QU IM IC A A NA LI TI CA I I T.P. Nº 6
Titulación conductimétrica de paracetamol
OBJETIVOS: Determinar por titulación conductimétrica el contenido de paracetamol en comprimidos que lo contienen como monodroga. ☺ Evaluar el efecto del agregado de una base débil (NH 3) sobre la determinación del punto final conductimétrico en la valoración de un ácido débil (paracetamol) con una base fuerte (NaOH). ☺
FUNDAMENTOS: El paracetamol o acetaminofeno (N-acetil-p-aminofenol) (Fig.1) es actualmente uno de los analgésicos más utilizados. Es un medicamento con propiedades analgésicas, sin capacidad antiinflamatoria. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos o gotas de administración oral.
Fig.1: Fórmula química del paracetamol (PM = 151,163 g/mol) La conductimetría comprende un grupo de métodos analíticos basados en la medida de la conductancia eléctrica (L) de una solución, la que en el caso de los conductores de segunda especie ó electrolitos viene dada por la migración de aniones y cationes hacia los electrodos de signo opuesto. En soluciones diluidas la conductancia está estrechamente vinculada con la concentración del electrolito. Cuando una reacción química da lugar a un cambio (aumento ó disminución) del número total de iones en solución, ó bien iones de gran movilidad son sustituidos por otros de menor movilidad y viceversa, la misma es aplicable a una titulación conductimétrica. La principal ventaja de las valoraciones conductimétricas reside en que las gráficas son lineales, por lo tanto se efectúan 4 ó 5 lecturas antes y otras tantas después del punto de equilibrio y por extrapolación se determina el punto final. Es decir, no interesan las medidas cercanas al punto mismo de equivalencia, por lo que es adecuado a reacciones con constantes de equilibrio bajas y a soluciones muy diluidas, situaciones difíciles de resolver a través de la volumetría clásica o potenciométrica. El paracetamol es un ácido débil (pK A = 9.5) debido a su grupo hidroxilo aromático: (1)
C8H9NO2 + H2O ⇔ C8H8NO2- + H3O+
K A,paracetamol = 3,16.10-10
Por lo tanto, en la titulación con una base fuerte como el NaOH tendrá lugar la neutralización: (2)
C8H9NO2 + NaOH ⇔ Na+ + C8H8NO2- + H2O
La concentración inicial de protones es muy baja, y a medida que progresa la titulación, la base conjugada C8H8NO2- experimenta hidrólisis según: (3)
C8H8NO2- + H2O ⇔ C8H9NO2 + OH-
El efecto final es el reemplazo de iones C 8H8NO2- de baja movilidad iónica, debido a su gran tamaño, por iones Na+ de mayor movilidad, lo que conduce a un aumento de la conductancia de la solución en el transcurso de la primera fase de la titulación. La curva de titulación del paracetamol con NaOH presenta un ancho ángulo entre la línea de titulación y la de exceso de valorante. En ella se comprueba la dificultad para localizar con precisión el punto final, ubicado en la intersección de dos líneas de pendientes crecientes y similares. Este resultado puede mejorarse mediante la adición de un exceso de una base débil, como amoníaco, la que en solución acuosa se disocia según: -5 (4) NH3 + H2O NH4+ + OHK B,NH3 B,NH3 = 1,75.10 ↔
La adición de amoníaco en exceso en relación a la concentración de paracetamol conduce a: (5)
C8H9NO2 + NH3
↔
C8H8NO2- + NH4+
K = K A,paracetamol.K B,NH3 /K w = 5,5.10-1
por lo que la reacción de titulación del paracetamol con agregado inicial de un exceso de amoníaco frente a una base fuerte como el NaOH consiste sustancialmente en la neutralización de los iones amonio, estequiométricamente equivalentes al paracetamol. Antes del punto de equivalencia, los OH- añadidos neutralizan a los NH4+. El cambio la conductividad resulta de la diferencia entre las movilidades iónicas del Na + y el NH4+ (Tabla 1).
CATION
Λ 0+ (cm2/ohm.mol)
ANION
Λ 0- (cm2/ohm.mol)
H+ 398,2 OHLi+ 38,69 ClNa+ 50,11 IK + 73,52 CH3COONH4+ 73,4 NO3Tabla 1: Conductancias Iónicas Equivalentes a dilución
198 75,23 76,8 40,9 71,4 infinita y a 25ºC
Después del punto de equivalencia, la conductancia crece con gran pendiente como consecuencia del incremento de iones OH- en exceso. La disminución del ángulo entre la línea de titulación y la de exceso de valorante facilita la ubicación gráfica del punto final. Si se trazan las tangentes a ambas ramas de la curva, en su intersección se determina el volumen de solución de NaOH correspondiente al punto final. En este punto debe cumplirse: (6)
VNaOH . NNaOH = VParacetamol . NParacetamol
Por lo que conociendo la concentración del titulante y el volumen de solución de paracetamol, se calcula la cantidad de paracetamol presente en la solución. En el desarrollo de la titulación, al ir agregando el reactivo titulante, el volumen de disolución en la que se realiza la medición conductimétrica se incrementa modificando el valor de L. Esta variación se corrige afectando a cada medición por el factor de dilución (7)
f = (v + V)/V
siendo v el volumen de titulante agregado y V el de solución inicial. Es posible evitar la aplicación de esta corrección cuando el cambio del volumen es inferior al 10%. Esto se logra utilizando un reactivo titulante que sea aproximadamente diez veces (o más) más concentrado que el titulado. Por su parte, se sabe que los excipientes son sustancias auxiliares que se incorporan al principio activo para facilitar la preparación, conservación ó administración del fármaco. Así, por ejemplo, el almidón se incorpora habitualmente para dar cuerpo y forma a los comprimidos. Las titulaciones conductimétricas, de naturaleza electroquímica, hacen posible su aplicación a muestras coloreadas ó turbias. Este es generalmente el caso en la industria farmacéutica, debido principalmente a la presencia de excipientes en los medicamentos.
TÉCNICA OPERATORIA: a) Soluciones a utilizar. - Solución de titulante: NaOH ≈ 0,1 N - NH3 comercial - Solución a ensayar: disolver el equivalente a un comprimido en 500mL de agua destilada según lo descrito en el procedimiento.
b) Procedimiento. 1. Tome de 5 a 10 comprimidos y péselos individualmente. Calcule la masa promedio de un comprimido. 2. En un mortero pulverice los comprimidos de paracetamol. Tome una masa equivalente a la masa promedio de un comprimido y disuélvalo con agitación en 500mL de agua destilada. Es conveniente mantener la agitación durante aproximadamente 15min para asegurar la completa disolución del principio activo presente en el preparado farmacéutico. La turbidez de la solución resultante se debe a los excipientes y no obstaculiza la etapa posterior de análisis 3. Transfiera a un vaso de precipitados de 250mL de capacidad una alícuota de 150mL. Sumerja los electrodos del conductímetro y la barra del agitador magnético. Conecte el conductímetro y encienda el agitador. 4. Registre la conductancia (L) después de cada agregado de 1mL del valorante (NaOH ≈ 0,1 N), hasta completar los 25mL. 5. Tome una nueva alícuota de 150mL de solución de paracetamol, adicione 0,5mL de NH3CC y repita el procedimiento dado en (3). 6. Represente L vs. Vtitulante y determine analítica y gráficamente el punto final, para los ensayos realizados con y sin agregado de amoniaco.
CALCULOS Y RESULTADOS: 1. Cálculos previos: Considerando que se disuelve un (1) comprimido comercial de 500mg de paracetamol en 500mL de agua destilada, y se separan alícuotas de 150mL para su análisis por titulación conductimétrica: a. Calcule la concentración de la solución de NaOH que permitirá obviar la aplicación de la corrección por variación de volumen. b. Establezca el volumen teórico correspondiente al punto de equivalencia c. En base a la ecuación (5) estime el volumen de solución de amoníaco comercial (26%, δNH3=0,904g/mL) que debe adicionarse a una solución que contenga 150mg de paracetamol, para que el NH3 esté presente en exceso. 2. Grafique conductancia L (µS) contra volumen de titulante agregado V tit (mL), para las titulaciones con y sin agregado de NH3CC. Para cada curva trace las tangentes correspondientes para localizar el punto final. 3. Compare las graficas obtenidas y compruebe la mejora en la determinación del punto final de la titulación conductimétrica de paracetamol con NaOH producida por el agregado de amoníaco 4. Calcule la masa de paracetamol presente en la solución analizada y por extensión en el comprimido. Exprese el resultado en mgparacetamol /comprimido. 5. Constate si el contenido de paracetamol por comprimido cae en el intervalo permitido por la Farmacopea de los Estados Unidos y por el ANMAT en nuestro país (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) comprendido entre el 90,0 y 110,0% del valor consignado en el rótulo del medicamento.
CONCLUSIONES.
BIBLIOGRAFÍA.
