1 Síntesis de Paracetamol
Jhosmar Hidalgo; Francisco Gómez; Arianni Arianni Galindez; Karol Mendoza Laboratorio de Química Orgánica II. Departamento de Química. Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo –Estado Zulia. 08 de Julio de 2011 Resumen
Se describe la síntesis de un fármaco con propiedades analgésicas mediante la secuencia de tres pasos partiendo del nitrobenceno el cual fue parcialmente reducido con el uso de NH4Cl y Zn manteniendo la temperatura a 60º C, obteniendo un precipitado color amarillo correspondiente a la N-fenilhidroxilamina, la cual se oxido por acción del oxigeno presente en la humedad. Se partió entonces del p-aminofenol para la síntesis del paracetamol, pero debido a lo degradado que estaba no se logro sint sintetiza etizarr el producto esperado. Se trat tratoo el p-aminofenol p-aminofenol para acondi acondicionar cionarlo lo para la síntesis, obteniendo un precipitado rojo, correspondiente al compuesto esperado. Introducción
El paracetamol paracetamol,, también también conocido conocido como acetaminofé acetaminofén, n, N-acetilN-acetil- p p-aminofenol; es un fármaco co conn pr prop opie iedad dades es an anal algé gési sica cas, s, si sinn pr propi opied edad ades es an anti tiin infl flam amat ator oria iass cl clín ínic icam amen ente te significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas de prostaglandinas,, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor . Además, tiene efectos antipiréticos antipiréticos.. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas cápsulas,, comprimidos comprimidos,, supositorios o gotas de administración oral. Fue sintetizado en 1873 por Harmon Morse de Northrop mediante la reducción del p- nitrofenol en ácido acético glacial, y no se usó con fines médicos durante dos décadas.1 En el laboratorio se puede sintetizar a través de la nitración de un anillo aromático y la posterior reducción del grupo nitro para dar acceso a aminas aromáticas. La reducción puede llevarse a cabo con zinc en medio ácido, posteriormente el producto es tratado con anhídrido acético, obteniendo el paracetamol. El cual es el objetivo primordial de la siguiente práctica.2 A continuación se muestra la ruta sintética señalada para la obtención del paracetamol p aracetamol O
H N OH
NO2 Zn/NH4Cl
NH2 H2SO4
HN (CH3CO)2O
H2O OH
OH
Reacción 1: Reacción general de síntesis de paracetamol
Parte Experimental Síntesis de la N-fenilhidroxilamina
En un vaso de precipitado se añadió 160 ml de agua, 5,0491 g de cloruro de amonio y 8,3 ml de nitrobenceno. La mezcla se calentó a 60º agitando vigorosamente y se añadieron en pequeñas porciones, 12 g de zinc en polvo durante unos 10 minutos manteniendo la temperatura entre 60º y 65 º C. Se mantuvo la agitación durante 15 minutos más, e inmediatamente se filtró en un Büchner para eliminar el óxido de zinc. El sólido se lavó con 20 ml de agua y las aguas de filtrado se transfirieron a un erlenmeyer y se saturaron con cloruro de sodio. Síntesis del paracetamol
En un erlenmeyer conteniendo 3,3028 g de de p-aminofenol y 9 ml de agua, se añaden gota a gota con precaución 3,6 ml de anhídrido acético, agitando constantemente la mezcla. A continuación se calienta en un baño de agua a 60 ºC hasta la disolución completa del sólido. Se mantiene la agitación durante 10 minutos adicionales y seguidamente se enfría la disolución en un baño de hielo hasta la aparición de un producto cristalino levemente rosado. Tratamiento del p-aminofenol degradado
Se tomo 3g del p-aminofenol degradado, y se le agrego hidróxido de sodio hasta la disolución del sólido. Se filtro por gravedad y a continuación se le agrego carbón activado, calentándose hasta una ligera ebullición. Se filtro por gravedad y la solución se neutralizo con acido clorhídrico 6M, para luego extraerse tres veces con acetato de etilo. Se reunió los extractos orgánicos, se seco con sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente obteniéndose un sólido color rojizo, color característico del p-aminofenol Resultados y Discusión. Síntesis de la N-fenilhidroxilamina
En esta primera parte, se utilizó nitrobenceno sin destilar, pero no se logro la síntesis de la N-fenilhidroxilamina. Se destilo entonces a presión reducida el nitrobenceno. En la Tabla 1 se muestran los índices difracción del nitrobenceno donde se puede observar que el impuro presenta una mayor diferencia con respecto al reportado en la literatura mientras que el destilado se encuentra más próximo al reportado.
3
Compuesto Índice de Difracción nD
Nitrobenceno Reportado 1.5562
Nitrobenceno sin destilar 1.5485
Nitrobenceno Destilado 1.5495
Tabla 1: Índices de refracción del nitro benceno
Posteriormente se realizo la reacción de la reducción parcial del nitrobenceno con zinc en polvo, logrando la obtención de un precipitado amarillo correspondiente al primer intermediario, la N-fenilhidroxilamina, siguiendo el siguiente mecanismo propuesto:
O
O
+
+
N
N
HO
O
+
N
OH +
+
Zn
Zn
H
+
- Zn
H HO
OH
+
HO
N
O
H
H
+
O
N
N +
Zn
H
- H2O
2+
- Zn
H HO
+
N
HO +
Zn
N
N
OH
+
H
+
2+
Zn
ZnO
+
+
HO 2
H
2
Mecanismo 1: Mecanismo de reacción de la síntesis de paracetamol a partir de nitrobenceno
La N-fenilhidroxilamina se obtuvo en una cantidad muy baja, esto pudo deberse a dos factores, el primero, el zinc no estaba en condiciones optimas para realizar la síntesis, ya que estaba en su mayor parte oxidado, por lo cual no iba a reducir parcialmente a todo el nitrobenceno, y el segundo factor, no se logro saturar el sistema con cloruro de sodio lo suficiente para lograr la precipitación del mismo. La N-fenilhidroxilamina, es una sustancia que cristaliza bastante bien, pero se descompone con facilidad, y solo puede conservarse unos días. En presencia de humedad, el oxigeno del aire la oxida rápidamente con formación de nitrosobenceno, que, con una segunda
− H O 2
molécula de N-fenilhidroxilamina produce azoxibenceno 5
Imagen 1. Ruta de oxidación de N-fenilhidroxilamina
Debido a la oxidación de la N-fenilhidroxilamina, que debía trabajarse de inmediato para obtener el p-aminofenol, mas estable, y que por cuestiones de tiempo no se continuo la ruta sintética, se partido del p-aminofenol ya preparado, para la posterior síntesis del Paracetamol
Síntesis de paracetamol.
Se partió del p-aminofenol ya preparado, pero al aplicarse el procedimiento de síntesis de paracetamol, este no se obtuvo, consecuencia de que este estaba bastante degradado, por lo cual no se pudo realizar la reacción de acilación del p-aminofenol. El p-aminofenol se trato entonces disolviéndolo en una solución de hidróxido de sodio al 5%, y se trato con carbón activado para eliminar las impurezas, se observo un cambio en el color de la disolución (de negro paso a marrón), y se procedió a realizar extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reunieron y se elimino el solvente por calentamiento a ebullición. Se obtuvo un sólido de color rojo, al cual se le midió el punto de fusión, siendo este de 185ºC Conclusiones
La síntesis de paracetamol se lleva a cabo mediante una serie de reacciones orgánicas básicas. No se pudo cumplir los objetivos planteados, el cual era lograr la síntesis del paracetamol, ya que la N- fenilhidroxilamina sintetizada siendo muy inestable, se oxido haciendo difícil la obtención del p-aminofenol. No obstante, se hizo uso del p-aminofenol ya preparado, pero debido al nivel de degradación que tenia, tampoco se logro la síntesis. Referencias Bibliográficas
1. Profa. Lindner .M; Profa. Fleita B, 2010, Segundo Seminario Taller Paracetamol, Instituto Superior Tecnológico Buceo, Consejo de Educación Técnico Profesional, Recopilado el día 06 de Febrero de 2011.
5 2.
Ellis, F. Paracetamol: a curriculum resource. Cambridge: Royal Society of Chemistry. 2002.
3.
Smith, M. B. March, J. March avanced organic chemistry, Sixth edition, John wiley & sons, inc. New Jersey. 2007. Pag 1817, 1818, 1819.
4. Jack Lie, J. Name Reactions. Third Expanded Edition. Springer Berlin Heidelberg. 2006. Pag 18. 5. F. Klages. Tratado de química orgánica. Tomo 1: Química orgánica sistemática. Editorial Reverte. Pag. 671
