SITOKIN DAN FUNGSINYA Sitokin merupakan protein yang disekresi oleh sel dari imunitas innate dan innate dan adaptif yang menjadi perantara bagi berbagai fungsi dari sel ini. Sitokin yang diproduksi sebagai respon terhadap terhadap mikroba mikroba dan antigen lain, dan sitokin yang berbeda berbeda merangsang merangsang respon yang berbeda pada sel yang terlibat dalam imunitas dan inflamasi. Pada fase aktivasi dari respon imun adaptif, sitokin merangsang pertumbuhan dan diferensiasi dari limfosit, dan pada fase efektor dari imunitas innate dan innate dan adaptif, mereka mengaktivasi sel efektor yang berbeda untuk mengeliminasi mikroba dan antigen lain. Sitokin juga merangsang perkembangan dari sel hematopoetik. Pada pengobatan klinis, sitokin sangat penting sebagai agen terapi dan sebagai target bagi antagonis spesifik dalam berbagai penyakit imun dan inflamasi. Nomenklatur dari sitokin sering berdasarkan sumber selular mereka. Sitokin yang dihasilkan oleh fagosit mononuklear disebut monokin, dan yang dihasilkan oleh limfosit dise disebu butt limfokin . Dengan Dengan perkem perkembang bangan an dari dari antibo antibodi di antisi antisitok tokin in dan pemeri pemeriksa ksaan an molekular, jelaslah bahwa protein yang sama dapat disintesa dengan limfosit, monosit, dan berbagai sel jaringan, termasuk sel endotelial dan beberapa sel epitelial. Oleh karena itu, istilah generik sitokin merupakan nama yang dipilih untuk kelas mediator ini. Karena banyak sitokin yang dibuat oleh leukosit misalnya makrofag atau sel !" dan bekerja pada leukosit leukosit lain, mereka juga disebut disebut interleukin . #stilah ini tidak sempurna karena banyak sitokin yang dibentuk hanya oleh leukosit dan hanya bekerja pada leukosit tidak disebut interleukin, karena alasan historis, sedangkan banyak sitokin yang disebut interleukin dibuat atau bekerja pada sel selain leukosit. Namun demikian, istilah ini telah berguna sebab saat sitokin yang baru bersifat seara molekular, mereka diberi penomoran sebagai inte interl rleu eukin kin #$" #$" mis misal alny nyaa #$%& #$%&,, #$%' #$%',, dan sete seteru rusny snya" a" utnu utnuk k memp memper ertah tahan anka kan n nomenklatur standar. Sitokin juga semakin digunakan dalam keadaan klinis dan pada studi hewan untuk merangsang atau menghambat inflamasi, imunitas, dan hematopoesis. Pada keadaan ini, sitokin sering dianggap sebagai modifier respon respon biologis. (elalu buku ini, ini, kami kami menggun menggunaka akan n istila istilah h sitokin, sitokin, yang tidak se)ara penuh menghambat sumber selular atau aktivitas biologis.
Pada bab ini, kami membahas mengenai struktur, produksi, dan kerja biologis dari sitoki sitokin. n. Sebelum Sebelum menjel menjelask askan an molekul molekul indivi individual dual,, kami kami mulai mulai dengan dengan kesim kesimpula pulan n mengenai sifat umum dari sitokin.
Sifat umum dari Sitokin Sitokin merupakan me rupakan polipeptida yang dihasilkan sebagai s ebagai respon terhadap mikroba dan antig antigen en lain lain yang yang men menja jadi di peran peranta tara ra dan dan me meng ngat atur ur reaksi reaksi imun imun dan infl inflama amasi si
*ambar &&%&". (eskipun sitokin se)ara struktur berbeda, mereka memiliki beberapa kesamaan sifat. •
Sekres Sek resii sitokin sitokin merupa merupakan kan peristiw peristiwa a yang singkat singkat dan self-limited . Sitokin
biasanya tidak disimpan sebagai molekul yang belum terbentuk, dan sintesis mereka dimulai dengan transkripsi gen baru sebagai hasil dari aktivasi selular. +kti +ktiva vasi si trans transkr krip ipsi siona onall ini ini bersi bersifa fatt seme sement ntar ara, a, dan dan messen messenger ger RNA RNA yang mengkode sebagian besar sitokin bersifat tidak stabil, sehingga sintesis sitokin juga bersifat sementara. Produksi dari beberapa sitokin dapat se)ara tambahan diatur dengan proses N+ dan dengan mekanisme pas)a transkripsional, misalnya pelepasan proteolitik dari produk aktif dari prekursor inaktif. Setelah disintesis, sitokin dengan segera disekresi, menghasilkan ledakan pelepasan seperti yang dibutuhkan. •
Kera dari sitokin sering !ersifat !ersifat pleiotropik pleiotropik dan redundant *ambar &&%'".
Pleiotropisme merujuk pada kemampuan dari suatu sitokin untuk bekerja pada jenis sel yang berbeda. Sifat ini memampukan sitokin untuk u ntuk memediasi berbagai efek biologis, namun se)ara luas membatasi penggunaan terapeutik dari sitokin karena pemberian sitokin untuk efek klinis yang diinginkan dapat menghasikan erbaga erbagaii efek efek sampin samping g yang yang tidak tidak diingi diinginka nkan. n. -erleb -erlebiha ihan n redundant " merujuk pada sifat dari sitokin multipel yang memiliki efek fungsional yang sama. Karena reduda redudansi nsi ini, ini, antagon antagonis is terhada terhadap p sitoki sitokin n tunggal tunggal atau atau mutasi mutasi dari dari suatu suatu gen sitokin mungkin tidak memiliki akibat fungsional, seperti yang dapat dialami oleh sitokin yang lain. •
Sitokin Sitokin sering sering mempen mempengar garu"i u"i sintesis sintesis dan ker kera a dari dari sitokin sitokin yang yang lain .
Kemampuan dari satu sitokin untuk merangsang produksi dari yang lain yang
menyebabkan jalur kaskade dimana sitokin kedua atau ketiga dapat memediasi efek biologis dari yang petama. Dua sitokin dapat saling bekerja se)ara antagonis, menghasikan efek tambahan, atau, pada beberapa kasus, menghasilkan lebih dari yang diharapkan, atau efek sinergistik. •
Kera sitokin dapat !ersifat lokal maupun sistemik . Sebagian besar sitokin
bekerja di dekat dimana mereka diproduksi, maupun pada sel yang sama yang mensek mensekres resii sitok sitokin in kera autokrin maupun n pada pada sel sel di seki sekita tarn rnya ya kera autokrin " maupu parakrin ". Sel ! sering mensekresi sitokin pada daerah pertemuan dengan sel
yang mempresentasikan antigen, yang disebut sinaps imun lihat -ab ". #ni dapat merupakan satu alasan bahwa sitokin sering bekerja pada sel dengan hubungan dengan dengan produs produser er sitoki sitokin. n. -ila -ila dihasi dihasilka lkan n dalam dalam jumlah jumlah besar besar,, sitoki sitokin n dapat dapat memasuki sirkulasi dan bekerja pada jarak yang jauh dari daerah produksi kera endokrin ". •
Sitok Sitokin in meng mengaw awali ali ker kera a mere mereka ka denga dengan n mengi mengikat kat rese resepto ptorr mem! mem!ra ran n spesifik pada sel target . eseptor untuk sitokin sering mengikat ligan mereka
dengan afinitas tinggi dengan konstanta disosiasi nilai K d" dengan rentang antara &/%&/ hingga &/%&' (. Sebagai pertimbangan, tinjauan ulang bahwa antibodi se)ara umum mengikat antigen dengan K d sebanyak &/%0 hingga &/%&& ( dan bahwa molekul kompleks histokompatibilitas mayor (12" mengikat peptida dengan K d hanya sekitar &/%3 (". Sebagai akibatnya, hanya sejumlah ke)il dari sitokin yang dibutuhkan untuk menempati reseptor dan meningkatkan efek biologis. Sebagian besar sel memiliki kadar yang rendah dari reseptor sitokin kurang lebih &// hingga &/// reseptor tiap sel", namun ini )ukup untuk menginduksi respon. •
Sinyal Sinyal eksterna eksternall mengatu mengaturr ekspre ekspresi si dari resepto reseptorr sitokin sitokin dan kemudia kemudian n responsi#itas dari sel ter"adap sitokin . (isalnya, rangsangan dari limfosit !
atau - oleh antigen menyebabkan ekspresi yang meningkat dari reseptor sitokin. 4ntuk 4ntuk alasan alasan ini, ini, selama selama respon respon imun, imun, limfos limfosit it spesif spesifik ik antige antigen n merupak merupakan an respond responder er yang yang istim istimewa ewa untuk untuk mensek mensekres resii sitoki sitokin. n. #ni merupak merupakan an salah salah satu satu mekanisme untuk mempertahankan spesifisitas dari respon imun, bahkan sitokin sendiri tidak spesifik antigen. 5kspresi reseptor juga diatur oleh sitokin itu sendiri,
termasuk sitokin yang sama yang mengikat reseptor, memampukan penguatan positif atau umpan balik negatif. •
$espon selular !agi se!agian !esar sitokin terdiri dari peru!a"an dalam ekspresi gen pada sel target% meng"asilkan ekspresi dari fungsi !aru dan kadang dalam proliferasi dari sel target . -anyak dari perubahan dalam ekspresi
gen yang diinduksi oleh sitokin menghasilkan diferensiasi dari limfosit ! dan dan aktivasi dari sel efektor seperti makrofag. (isalnya, sitokin merangsang perubahan dari isotipe antibodi pada sel -, diferensiasi dari sel ! helper menjadi subset !1& dan !1', dan aktivasi dari mekanisme mikrobisida pada fagosit. Perke)ualian untuk peraturan adalah sitokin yang bekerja melalui pola ekspresi gen yang berubah merupakan kemokin, yang meningkatkan migrasi sel )epat, dan sitokin yang disebut faktor nekrosis tumor !N6", yang menginduksi apoptosis dngan mengaktivasi en7im selular tanpa transkripsi gen baru atau sintesis protein.
Kelompok Fungsional dari Sitokin
4ntuk pembahasan kita, kami mengelompokkan sitokin menjadi tiga kelompok fungsional utama berdasarkan kerja biologis utama mereka8 &. &ediator dan regulator dari imunitas innate dihasilkan terutama oleh fagosit mononuklear sebagai respon untuk agen infeksius. Produk bakteri, misanya lipopolisakarida $PS", dan produk virus, misalnya N+ rantai ganda, se)ara langsung merangsang makrofag untukm ensekresi sitokin ini sebagai bagian dari imunitas innate. Sitokin yang sama dapat juga disekresi oleh makrofag yang diaktivasi oleh se ! yang dirangsang oleh antigen misalnya sebagai bagian dari imunitas adaptif yang diperantarai oleh sel". Sebagian besar anggota dari kelompok sitokin ini bekerja pada sel endotelial dan leukosit untuk merangsang reaksi inflamasi dini untuk mikroba, dan beberapa fungsi untuk mengatur respon ini. Sel NK juga memproduksi sitokin selama reaksi imun innate. '. &ediator dan regulator dari imunitas adaptif dihasilkan utamanya oleh limfosit ! sebagai respon untuk pengenalan spesifik dari antigen asing. -eberapa sitokin sel ! berfungsi se)ara primer untuk mengatur pertumbuhan dan diferensiasi dari berbagai populasi limfosit dan dengan demikian memiliki
peranan yang penting dalam fase aktivasi dari respon imun yang bergantung pada sel !. Sitokin lain yang diperoleh dari sel ! mengambil, mengaktivasi, dan mengatur sel efektor yang terspesialisasi, misalnya fagosit mononuklear, neutrofil, dan eosinofil, untuk mengeliminasi antigen pada fase efektor dari respon iimun adaptif. 9. Stimulator dari "ematopoesis dihasilkan oleh sel stromal sumsum tulang, leukosit, dan sel lain, dan merangsang pertumbuhan dan diferensiasi dari leukosit imatur. Pada umumnya, sitokin dari imunitas innate dan adaptif dihasilkan oleh populasi sel yang berbeda dan bekerja pada sel target yang berbeda !abel &&%&". Namun, perbedaan ini tidak absolut karena sitokin yang sama dapat dihasilkan selama reaksi imun innate dan adaptif, dan sitokin yang berbeda dihasilkan selama reaksi tersebut dapat memiliki kerja yang tumpang tindih.
$eseptor dan 'em!erian Sinyal Sitokin
Sebelum kami menjelaskan fungsi dari sitokin individual, berguna untuk menyimpulkan sifat dari reseptor sitokin dan bagaimana mereka mentransduksi sinyal sebagai akibat dari ikatan pada sitokin. Seluruh reseptor sitokin terdiri dari satu atau lebih protein transmembran yang bagian ekstraselularnya bertanggug jawab untuk ikatan sitokin dan bagian sitoplasmiknya bertanggung jawab untuk memulai jalur pemberian sinyal
intraselular.
:alur
pemberian
sinyal
ini
se)ara
umum
diaktivasi
oleh
pengelompokan reseptor yang diinduksi ligan, bersama%sama dengan bagian sitopasmik dari dua atau lebih molekul reseptor dalam proses yang serupa dengan pemberian sinyal oleh reseptor sel ! dan - untuk antigen lihat -ab dan ;". Pengelompokan yang paling luas digunakan untuk reseptor sitokin berdasarkan pada homologi struktural di antara domain ikatan sitokin ekstraselular. (enurut pengelompokan ini, reseptor sitokin dibagi menjadi < famili *ambar &&%9+". •
$eseptor sitokin tipe I , disebut juga reseptor hemopoietin, mengandung satu atau
lebih salinan dari domain dengan dua pasangan yang diawetkan dari residu sistein dan sebuah =S>=S, dimana > merupakan asam amino. eseptor ini umumnya berikatan dengan sitokin yang terlipat ke dalam empat rantai ? heliks. Sifat yang
diawetkan dari reseptor diduga membntuk struktur yang mengikat empat sitokin ? helikal, namun spesivisitas untuk sitokin individual ditentukan dengan residu asam amino yang bervariasi dari satu reseptor ke reseptor yang lain. eseptor ini terdiri dari rantai yag terikat ligan se)ara unik dan satu atau ebih rantai yang mentransduksi sinyal, yang sering digunakan se)ara bersama%sama dengan reseptor untuk sitokin yang berbeda *ambar &&%9-". •
$eseptor sitokin tipe II serupa dengan reseptor tipe # dengan sifat dari dua
domain ektraselular dengan sistein yang diawetkan, namun reseptor tipe ## tidak mengandung bentuk =S=S. eseptor ini mengandung satu rantai polipeptida yang mengikat ligan dan satu rantai yang mentransduksi sinyal. •
-eberapa reseptor sitokin mengandung domain imunoglobulin #g" ektraselular dan oleh karena itu dikelompokkan sebagai anggota dari superfamili Ig. Kelompok reseptor ini mengikat berbagai sitokin yang diberi sinyal oleh mekanisme yang berbeda.
•
$eseptor TNF menjadi bagian famili dari reseptor beberapa dari mereka bukan
reseptor sitokin" dengan domain ekstraselular yang kaya akan sistein yang telah diawetkan. Pada ikatan ligan, reseptor ini mengaktivasi protein intraselular yang berhubungan yang menginduksi apoptosis atau merangsang ekspresi gen, atau keduanya. •
Tuu" reseptor ()"elikal transmem!ran disebut juga reseptor serpentin, karena
domain transmembran mereka tampak seperti ular yang bergerak maju mundur sepanjang membran, dan reseptor yang berpasangan dengan protein, karena jalur sinyal mereka meliputi protein pengikat *!P *". *enom mamalia mengkode berbagi reseptor yang terlibat dalam merangsang lingkungan. Pada sistem imun, anggota dari kelas reseptor ini memediasi respon yang )epat dan smentara dari famili sitokin yang disebut dengan kemokin. eseptor sitokin juga dapat dikelompokkan berdasarkan jalur transduksi sinyal yang mereka aktivasi !abel &&%'". Pengelompokan tersebut akan berhubungan dengan homolog struktural dalam daerah sitoplasmik dari rantai sinya dari reseptor. Pada berbagai kasus, anggota dari famii yang ditentukan engan domain ekstraselular
mengikat jalur transduksi sinyal yang serupa. Kami menjelaskan sifat prinsip dari jalur sinyal yang berbeda saat kami mempertimbangkan sitokin individual. Dengan pendahuluan terhadap sifat yang sama dari sitokin, kami melangkah ke pembahasan mengenai sitokin individua. Kami menyimpulkan setiap bagian dengan sebuah ulasan mengenai peranan sitokin pada respon inang yang sesuai. Sitokin yang &emediasi dan &engatur Imunitas Innate
Komponen penting dari respon imun innate awal terhadap virus dan bakteri merupakan sekresi dari sitokin, yang memediasi berbagai fungsi efektor dari imunitas innate lihat -ab &'". Pada bagian ini, pertama%tama kami menjelaskan sitokin inividual dari imunitas innate
!abel &&%9", dan kemudian kami menyimpulkan bagaimana
fungsi sitokin dalam pertahanan inang dan inflamasi. Satu sitokin, #6N%@, memainkan peranan penting baik pada imunitas innate maupun adaptifA ini dibahas lebih lanjut pada bab ini.
Tumor Necrosis Factor (TNF)
TNF merupakan mediator utama dari respon inflamasi akut pada !akteri gram negatif dan mikro!a infeksius lain dan !ertanggung awa! untuk !er!agai komplikasi sistemik dari infeksi yang para" . !N6 disebut juga dengan !N6%? untuk
alasan historis dan untuk membedakan dengan !N6%B yang berhubungan erat, atau limfotoksin". !N6 pada mulanya diidentifikasi dan juga diberi nama" sebagai substansi yang berada dalam serum dari hewan yang diterapi dengan endotoksin bakterial lipopolisakarida, atau $PS" yang menyebabkan nekrosis dari tumor in vivo. Seperti yang akan kita bahas lebih lanjut, efek ini disebabkan oleh komplikasi patologis dari konsentrasi !N6 yang tinggi.
Produksi, Struktur, Reseptor Sum!er selular utama dari TNF adala" fagosit mononuklear yang diakti#asi ,
meskipun sel ! yang dirangsang oleh antigen, sel NK, dan sel mast dapat juga mensekresi protein ini. angsangan yang paling kuat untuk meningkatkan produksi !N6 oleh makrofag adalah $PS, dan sejumlah besar dari sitokin ini dapat dihasilkan pada infeksi
oleh bakteri gram negatif, yang melepaskan $PS. #6N%@, diproduksi oleh sel ! dan sel NK, menambah sintesis !N6 dengan makrofag yang dirangsang oleh $PS. Pada fagosit mononuklear, !N6 disintesis sebagai protein membran tipe ## nonglikosilasi, dengan terminus amino intraselular dan terminus karboksil ekstraselular besar. !N6 membran diekspresikan sebagai homotrimer dan dapat terikat dengan satu tipe dari reseptor !N6 !N6%##". -entuk membran dari !N6 dipe)ah oleh metaloproteinase yang berhubungan denngan membran, melepaskan sebuah polipeptida &0%kD. !iga dari rantai polipeptida ini berpolimerisasi untuk membentuk protein !N6 sirkulasi <&%kD. !N6 yang disekresi dianggap memiliki bentuk piramid bersudut tiga, masing%masing sisi dari piramid dibentuk oleh satu sub unit *ambar &&%C". Daerah ikatan reseptor berada pada dasar dari piramid, memampukan ikatan yang simultan dari sitokin terhadap tiga molekul reseptor. !erdapat dua reseptor !N6 yang berbeda dari ukuran molekul << D disebut reseptor tipe # !N6 !N6%#E, atau reseptor p<<" dan 0< kD disebut reseptor tipe ## !N6 !N6%##E, atau reseptor p0<". +finitas dari !N6 untuk reseptornya biasanya rendah untuk sitokin, K d hanya sebesar F& G &/%; ( untuk ikatan pada !N6%# dan F< G &/%&/ ( untuk ikatan dengan !N6%##. Kedua reseptor !N6 berada pada hampir seluruh tipe sel yang diperiksa. eseptor !N6 dalh anggota dari famili protein, sebagian besar dari mereka terlibat dalam respon imun dan inflamasi Kotak &&%&". Sitokin terikat dengan beberapa anggota famili reseptor !N6, misalnya !N6%##, menyebabkan rekrutmen dari protein, disebut faktor yang berhubungan dengan reseptor !N6 !+6", pada domain sitoplasmik dari reseptor. !+6 dengan kut mengaktivasi faktor transkripsi, men)atat faktor nuklear H- N6%H-" dan protein aktivasi%& +P%&". Sitokin yang terikat pada anggota famili lain, misalnya !N6%#, menyebabkan rekrutmen dari protein adapter yang mengaktivasi kaspase
dan
mema)u
apoptosis, meskipun
sinyal !N6%#
juga
mengaktivasi faktor transkripsi. (ekanisme yang menentukan apakah aktivasi selular atau apoptosis merupakan efek dominan dari !N6 masih belum dapat dijelaskan dengan baik. !ikus yang diberi !N6%# menunjukkan pertahanan inang yang lebih terganggu dibandingkan tikus yang diberi !N6%##, menunjukkan bahwa !N6%# lebih penting bagi fungsi dari sitokin.
Aksi Biologis Fungsi fisiologis dasar dari TNF adala" untuk merangsang rekrutmen dari neutrofil dan monosit untuk daera" infeksi dan untuk mengakti#asi sel ini untuk mengeradikasi mikro!a *ambar &&%<". !N6 memediasi efek ini dengan beberapa kerja
pada sel endotelial pembuluh darah dan leukosit. •
!N6 menyebabkan sel endotelial vaskular untuk menunjukan molekul adesi yang membuat permukaan endotelial melekat untuk leukosit, mulanya untuk neutrofil dan selanjutnya untuk monosit dan limfosit. (olekul adesi yang paling penting adalah selektin dan ligan untuk integrin leukosit lihat -ab 3, kotak 3%' dan 3%9". Kelanjutan dari kejadian dalam rekrutmen leukosit ke daerah infeksi akan dijelaskan lebih rin)i pada -ab &' dan &9.
•
!N6 merangsang sel endotelial dan makrofag untuk mensekresi kemokin dibahas selanjutnya" yang meningkatkan afinitas dari integrin leukosit untuk ligan mereka dan menginduksi kemotaksis dan rekrutmen dari leukosit. !N6 juga berperan pada fagosit mononuklear untuk merangsang sekresi dari #$%&, yang fungsinya mirip dengan !N6 itu sendiri lihat selanjutnya". #ni merupakan )ontoh dari kaskade sitokin yang memiliki kesamaan atau aktivitas biologi komplementer.
•
Sebagai tambahan dari peranannya dalam inflamasi, !N6 menginduksi apoptosis dari beberapa jenis sel. Signifikansi fisiologis dari respon ini tidak diketahui. Kerja dari !N6 pada endotelium dan leukosit sangat penting untuk respon
inflamasi lokal terhadap mikroba. -ila terdapat jumlah yang tidak adekuat dari !N6 misalnya pada hewan yang diterapi dengan antibodi anti !N6 netralisir atau pada tikus yang diberi gen !N6", akibat dapat gagal untuk mengandung infeksi. !N6 juga berperan dalam reaksi inflamasi lokal yang melukai inang misalnya dalam penyakit autoimun" lihat -ab &". +ntibodi netralisir terhadap !N6 dan reseptor !N6 yang larut digunakan se)ara klinis untuk mengurangi inflamasi pada pasien dengan rematoid artritis dan penyakit usus inflamasi. 'ada infeksi yang para"% TNF di"asilkan dalam umla" !esar dan menye!a!kan kelanan klinis sistemik dan patologis . -ila rangsangan untuk produksi
!N6 )ukup kuat, jumlah dari sitokin yang diproduksi sangat besar sehingga dapat
memasuki aliran darah dan bekerja pada daerah yang jauh sebagai hormon endokrin lihat *ambar &&%<". Kerja sistemik utama dari !N6 adalah sebagai berikut. •
!N6 bekerja pada hipotalamus untuk menginduksi demam dan oleh karena itu disebut sebagai pirogen endogen misalnya yang berasal dari inang" untuk membedakannya dari $PS, yang berfungsi sebagai pirogen eksogen yang berasal dari mikroba". Produksi demam sebagai respon terhadap !N6 dan #$%&" dimediasi oleh peningkatan sintesis dari prostaglandin dengan sel hipotalamik yang dirangsang oleh sitokin. Penghambat sintesis prostaglandin, misalnya aspirin, mengurangi demam dengan menghambat kerja dari !N6 dan #$%&.
•
!N6 bekerja dalam hepatosit untuk meningkatkan sintesis dari protein serum tertentu, misalnya amiloid serum protein + dan fibrinogen. *abungan dari protein plasma yang diperoleh dari hepatosit yang diinduksi oleh #N6 dan oleh #$%& dan #$%3, dua sitokin lain dari imunitas innate, merupakan respon fase akut dari rangsangan inflamasi lihat -ab &', Kotak &'%'".
•
Produksi yang diperpanjang dari !N6 menyebabkan pembuangan dari sel otot dan lemak, disebut kakeksia. Pembuangan ini merupakan hasl dari penekanan nafsu makan yang diinduksi oleh !N6 dan pengurangan sintesis dari lipoprotein lipase, en7im yang diperlukan untuk melepas asam lemak dari lipoprotein yang bersirkulasi sehingga mereka dapat digunakan oleh jaringan.
•
-ila sejumlah besar dari !N6 diproduksi, dengan konsentrasi serum men)apai &/ %0
( atau lebih, kontraktiitas miokardial dan tonus otot polos vaskular dihambat
menghasilkan penurunan yang nyata dalam tekanan darah, atau syok. •
!N6 menyebabkan trombosis intravaskular, umumnya sebagai hasil dari kehilangan sifat antikoagulan normal dari endotelium. !N6 merangsang ekspresi sel endotelial dari faktor jaringan, aktivator kuat dari koagulasi, dan menghambat ekspresi dari trombomodulin, sebuah penghambat koagulasi. Perubahan endotelial ini diperluas dengan aktivasi dari neutrofil, yang menyebabkan sumbatan vaskular oleh sel ini. Kemampuan dari sitokin untuk menyebabkan nekrosis dari tumor, yang merupakan dasar dari namanya, utamanya merupakan hasil dari trombois dari tumor pembuluh darah.
Kadar sirkulasi yang tinggi dari !N6 menyebabkan gangguan metabolik yang
•
parah, penurunan dalam konsentrasi gula darah hingga kadar yang tidak sesuai untuk kehidupan. 1al ini disebabkan oleh penggunaan glukosa se)ara berlebihan oleh otot dan kegagalan dari hati untuk menggantikan glukosa. Komplikasi dari sepsis bakterial gram negatif merupakan sindrom yang disebut syok septik atau syok endotoksin", yang ditandai dengan kolaps vaskular, koagulasi intravaskular menyeluruh, dan gangguan metabolik. Sindrom ini disebabkan oleh produksi dari !N6 dan sitokin lain yang diinduksi oleh $PS, termasuk #$%&', #6N%@, dan #$%& yang terakhir juga diproduksi sebagai respon terhadap !N6 sendiri, sebagai bagian dari kaskade sitokin". Konsentrasi dari !N6 serum dapat merupakan perkiraan dari hasil infeksi gram negatif yang parah. #ni merupakan salah satu dari beberapa )ontoh dari kelainan dimana kadar pengukuran dari sitokin yang bersirkulasi informatif. Syok septik dapat direproduksi dalam hewan eksperimental dengan pemberian $PS atau !N6 lihat -ab &', Kotak &'%'". +ntagonis dari !N6 dapat men)egah kematian pada model eksperimental, tapi per)obaan klinis dengan antibodi anti%!N6 atau dengan reseptor N6 yang larut tidak menunjukkan manfaat pada pasien dengan sepsis. Penyebab dari kegagalan terapeutik ini belum diketahui, namun dapat disebabkan oleh sitokin lain yang meningkatkan respon yang sama dengan N6, sebuah )ontoh dari redudansi. !erdapat banyak sitokin dan protein membran yang termasuk dalam famili reseptor !N6%!N6, dan mereka memiliki fungsi yang penting dalam respon imun innate dan adaptif. Dua protein membran yang merupakan anggota dari famii !N6% adalah 2DC/ dan 6asA fungsi mereka dibahas dalam bab lain. +nggota yang baru ditemukan dari famili !N6% merupakan protein yang disebut osteoprotegerin OP*" atau aktivator protein dari N6%H- +NK". eseptor ditunjukkan pada osteoklas dan beberapa makrofag dan sel dendritik. Sitokin yang meupakan ligan untuk reseptor ini, disebut ligan OP* atau ligan +NK, dibuat oleh sel ! yang teraktivasi. Produksi dari sitokin ini memainkan peranan penting dalam resorpsi tulang pada berbagai keadaan, misalnya artritis.
Interleukin)* +I,)*-
Fungsi utama dari I,)*% serupa dengan pada TNF% adala" se!agai mediator !agi respon inflamasi inang pada infeksi dan rangsangan inflamasi lain . #$%&
bersama%sama dengan !N6 berfungsi dalam imunitas innate dan inflamasi.
Produksi, Struktur, Reseptor Sum!er selular utama dari I,)*% seperti pada TNF% adala" fagosit mononuklear yang terakti#asi . Produksi #$%& oleh fagosit mononuklear diinduksi
dengan produk bakterial seperti $PS dan oleh sitokin lain misalnya !N6. !idak seperti !N6, #$%& juga diproduksi oleh banyak jenis sel lain selain makrofag, misalnya neutrofil, sel epitelial misalnya keratinosit", dan sel endotelial. !erdapat dua bentuk dari #$%&, disebut #$%&? dan #$%&B, yang kurang dari 9/I homolog satu sama lain, namun mereka terikat dengan reseptor permukaan sel yang sama dan memediasi aktivitas biologis yang sama. Kedua polipeptida #$%& disintesis sebagai prekursor 99%kD dan disekresi sebagai protein matur &0%kD. -entuk aktif dari #$%&B merupakan produk yang terpe)ah, namun #$%&? bersifat aktif baik sebagai prekursor 99% kD maupun sebagai produk terpe)ah yang lebih ke)il. #$%&B se)ar proteolitik dipe)ah oleh protease, disebut en7im pengubah #$%&B #25", untuk menghasilkan protein yang disekresi aktif se)ara biologis. #25 merupakan anggota dari famili protein protease mamalia yang pertama kali dijelaskan yang disebut kaspase. -anyak anggota dari famili ini terlibat dalam kematian apoptosis dalam berbagai sel lihat -ab &/,Kotak &/%'". !idak seperti kebanyakan protein yang disekresi, baik #$%&? maupun #$%&B tida memiliki lanjutan sinyal hidrofobik untuk menuju polipeptida nasens untuk retikulum endoplasma, dan kami tidak mengetahui bagaimana molekul ini disekrei. Sebagian besar dari #$%& yang ditemukan pada sirkulasi adalah #$%&B. Dua reseptor membran yang berbeda untuk #$%& telah diketahui, dan keduanya adalah anggota dari superfamili #g. eseptor tipe # ditunjukkan pada hampir seluruh jenis sel dan merupakan reseptor utama untuk respon yang dimediasi oleh #$%&. eseptor tipe ## ditunjukkan pada sel - namun dapat diinduksi pada jenis sel yang lain. #ni tidak menginduksi respon terhadap #l%&, dan fungsi utamanya mungkin berperan sebagai umpan yang se)ara kompetitif menghambat ikatan #$%& dengan reseptor sinyal tipe #. bagian sitoplasmik dari reseptor #$%& tipe # homolog pada domain dari reseptor seperti
Toll , yang terlibat dalam pertahanan terhada infeksi ihat -ab &', Kotak &'%&". #katan dari #$%& pada reseptor #$%& tipe # menyebabkan aktivasi dari kinase yang disebut kinase yang berhubungan dengan reseptor #$%& tipe # #+K" dan pastinya untuk aktivasi dari N6%Hdan faktor transkripsi lihat Kotak &&%&".
Aksi Biologis 5fek biologis dari #$%& serupa dengan !N6 dan bergantung pada jumah sitokin yang dihasilkan. •
-ila disekresi pada konsentrasi rendah, #$%& berfungsi sebagai mediator dari inflamasi lokal. #$%& bekerja pada sel endotelial untuk meningkatkan ekspresi dari molekul permukaan yang memediasi perlekatan leukosit, seperti ligan untuk integrin.
•
-ila disekresi pada jumlah yang lebih besar, #$%& memasuki aliran darah dan meningkatkan efek endokrin. #$%& sistemik berbagi dengan !N6 kemampuan untuk menyebabkan demam, untuk menginduksi sintesis dari protein plasma fase akut oleh hati, dan untuk memulai pembuangan metabolik kakeksia". Kesamaan antara kerja #$%& dan !N6 tampaknya mengejutkan pada nilai yang
berhadapan karena sitokin dan reseptornya berbeda se)ara struktural. Penjelasan yang mungkin untuk efek biologis serupa adalah bahwa reseptor untuk kedua sinyal sitokin oleh protein homolog dan mengaktivasi faktor transkripsi yang sama lihat Kotak &&%&". Namun, terdapat beberapa perbedan antara #$%& dan !N6. (isalnya, #$%& tidak menginduksi kematian apoptotik dari sel, dan bahkan pada konsentrasi sistemik yang lebih tinggi, dengan sendirinya tidak menyebabkan perubahan patofisiologi dari syok septik. 6agosit mononuklear menghasilkan penghambat natural dari #$%& yang se)ara struktural homolog dengan sitokin dan terikat dengan reseptor yang sama tapi inaktif se)ara biologis, sehingga berfungsi sebagai inhibitor kompetitif dari #$%&. Oleh karena itu disebut antagonis reseptor #$%& #$%&ra". #$%&ra dapat menjadi regulator endogen dari kerja #$%&. 4saha untuk menghambat kerja #$%& dengan #$%&ra atau reseptor yang larut belum memiliki manfaat dalam per)obaan klinis dari syok septik atau artritis, mungkin sebagai hasil dari redudansi dari kerja #$%& dengan !N6.
Kemokin Kemokin merupakan keluarga yang !esar dari sitokin yang "omolog se.ara struktural yang merangsang pergerakan leukosit dan mengatur migrasi dari leukosit dari dara" ke aringan . Nama JkemokinJ merupakan singkatan dari Jsitokin
kemotaktikJ. -eberapa kemokin dapat dihasilkan oleh berbagai sel sebagai respon atas rangsangan inflamasi dan merekrut leukosit dari daerah inflamasiA kemokin lain dihasilkan se)ara normal pada jaringan yang berma)am%ma)am dan merekrut leukosit terutama limfosit" pada jaringan ini pada keadaan tidak adanya inflamasi.
Struktur, Produksi, Reseptor Seluruh kemokin adalah polipeptida % hingga &'%kD yang mengandung dua lingkaran disulfida internal. Sekiar 2, dimana residu ini dipisahkan oleh satu asam amino. Perbedaan ini berhubungan dengan organisasi dari subfamii ke dalam kelompok gen yang terpisah. Pada inflamasi, kemokin 2>2 bekerja se)ara utama pada neutrofil, dan kemokin 22 bekerja utamanya di monoit, limfosit, dan eosinofil. Sejumlah ke)il dari kemokin memiliki sistein tunggal famili 2" atau dua sistein dipisahkan oleh tiga asam amino 2>92". Kemokin pada mulanya diberi nama berdasarkan bagaimana mereka diidentifikasi dan respon apa yang mereka pa)u. 4saha telah dilakukan dewasa ini untuk mengembangkan nomenklatur standar berdasarkan di bagian mana reseptor dari kemokin terikat lihat selanjutnya". Kemokin terli!at dalam reaksi inflamasi yang di"asilkan ole" leukosit se!agai respon untuk rangsangan eksternal% dan kemokin yang mengatur lalu lintas sel melalui aringan yang di"asilkan se.ara !erturutan ole" !er!agai sel dalam aringan ini. Kemokin dari subfamili 22 dan 2>2 dihasilkan oleh leukosit dan beberapa
jenis dari sel jaringan, misalnya sel endotelial, sel epitelial, dan fibroblas. Pada berbagai sel ini, sekresi dari kemokin diinduksi oleh mikroba dan oleh sitokin inflamasi, khususnya !N6 dan #$%&. -eberapa kemokin 22 juga dihasilkan oleh sel ! yang
dirangsang oleh antigen, memberikan hubungan antara imunitas adaptif dan rekrutmen dari leukosit inflamasi. -eberapa kemokin dihasilkan se)ara konstitutif misalnya tanpa adanya rangsangan inflamasi" dalam organ limfoid, dan ini terlibat dalam lalu lintas fisiologis dari limfosit sepanjang organ. Kemokin dari kedua subfamili terikat pada proteoglikan sulfat heparan pada sel endotelial dan tampak pada jalur ini untuk leukosit yang sirkulasi. Pada faktanya, bentuk yang berhubungan dengan sel dapat menjadi bentuk fungsional utama dari kemokin. Penampilan selular tampaknya memberikan konsentrasi lokal yang tinggi dari kemokin, yang fungsinya untuk merangsang pergerakan dari leukosit yang melekat pada endotelium melalui molekul adhesi lihat -ab &9". Sebelas reseptor yang berbeda untuk kemokin 2 yang disebut 22& hingga 22&&" dan enam untuk kemokin 2>2 disebut 2>2& hingga 2>23" telah diidentifikasi, dan daftar ini hampir pasti tidak lengkap *ambar &&%3". eseptor kemokin ditunjukkan pada leukosit, dengan jumah perbedaan terbesar reseptor kemokin tampak pada sel !. eseptor meningkatkan spesifisitas yang tumpang tindih untuk kemokin dalam masing%masing subfamili, dan pola dari ekspresi selular dari respstor menentukan sel tipe mana yang berespon terhadap kemokin yang mana. Seluruh reseptor kemokin memiliki struktur yang khas dengan tujuh domain ?%helikal transmembran. Sifat ini tampak pada reseptor lain yang berpasangan dengan protein pengikat trimetrik guanosin trifosfat *!P" Protein *", dan reseptor tersebut termasuk dalam famili dari reseptor yang berpasangan dengan protein * *P2". -ila diikat dengan ligan, reseptor ini berperan sebagai protein penukar *!P, mengkatalis penggantian dari guoanosin difosfat *DP" yang terikat oleh *!P. -entuk yang berhubungan dengan *!P dari protein * ini dapat mengaktivasi berbagai en7im selular, termasuk beberapa yang merangsang pergerakan selular. eseptor kemokin dapat dengan segera diturunkan dengan paparan pada kemokin, dan ini merupakan mekanisme untuk mengakhiri respon. -eberapa reseptor kemokin tertentu, misalnya 22< dan 2>2C, berperan sebagai koreseptor untuk virus imunodefisiensi manusia 1#" lihat -ab '/". -eberapa limfosit ! yang diaktivasi mensekresi kemokin yang terikat pada 22< dan menghambat infeksi dengan 1# melalui persaingan dengan virus.
Aksi Biologis
Kemokin ditemukan berdasarkan aktivitas mereka sebagai kemoatraktan leukosit, namun saat ini kita mengetahui bahwa merreka memerankan berbagai fungsi penting di dalam sistem imun dan sistem yang lain. •
Kemokin merekrut sel dari perta"anan inang menuu daera" infeksi .
ekrutmen leukosit merupakan hasil dari beberapa aksi berkelanjutan dari kemokin pada sel ini. Kemokin yang ditunjukkan pada sel endotelial yang terikat pada aktivitas heparan pada leukosit berperan pada endotelium dan meningkatkan afinitas dari integrin leukosit untuk ligan mereka lihat -ab 3, *ambar 3%&&". $angkah dari aktivasi integrin ini penting untuk perlekatan kuat dari leukosit pada endotelium, seperti pada permulaan dari migrasi berkelanjutan menuju jaringan ekstravaskular. Perlu diingat bahwa ekspresi rangsangan dari !N6 dan #$%& dari ligan integrin dari endotelium dan kemudian dua sitokin dan kemokin ini berperan se)ara bersamaan dalam proses dari migrasi leukosit. Kemokin menginduksi pergerakan dari leukosit dan migrasi mereka menuju gradien kimiawi dari sitokin dengan merangsang polimerisasi perubahan dan depolimerisasi dari filamen aktin. Kemokin yang berbeda berperan dalam sel yang berbeda dan kemudian mengatur sifat dari infiltrat inflamasi. (isalnya, kemokin 2>2 #$% lebih utama merekrut neutrofil, dan kemokin 22 eotaksin merekrut eosinofil. •
Kemokin mengatur lalu lintas dari limfosit dan leukosit lain melalui aringan limfoid perifer . -eberapa dari penemuan yang paling mengejutkan mengenai
kemokin adalah peranan mereka dalam migrasi normal dari sel imun ke dlam organ limfoid. Pada -ab ', kami menyebutkan peran dari kemokin yang berbeda dalam meningkatkan migrasi dari sel !, sel -, dan sel dendritik pada daerah yang berbeda dari organ limfoid perifer lihat *ambar '%&&, -ab '". -erbagai kemokin juga meningkatkan migrasi dari sel efektor dan sel ! memory yang telah diaktivasi sebelumnya pada jaringan non limfoid, termasuk organ mukosa dan kulit. Selektivitas dari tipe sel yang berbeda untuk jaringan yang berbeda bergantung pada perluasan yang luas dan reseptor kemokin yang mana yang ditunjukkan pada tipe sel. •
kemokin juga terlibat dalam perkembangan dari organ nonlimfoid yang berma)am%ma)am. !ikus yang kekurangan reseptor 2>2C memiliki defek fatal
dalam perkembangan dari jantung dan otak ke)il. Peran dari kemokin ini tidak diperkirakan dan meningkatkan kemungkinan dari yang lain seperti yang belum fungsi ditemukan dalam morfogenesis.
Interleukin */ +I,)*/Interleukin */ meupakan mediator utama untuk respon imun innate awal pada mikro!a intraselular dan ini merupakan induser kun.i dari imunitas yang dimediasi ole" sel% respon imun adaptif untuk mikro!a ini . #$%&' pada awalnya
diidentifikasi sebagai aktivator dari fungsi sel NK sitolitik, namun kerja yang paling penting adalah untuk merangsang produksi #6N%@ oleh sel ! sebagaimana oleh sel NK. #$%&' terdapat sbagai heterodimer yang berhubungan dengnan disulfida dari sub unit 9<%kD p9<" dan C/%kD pC/". Sub unit p9< memiliki empat struktur domain globular ?%helikal. Sub unit pC/ homolog tidak untuk sitokin lain tapi untuk reseptor bagi #$%3, mengandung baik domain seperti #g dan sifat motif dari reseptor sitokin tipe #. Sum!er utama dari I,)*/ adala" fagosit mononuklear yang teraakti#asi dan sel dendritik . -erbagai sel tampak mensintesis sub unit p9<, tapi hanya +P2 ini yang
menghasilkan komponen pC/ dan oleh karena itu sitokin yang aktif se)ara biologis. Selama reaksi imun innate pada mikroba, #$%&' diproduksi sebagai respon terhadap berbagai rangsangan mikrobial termasuk $PS", infeksi oleh bakteri intraseluar misalnya $isteria dan mikobakteria", dan infeksi virus. Selain itu, sel ! helper yang distimulasi antigen menginduki produksi dari #$%&' dari makrofag dan sel dendritik, utamanya oleh ligan 2DC/ pada sel ! yang mengikat 2DC/ pada makrofag dan sel dendritik. #6N%@ yang dihasilkan oleh sel NK atau sel ! juga merangsang produksi #$%&'. kemudian, #$%&' dihasilkan oleh +P2 bila mereka memiiki antigen pada sel !, selama fase induksi dan efektor dari respon imun yang dimediasi oleh sel lihat -ab &9". eseptor untuk #$%&' merupakan heterodimer yang tersusun atas sub unit B& dan B'. Kedua rantai dibutuhkan untuk ikatan afinitas yang tinggi ari sitokin, dan rantai B' terlibat dalam pemberian sinyal. Sinyal reseptor melalui jalur :+KLS!+!, dimana sitokin terikat pada reseptor mengaktivasi kinase tirosin yang berhubungan dengan reseptor yang disebut kinase Jannus :+K", dan pasti menyebabkan aktivasi dari faktor transkripsi S!+!". -erbagai sitokin menggunakan jalur ini untuk menginduksi respon pada sel
target, dan sitokin yang berbeda mengaktivasi kombinasi yng berbeda dari :+K dan S!+! Kotak &&%'"A #$%&' merupakan sitokin yang utama yang diketahui dapat mengaktivasi S!+!C. 5kspresi dari rantai yang memberi sinyal dar reseptor #$%&' adalah ditingkatkn oleh sitokin, terutama #6N%@ yang produksinya dirangsang oleh #$%&'", dan ini merupakan )ontoh dari penguatan positif dari respon imun.
Aksi Biologis #$%&' ini penting untuk memulai tahapan dari respon yang meliputi makrofag, sel NK, dan limfosit ! yang menghasilkan eradikasi dari mikroba intraselular. •
I,)*/ merangsang produksi dari IFN)0 ole" sel NK dan limfosit T . (akrofag
menghasilkan #$%&' sebagai respon untuk berbagai mikroba. #$%&' yang disekresi merangsang sel NK dan sel ! untuk menghasilkan #6N%@,yang kemudian mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba yang difagosit. Dengan demikian, imunitas innate terhadap berbagai mikroba dimediasi oleh sitokin berperan dalam tahapan berikut ini8 mikroba M respon makrofag M #$%&'M #6N%@ M aktivasi makrofag Mpembunuhan mikroba. :umlah besar dari #$%&' dihasilkan dalam sepsis gram negatif yang parah, menghasilkan produksi dari #6N%@, yang sinergis $PS bakterial untuk merangsang produksi makrofag dari !N6 mediator utama dari syok septik. +ntagonis #$%&' men)egah kematian pada model eksperimental dari syok septik yang diinduksi oleh $PS. Kami akan kembali untuk #6N%@ saat kita membahas mengenai sitokin dari imunitas adaptif. •
I,)*/ merangsang diferensiasi dari limfosit T "elper 1D2 3 menadi sel T"* yang memproduksi IFN)0 . Subset !h& dari sel ! helper mengaktivasi fagosit
dalam imunitas yang dimediasi oleh sel. 5fek dari #$%&' ini akan dibahas lebih lanjut dalam bab &9. !ikus yang kekurangan komponen pC/ dari #$%&', dan kemudian sitokin fungsional, defektif adalam produksi #6N%@ dan perkembangan sel !h& dan oleh karena itu imunitas yang dimediasi oleh sel ke mikroba intraselular. Namun, sintesis #6N%@ tidak se)ara lengkap terjadi pada tiku ini, kemungkinan arena peranan dari sitokin kompensator lain misalnya #$%& yang dijelaskan kemudian". !ikus yang diberi #$%&' juga memiliki defek dalam fungsi sel NK.
#$%&' merupakan penghubung yang penting antar imunitas bawaan dan imunitas adaptif, yang diproduksi pada awal reaksi imunitas bawaan terhadap mikroba intraseluler dan menstimulasi respons imun adaptif yang melindungi pejamu terhadap mikroba% mikroba ini.
ekombinan #$%&' sekarang berada dalam tahap uji klinis untuk
meningkatkan respons imun protektif yang diperantarai sel pada pasien dengan defek imunitas yang diperantarai sel dan kankerA keduanya sebagai terapi sistemik dan sebagai komponen dari vaksin.
Interferon Tipe I +IFNsTipe I: IFN memediasi respons imun alami aal terhadap infeksi .
#stilah interferon berasal dari abilitas terhadap sitokin untuk berinteraksi dengan infeksi viral.
Struktur, Produksi, Reseptor #6Ns tipe # terdiri dari dua kelompok protein yang dikenal dengan #6N%? dan #6N%B. #6N%? merupakan suatu keluarga dari '/ polipeptida yang berhubungan, masing%masing dikode oleh gen yang berbeda. 6agosit mononu)lear merupakan sumber utama dari #6N% ?, dan #6N%? terkadang disebut interferon leukosit. #6N%B merupakan protein tunggal yang diproduksi oleh banyak sel, seperti fibroblast, dan sering disebut interferon fibroblast.
Stimulus yang paling poten dari sintesis #6N tipe # adalah infeksi viral
khususnya N+ dua untaian yang diproduksi oleh virus selama replikasinya dalam sel infeksi. Dalam penelitian, produksi #6N tipe # pada umumnya dikeluaran oleh N+ beruntai dua sintetik, yang menyerupai signal yang dihasilkan selama infeksi viral. Sel% sel ! antigen juga menstimulasi fagosit mononu)lear untuk mensintesis #6Ns tipe #. =alaupun #6N%? dan #6N%B berbeda se)ara struktur, mereka berikatan pada reseptor permukaan sel yang sama dan menginduksi respons biologis yang serupa. eseptro #6N tipe # merupakan heterodimer dari dua struktur polipeptida yang berhubunganA satu berikatan dengan sitokin dan yang lainnya mentransduksikan sinyal melalui jalur :+KLS!+!. Kedua rantai merupakan anggota dari keluarga reseptor sitokin tipe ##.
Aksi biologis +ksi dari #6Ns tipe # memberikan perlindungan terhadap infeksi virus dan merangsang imunitas diperantarai sel terhadap mikroba intraseluler. -
IFN tipe I menghambat replikasi !irus. #6N menyebabkan sel untuk mensintesis
sejumlah en7im seperti ',< oligoadenylate sitetase, yang menghambat transkripsi dari N+ atau DN+ virus dan replikasi virus. +ksi antiviral dari #6N tipe # umumnya merupakn suatu aksi parakrin, didalamnya sel yang terinfeksi mensekresikan #6N untuk melindungi sel%sel tetangga yang tidak terinfeksi. Sebuah sel yang berespons terhadap #6N dan resisten terhadap infeksi virus disebut berada dalam keadaan antiviralJ. #6N yang disekresikan oleh sel yang terinfeksi dapat juga bekerja sebagai suatu autokrin untuk menghambat replikasi virus dalam sel. -
IFN tipe I meningkatkan ekspresi dari molekul "#$ kelas I . Karena 2D
2!$s mengenal antigen asing yang terikat pada molekul (12 kelas #, #6N tipe # memperbesar pengenalan dari antigen virus kelas # pada sel terinfeksi dan kemudian terhadap efisiensi dari pemusnahan sel%sel ini oleh 2!$ -
Tipe I IFN menstimulasi pembentukan dari sel T # % pada manusia& 5fek ini
umumnya adaah akibat dari kemampuan #6N tipe # untuk merangsang sel ! untuk mengkespresi reseptor fungsional untuk sitokin #$%&' yang menginduksi !1& mayor. -
IFN tipe I menghambat prolife dari banyak tipe sel termasuk limfosit in !itro
1al ini )enderung adalah akibat dari ensim yang sama yang menghambat replikasi virus,tetapi
juga dapat
melibatkan en7im%en7im
lainnya
yang
merubah
metabolisme dari asam amino seperti triptofan. Kepentingan fisiologis dari aksi antiproliferatif ini tidak diketahui. :adi, aktivitas utema dari #6N tipe # berperan pada suatu kerjasama untuk melenyapkan infeksi virus. #6N%? se)ara klinis digunakan sebagai agen antivirus pada beberapa bentuk dari virus hepatitis.
#6N%B digunakan sebagai terapi untuk multiple s)lerosis, tetapi
mekanisme dari efek menguntungkan pada penyakit ini tidak diketahui.
INT4$,4UKIN)*5 +I,)*5-
I'-% merupakan suatu penghamabat dari makrofag yang terakti!asi dan sel-sel dendrite sehingga terlibat dalam pengendalian dari reaksi imun baaan dan imunitas yang diperantarai sel
Sejauh ini, kami telah menggambarkan sitokin yang menstimulasi imunitas bawaan. #$% &/, dalam hal lain, merupakan suatu penghambat terhadap respons imun pejamu, khususnya respons yang melibatkan makrofage.
Produksi, Struktur, Reseptor #$%&/ memiliki struktur C ? heliks globular domain yang berikatan pada reseptro sitokin tipe ##. #$%& diproduksi umumnya oleh makrofag yang teraktivasi dank arena mereka menghambat fungsi dari makrofage, mereka merupakan )ontoh yang baik dari regulator umpan balik negative. !idak jelas apakah stimulus yang berbeda dapat menyebabkan makrofag untuk menginduksi produksi dari sitokin regulatoris seperti #$%&/ dan efektor sitokin seperti !N6 dan #$%&', atau apakah stimulus yang sama menyebabkan prduksi dari semua sitokin ini tetapi dengan kinetik yang berbeda. $imfosit ! juga mensekresi #$%&/, dan diproduksi oleh beberapa tipe sel nonlimfoid seperti keratinosit".
Aksi Biologis 5fek biologis dari #$%&/ berasal dari kemampuannya untuk menghambat banyak fungsi dari makrofag yang teraktivasi. Seperti yang telah didiskusikan sebelumnya, makrofag berespons terhadap mikroba dengan mensekresikan sitokin dan oleh ekspresi dari kostimulator yang menyebabkan aktivasi sel ! dan imunitas yang diperantarai sel. #$%&/ bekerja pada makrofag yang teraktivasi untuk memberhentikan respons ini dan mengembalikan system ke dalam keadaan istirahat sebagaimana infeksi mi)robial dieradikasi. -
I'-% menghambat produksi dari I'-% oleh makrofag yang terakti!asi dan selsel dendritik . Karena #$%&' merupakan stimulus kritikal dari sekresi #6N%@ dan
merupakan penginduksi dari reaksi imun bawaan dan yang diperantarai sel terhadap mirkoba intraseluler, fungsi #$%&/ untuk mendownregulated semua reaksi seperti ini. #$%&/ ditemukan sebagai inhibitor dari produksi #6N%@.
-
I'-% menghambat ekspresi dari kostimulator dan molekul "#$ kelas II pada makrofag dan sel dendritik . Karena aksi ini, #$%&/ berperan untuk menghambat
aktivasi sel ! dan memberherntikan reaksi imun yang diperantarai sel.
irus 5pstein%-arr mengandung suatu gen yang homolog dengan #$%&/ manusia dan #$%&/ virus memiliki aktivitas yang sama seperti sitokin alami. 1al ini meningkatkan kesempatan akuisitas dari gen #$%&/ selama evolusi dari sel yang menyebabkan virus memiliki kemampuan untuk menghambat imunitas pejamu.
SITOKIN)SITOKIN ,AINNYA DA$I I&UNITAS 6A7AAN I,)8 merupakan sitokin yang berfungsa pada imunitas bawaan dan adaptif.
#$%3
disintesis oleh fagosis mononu)lear, sel endotel vaskuler, fibroblast dan sel lainnya dalam resposn terhadap mikroba dan sitokin lainnya, seperti #$%& dan !N6. Sebagian juga dibentuk oleh sel%sel ! yang teraktivasi.
-entuk fungsional dari #$%3 merupakan
homodimer, dengan setiap subunit membentuk suatu empat%?%heliks globular domain. eseptor dari #$%3 terdiri dari sitokin yang terikat protein dan suatu subunit yang mentransduksi sinyal, keduanya berasal dari keluarga reseptor sitokin tipe #. Subunit yang mentransduksi sinyal &9/kD dikenal dengan gpl9/A yang mengaktivasi jalur yang memberikan sinyal :+KLS!+! dan juga memberikan sinyal komponin terhadap reseptor sitokin lainnya. #$%3 memiliki beberapa aksi yang berlawanan.
Pada imunitas bawaan,
menstimulasi sintesis dari protein pada fase akut dari hepatosit sehingga memberikan kontribusi terhadap efek sistemik dan inflamasi, ini disebut dengan respons fase akut. #$%3 menstimulasi produksi dari netrofil dari progenitor sumsum tulang, biasanya berperan dalam konser dengan fa)tor yang menstimulasi koloni. Pada imunitas yang didapat, #$%3 menstimulasi pertumbuhan dari limfosit - yang berdiferensiasi menjadi penghasil%penghasil antibody. #$%3 berperan sebagai fa)tor pertumbuhan dari sel plasma neoplastik mieloma", dan banyak sel%sel mieloma yang berkembang se)ara otonom dan mensekresikan #$%3 sebagai fa)tor pertumbuhan autokrin. $ebih dari itu, #$%3 dapat menyebabkan pertumbuhan antibody mono)lonal yang memproduksi hibridoma, yang berasal dari mieloma.
I,)*9 merupakan suatu sitokin yang diproduksi oleh fagosit mononu)lear dan
mungkin juga tipe sel%sel lainnya sebagai respons terhadap infeksi virus, $2S, dan sinyal lain yang memi)u imunits bawaan #$%&< se)ara stru)tural homolog dengan #$%'. eseptor dari #$%&< memiliki rantai unik ? yang berikatan dengan sitokin, yang homolog dengan rantai ? dari reseptor #$%', dan rantai B dan @ yang mentransduksi sinyal yang saa dengan yang ada pada reseptor #$%'. 6ungsi #$%< adalah untuk menstimulasi proliferasi dari sel%sel NK. Karena #$%&< disintesis pada awal dari respons terhadap infeksi virus, dia menstimulasi perluasand dari sel%sel NK dalam beberapa hari bertama setelah infeksi. Setelah respons imun adaptif terbentuk, fungsi ini diambil alih oleh sel ! yang berasal dari #$%'. Sehingga, #$%&< dianggap ekuivalen dengan #$%' pada respons imun adaptif awal mis. -erperan sebagai fungsi dari imunitas bawaan dan yang oleh #$%' pada imunitas adaptif". #$%&< juga berperan sebagai sel ! pertumbuhan dan fa)tor survival , khususnya sel ! 2D memori. I,)*: se)ara sturuktur homolog dengan #$%& dan menjadi penanda oleh kinase
yang berhubungan dengan reseptor yang juga serupa #+K", tetapi meiliki fungsi yang berbeda dengan #$%&. #$%& diproduksi oleh makrofag dalam respons terhadap $PS dan hasil mi)robial lainnya. #$%& menstimulasi produksi dari #6N%@ oleh sel%sel NK dan sel% sel ! dan bersinergis dengan #$%&' pada respons ini.
Sehingga #$%& merupakan
penginduksi dari imunitas yang diperantarai sel, khusunya kombinasi dengan #$%&'. -eberapa sitokin lainnya telah teridentifikasi oleh informasi sekuens DN+ mis. Dari Proyek *enom (anusia", tetapi biologi dari sitokin ini tetap masih perlu diekspolrasi.
#$%&;, #$%'/, #$%'' dan #$%'C adalah homolog dengan #$%&/.
Pada
penelitian sampai saat ini menunjukkkan bahwa banyak dari ini mungkin terlibatdalam reaksi inflamasi kulitA tidak ada fungsi dari #$%&; yang dapat dijelaskan. #$%'& adalah homolog dengan #$%&< dan menstimulasi proliferasi dari sel%sel NK. #$%'9 adalah mirip dengan #$%&' dan terdiri dari subunit &;%kD yang berhubungan dengan rantai #$%&' pC/. Seperti #$%&', #$%'9 mungkin merupakan stimulus dari respons yang diperantarai sel.
'eran dari Sitokin 'ada Imunitas 6awaan dan Inflamasi
Setelah kita membahas masing%masing sitokin dari imunitas bawaan, sangatlah berguna untuk menggabungkan informasi ini dan mempertimbangkan bagaimana sitokin
ini memberikan kontribusi terahadap reaksi imun bawaan melawan mikroba. Sitokin% sitokin yang berbeda memainkan peranan kun)i dalam imunitas bawaan terhadap kelas% kelas yang berbeda dari mikroba. Pada infeksi piogenik yang menghasilkan nanah" bakteri ekstraseluler makrofag berespons terhadap endotoksin baterial dan mungkin juga terhadap hasil%hasil dari bakteri dengan memproduksi !N6, #$%' dan kemokin. !N6 dan #$%& berperan pada endotel vaskuler dari daerah infeksi untuk menginduksi ekspresi dari molekul adhesi yang menyebabkan perlekatan yang stabil dari netrofil darah dan monosit pada endotel di tempat ini. Kemokin yang diproduksi oleh makrofag dan sel%sel endotel menstimulasi ekstravasasi dari leukosit terhadap infeksi, dimana reaksi imunitas bawaan dipasang untuk mengeliminasi mikroba infeksius. (akrofag juga berespons terhadap banyak mikroba, termasuk bakteri intraselular dan bakteri yang menghasilkan $PS, dengan mensekresi #$%&', yang menginduksi produksi lo)al dari #6N%@ dari sel%sel NK dan limfosit !. #6N%@ kemudian mengaktivasi makrofag untuk menghan)urkan mikroba fagositosit. #$%&' juga menstimulasi respons imun adaptif subsekuen dan mengarahkannya terhadap sel !1&, dimana merupakan mediator dari imunitas seluler dan merupakan respons yang paling efektif untuk menghan)urkan bakteri intraseluler. +ksi dari #$%&' ini merupakan hasil komplementasi dari
#$%&.
ekrutmen
sitokin
yang
diperantarai
leukosit
dan
aktivasinya
bertanggungjawab terhadap kerusakan dari jaringan normal yang sering menyertai reaksi imun bawaan teradap infeksi.
(akrofag%makrofag yang berasal dari sitokin ini,
khususnya !N6, #$%& dan #$%&', juga bertanggungjawab untuk manifestasi sistemik dari infeksi. Pada infeksi virus, #6Ns tipe # disekresikan oleh sel%sel yang terinfeksi dan makrofag dan berfungsi untuk menghambat replikasi virus dan infeksi.
#$%&<
menstimulasi perluasan dari sel%sel NK, dan #$%&' menyebabkan aktivitas sitolitik dari sel%sel NK.
Pembunuhan sel%sel virus yang terinfeksi yang dimediasi oleh sel NK
mengeliminasi tempat dari infeksi. Sitokin yang dominan menghasilkan respons terhadap mikroba yang berbeda untuk reaksi imun bawaan terhadap miroba ini. Sebagai )ontoh, respons terhadap bakteri intraseluler didominasi oleh makrofag yang teraktivasi, dan respons terhadap virus yang menyebabkan sel NK sebagai tambahan dari sel%sel inflamasi.
(ungkin terdapat
tumpang tindih, namun, reaksi seluler yang bervariasi ini mungkin terlihat dalam berbagai derajat infeksi.
SITOKIN YANG &4&4DIASI DAN &4$4GU,ASI I&UNITAS ADA'TIF Sitokin memediasi proliferasi dn diferensiasi dari limfosit setelah pengenalan antigen dan akti!asi dari fase respons imun adaptif dan memediasi akti!asi dari sel efektor khusus pada fase efektor dari imunitas adaptif . Produksi sitokin merupakan salah satu
respons utama dari limfosit terhadap pengenalan antigen. !ipe mikroba yang berbedan dan paparan terhadap antigen
dapat menginduksi 2DC sel ! helper untuk
mendiferensiasi populasi efektor, seperti subset !1& dan !1', yang menghasilkan set%set sitokin yang berbeda dengan fungsi yang berbeda. Pada pembahasan berikut ini, kami pertama menjelaskan tentang sitokin mayor pada imunitas adaptif dan berakhir dengan menjelaskan bagaimana sitokin memberikan kontribusi untuk menyebabkan respons sel% sel efektor khusus terhadap mikroba yang berbeda.
Interleukin)/ +I,)/ I'- merupakan factor pertumbuhan untuk limfosit T yang distimulasi antigen dan bertanggungjaab terhadap perluasan sel T klonal setelah pengenalan antigen& 4ntuk
alasan ini, #$%' biasanya disebut dengan fa)tor pertumbuhan sel !.
#$%' berperan
umumnya pada sel yang sama yang menghasilkannya mis. -erfungsi sebagai fa)tor pertumbuhan autokrin".
*roduksi+ Struktur+ ,eseptor
#$%' diproduksi oleh limfosit ! 2DC dan dalam jumlah yang kurang oleh sel ! 2D. +ktivasi dari sel%sel ! oleh antigen dan kostimulator menstimulasi transkripsi gen #$%' dan sintesis dan sekresi dari protein. Produksi #$%' adalah transient, dengan sekresi pun)ak terjadi sekitar sampi &' jam setelah aktivasi. #$%' yang disekresi merupakan glikoprotein &C% sampai &0 kD yang berlipat menjadi protein globular yang memiliki empat%?%heliks. 1al ini merupakan prototype dari sitokin empat%?%heliks yang berinteraksi dengan reseptor sitokin tipe #.
kspresi dari reseptor I'- fungsional diaktifkan oleh stimulasi antigen. sehingga sel T yang mengenal antigen adalah sel-sel yang berproliferasi sebagai resposn dari I'- yang diproduksi selama respons imun adaptif& eseptor #$%' #$%'"
terdiri dari 9 protein nonkovalesensi yang dikenal dengan ?, B dan @, dan kedua yang terakhir merupakan anggota dari keluarga reseptor sitokin tipe #. antai dari ? dan B terlibat pada pengikatan sitokin dan rantai B dan @ terlibat dalam transduksi sinyal. #$%' ? merupakan polipeptida <<%kD yang terlihat pada kativasi dari sel ! dan dikenal sebagai antigen !a) untuk T ativation". #$%' berikatan dengan rantai ? dengan afinitas yang rendah, dan hal ini tidak membawa kepada respons biologis yang terdeteksi. Protein #$% 'B diekspresikan pada kadar yang rendah pada sel ! yang beristirahat dan pada sel%sel NK" berhubungan dengan polipeptida disebut rantai @ ommon @)" karena juga merupakan komponen resepter untuk sitokin lainnya, termasuk #$%C, #$%0 dan #$%&<. #$% ' menginduksi pertumbuhan dari sel yang mengekspresikan kompleks #$%'B@, dengan stimulasi pertumbuhan setengah maksimal yang terjadi pada konsentrasi sitokin yang sama yang menghasilkan pengikatan setengah maksimal F&/%; (".
Sel%sel yang
mengekspresikan #$%'? dan membentuk kompleks #$%'?B@ yang mengikat #$%' lebih erat, dengan K d dari F&/%&&(, dan stimulasi pertumbuhan untuk sel%sel tersebut terjadi pada konsentrasi #$%' yang rendah. Pada aktivasi dari reseptor antigen yang dimediasi sel !, #$%'? diekspresikan dengan )epat, sehingga mengurangi konsentrasi dari #l%' yang dibutuhkan untuk stimulasi pertumbuhan. Sehingga, sel ! yang distimulasi antigen adalah lebih responsive terhadap #$%' daripada sel ! yang polos. Pengikatan #$%' dengan reseptornya menyebabkan aktivasi dari jalur sinyal transduksi yang multiple termasuk jalur :+K S!+! umumnya :+K& dan :+K9 yang mengaktivasi S!+!<", yang meruakan hal yang unik dari sitokin, dan jalur sinyal fosfatidilinositol%9 kinase dan as%(+P kinase, yang diaktivasi oleh banyak reseptor.
Stimulasi dari sel ! yang kronik
menyebabkan pengguguran dari #$%'?. Se)ara klinis, suatu peningkatan jumlah dari #$%'? yang gugur pada serum merupakan tanda dari stimulasi antigeni) yang kuat mis, penolakan akut dari organ transplantasi".
/ksi 0iologis
#$%' ditemukan sebagai fa)tor pertumbuhan sel !, tetapi juga memainkan beberapa peranan penting lainnya pada respons imun adaptif. -
I'- yang dihasilkan sel T pada pengenalan antigen+ bertanggungjaab untuk proliferasi dari sel antigen spesifik& Pada paparan dari #$%', sel ! menunjukkan
suatu peningkatan yang )epat dari konsentrasi siklin yan gberhubungan dengan dan mengaktivasi ylin!dependent kinases yang berbeda. 6osforilate kinase dan aktivasi dari protein seluler, seperti b, yang menstimulasi trasisi dari *& ke fase S dari siklus sel.
Sebagai tambahan, #$%' menginduksi jatuhnya kadari dari
protein yang dikenal dengan p'0 yang menghambat aksi dari kompleks siklinkinase. Sehingga, #$%' menyebabkan suatu kemajuan dari siklus sel melalui sintesis siklin dan menyebabkan penghambatan dari perjalanan siklus sel melalui degradasi p'0. #$%' juga menyebabkan ketahanan dari sel melalui induksi dari antiapoptotik protein -)l '. +ksi utama dari #$%' adalah autokrin, tetapi dapat menstimulasi proliferasi dari sel%sel ! lainnya, berfungsi sebagai fa)tor pertumbuhan parakrin. Sebagai tambahan dari menstimulasi pertumbuhan sel !, #$%' juga meningkatkan produksi dari sitokin lainnya seperti #6N%@ dan #$%C, oleh sel !. -
I'- menyebabkan proliferasi dan diferensiasi dari sel imun lainnya& #$%'
menstimulasi pertumbuhan dari sel NK dan merangsang fungsi sitolitik, menghasilakn sel pembunuh yang diaktifasi oleh limfokin. Karena sel%sel NK, seperti resting sel !, mengekspresikan #$%'B@) tetapi bukan #$%'?", mereka bisa distimulasi hanya oleh kadar #$%' yang tinggi. #$%' berperan pada sel sebagai fa)tor pertumbuhan dan sebagai stimulus dari sintesis antibodi. -
I'- mempotensiasi kematian apoptotic dari sel-sel T yang diakti!asi antigen&
+ktivasi yang berulang dari sel ! 2DC pada kehadiran dari #$%' membuat sel%sel ini sensitive terhadap apoptosis oleh jalur 6as. Qang menarik disini adalah sitokin yang sama dapat menstimulasi ketahanan dan proliferasi dari sel ! pada satu sisi dan menyebabkan kematian sel di sisi yang lain. !erlihat seperti suatu respons imun itu adalah persisten dan sel ! yang terpapar meningkatkan kuantitas dari #$% ', aksi proapoptotik menjadi dominant, menyebabkan terminasi dari respons. #
%$ ' dapat juga menstimulasi perkembangan dari sel ! regulatoris, menyebabkan suatu mekanisme lain untuk mematikan respons imun.
Interleukin)2 +I,)2 I'-1 merupakan stimulus utama dari produksi antibody Ig dan perkembangan dari sel T # dari sel T helper $21 3 yang polos& #$%C merupakan sitokin utama untuk
subset !1' dan berfungsi sebagai penginduksi dan efektor sitokin dari se%sel ini.
Struktur+ *roduksi+ ,eseptor
#$%C adalah anggota dari empat%?%heliks keluarga sitokin. Sumber seluler utama dari #$%C adalah sel ! limfosit 2DC dari subset !1' begitu juga dengan sel mast yang teraktivasi dan basofil. eseptor #$%C dari sel limfoid terdiri dari rantai ? yang terikat sitokin yang merupakan anggota dari keluarga reseptor sitokin tipe #, berhubungan dengan rantai @) yang berhubungan dengan reseptor sitokin lain. eseptor #$%C ini memberikan sinyak melalui jalur :+KLS!+! :+K9 atau CLS!+!3" dan oleh jalur yang melibatkan respons substrat insulin #S" yang disebut #S%'. #$%C merupakan sitokin satu% satunya yang mengaktivasi protein S!+!3, yang menginduksi transkripsi dari gen yang berhubungan dengan banyak aksi dari #$%C, seperti diferensiasi !1' dan sel yang bergantian dengan #g5.
+ktivasi dari jalur #S%' bertanggungjawab untuk
induksi dari proliferasi seluler.
Pada sel nonlimfoid, rantai ? reseptor #$%C
berhubungan dengan rantai @) ttapi dengan rantai yang memberikan sinyal yang juga merupakan komponen dari reseptor untuk #$%&9.
/ksi 0iologis
+ksi biologis dari #$%C termasuk stimulasi dari #g5 dan reaksi sel mastLreaksi yang dimediasi eosinofil dan supresi dari reaksi yang bergantung makrofag. -
I'-1 adalah sitokin utama yang menstimulasi sel 0 Ig kelas rantai berat yang bertukar dengan isotipe Ig . +ntibodi #g5 memainkan peran dalam pertahanan
yang diperantarai eosinofil terhadap infeksi helmintik atau arthropod, ini menjadi fungsi utama dari sel !1' pada pertahanan ejamu. #g5 juga merupakan mediator
utama dalam reaksi hipersensitivitas tipe segera, dan produksi dari #$%C adalah penting dalam perkembangan alergi. #$%C juga menyebabkan pergantian antara #g*C dan menghambat pergantian ke isotipe #g*'a dan #g*9 pada tikus, kedua distimulasi oleh #6N%@. -
I'-1 menstimulasi pembentukan dari sel T # dari sel T $213 polos dan berfungsi sebagai factor pertumbuhan autokrin untuk diferensiasi dari sel T # &
#$%C yang bertanggung jawab untuk induksi dan ekspansi dari subset ini. %
+ntagonis #$%C aktivasi makrofag memberi efek dari #6N%@ dan kemudian menghambat reaksi imun sel mediasi.
INT4$,4UKIN ; 9 +I,) 9-
#$ R < merupakan aktivator dari eosinofil dan merupaka penghubung anatara aktivasi sel ! dan inflamasi eosinofil.
Struktur, Produksi, Reseptor #$ R < merupakan homodimer dimana setiap subunit terdiri dari C ? heliG domain. #ni diproduksi oleh subset !1' dari 2DC% sel ! dan melalui aktifasi sel mast. eseptor #$R < adalah tipe # reseptor sitokin. 1al ini berhubungan dengan &
Aksi Biologi +ksi mayor dari #$ R < mengaktivasi eosinofil matur dan menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi dari eosinofil. 5osinofil yang diaktivasi mampu untuk membunuh helmits. 5osinofil mengekspresi reseptor 6) spesifik untuk antibodi #g5 dan oleh karena itu mempunyai kemampuan untuk menghambat mikroba yang dilindungi #g5 seperti helmits. Oleh karena itu, dua hal penting sitokin !1', #$%C dan #$%< berfungsi dalam8 #$%C menstimulasi produksi #g5 yang mengopsonisasi helmits dan menghambat eosinofil dan #$%< mengaktivasi eosinofil untuk menghan)urkan parasit.
#$%< menstimulasi proliferasi dari sel - dan produksi dari antibodi #g+. #$%< pertama kali diidentifikasi sebagai sitokin yang distimulasi proliferasi sel - tikus, tapi aksi ini dibagi oleh sitokin lain , seperti yang ditunjukkan melalui ekspansi sel - normal dalam #$ %<.
INT4$F4$ON)0 +IFN)0-
#6N%@ merupakan sitokin utama aktivasi makrofag dan memberikan fungsi kritis dalam imunitas bawaan dan sel mediasi imun yang didapat.#6N%@ juga disebut imun atau tipe ## #6N. (empunyai beberapa aktivitas antivirus, tapi ini bukanlah antivirus interferon yang poten dan mempunyai fungsi utama sebagai efektor sitokin dari respons imun.
Struktur, Produksi, Reseptor #6N%@ adalah hemodimerik protein diproduksi oleh sel NK, 2DC sel !1& dan 2D sel !, %
#6N%@ menyebabkan diferensiasi dari sel 2DC ! menjadi subset !1& dan penghambat proliferasi dari sel !1'. -agian dari !1& menginduksi efek dari #N6@ yang tidak langsung dimediasi oleh aktivasi fagosit mononuklear untuk memproduksi #$ R &', dimana merupakan !1& utama yang menginduksi sitokin. Sebagai tambahan, #6N%@ menstimulasi produksi dari faktor transkripsi yang se)ara langsung mendukung diferansiasi !1&. Pada tikus, #6N%@ juga menyebabkan ekspresi dari rantai penanda reseptor #$ R &'
%
#6N%@berperan pada sel - untuk mendukung pergantian dari sub kelas #g*, #g*'a yang mun)ul pada tikus dan untuk menghambat penggantian isotipe #$%C dependen, seperti #g5 dan #g*& pada tikus. Sub kelas #g* diinduksi oleh #6N%@ berikatan dengan reseptor 6)@ pada fagosit dan komplemen aktif, dan kedua mekanisme ini medukung fagositosis dari mikroba yang terobsonisasi. Sehingga #6N%@ menginduksi respons antibodi yang juga berpartisipasi dalam eliminasi mediasi fagosit pada mikroba, sebagai suatu keatuan dengan efek aktifasi makrofag yang langsung dari sitokin ini.
%
#6N%@ mengaktifasi neutrofil dan menstimulasi aktivitas sitolitik dari sel NK
:umlah efek dari aktivitas #6N%@yang mendukung reaksi inflamasi makrofag pada saat reaksi eosinofil menghambat #g5% dependen.
T$ANSFO$&ING G$O7T< FA1TO$ = +TGF)=-
Prinsip aksi dari !*6%B dalam sistem imun adalah untuk emnghambat proliferasi dan aktifasi dari limfosit dan leukosit lain. !*6 R B ditemukan sebagai produk tumor yang mendukung keberadaan sel dalam media kultur semisolid. #ni sesungguhnya keluarga dari molekul yang berhubungan erat dengan pengkodean molekul melalui pengenalan gen, kebanyakan didesain !*6%B&, !*6%B' dan !*6%B9. Sel pada sistem imun sering mensintesis !*6%B&.
Produksi, Struktur, Reseptor !*6%B& adalah protein hemodimerik yang disintesis sebagai prekursor dan diaktivasi oleh belahan proteolitik. Dia disimpan oleh stimulasi antigen sel !, $PS diaktifasi fagosit mononuklear dan bweberapa tipe sel lain. -eberapa regulator sel ! memproduksi !*6%B dan sel yang sama dapat juga memproduksi #$ R &/ yang seperti !*6%B mempunyai aktivitas imunosupresif. eseptor !*6%B termasuk dua reseptor polipeptide afinitas tinggi yang menandai melalui serine L threonine kinase yang merupakan faktor transkripsi fosforilat yang disebut S(+Ds.
AKSI 6IO,OGI
!*6 B inhibisi proloiniferation dan differentiation sel sel ! dan aktifasi makrofag. !*6 B jika bereaksi dengan sel lain sebagoian selendotelium se)ara umum untuk menghalangi efek terapi sitokin. Pada aksi ini fungsi !*6 B menginhibisi kekebalan dan respon inflamasi. +ntibodi #g+ dengan menginduksi sel B untuk bertukar dengan isotipe ini. #g+ adalah isotipe antibodi yang diperlukan untuk kekebalan mukosa. !*6 B mempunyai ma)am%ma)am aksi diluar sistem imun, ini mungkin menghambat proliferasi beberapa tipe sel dan menstimulasi sel yang lain. Sedring juga !*6 B dapat juga menghambat atau menstimulasi pertumbuhan tipe sel yang sama se)ara invitro, tergantung kondisi kultur. !*6 B menyebabkan sintesis protein eGtraseluler seperti kolagen, matrik modifikasi, seperti metaloproteinase. Dan reseptor seluler untuk protein
seperti integrin. +ksi ini mungkin mempromosi perbaikan jaringan sesudah kekebalan lokal dan reaksi inflamasi yang terkontrol.
Sitokin lain dari keke!alan adaptif
$imfotoksin $!" adalah sitokin yang diproduksi oleh limfosit ! dan sel lain. #ni mendekati 9/I homolog dengan !N6 makrofag terbagi dan melayani banyak fungsi yang sama. -entuk sekresi dari $! adalah homotrimer, sama dengan !N6 dan berikatan dengan reseptor !N6. $! juga diekspresikan sebagai protein membran yang mana rantai satu yang sekresikan berhubungan dengan ' subunit dari struktur yang berhubungan dengan struktur membran dinamakan protein membran $! B. -entuk membran $! B berikatan pada reseptor yang berbeda juga yang berasal dari famili reseptor !N6. $! mengaktifasi sel endotelial dan neutrofil dan juga mediator dari respon inflamasi akut, menghasilkan hubungan antara aktifasi sel ! dan inflamasi. 5fek biologi $! ini sama seperti mereka dari !N6, konsistensi dengan ikatan pada reseptor yang sama. -agaimanapun karena kuantitas dari $! tersensitisasi oleh antigen, terstimulasi sel ! adalah sangat kurang daripada sejumlah !N6 yang dimuat oleh $PS terstimulasi fagosit mononuklear. $! tidak siap dalam menstimulasi darah.
I,)*> adalah struktur sitokin yang sama dengan #$%C yang diproduksi oleh !1' 2DC sel
! dan oleh beberapa sel epitelial. eseptor #$%&9 ditemukan terutama pada sel non limfoid, seperti makrofag dan dapat diaktivasi juga oleh #$ %&9 atau #$%C. #l%9 mempunyai efek dari #$%C pada sel nonlimfoid, seperti makrofag, tetapi mun)ul kurang daripada efek pada limfosit ! atau - daripada #$%C. +ksi mayor #$%&9 pada makrofag adalah menghambat aktivasi mereka dan berlawanan dengan #6N%@. #$%&9 menstimulasi produksi mukus oleh sel epitel paru R paru dan mungkin memainkan peranan pada asma. -eberapa sitokin ! sel terbagi lain sudah dideskripsikan, tetapi fungsi fisiologinya tidak jelas. #$ R &3 adalah sitokin sel ! terbagi y ang beraksi sebagai kemoatraktan spesifik dari eosinofil. #$ R &0 mengandung famili sitokin yang diproduksi oleh aktivasi dan memori sel ! dan menginduksi produksi dari sitokin proinflamasi lain, seperti !N6, #$ R & dan kemokin #$% '< disekresikan oleh sel !1' dan stimulasi produksi dari sitokin lain, termasuk #l R C, #$ R
< dan #$ R &9. #$ R &0 dan #$ R '< diper)aya memainkan peranan pada amplifier berbeda sel ! yang tergantung pada reaksi inflamasi, tetapi fungsi esensial in vivo tidak diketahui. (igration #nhibitor 6a)tor (#6"J adalah aktivasi sel ! terbagi yang mengimobilisasi fagosit mononuklear, efeknya mungkin menyebabkan sel tertahan pada bagian inflamasi.
Faktor stem sel
Stem sel pluripofen mengekspresikan membran reserpin tirosin kinase yang merupakan produk protein dari protoonkogen 2 kit seluler. Sitokin yang berinteraksi dengan reseptorin dinamakan ekit ligand atau fuktur stem sel karena bereaksi pada stem sel imatur. 2 kit dinamakan juga faktor reseptor stem sel di sintesis oleh sel stroma sumsum tulang.
Sebagai protein trans membran atau protein yang di sekresikan keduanya di
produksi dari gen yang sama alternatif suplai dari N+ ini di per)aya merupakan faktor stem sel dibutuhkan untuk
membuat stem sel sumsum tulang mungkin juga ini
memainkan peranan viabiliti dan proliferasi dari sel sel imatur pada timis dan sel mast pada jaringan mukosa. -entuk seluler pada faktor stem sel tidak ada streig mutan tikus yang dimanakan steel.
INT4$,4UKIN ? +I, ; ?-
#$ R 0 adalah suato sitokin C a heli)al yang di sekresi oleh sel stroma sumsum tulang yang menstimulasi kehidupan dan memperluas per)ursor yang imatur yang berhubungan dengan turunan - dan ! limfosit.eseptor #$ 0 berisi unit #$ 0 berikatan dengan ? yang berhubungan dengan yang di identifikasikan sebegai komponen reseptor #$ '. :+K9 kinase adalah limfophenik dengan penurunan nomor dari sel ! dean -. Pada manusia dengan mutasi pada gen ini hasil berasal dari defeksignal #$ 0. #n vitro #$ 0 merupakan growth fa)tor untuk pematangan sel ! yang menyerupai aksi ini adalah #$ '.
INT4$,4UKIN >
#$ 9 di ketahui merupakan turunan banyak dari multi 2S6 yang di produksi oleh 2DC Sel ! yang bereaksi pada progineti sumsum imatur yang memproduksikan perluasan dari sel yang berdeferensiasi ke semua tipe sel imatur #$ 9 adal bagian dari famili C ? heliks dari
