Opioidni analgetici Seminarski rad
Predmet: Neurofarmakologija
Sadržaj 1. UVOD 2. OPIOIDNI ANALGETICI 2.1. Morfin 2.2. Oksikodon 2.3. Tramadol (Trodon®) 3. FENTANIL 4. ZAKLJUČAK 5. LITERATURA
Str. 3 3 5 6 7 8 10 11
2
UVOD Analgetik je bilo koji lek iz raznovrsne grupe lekova koji se koriste da otklone bol (postignu analgeziju). Reč analgetik potiče od grčkih reči an- (bez) i -algija (bol). Analgetici na razne načine deluju na periferni i centralni nervni sistem (CNS). "Sedare dolorem - divinum opus est", "Smiriti bol — božansko je delo". Ova stara latinska izreka nesumnjivo ima svoj puni značaj i danas. Zaista, ništa nije tako zahvalno kao što je otkloniti bol kod bolesnika. Analgeticl otklanjaju bol pri potpuno očuvanoj svesti bolesnika. I mnogi drugi centralni depresori otupljuju osećaj bola, ali pri tome prouzrokuju izrazitu opštu depresiju CNS. Analgetici se mogu podeliti u dve velike grupe: 1.
Opijatni analgetici ili "narkotički" analgetici, lekovi sa centralnim delovanjem koji bol olakšavaju na dva načina: smanjivanjem sposobnosti bolesnika da primi senzaciju i smanjenjem emocionalne reakcije na bol.
2.
Analgetici, koji ublažavaju bol iz somatski struktura (koža, mišići, kosti, zglobovi) sa najverovatnije perifernim delovanjem.
Opijati su snažniji analgetici i mogu suzbiti čak i najjače bolove (kod trauma, opekotina, fraktura, malignih oboljenja) i predstavljaju najznačajnija jedinjenja u ovoj grupi lekova(1,2). 1.
OPIOIDNI ANALGETICI
Opioidni analgetici (Opioidi) predstavljaju grupu lekova koji svoj u činak ostvaruju preko opioidnih receptora. Pravilno upotrebljeni, opioidi su korisni, efikasni i bezbedni lekovi. Koriste se za lečenje akutnih jakih bolova, za kupiranje bolova malignog porekla, hroničnih bolova nemaligne prirode organskog porekla kao i postoperativnih i neuropatskih bolova(3). Opioidni receptori nalaze se smešteni u mozgu, kičmenoj moždini i perifernim nociceptorima. Sastoje se od ekstracelularnih transmembranskih regija koje određuju specifičnost receptora i intracelularnih regija vezanih na Gproteine. Njihova aktivacija dovodi do slanja signala putem natrijumskih kanala i sastava enzima protein kinaze C, što dovodi do inhibicije adenil ciklaze, smanjenja koncentracije cAMP-a, aktivacije kalijumskih kanala, skraćenja akcionog potencijala, blokade kalcijumskih kanala i smanjenja oslobađanja neurotransmitera iz nervnih završetaka(4). Razlikuju se tri grupe opioidnih receptora (OPR): 1.
mi (µ) ili OPR₁, 3
2.
kapa (ƙ) ili OPR₂ i
3.
delta (δ) ili OPR₃.
Aktivacijom µ-receptora ostvaruje se supraspinalna analgezija, ali i respiratorna depresija, mioza, mučnina i povraćanje, euforija, psihička i fizička zavisnost i hipomotilitet creva. ƙ-receptori moduliraju spinalnu i visceralnu analgeziju uz minimalan učinak na respiraciju. δ-receptori olakšavaju aktivnost µ receptora i pojačavaju supraspinalnu i spinalnu analgeziju(5). Prema svom delovanju na receptore opioidi su podeljeni na: è agoniste, è agoniste/antagoniste i è antagoniste. Agonisti su lekovi koji se vezuju za receptore srednjim do visokim afinitetom i ispoljavaju svoje dejstvo u odgovarajućoj dozi. Najvažniji predstavnici ove grupe lekova su: morfin, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil i petidin. Delimični agonisti vezuju se za µ-receptore sa velikim afinitetom, ali ih nepotpuno aktiviraju. U malim dozama ostvaruju rastuće dejstvo do tačke u kojoj povećanje doze nema analgetskog dejstva ili ga čak umanjuje. Najvažniji predstavnici ove grupe su buprenorfin i pentazocin. Antagonisti su lekovi visokog afiniteta za opioidne receptore, a deluju tako što istiskuju agoniste sa receptora. Predstavnici ove grupe lekova su nalokson i naltrekson(6). Glavni zadatak opioida jeste analgezija. Opioidna analgezija delotvornija je za slabo lokalizovani visceralni bol nego za oštar somatski bol. Osim analgezije opioidi u različitoj meri prouzrokuju i dovode do: respiratorne depresije, sedacije, mioze, bradikardije i hipotenzije, vazodilatacije, mučnine i povraćanja, euforije, disforije, oslobađanja histamina, rigiditeta mišića, pruritusa, usporenog pražnjenja želuca, opstipacije, retencije urina, pojačanog lučenja adrenokortikotropnog i antidiuretskog hormona, tolerancije i zavisnosti(7). Opioidi se uglavnom koriste za lečenje umerenih do jakih bolova različite etiologije. Zbog velikog broja neželjenih efekata koje daju, njihova upotreba u lečenju akutne boli podrazumeva nisku početnu dozu koja se potom u odgovarajućim vremenskim intervalima ponavlja sve do zadovoljavajućeg odgovora(8). 1.1. Morfin Morfin, nespecifični agonist, slika broj 1, predstavlja najčešće korišćeni opioid. Veže se za µ, ƙ, δ receptore. Koristi se kao standard prema kome se određuje efikasnost drugih analgetika. Morfin 4
je beo kristalan prah, bez mirisa, oporog ukusa, a na svetlosti brzo dobija žućkastu boju.
Slika br. 1: Struktura morfina
Farmaceutska industrija ga najčešće pušta u prodaju u ampuliranom obliku, srednja pojedinačna doza iznosi 10mg, a najveća pojedinačna doza 30mg. Kristalnu vodu gubi na oko 100°C, dok mu je tačka topljenja na oko 200°C. Umereno je rastvorljiv u vodi, dosta teško u etanolu, a gotovo nerastvorljiv u etru i hloroformu. Vodeni rastvor morfin hidohlorida ima maksimum apsorcije na 285 nm, dok je u rastvoru 0,1 mol/l natrijum-hidroksida maksimum apsorcije na 298 nm(9). Kada se ordinira, treba pratiti popuštanje bolova i pojavu neželjenih efekata, depresiju disanja pre svega. Posebna karakteristika morfina je da na pojedinim integracionim nivoima centralnog nervnog sistema deluje depresivno, a na drugim ekscitatorno. Efikasniji je ako se koristi pre pojave bolova (preemptivna analgezija) nego kada se umanjuje već postojeći bol. Analgezija može biti praćena euforijom. Maksimalna analgezija se postiže oko trideset minuta nakon intramuskularne injekcije. Tonus muskulature tankog i debelog creva je povećan, ali je peristaltika usporena, pa dolazi do opstipacije. Mučnina i povraćanje su česti neželjeni efekat. Izaziva i konstrikciju Odijevog sfinktera i povećava pritisak u žučnim putevima, te se retko koristi u operacijama na bilijarnom stablu. Koristi se kod akutnih i hroničnih bolova, akutnog infarkta miokarda, kardiogenog plućnog edema, suzbijanja kašlja kod malignih bolesti pluća, usporavanja peristaltike creva kod crevnih krvarenja. Doze za odrasle kreću se od 5 do 20 mg. Uobičajena pojedinačna doza iznosi 10 mg. Doza se po potrebi ponavlja. Interval između doza iznosi 3–6 sati. Maksimalni efekat posle intramuskularnog (i.m.) davanja se postiže u roku od 30–60 minuta, dok posle intravenskog (i.v.) davanja efekat nastupa odmah. Doza od 100mg i više prouzrokuje akutno trovanje, a najveća dnevna doza je 100 mg. Osnovni simptomi akutnog trovanja su koma, depresija disanja sa cijanozom i mioza. Hronično trovanje morfinom (morfinomanija) nastaje konzumiranjem 5
morfina u svrhu uživanja, pri čemu se prosečne dnevne doze kreću od 0,5 do 2,0g. Posle naglog prekida uzimanja morfina, kod zavisne osobe se razvija apstinencijalni sindrom. Simptomi koji se razvijaju u okviru apstinencijalnog sindroma su suprotni uobičajenim farmakološkim efektima morfina, a najvažniji su nesanica, nemir, razdražljivost, midrijaza i dijareja. Sindrom dostiže maksimum 48 - 72 časa od poslednjeg uzimanja morfina, a zatim postepeno slabi u toku dve nedelje. Ostali opioidi koji se koriste u kliničkoj praksi su petidin hidrohlorid, fentanil, alfentanil, sulfentanil, hidromorfon, oksikodon, oksimorfon, butorfanol, nalbufin i metadon(10,11). 1.2. Oksikodon Oksikodon, slika broj 2, je opioidni analgetik koji se sintetiše iz opijumskog derivata tebaina.
Slika br. 2: Struktura oksikodona
Polusintetski je µ-agonist, a prema nekim istraživanjima i primarni ƙ agonist. Bioraspoloživost nakon oralne primene iznosi 50–87%. Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se 1 sat nakon oralnog unosa tableta, a vreme delovanja je 6 sati. Startna doza oksikodona iznosi 5 mg. Pokazuje znatno manje neželjenih efekata od morfina. Metaboliše se u jetri u aktivni metabolit noroksikodon, a izlučuje se mokraćom. Ispoljava znatno manje neželjenih efekata od morfina. Upotrebljava se samostalno ili češće u kombinaciji sa neopioidima (Aspirinom ili Acetaminofenom) za lečenje umereno jakih bolova(12). 1.3. Tramadol (Trodon®) 6
Tramadol, slika broj 3, je sintetski analgetik koji kao slab agonist-antagonist deluje na µopioidne receptore, oslobađa serotonin i inhibira reapsorpciju norepinefrina. Analgetski efekat dolazi kasno (jedan sat posle per os unosa), ali traje duže nego kod kodeina. Oko 10% stanovništva sporo metaboliše tramadol u aktivni metabolit i čini da kod njih tramadol ima manje analgetsko dejstvo. Ovaj efekat daje rizik od pojave serotoninskog sindroma.
Slika br. 3: Struktura Tramadola
Ispoljava slabije analgetsko dejstvo od morfina, slabije izaziva depresiju disanja, a minimalno izaziva zavisnost. Izuzetno je dobar analgetik i koristi se u terapiji umerenog do jakog, akutnog i hroničnog bola, kod maligniteta, kod infarkta miokarda i kod bolova u dijagnostičkim i terapijskim zahvatima. Za razliku od nesteroidnih antiinflamatornih lekova, ne izaziva oštećenje gastointestinalnog trakta, ne oštećuje bubrege i ne provocira napad bronhijalne astme, pa može biti dopuna ili alternativa ovim lekovima. Biološka pristupačnost je oko 75% kod oralnog unosa običnih tableta, 85-90 % kod unošenja depo tableta. Inicijalno vreme započinjanja dejstva je 30-60 minuta. Metaboliše se najvećim delom u jetri do aktivnog metabolita. Izlučuje se putem bubrega 30% nemetabolisan, poluvreme raspada je oko 6 sati. Doziranje:Individualno. Odrasli: 50– 100mgx 3-4(13,14).
2.
FENTANIL
7
Sintetički opijatni analgetik, fentanil, slika broj 4, ima 80 puta jače analgetičko dejstvo od morfina i predstavlja potentni sintetički narkotični analgetik sa brzim početkom i kratkim trajanjem dejstva. On je jak agonist μ-opioidnog receptora.
Slika br.4: Struktura fentanila
Primenjuje se uglavnom intravenski kao analgetska komponenta u opštoj anesteziji ili posebno kao anestetik. Fentanil se proizvodi i kao depo-flaster i u poslednje vreme kao lizalica za primenu kod kancer-pacijenata sa jakim bolovima. Fentanil je oko 100 puta potentniji od morfina, i.e. 100 mikrograma fentanila (2 ml) je aproksimativno ekvivalentno sa 10 mg morfina ili 75 mg petidina (meperidina) u pogledu analgetske aktivnosti. Farmakološko dejstvo fentanila je slično heroinu, izuzev manje izražene euforije i jačeg analgetičkog efekta. Ovaj medikament ima kontinuirano intenzivno dejstvo, pa se zato primenjuje kod stalnih intenzivnih bolova, a ne preporučuje se u stanjima gde je intenzitet bolova vrlo promenljiv. Fentanill može da bude dobra alternativa kod pacijenata sa jakim bolovima, koji imaju dobar efekat od morfina, ali ne žele, ili ne mogu da ga uzimaju per os. Fentanil počinje brzo da deluje. Najjači analgetički efekat i efekat respiratorne depresije postiže se u roku od nekoliko minuta. Prosečno trajanje analgetskog dejstva je otprilike 30 minuta nakon bolusa od 100 mikrograma u injekciji. Analgetsko delovanje zavisi od doze i može biti odabrano prema bolnosti hirurškog postupka(15,16). Fentanil u zavisnosti od doze i brzine primene može uzrokovati ukočenost mišića, ali i euforiju, miozu i bradikardiju. Histaminski testovi i testovi koji se izvode na koži ljudi kao i in vivo testovi na psima su pokazali da je prilikom primene fentanila klinički značajnije oslobađanje histamina retko. Sva dejstva fentanila se momentalno i komplentno poništavaju specifičnim opioidnim antagonistima, kao što je nalokson. Fentanil je lek rastvoran u lipidima i njegova farmakokinetika 8
može biti opisana kroz tri odeljka. Nakon intravenske injekcije, sledi kratka faza distribucije tokom koje se u dobro prokrvljenim tkivima kao što su pluća, bubrezi i mozak brzo postižu visoke koncentracije leka. Zatim se lek redistribuira u druga tkiva; sporije se akumulira u skeletnim mišićima i još sporije u mastima, odakle se postepeno oslobađa u krvotok. Fentanil se vezuje za proteine plazme u otprilike 80% slučajeva. Fentanil se metaboliše najvećim delom u jetri, najverovatnije putem N-dealkilacije i izlučuje primarno putem urina 50% (manje od 10% je u obliku nepromenjenog leka), a ostatak putem žuči. Vreme polueliminacije 10 min. Krajnji poluživot fentanila iznosi 3,7 h(17). U pretkliničkim podacima o bezbednosti leka se navodi kako se u nekim testovima nad ženkama pacova pokazuje smanjen fertilitet, kao i mortalitet embriona. Ovi nalazi se odnose na toksično dejstvo na majku, a ne ukazuju na direktan efekat leka na embrion. Nije bilo dokaza o teratogenim efektima. Fentanil ulazi u majčino mleko. U in vivo ispitivanjima, na glodarima i bakterijama, mutagenost leka Fentanyl Torrex nije pokazana. Slično drugim opijatima, fentanil in vitro pokazuje sposobnost izazivanja mutacija kod sisara, ali samo pri vrlo visokim koncentracijama. Iz tog razloga fentanil nije klasifikovan kao genotoksični lek. Dugotrajna ispitivanja uticaja leka Fentanyl Torrex na stvaranje tumora, na životinjama, nisu vršena(18). Sredinom 1970. god. se fentanil počeo koristiti u svrhu uživanja. Na ilegalnom tržištu se često prodaje kao heroin, a s obzirom da može biti i do 100 puta potentniji, brzo dovodi do stanja predoziranosti sa fatalnim ishodom. Takođe, fentanil se meša sa heroinom da bi mu se pojačalo dejstvo ili masa u cilju prodaje. Početkom 1980. god. na ilegalnom tržištu u SAD se pojavio analog fentanila, poznat kao "china white", koji ima dva puta jače dejstvo. Čak i u veoma malim dozama izaziva izraženo high raspoloženje. Vreme poluživota fentanila je kraće u odnosu na heroin, uglavnom se uzima oralno, intranasalno, pušenjem ili injekcionim putem(19,20).
9
3.
ZAKLJUČAK
Najveći broj opioidnih analgetika koji su danas u kliničkoj primeni su μ-agonisti i ispoljavaju farmakološki efekat sličan morfinu i to su najjači analgetici uopšte. Nemaju gornju granicu dejstva, što znači da mogu da otklone i najjače bolove i limitirani su samo neželjenim dejstvima, koja mogu da izazovu, a najpre deprsijom disanja. Pored ostalih u tu grupu opioidnih analgetika spada i fentanil. Ima 80 puta jače analgetičko dejstvo od morfina i predstavlja potentni sintetički narkotični analgetik sa brzim početkom i kratkim trajanjem dejstva. Uglavnom se primenjuje intravenski kao analgetska komponenta u opštoj anesteziji ili posebno kao anestetik. Farmakološko dejstvo fentanila je slično heroinu, izuzev manje izražene euforije i jačeg analgetičkog efekta. Ovaj medikament ima kontinuirano intenzivno dejstvo, pa se zato primenjuje kod stalnih intenzivnih bolova, a ne preporučuje se u stanjima gde je intenzitet bolova vrlo promenljiv. Farmakološko dejstvo fentanila je slično heroinu, izuzev manje izražene euforije i jačeg analgetičkog efekta. Najjači analgetički efekat i efekat respiratorne depresije postiže se u roku od nekoliko minuta. Prosečno trajanje analgetskog dejstva je otprilike 30 minuta nakon bolusa od 100 mikrograma u injekciji. Analgetsko delovanje zavisi od doze i može biti odabrano prema bolnosti hirurškog postupka
10
4.
LITERATURA
1. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Moore P. K.: Farmakologija, V izd., Data Status, Beograd, 2004. 2. Varagić V., Milošević M.,: Farmakologija XX izd.,Elit Medica, Beograd, 2008. 3. Reszegi C.A., Szabo T., Mesko A., Zelko R., Hanko B.. Comparison of the pain relief management of acute post-operative pain in two surgical units in Hungary. J of Analgesics, 2014; 2: 5-10. 4. Pert C.B., Pasternak G. and Snyder S.H.. Opiate agonists and antagonists discriminated by receptor binding in brain. Science, 1973, 182: 1359-61. 5. Elvir-Lazo O.L., White P.F. The role of multimodal analgesia in pain management after ambulatory surgery. Curr Opin anesthesiol, 2010; 23: 697-703. 6. Kissin I. Preemptive analgesia. Why its effect is not always obvious. Anesthesiology 996; 84: 1015-9. 7. Richardson J., Bresland K. The management of postsurgical pain in the elderly population. Drugs Aging, 1998; 13: 17-31. 8. Gerbershagen H.J., Rothaug J., Kalkman C.J., Meissner W. Determination of moderatetosevere postoperative pain on the numeric rating scale: a cut-off point analysis applying four different methods. Br J Anaesth, 2011; 107: 619-26. 9. Allen D.L., Scott K.S. and Oliver J.S. Comparasion of solid-phase extraction and supercritical fluid extraction for the analysis of morphine in wholw blood. J. Anal. Toxicol., 1999., 23: 216-18. 10. Bardo M.T., Bhatnagar R.K. and Gebhart G.F. Chronic naltrexone increases opiate binding in brain and produces supersensitivity to morphine in the locus coeruleus of the rat. Brain Res., 1983, 289: 223-34. 11. Bardo M.T., Miller J.S. and Risner M.E. Opiate receptor supersensitivity produced by chronic naloxone treatment: Dissociation of morphine induced antinociception and conditioned taste aversion. Pharmacol. Biochem. Behav., 1984, 21: 591-7. 12. Kokki M., Broms S., Eskelinen M., Rasanen I., Ojanpera I., Kokki H. Analgesic Concentrations of Oxycodone – A Prospective Clinical PK/PD Study in Patients with Laparoscopic Cholecystectomy. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2012; 110: 469-75. 13. Memis D., Turan A., Karamanlioglu B. Intraperitoneal tramadol and bupivacaine in total abdominal hysterectomy. Eur J Anaesth, 2005; p. 804-5. 11
14. Matkap E., Bedirli N., Akkaya T., Gümüş H. Preincisional local infiltration of tramadol at the trocar site versus intravenous tramadol for pain control after laparoscopic cholecystectomy. J Clin Anesth, 2001; 23: 197-201. 15. Dahl J.B., Moiniche S. Pre-emptive analgesia. Br Med Bull, 2004; 71: 13-27. 16. Marić S.S. Perioperativna kontrola bola – koncept multimodalne analgezije. Anestezija i intenzivna terapija 2011; 4: 97-101. 17. Koch S., Ahlburg P., Spangsberg N., Brock B., Tonnesen E., Nikolajsen L. Oxycodone vs. fentanyl
in
the
treatment
of
early
post-operative
pain
after
laparoscopic
cholecystectomy: a randomised double-blind study. Acta Anaesthesiol Scand., 2008; 52: 845-50. 18. Munjoz H.R., Guerrero M.E., Brandes V., Cortínez L.I. Effect of timing of morphine administration during remifentanil-based anaesthesia on early recovery from anaesthesia and postoperative pain. Br J Anaesth 2002; 88: 814-8. 19. Pasero C. Around-the-Clock dosing of analgesics. J PeriAnesthesia Nursing, 2010; 25: 369. 20. Hudcova J., McNicol E.D., Quah C.S., Lau J., Carr D.B. Patient controlled opioid analgesia versus conventional opioid analgesia for postoperative pain (Review). Cochrane 2012.
12
