sebagai berikut D
•
Menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama
•
dengan sitokin lain dalam merangsang sel sinergisme/ Men!egah ekspresi reseptor atau produksi sitokin antagonisme/ E
G!"# S$%&'S$%& S$&()$*
5
2.3
KARAKTERISTIK SITOKIN Sitokin sendiri memiliki !iri-!iri sebagai berikut aratawidjaja, %8)%/ D • Sitokin adalah polipeptida yang diproduksi sebagai respons terhadap
rangsang mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator pada reaksi imun dan inflamasi. • Sekresi sitokin terjadi !epat dan hanya sebentar, tidak disimpan sebagai molekul preformed. 0erjanya sering pleiotropik satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel yang menimbulkan berbagai efek/ dan redundan berbagai sitokin menunjukkan efek yang sama/. Oleh karena itu, efek antagonis satu sitokin tidak akan menunjukkan hasil
•
nyata karena ada kompensasi dari sitokin yang lain. Sitokin sering berpengaruh terhadap sintesis dan efek sitokin yang
• • •
lain. @fek sitokin dapat lokal atau sistemik. Sinyal luar mengatur ekspresi reseptornya pada membrane sel sasaran. Aespons selular terhadap kebanyakan sitokin terdiri atas perubahan ekspresi gen terhadap sel sasaran yang menimbulkan espresi fungsi baru dan kadang proliferasi sel sasaran.
2.4
STRUKTUR DAN FUNGSI SITOKIN
2.4.1
STRUKTUR SITOKIN
=ari
hasil
analasis
struktur
sitokin
memungkinkan
orang
dapat
menggolongkan banyak jenis sitokin dalam kelompok-kelompok yang dinamakan “keluarga” lihat tabel
/. eberapa dari keluarga-keluarga tersebut menunjukkan
adanya derajat homologi yang tinggi dari struktur urutan primer pada rantai protein satu sama lain. Sebagai !ontoh D semua anggota keluarga #+-α&β selanjutnya keluarga ini dibagi lagi dalam sub keluarga #+-α, #+-β, #+-ω, #+-τ/ menunjukkan paling sedikit 38F homologi satu sama lain dalam urutan asam amino. T"+, K+,(!-() $&()$* /,! )+,# S"(( 2009
6
0eluarga #nterleukin-%&#nterleukin '
Perwakilan anggota #$-% #$-' #$-4 M-CS #$-( #$-)% #+-α #+-β #+-ω #+-τ *+-α *+-β $*-α/ $*-β as ligand C=48 ligand *+ related apoptosis indu!ing ligand
#nterleukin-(&#nterleukin-)% #nterferon-α&β
Tumor Necrosis Factors
*A1#$/ #$-#α #$-#β #$-# Ae!eptor antagonist #$-#6 *-β one morphogeneti! proteins #nhibins 1!ti?ins C-G-C sub-family #$-6, many others/ C-C Sub family M#P-#α, many others/ C subfamily lymphotata!tin/
#nterleukin-#
Transforming growth factor-β
Chemokines
2.4.2
FUNGSI SITOKIN
1bbas pada tahun)77' menyatakan bahwa fungsi sitokin dapat disebutkan dalam
beberapa kategori, yaitu
sebagai mediator imunitas bawaan mengatur
akti?asi, pertumbuhan dan diferensiasi sel limfosit, mengatur immune mediated
7
inflammation,
merangsang
leukosit
yang
belum
matang&
immature
dalam
pertumbuhan dan diferensiasi. *heHe pada tahun )777 menyatakan bahwa fungsi dasar sitokin yang diproduksi akibat adanya respons terhadap rangsangan yang bersifat imunologik, berperan utama dalam kelanjutan hidup sel, proliferasi sel, diferensiasi sel dan kematian sel. 1dapun fungsi sitokin yaitu D
•
Menstimulasi berbagai respon sel yang terlibat dalam sistem imun dan
peradangan • Merangsang pertumbuhan dan diferensiasi limfosit • Mengakti?asi berbagai sel efektor yang berbeda untuk mengeleminasi
• •
mikroba dan antigen lainnya Merangsang perkembangan sel hematopoetik =igunakan sebagai obat dan target antagonis spesifik dalam berbagai penyakit imun dan peradangan
2.5
RESEPTOR SITOKIN
=alam beberapa tahun terakhir, reseptor sitokin telah banyak menyita perhatian para ahli dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena karakteristiknya yang luar biasa, dan sebagian karena defisiensi reseptor sitokin se!ara langsung berkaitan dengan melemahnya immunodefisiensi. =alam hal ini, dan juga
karena
redundansi
dan
pleiomorpishm
sitokin,
pada
kenyataannya
merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna se!ara klinis dan eksperimental. 1gar sitokin menunjukkan efek pada sel sasarannya, sel sasaran tersebut harus dilengkapi dengan molekul reseptor pada permukaanya. Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya
dengan
mengikat
reseptor-reseptor membran spesifik. Aeseptor dan
8
sitokin yang !o!ok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan akti?itasnya. 0lasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki. )/ 0eluarga Aeseptor Sitokin 0elas # Aeseptor dalam keluarga ini berstuktur heterodimer, beberapa bentuk homodimer, sebagian lagi berbentuk heterotimer. 1nggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. 0eluarga reseptor sitokin kelas # men!akup resptor untuk sitokin yang mempunyai peran penting, yaitu D #$-%, #$-', #$-(, #$-)%, untuk fa!tor hematopoieti! CS, M-CS, dan eritropoetin, growth factor hormone dan prolactin/. Subowo, %887/ %/ 0eluarga Aeseptor Sitokin 0elas ## 0eluarga reseptor sitokin kelas ## banyak kemiripan strukturnya dengan keluarga reseptor kelas # dan disebut pula keluarga reseptor interferon. 0eluarga reseptor ini merupakan reseptor heterodimer untuk sitokin yang termasuk #+-α&β dan #+-γ dan resptor untuk #$-)8. Subowo, %887/ 3/ 0eluarga reseptor sitokin *umor +e!rosis a!tor family Semua anggota keluarga reseptor *+ berstuktur rantai tunggal. 0eluarga ini terdiri atas % reseptor yang terpisah yang mengikat *+-α dan *+-β. '/ #mmunoglobulin #g/ superfamili #mmunoglobulin #g/ yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh ?ertebrata, dan berbagi struktural homologi denga n immunoglobulin antibodi/, sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, #$-) reseptor. 4/ 0eluarga reseptor *-β 1nggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi *-I), *-I%, *-I3.% Aeseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Aeseptor sitokin yang larut umumnya se!ara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin. 1kti?itas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya,
9
yaitu
molekul
yang
mengikat
sitokin
atau
reseptornya.
Selama
berlangsungnya respon imun, fragmen- fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin. (/ 0eluarga reseptor chemokine Aeseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraks i dengan protein. 0elompok ini men!akup reseptor untuk #$-6, M#P-), dan A1+*@S. Aeseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk "#: CGCA' dan CCA4/, yang
juga tergolong ke dalam
kelompok ini. 2.6
PENGGOLONGAN JENIS SITOKIN A. B+#/#)* +*$ +, -+*$,* 1. M(*()$* Monokin merupakan sitokin yang dihasilkan terutama oleh
monosit dan turunannya. Pada awalnya dalam tahun )7'8, para peneliti menemukan mediator yang mun!ul di daerah infeksi bakteri. Pada waktu itu diduga bahwa mediator tersebut dibawa ke daerah otak , karena infeksi selalu memberikan efek kenaikan tubuh. 0ini dugaan tersebut terlah terungkap, bahwa kenaikan suhu tubuh disebabkan oleh ' jenis monokin D #$-),*+, #+-α, dan #$-(. Sebagian besar dari monokin tersebut baru dikenal pada awal tahun )7(8, yaitu pada masa telah dikenalnya teknologi pembiakkan sel. Sebagian besar monokin yang berbentuk peptide dengan jumlah gugus asam amino sebanyak )%%-)78 dihasilkan oleh sel penghasil utamanya yaitu monosit dan turunannya dan beberapa jenis sel lain. ungsi diantara warga mnokin tersebut tumpang tindih, seperti misalna *+ tumor growth factor) dengan #$-). $agipula
akti?itasnya
beragam,
mulai
dari
meningkatkan
pertumbuhan sel #$-( dan P= J platelet derived growth factor)
10
dan *+, menghentikan pertumbuhan *-β J Transfering growth factor-β /, sampai induksi pertahanan ?irus #+-α =1+
β)/ dan menimbulkan khemotaksis M=+C J Monocyte derived neutrophil chemotactic factor /. 2. L$!%()$* $imfokin merupakan sitokin yang dihasilkan terutama oleh
limfosit. Menjelang akhir abad ke-%8, namoak sangat peat kemajuan penelitian aspek mole!ular limfokin, khususnya yang dihasilkan oleh limfosit. =alam keluarga limfokin ini telah dapat diidentifikasi dan diisolasi setokin dengan nama D γ -#+, #$-%, #$3, #$-', #$-4, #$-(, #$-5 dan M-CS. Subowo, %887/ 3. I*&+#%+#(* IFN Pada awal ditemukannya dalam tahun )745 oleh #saa!s dan
$indenman, interferon merupakan sitokin yang dihasilkan oleh sel yang terinfeksi ?irus. Sitokin tersebut berperan “menganggagu” to interfere/ replikasi ?irus. 1kti?itas anti-?irus ini stabil pada p" %,88 dalam konsentrasi rendah. Sedang akti?itas anti-proliperatif dan pengatur respons imun baru diketahui kemudian. *ernyata induksi pelepasan #+ tidak terbatas oleh infeksi ?irus saja, tetapi tetapi meliputi bahan yang sangat beragam. T"+, D%&# "&*$ * /-& !+*$*/)$ -+,+-* $*&+#%+#(*
M$)#((#*$!+
E)&#) !$#("$,
11
:irus Ai!ketsia a!teria ProtoHoa Clamidia @kstrak ba!teria endotoksin/ @kstrak ?irus @kstrak ri!ketsia @kstrak fungi
P(,$!+# $*&+&$)
@kstrak tumbuhan Polifosfat Polisulfat Polikarboksilat Poli-tiofosfat
erbagai jenis interferon telah diidentifikasi dan diklasifikasi berdasarkan sumber selnya, yaitu D a/ #nterferon tipe # tipe ibroblast/, men!akup #+-α, #+-
β, #+-ω. b/ #nterferon tipe ## tipe imn/ dihasilkan oleh sel-sel imun, men!akup #+-γ . 4. G#(& F&(# 0eluarga sitokin yang dikelompokkan dalam Growth factor banyak terlibat dalam peradangan. erikut beberapa !ontoh anggota dari keluarga Growth factor : • *-β Transforming growth factor-β ) • P= (latelet-derived growth factor) • @ (!pidermal growth factor) • 0* ( "eratocyte growth factor) • @+0 ( !pidermal N" cell growth factor) B. B+#/#)* F*$ 1 S$&()$* -/ H+!&(-($+$ Segolongan sitokin hematopoiesis pada manusia yaitu M <
CS, -CS, dan M-CS. Sitokin golongan ini berperan dalam perkembangan, diferesiensiasi dan ekspansi sel < sel mieoloid. Pada dasarnya sitokim tersebut merangsang diferensisasi sel progenitor dalam sumsum tulang menjadi yang spesifik dan berperan pada pertahanan terhadap infeksi. Aeaksi imun dan inflamasi yang memerlukan pengerahan leukosit akan mema!u produksi sitokin. T"+, S$&()$* * B+#-+#* -/ H+!&(-($+$ S$&()$*
S!"+# &!
12
S+, #*
P(-,$ +,
&!
&! *
SC
#$-5
#$-3 M-CS
Sumsum
Sel pluripoten
tulang,
sel
stroma ibroblast,
sel Progenitor
stroma sumsum
limfoid imatur
tulang Sel *
Progenitor imatur *, Progenitor
Sel makrofag,
sel imatur dan
endotel,
yang
fibroblast.
!ommitted,
/$$*/)$ Semua sel
Sel * dan
Semua sel 1ktifitas granulosit dan marofag
makrofag M-CS
Makrofag,
matang sel Progenitor
endotel,
sel yang
Monosit
sumsum tulang, !ommitted -CS
fibroblast Makrofag, fibroblast, endotel.
13
Progenitor sel yang !ommitted
ranulosit
G!"# "+#"$ $&()$* -/ -+#&!"* /* -+!&** "+#"$ +, /#
2 S$&()$* -/ I!*$& N(*-+$%$) Aespons imun nonspesifik dini yang penting terhadap ?irus dan
bakteri beruoa sekresi sitokin yang dperlukan untuk fingsi banyak sel efektor. T"+, $&()$* -/ $!*$& *(*-+$%$) S$&()$*
S!"+# U&!
S#* &! /* +%+) "$(,($)
#$-)
Makrofag, endotel, beberapa sel @ndotelD epitel
akti?asi
inflamasi,
koagulasi/
"ipotalamusD panas #$-(
Makrofag,sel endotel, sel *
"atiD sintesis 1PP "atiD sintesis 1PP Sel
14
D
proliferasi
sel
#$-)8
Makrofag, sel * terutama *h%
plasma Makrofag, sel dendritikD men!egah produksi #$-%) dan ekspresi kostimolator
#$-)%
dan M"C-## Sel *D diferensiasi *h)
Makrofag, sel denritik
Sel +0 dan sel *D sintesis #+ −ɤ , meningkatkan #$-)4
sitolitik Sel +0D proliferasi
Makrofag sel lain
Sel
*D proliferasi
memori #$-)6 #+-K
+¿ ¿ CD 8
sel
/
Makrofag
Sel +0 dan sel *D sintesis
#+-KD makrofag
#+-ɤ Semua
selD
anti?irus,
peningkatan #+-I #+-ɤ
akti?itas
ekspresi
M"C-# Sel +0D akti?asi 1kti?asi sel +0
#+-ID fibrolas *h)
dan
makrofag, induksi M"C 0emokin
*+
Makrofag,
sel
endotel
sel
## *, $eukositD
kemotaksis,
fibrolas, trombosit
akti?asi,
migrasi
Makrofag sel *
jaringan Sel endotelD
akti?asi
inflamasi, koagulasi/ +eutrofilD akti?asi "ipotalamusD panas
15
ke
"atiD sintesis 1PP Otot, lemakD katabolisme kaheksia/ anyak
jenis
selD
apoptosis
G!"# P+#* S$&()$* -/ I!*$& *(*-+$%$) &+#/!$)#(" * !+!-#(/)$ LPS +*/(&()$* TNF *+ merupakan sitokin utama pada respons inflamasi
akut terhadap bakteri gramdan mikroba lainnya. #nfeksi yang berat dapat memi!u produksi *+ dalam jumlah besar yang menimbulkan reaksi sistemik. *+ disebut *+-K atas dasar historis dan membedakan nya dari *+-I atau limfotoksin. Sumber utama *+ adalah fagosit monomuklear dan sel * yang diaktifkan antigen, sel +0 dan sel mast. $PS merupakan rangsangan poten terhadap makrofag untuk mensekresi *+L #+- yang diproduksisel *dan +0 juga merangsang makrofag antra lain menigkatkan sintesa *+.
16
Pada kadar rendah,*+ bekerja terhadap leukosit dan endotel, menginduksi inflamasi akut. Pad kadar sedang, *+ berperan dalam inflamasi sistemik. Pada kadar tinggi, *+ menimbulkan kelainan patologik syok septik. *+ memiliki efek biologis sebagai berikut D • Pengerahan neutrofil dan monosit ketempat infeksi serta
•
mengaktifkan
sel
<
sel
tersebut
untuk
menyikngkirkan mikroba Mema!u ekspresi molekul adhesi sel endotel ?askular untuk leukosit. Molekul adhesi terpenting adalah
•
selektif dan ligan untuk integrin leukosit Merangsang makrofag mensekresi kemokin
dan
mengunduksi kemptaksis dan menginduksi kemotaksis
•
dan mengerahan leukosit Merangsng fagosit moninuklear untuk mensekresi #$- )
• •
dengan efek seperti *+ Menginduksi apoptosis sel inflamasi yang sama Merangsang hipotalamus yang menginduksi panas dan oleh karena itu disebut pirogen endogen. Panas ditimbulkan atas pengaruh prostaglandin yang di produksi sel hipotalami yang dirangsang *+ dan #$-). #nhibitor
sintesi
prostaglandin
seperti
aspirin,
menurunkan panas. *+ seperti halnya denan #$ < ) dan #$ < ( menigkatkan sintesi protein serum tertentu
•
seperti amyloid 1 protein dan fibrinogen oleh leukosit Produksi *+ dalam jumlah besar dapat men!egah kontraktilitas miokard dan tonus otot polos ?askular yang menurunkan tekanan darah atau syok dan sel lemak
yang
menimbulkan
kaheksia,
gangguan
metabolisme berat seperti gula darah turun sampai kadar yang tidak memungkinkan untuk hidup. "al ini
17
disebabkan berlebihan
•
karena oleh
penggunaan
otodan
hati
dan
glukosa
yang
gagal
untuk
kemggantikannnya 0omplilasi sindrom sepsis yang ditimbulkan bakteri negatif <ram atau syok endotoksin/ ditandai dengan
•
kolaps ?as!ular =#C dan gangguan metabolik disebabkan produksi *++ yang dirangsang $PS, dan sitokin lain #$ < )%, #+ < dan #$ < ). 0adar *+ darah mempunyai nilai prediksi yang akan terjadi akibat infeksi bakteri negatif
<ram yang berat erbagai efek *+ dengan manifestasi sebagai berikut Subowo, %887/ D . E%+) $&(&()$) @fek sitiotoksik terlihat pada beberapa jenis jaringan tumor yang mengalami kemunduran dan nekrosis yang disertai perdarahan. Mekanisme kematian sel tumor in ?i?o oleh *+ belum jelas, tetapi yang jelas bahwa kematian sel tumor membutuhkan reseptor untuk *+. 0ematian sel tumor se!ara in ?i?o bukan pengaruh langsung *+ melainkan se!ara tidak langsung. 0emungkinan kematian sel tumor karena tejadinya nekrosis jaringan tumor sebagai akibat gangguan ?askularisasi untuk jaringan tumor. *erdapat bukti bahwa sel makrofag teraktifkan dapt membunuh sel-sel tumor, sedang *+ merupakan produk sel makrofag. ". E%+) #/* 0ini *+ lebih diangga sebagai mediator utama dalam radang. Mekanisme pada beberapa kejadian radang setempat diramalkan berdasarkan pengamatan dalam per!obaan in ?itro. Misalnya sel netrfil yang bereaksi
18
dengan *+ meningkat pengikatannya dengan sel emdotel, letupan respiratori dan degranulasinya. Pola kerusakan jaringan radang mirip dengan kerusakan oleh #$-).
=emikian
pula
kemampuan
*+
dalam
menginduksi prolifeasi fibroblast mirip #$-), sehingga *+ dianggap penting dalam proses penyembuhan luka. . E%+) +!&(-($+&$ @fek *+ terhadap akti?itas hematopoieti! terlihat dalam bentuk hambatan pembentukan koloni buakan granulosit-monosit, eritroid dan koloni sel multi potensial pada jaringan sumsum tulang manusia. *etapi sebaliknya pada men!it, *+ meningkatkan sel-sel progenitor
dalam
jaringan
sumsum
tulang
pada
per!obaan in ?i?o. /. E%+) $!*(,($) Balaupun *+f dalam beberapa akto?otas biologi! mirip #$-), namun ada beberapa perbedaan dalam mekanisme pengaturan imun. Se!ara umum +ampak perbedaan bahwa *+ tidak banyak terlibat dalam pengaturan
tersebut.
perangdangan
*+
mempunyai
akti?itad
yang multiple terhadap limfosit *
teraktifkan, misalnya respons proliferati?e limfosit * terhadap antigen, peningkatan reseptor untuk #$-% dan indiksi produksi #+-γ . =emikian juga imunitas spesifik terhadap tumor ditingkatkan oleh *+. *+ dapat meningkatkan ekspresi antigen kelas # pada fibroblast dan sel endotel.
19
@fek perlingungan non-spesifik terhadap pathogen telah dilaporkan pula untuk *+. Misalnya akti?itas anti?irus dan beberapa parasit.
G!"# +%+) "$(,($ TNF " IL'1
ungsi utama #$ < ) adalh sama dengan *+, yaitu mediator inflamasi yang merupakan repons tergadap infeksi dan rangsangan lain. ersama *+ berperan pasa imunitas nonspesifik. Sumber utama #$-) juga sama dengan *+ yaitu fagosit mononulear yang diaktifkan. @fek biologis #$-) sama seperti *+ yang tergantung dari jumlah yang diproduksi. P+#* IL'1 /,! P+#/** #$-) dianggap sebagai mediator yang snagat penting dalam proses radang. "al ini dapat dilihat dari mun!uln ya gejala yang menyertai radang yang dapat diamati dari mun!ulnya gejala yang menyertai radang yang dapat diamati se!ara in ?itro maupun in ?i?o. 0eterkaitan #$-) dengan gejala tersebut dijelaskan melalui pengamaan in ?itro. =alam pengamatan gejala radang se!ara in ?i?o, terungkap misalnya demam dan perubahan sususnan biokimia darah dan komponen sel darah. *imbulnya demam merupakan efek neroendokrin #$-), karena terangsangnya pusat panas
20
pada daerah hipotalamus. *elah lama diketahui bahwa mediator yang dihasilkan oleh leukosit yang semula dinamakan endogenous pyrogen @P/ bertanggung jawab dalam induksi produksi prostaglandin P/ oleh sel-sel yang terdapat di sekitar pusat demam di hipotalamus. @fek neroendokrin lain berlangsung karena produksi #cortico releasing factor$ yang pada gilirannya akan merangsang produksi hormone 1C*" dari hipofisa yang akan ,enginduksi produksi hormone kortikosteroid dari kelenjar adrenal. "ormone kortikosteroid mendorong pelepasan sel-sel netrofil dari sumsum tulang kedalam peredaran darah yang dibarengi dengan peningkatan hematopoiesis menyebabkan perubahan susunan komponen sel darah. Pengaruh #$-) lainnya yang dapat diamati, yaitu induksi pelepasan sejumlah mediator mediator sekunder/ misalnya D P1 latelet activating factor)% #$-(, *+, CS, dan bahkan untuk induksi #$-) sendiri. Produksi #$-) dapat dihambat oleh inhibitor yang dilepaskan oleh sel makrofag
•
juga. E%+) -/ A)&$:$ L$!%($& T =alam mengawali respon imun, akti?asi limfosit * merupakan tahap yang menentukan. 0e!o!okan akan M"C kelas ## dari sel makrofag dalam menyajikan antigen kepada limfosit * sangat diperlukan dalam mengawali respons imun. Sel-sel penyaji ini tidak saja menghadirkan antigen dengan !ara kontak dengan klon limfosit * yang !o!ok, namun juga diperlukan adanya pelepasan #$-) sebagai signal kedua. 1kti?asi limfosi * berlangsung dengan adanya % signal tersebut, akan
21
diususul kemudian oleh proliferasi dan diferensiasi sel. +amun jelaslah bahwa tanpa keterlibatan molekul M"C kelas ##, #$-) tidak dapat berfungsi sendiri dalam membangkitkan respons imun melalui akti?asi limfosit *. 1tas dasar kenyataan tersebut, oleh Oppenheim )765/ diusulkan urutan tahap peristiwa siklus limfosit setelah menerima rangsan antigen yang dihasilkan oleh sel penyaji sel makrofag/. @pitope antigen spesifik atau poliklonal yang diproses oleh sel makrofag akan merupakan
rangsangan
ketika
hasil
pemprosesan
tersebut disajikan kepada limfosi *. pada tahap ini akan terjadi perubahan status limfosit * dari 8 menjadi tahap ) awal yang mampu mengadakan biosintesis. eberapa
dari
limfosit
*
tersebut
melanjutkan
perkembangannya dalam tahap ) lanjut, sehingga mereka mampu mengekspresikan resptor untuk #$-%. Sebagian dari limfosit * lain setelah menerima rangsangan #$-) akan melepaskan #$-%. $imfosit yang menerima rangsangan #$-% ini selanjutnya
akan
mengekspresikan resptor untuk transferin, sehingga dapat meneruskan perkembangannya dalam tahap S
•
siklus sel yang berakhir dengan sitosis. E%+) -/ D$%+#+*$$ L$!%($& T =isamping sebagai mediator yang penting dalam proses peradangan , #$-) juga merupakan mediator yang berperan dalam akti?itas imunologik. Pengaruh #$-) dalam imunitas ini terutama melalui dorongannya terhadap diferensiasilimfoit * yang dapat
22
dipantau melalui perubahan-perubahan marka pada membrannya ; misalnya #$-) akan lebih menstabilkan C=% pada limfosit *, yang merupakan resptor untuk eritrosit domba sehingga mempermudah pembentukan kloset dengan
eritrosit
domba
SAC/.
=engan
demikian me#$-) meningkatkan funhsi limfosit * dan memproduksi limfokin seperti #$-%, CS, C #$-' dan #$-4/, #+-γ , dan $=C &imphocyte derived
•
chemotatic factor /. E%+) -/ L$!%($& B =alam perbobaan in ?itro, #$-) memperkuat proliferasi diferensiasi dan fungsi produksi antibody oleh limfosit . pengaruh #$-) terhadap limfosit dapat se!ara tidak langsung melalui limfosit *h yang menghasilkan C #$-' dan #$-4/. Oleh karena #$-) dapat dihasilkan juga oleh limfosit sendiri, maka interleukin ini dapat bertindak sebagai autorkin yang dapat mengatur akti?itasnya sendiri. IL'6
#$<( berfungsi dalam imunitas nonspesifik, diproduksi fagosit mononuklear, sel endotel ?askular, fibroblas dan sel lain sebagai respons terhadap mikroba dan sitokin lain. #$-( mempunyai berbagai fungsi. =alam imunitas nospesifik, #$-( merangsang hepatosit untuk memproduksi 1PP dan bersama CS merangsang progenitor di sumsum tulang untkuk memproduksi
neutrofil.
=alam
imunitas
spesifik,
#$-(
merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel menjadi sel maast yang menproduksi antbodi. #$-( juga merupakan f sel plasma neoplastik mieloma/.
23
/ IL'10
#$ < )8 merupakan inhibitor makrofag dan sel dendrit yang berperan dalam mengontrolreaksi imun nonspesifik dan imun sellar. #$ < )8 diproduksi terutama oleh marofag yang diaktifkan. "al tersebut merupakan !ontoh dari regulator feedba!k negatif. + IL'12 #$-)% merupakan mediator utama imunitas nonspesifik dini terhadap mikroba intraselular dan merupakan indu!tor kun!i dalam imunitas selular spesifik terhadap mikroba. Sumber utama #$-)% adalah fagosit mononu!lear dan sel dendritik
yang diaktifkan.
@fek biologis #$-)%
adalah
merangsang produksi #+-ˠ oleh sel +0 dan sel *, diferensiasi oleh sel * C='N menjadi sel *h) yang memproduksi #+-γ . #$-)% juga meningkatkan fungsi sitolitik sel +0 dan sel C=6N & C*$.
24
G!"# +%+) "$(,($ IL'12 % IFN T$-+ I #+ *ipe # #+-K dan #+-I/ berperan dalam imunitas
nonspesifik dini pada infeksi ?irus. +ama interferon berasal dari kemampuannya dalam inter?ensi infeksi ?irus. @fek #+ *ipe # adalah proteksi terhadap infeksi ?irus dan meningkatkan imunitas selular terhadap mikroba intraselular. #+ *ipe # men!egah replikasi ?irus, meningkatkan ekspresi molekul M"C-), merangsang perkembangan *h), men!egah proliferasi banyak jenis sel antara limfosit in?itro. #+ tipe # diproduksi oleh sel terinfeksi ?irus dan makrofag.
#+
*ipe
)
men!egah
infeksi
?irus
dan
meningkatkan akti?itas C*$ terhadap sel yang terinfeksi ?irus. #nterferon menginduksi ekspresi M"C-## di sel jaringan, meningkatkan ekspresi !-A pada makrofag dan akti?itas sel +0. #nterferon adalah sitokin berupa glikoprotein yang diproduksi makrofag yang diaktifkan, sel +0 dan berbagai sel tubuh yang mengandung nu!leus dan dilepas sebagai respons terhadap infeksi ?irus. #+ mempunyai sifat anti?irus dan dapat menginduksi sel-sel sekitar sel yang terinfeksi ?irus menjadi resisten terhadap ?irus. =i samping itu, #+ juga dapat mengaktifkan sel +0. Sel yang diinfeksi ?irus atau menjadi ganas akan menunjukkan perubahan pada permukaannya yang akan dikenal dan dihan!urkan sel +0. =engan demikian penyeberan ?irus dapat di!egah. Produksi #+ diinduksi oleh infeksi ?irus atau suntikan polinukleotida sintetik. #+ dapat dibagi menjadi % tipe yaitu, *ipe # dan *ipe ##. *ipe # terdiri atas #+-K yang disekresi makrofag dan leukosit lain serta #+-I
25
disekresi oleh
fibroblast. #+ *ipe ## adalah #+-ˠ yang juga disebut #+ imun, disekresi sel * setelah dirangsang oleh antigen spesifik. @fek protekso #+-ˠ terjadi melalui reseptor di membrane sel dan
mengaktifkan
gen
yang
menginduksi
sel
untuk
memproduksi protein anti?irus yang men!egah translasi mA+1 ?irus. #+ juga meningkatkan akti?itas sel *, makrofag, ekspresi M"C dan efek sitotoksik sel +0. M"C berfungsi untuk mengikat peptide dalam presentasi ke sel *.
G!"# +%+) "$(,($ IFN &$-+ I IL'15 #$-)4 diproduksi fagosit mononu!lear dan mungkin
jenis sel lain sebagai respons terhadap infeksi ?irus, $PS dan sinyal lain yang memi!u imunitas nonspesifik. #$-)4 yang disintesis fagosit pada ekspansi ?irus, merangsang ekspansi sel +0 dalam beberap ahari pas!a infeksi. #$-)4 dapat dianggap
26
ekui?alen dengan #$-%. #$-)4 dianggap ekui?alen dengan #$-%. #$-)4 berperan pada imunitas nonspesifik dini dan #$-% pada imunitas
spesifik
dini.
#$-)4
juga
merupakan
fa!tor
pertumbuhan dan fa!tor hidup terutama untuk sel C=6N yang hidup lama.
IL'18
#$-)6 memiliki struktur yang homolog dengan #$-), namun mempunyai efek yang berlainan. #$-)6 diproduksi makrofag sebagai respons terhadap $PS dan produk mikroba lian, merangsang sel +0 dan sel * untuk memproduksi #+-γ . 9adi #$-)6 adalah indu!tor imunitas selular bersama #$-%). $ IL'33
#$-33 digambarkan sebagai superfamili #$-) dan juga diketahui berperan sebagai komponen yang mengatur respons imun alamiah terutama akti?asi sel mast. 3 S$&()$* -/ I!*$& S-+$%$) Sitokin berperan dalam proliferasi dan diferensiasi limfosit
setelah antigen dikenal dalam fase akti?asi pada respons spesifik dan selanjutnya berperan dalam akti?asi dan proliferasi sel efaktor khusus. T"+, $&()$* -+*&$* -/ $!*$& -+$%$)
Sitokin #$-%
Sumber utama
Sel sasaran utama dan efek biologik Sel *D proliferai, peninggkatan
Sel *
sintesis sitokin, dan apoptosis atas peran as Sel +0D proliferasi,akti?asi Sel
27
D
proliferasu,
sintesis
#$-'
antibodi in ?itro/ Sel D pengalihan ke isotipe #g@
*h%, sel mast
Sel #$-4
*D
diferensiasi
dan
proliferasi *h% @osinofilD akti?asi, peningkatan
*h%
produksi #+-ɤ
+¿ ¿ CD 8
*h),
, sel +k
Sel D proliferasi, produksi #g1 MakrofagD akti?asi Sel D pengalihan isotipe ke #g dalam meningkatkan opsonisasi dan ikatan komplemen *h)D diferensiasi erbagai
selD
peningkatan
ekspresi M"C-# dan M"C-##, peningkatan *-I
Sel *, makrofag, sel lain
proses
dan
presentasi antigen ke sel * Sel *D men!egah proliferasi dan fungsi efektor Sel D men!egah proliferasi, poduksi #g1
$imfotoksin $*/ #$-)3
Sel *
MakrofagD pen!egahan Pengerahan dan akti?asi
Sel *h%
neutrofil Sel D pengalihan ke isotipe #g@ Sel epitelD peningkatan produksi mukus MakrofagD pen!egahan
IL'2
#$-% adalah fa!tor pertumbuhan untuk sel * yang dirangsang antigen dan berperan pada ekspansi klon sel *
28
setelah antigen dikenal. @kspresi reseptor #$-% ditingkatkan oleh rangsangan antigen, oleh karena itu sel * yang mengenal antigen merupakan sel utama yang berproliferasi pada respons imun spesifik. #$-% meningkatkan proliferasi dan diferensiasi sel imun lain sel +0, sel /. #$-% meningkatkan kematian apoptosis melalui as. as adalah golongan reseptor *+ yang di ekspresikan pada permukaan sel *. anyak sel lain menginisiasi kaskade sinyal dalam apoptosis. 0ematian sel terjadi akibat ikatan as dengan ligannya yang diekspresikan oleh sel * yang diaktifkan. 0ematian sel * tersebut merupakan hal yang penting dalam mempertahankan toleransi self' Mutasi dalam gen as dapat menimbulkan penyakit autoimun sistemik. #$-% merangsang proliferasi dan diferensiasi sel *, sel dan +0. #$-% juga men!egah respon imun terhadap antigen sendiri melalui peningkatan apoptosis sel * melalui as dan merangsang akti?itas sel * regulatori.
G!"# +%+) "$(,($ IL'2 " IL'4
29
#$-' merupakan stimulus utama produksi #g@ dan perkembangan *h% dari sel 〖 C=' 〗 N naif. #$-' merupakan sitokin pertanda sel *h%. #$-' merangsang sel meningkatkan produksi #g dan #g@ dan ekspresi M"C-##. #$-' merangsang isotipe sel dalam pengalihan #g@, diferensiasi sel * naif ke subset *h%. #$-' men!egah akti?asi makrofag yang diinduksi #+-ɤ dan merupakan untuk sel mast terutama dalam kombinasi dengan #$-3.
G!"# +%+) "$(,($ IL'4 IL'5
#$-4 merupakan akti?ator pematangan dan diferensiasi eosinofil utama dan berperan dalam hubungan antara akti?asi sel * dan inflamasi eosinofil. #$-4 diproduksi subset sel *h% C='Ndan sel mast yang diaktifkanambar 7.)6/ Sel C='N yang berdiferensiasi menjadi sel *h% melepas #l-' dan #$-4. #$-' merangsang sel untuk memproduksi #g@ yang diikat sel mast. #$-' juga bersifat autokrin dan merupakan sitokin yang berperan dalam diferensiasi sel *%. #$-4 mengaktifkan eosinofil. Sitokin asal *h% merupakan antagonis efek akti?asi makrofag atas pengaruh sitokin sel *h). / IFN' #+-ɤ yang diproduksi berbagai sel sistem imun merupakan sitokin utama M1C dan berperan utama dalam
30
imunitas nonspesifik dan spesifik selular. #+-ɤ adalah sitokin yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh fagosit. #+-ɤ merangsang ekspresi M"C-# dan M"C-## dan kostimulator 1PC. #+-ɤ meningkatkan diferensiasi sel 〖C='〗N naif ke subset sel *h) dan men!egah proliferasi sel *h%. #+-ɤ bekerja terhadap sel dalam pengalihan subkelas #g yang mengikat !ɤ-A pada fagosit dan mengaktifkan komplemen. 0edua proses tersebut meningkatkan gfagositosis mikroba yang diopsonisasi. #+-ɤ dapat mengalihkan #g yang berpartisipsi dalam eliminasi mikroba. #+-ɤ mengaktifkan neutrofil dan merangsang efek sitolitik sel +0 ambar 7.)7/ #+-ɤ mengaktifkan fagosit dan 1PC dan iduksi pengalihan sel isotip antibodi yang dapat mengikat komplemen dan !-A pada fagosit, yang berbeda dengan isotip yang diinduksi #$-'/, menginduksi tidak langsung efek *h) atas peran peningkatan produksi #$-)% dan ekspresi reseptor.
G!"# +%+) "$(,($ IFN' + TGF'
31
@fek utama *-I adalah men!egah poliferasi dan akti?asi limfosit dan leukosit lain. *-I merangsang produksi #g1 melalui induksi dan pengalihan sel . % LIMFOTOKSIN $* diproduksi sel * yang diaktifkan dan sel lain. $* mengaktifkan sel endotel dan neutrofil, merupakan mediator pada inflamaso akut dan menghubungkan sel * dengan antiinflamasi. @fek ini sama dengan *+. IL'13 #$-)3 memiliki struktur homolog dengan #$-' yang diproduksi C='N *h%. #$-)3-A ditemukan terutama pada sel nonlimfoid seperti makrofag. @fek utamanya adalah men!egah akti?asi dan sebagai antagonis #+-ɤ . #l-)3 merangssang produksi mukus oleh sel epitel paru dan berperan pada asma.
IL'16
#$-)( diproduksi berbagai sel dengan fungsi multiple. $ IL'17
#$-)5 diproduksi sel * memori yang diaktifkan dan menginduksi produksi sitokin proinflamasi lain seperti *+, #$-) dan kemokin. IL'23 Merangsang
perkembangan
sel
*
C='
untuk
memproduksi #$-)5. ) IL'25 #$-%4 memiliki struktur seperti #$-)5, disekresi sel *h% dan merangsang produksi sitokin *h% lainnya seperti #$-', #$4 dan #$-)3, #$-)5 dan #$-%4 diduga berperan dalam meningkatkan reaksi inflamasi yang sel * dependen bentuk lain.
32
Perbandingan !iri-!iri sitokin yang berperan dalam imunitas nonspesifik dan spesifik tersebut terlihat pada tabel 7.5. , IL'31 #$-3) terutama diproduksi sel *h% yang diaktifkan dan bekerja melalui #$-3)A yang diekspresikan pada sel monosit yang diaktifkan, epitel dan kreatinosit. @kspresi #$-3) berlebihan dapat menimbulkan gatal, alopesia, lesi kulit, hiperakti?itas bronkus, dermatitis dan alergi. ! IL'9 #$-7 yang diproduksi sel * pertama kali digambarkan sebagai sitokin serup #$-', #$-, #$-)3 yang diproduksi *h%. *ernyata #$-7 diproduksi oleh *h7 yang merupakan subset *h lain. @feknya terlihar pada gambar 7.%). T"+, P+#"*/$** $#$ $&()$* $!*$& *(*-+$%$) /* -+$%$)
Perbandingan !iri sitokin imunitas nonspesifik dan spesifik Ciri #munitas nonspesifik #munitas spesifik Contoh *+, #$-), #$-)%, #+- #$-%, #$-', #$-4, #+- Sel yang merupakan Makrofag, sel +0 Sel * sumber utama ungsi fisiologis utama
Mediator inflamasi lokal
Aegulasi pertumbuhan
dan sistemik/
limfosit dan diferensiasi, akti?asi sel efektor makrofag,
Aangsangan
eosinofil, sel mast/ 1ntigen protein
$PS endoktoksin/,peptidoglikan bakteri, ?irus A+1, sitokin
9umlah yang
asal sel * #+/ Mungkin tinggi, ditemukan
iasanya
diproduksi
dalam serum
rendah,biasanya tidak
33
@fek lokal atau
0eduanya
ditemukan dalam serum iasanya lokal saja
sistemik Peran pada penyakit
Penyakit sistemik
0erusakan lokal
misalnya syok sepsis/
jaringan inflamasi misalnya
granulomatosus/ =apat di!egah 0S Siklosporin,0-48( #+-berperan penting dalam imunitas nonspesifik dan spesifik
G!"# %*$ $&()$* -/ -+#&** -+*! 2.6
SIN;AL TRANSDUKSI SITOKIN
Semua reseptor sitokin terdiri dari satu atau lebih protein transmembran yang berfungsi untuk mengikat sitokin dan bagian sitoplasmanya berperan untuk mengawali jalur sinyal intraselular.Sinyal transduksi dapat berupa produk mikroba dan reseptornya adalah PAA pada leukosit. 2.7
SITOKIN T1 DAN T2
34
Subkelas sel *h) dan *h% tidak dapat di bedakan se!ara morfologik, tetapi dapat di bedakan dari perbedaan sitokin yang diproduksinya. Melaui sekresi sitokin seperti #+-, *+-I&$*, dan #$-%, sel *h) mengatur imunitas selular melalui peningkatan akti?itas makrofag, neutrofil dan C*$. Selanjutnya sel *h) dapat meningkatkan efek selular melaui sel dengan memproduksi antibodi isotop yang diperlukan dalam 1=CC. erbagai sitokin berperan terhadap produksi dan pengarahan isotop antibodi oleh sel . #$-% dapat menginduksi #g-%Kpada tikus / dan #g-3pada manusia/. #+- menunjukkan efek negatif terhadap produksi antibodi. #$-' merangsang produksi antibodi #g, #g)dan #g@. #$-4 menginduksi #gM dan #g) tanpa efek terhadap produksi #g@. 1. P+#)+!"** "+& T +,-+# /$ &+*&)* ,$*)** $&()$* $ingkungan sitokin dari diferensiasi sel *h yang dipa!u antigen,
menentukan subset yang diproduksi. #$-' adalah esensial untuk respons *h% dan #+-, #$-)% dan #$-)6 penting dalam fisiologi dan perkembangan *h). Perkembangan *h) tergantung #+-y yang menginduksisejumlah perubahan termasuk upregulasi produksi #$-)% oleh makrofag dan S= dan akti?asi #$)%A pada sel * yang dialtifkan yang disertai oleh peningkatan ekspersi rantai I dari #$-)%A. 2. P#(%$, $&()$* T +,-+# Sitokin yang di produksi subset *h) dan *h% memiliki dua !iri efek terhadap perkembangan subset sel *h. Pertama meningkatkan perkembangan subset yang memproduksinya, kedua men!egah perkembangan dan akti?asi subset sebaliknya ysng disebut regulasi silang. Mekanisme sinyal transduksi reseptor sitokin 9alur sinyal transduksi Aeeptor sitokin yang Mekanisme sinyal 9alur jak < S*1*
menggunakan jalur ini Aeseptor sitokin tipe # dan
#katan famili protein
##
adaptor *A1 akti?asi faktor transkripsi
35
Sinyal *+-A oleh *A1
amili *+-A#, as
#katan domain protein adaptor kematian, akti?ator
=omain *#A&jalur #A10
#$-)A dan #$-)6A
kaspase #katan kinase famili #A10 dengan domain *#A,
Aeseptor-berhubungan
*-I.M-A, reseptor sel
akti?asi faktor transkripsi 1kti?asi kinae intrinsik
dengan kinase
induk
dalam reseptor, akti?asi
Aeseptor kemokin
faktor transkripsi Pertukaran *P dan
Sinyal protein
disosiasi a-*P asal bg, a *P mengaktifkan berbagai enHim selular
36
BAB III PENUTUP 3.1
KESIMPULAN
Sitokin adalah protein dengan berat molekul ke!il yang diproduksi dan dilepas berbagai jenis sel. Sitokin berperan utama dakam induksu dan regulasi interaksi selular yang melibatkan sel inflamasi imun dan sustem hematopoieti!. 1kti?itas biologis sitokin dapat berupa pleiotopik, redundan!y, sinergi dan antagonis. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui se!ond messenger tirosin kinase/, untuk mengubah akti?itasnya ekspresi gen/. 0lasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki terdapat 4 jenis ; Aeseptor Sitokin 0elas #, )/ Aeseptor Sitokin 0elas ##, reseptor sitokin *umor +e!rosis a!tor family, #mmunoglobulin #g/ superfamili, reseptor *-β dan reseptor !hemokine. erdasarkan jenis sel penghasilnya, sitokin dibagi ' ; monokin, limfokin, rowth hormone dan interferon. erdasarkan fungsinya sitokin dibagi 3 ; Sitokin pada "ematopoiesis, Sitokin pada imunitas spesifik dan
•
nonspesifik. Semua reseptor
sitokin
Sitokin
terdiri dari
satu
pada atau
imunitas lebih protein
transmembran yang berfungsi untuk mengikat sitokin dan bagian
•
sitoplasmanya berperan untuk mengawali jalur sinyal intraselular. Stimulasi *h oleh antigen dengan kehadiran sitokin tertentu dapat mema!u pembentukan subpopulasi *h seperti *h) dan *h%. Setiap subset menunjukkan !irri dan profil sekresi sitokin yang berbeda.
37
•
Profil sitokin *h) menunjang respon imun yang melibatkan fagositosis, C*$ dan sel +0 untuk menyingkirkan pathogen intraselular. Sel *h% memproduksi sitokin yang mendukung produksi isotop immunoglobulin khusus dan respons #g@.
DAFTAR PUSTAKA
38
