ANALGETICI Generiki naziv: Acidum acetylsalicylicum Hemijski naziv: 2-Acetoxybenzoic acid Bruto formula:
C9H8O4
Molekulska masa: 180,2
Fiziko-hemijska svojstva Bezbojni ili bijeli kristali ili bijeli kristalni praak, bez mirisa ili skoro bez mirisa, rastvorljiv u vodi (1 u 300), alkoholu (1 u 5), hloroformu (1 u 17) i eteru (1 u 10 do 15). Stabilan na suhom zraku. U kontaktu sa vlagom postepeno hidrolizira u ocatnu i salicilnu kiselinu. uvati u hermetiki zatvorenoj ambalai Farmakoloke osobine Acetilsalicilna kiselina je prvi put u terapijske svrhe primijenjena 1899. godine.
Danas se smatra najcece primjenjivanim lijekom zbog svog analgetskog, antipiretskog i antiinflamatornog djelovanja. Farmakodinamske karakteristike Acetilsalicilna kiselina djeluje antiinflamatorno, antipiretski, analgetski, inhibie agregaciju trombocita i pojaava izluivanje mokrane kiseline. Acetilsalicilna kiselina je vrlo efikasna u smanjenju bola jakog i srednje jakog intenziteta. Ublaava bol razliitog porijekla, kao to je muskularni i vaskularni, zubobolja, glavobolja, bol uzrokovana upalom, kao artritis i burzitis, i druga bolna stanja izazvana poveanom sintezom prostaglandina.
Poslije primjene veih doza acetilsalicilne kiseline dolazi do poveanog izluivanja mokrane kiseline-urikozurija. Ovaj efekat je posljedica sprijeavanja tubularne apsorpcije mokrane kiseline. Male doze acetilsalicilne kiseline, one koje se primjenjuju za analgeziju, mogu imati potpuno suprotan efekat. Primijenjena pacijentima sa reumatskim oboljenjima uklanja bol u mirovanju i pokretu, smanjuje otok zglobova, jutarnju ukoenost, te poboljava opte stanje bolesti.
Analgetski efekat nastaje kako zbog centralnog, tako i perifernog djelovanja acetilsalicilne kiseline. Periferno, smanjujui upalu, a time i bol i centralno, djelujui na centar u hipotalamusu. Acetilsalicilna kiselina sniava povienu tjelesnu temperaturu, dok skoro ne djeluje na normalnu temperaturu. Farmakoterapijska grupa
ATC KLASIFIKACIJA
"OSTALI ANALGETICI I ANTIPIRETICI³ podgrupa "Salicilna kiselina i derivati" kod N02BA01. Farmakokinetike osobine Acetilsalicilna kselina je slaba organska kiselina sa pKa 3,5.
Pri pH 1, oko 99% acetilsalicilne kiseline se nalazi u nejoniziranom obliku sposobna da difundira kroz lipidne membrane. Apsorpcija Nakon oralne primjene apsorpcija acetilsalicilne kiseline je brza i odvija se pasivnom difuzijom lipofilnih molekula, manjim dijelom u elucu, a veim u tankom crijevu. Maksimalne koncentracije u plazmi postiu se za oko 25 minuta nakon ega koncentracija acetilsalicilne kiseline opada, dok se koncentracije salicilata poveavaju sa maksimumom 1 do 2 sata nakon primjene lijeka. Bioraspoloivost acetilsalicilne kiseline iznosi 70 do 80%. Tokom i nakon apsorpcije acetilsalicilna kiselina se metabolizira u njen glavni metabolit, salicilnu kiselinu. Procesom hidrolize se acetil-skupina acetilsalicilne kiseline poinje odvajati ak za vrijeme prolaska kroz intestinalnu mukozu. Ovaj proces se esto naziva pre-sistemska deacetilacija.
Apsorpcija acetilsalicilne kiseline ovisi o prisustvu hrane, pH eludanog sadraja, stanju autonomnog nervnog sistema, aktivnosti i poloaju tijela, kao i oboljenjima koja utiu na brzinu pranjenja gastrointestinalnog trakta. Mnoge studije su pokazale signifikantnu razliitost u apsorpciji acetilsalicilne kiseline u mlaih i starijih osoba
Apsorpcija acetilsalicilne kiseline primijenjene u obliku tableta nije bila signifikantno sporija primjenom sa hranom (sa 0.33 sata na 0.5 sati, p=0.17) u zdravih dobrovoljaca; maksimalna plazmatska koncentracija je bila smanjena za 18%. Vezivanje za proteine plazme, prvenstveno za albumune, ovisi o koncentraciji i kree se izmeu 66 i 98% za salicilnu kiselinu, dok je procenat vezivanja acetilsalicilne kiseline veoma nizak. Postoje neki pokazatelji da se salicilna kiselina vee za eritrocite isto tako kao i za proteine plazme. Preteno se distribuira u ekstracelularnu tekuinu. Acetilsalicilna kiselina i salicilati polako difundiraju u cerebrospinalni likvor zbog visokog stepena jonizacije pri pH 7,4 plazme. pH plazme je glavni faktor koji odreuje koncentraciju acetilsalicilne kiseline i salicilata u cerebrospinalnom likvoru. Pri niim pH vrijednostima plazme, vie salicilata ulazi u centralni nervni sistem. Nakon primjene visokih doza acetilsalicilna kiselina se moe otkriti u cerebrospinalnoj i sinovijalnoj tenosti. Zbog slabijeg afiniteta salicilata za mjesta vezivanja na proteinima sinovijalne tenosti, koncentracije acetilsalicilne kiseline su u sinovijalnoj tekuini manje od koncentracija u plazmi, i iznose 78% plazmatskih koncentracija. Acetilsalicilna kiselina kasnije postie maksimalne koncentracije u sinovijalnoj tenosti, ali se zadrava mnogo due nego u krvi. Time se moe objasniti njen produeni uinak na mjestu upale i nakon pada plazmatske koncentracije. Salicilati prolaze placentarnu barijeru. Fetalne plazmatske koncentracije pri porodu su vee u poreenju sa plazmatskim koncentracijama u majke. Volumen distribucije acetilsalicilne kiseline iznosi 150 mL/kg. Volumen distribucije je povean sa poveanjem doze. Biotransformacija Biotransformacija acetilsalicilne kiseline zapoinje ve za vrijeme njene apsorpcije. Oko 28 do 35% acetilsalicilne kiseline se hidrolizira pod dejstvom nespecifinih
esteraza u mukoznim stanicama gastrointestinalnog trakta. Esterazna aktivnost je najvia u mukoznim stanicama fundusa eludca, a zavisi od pola, godina, i oboljenja gastrointestinalnog trakta. Meutim, glavni proces metabolike razgradnje acetilsalicilne kiseline se odvija u jetri. Glavni, farmakoloki aktivni, metabolit acetilsalicilne kiseline je salicilna kiselina iji poluivot iznosi 5 sati. Salicilna kiselina se inaktivira konjugacijom s glicinom. Pri malim, terapijskim dozama ova reakcija se odvija kinetikom prvog reda. Meutim, reakcija konjugacije se saturira pri velikim terapijskim i toksinim dozama, pa reakcija konjugacije postaje nultog reda i vie od 80% primijenjene doze izluuje se urinom u nepromijenjenom obliku. Glavni metaboliti su glicin konjugat salicilne kiseline (salicilurina kiselina), eter i ester glukuronidi salicilne kiseline (salicilfenol glukuronid i salicilacetil glukuronid), gentizika kiselina i njen glicin konjugat. Eliminacija Salicilna kiselina i njeni metaboliti izluuju se uglavnom putem bubrega procesima glomerularne filtracije, aktivne tubularne sekrecije i pasivne tubularne reapsorpcije. Eliminaciona kinetika salicilne kiseline je ovisna o dozi obzirom da je matabolizam ogranien kapacitetom jetrenih enzima. Eliminacioni poluivot acetilsalicilne kiseline iznosi tek nekoliko minuta, dok se eliminacioni poluivot salicilne kiseline kree izmeu 2 do 3 sata, nakon primjene niskih doza, a do 12 sati nakon primjene viih doza. U sluajevima kada se primjenjuju visoke terapijske doze ili u sluajevima intoksikacije, poluivot salicilata moe se kretati oko 15, pa ak i 30 sati. Manje od 10% primijenjene doze nalazi se u urinu kao nepromijenjena salicilna kiselina. Kada se primjenjuju visoke doze acetilsalicilne kiseline eliminacija postaje nultog reda, te prijeti opasnost od akumulacije lijeka u organizmu. U pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega poluivot salicilata u plazmi je produen za dva do tri puta.
Renalna ekskrecija salicilne kiseline je izuzetno osjetljiva na urinarni pH. Alkalizacija urina poveava izluivanje slobodnih salicilata. Oko 30% doze se izlui u alkalnom urinu u odnosu na 2% doze u kiselom urinu Salicilati se izluuju u majino mlijeko, mada su utvrene male koncentracije u dojenadi nakon primjene pojedinanih terapijskih doza. Uklanjaju se hemodijalizom. Acetilsalicilna kiselina se pokazala efikasnom u terapiji: upalnih reumatskih oboljenja nestabilne angine i tranzitornih (cerebralnih) ishemikih ataka odravanju protonosti arterijsko-venskih antova aorto-koronarnog premotenja smanjenju uestalosti reinfarkta nakon akutnog infarkta miokarda Indikacije Bolovi blage i umjerene jaine: glavobolja, zubobolja, mialgija, artralgija, neuralgija, neuritis, dismenoreja
Hronine bolesti praene bolom i inflamacijom: reumatoidni artritis metastaze u kostima Poviena tjelesna temperatura u odraslih P ARACETAMOL
Generiki naziv:
Paracetamol
Hemijski naziv: N-acetil-p-aminofenol Bruto formula: C8 H9 NO2
Fiziko-hemijske osobine
Bijeli kristalni praak ili u kristalnom obliku, bez mirisa, s malo gorkog okusa, teko se otapa u vodi, a lake u koncentriranom etanolu i propilenglikolu. Otapa se i u otopinama alkalnih hidroksida. Farmakodinamske karakteristike Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina ili N-acetil-p-aminofenola. Posjeduje
analgetiko-antipiretike efekte, ali mu je antiinflamatorna aktivnost slabija od aspirina. Dobro se podnosi, pa je zbog toga u irokoj upotrebi. Metaboliti paracetamola doprinose toksinim efektima Paracetamol je slab inhibitor ciklooksigenaze u prisustvu peroksida koji su prisutni u inflamatornim lezijama Za razliku od drugih NSAIDs lijekova paracetamol ne inhibira aktiviranje neutrofila Pojedinane ili viekratne doze paracetamola nemaju efekta na kardiovaskularni i respiratorni sistem. Uzrokuje poremeaje u gastrointestinalnom traktu Ne uzrokuje pojavu iritacija, erozija ili krvarenja. Nema efekta na trombocite, vrijeme krvarenja ili ekskreciju urine kiseline.
Farmakoterapijska grupa Grupa ÄOstali analgetici i antipiretici-Anilidi" kod N02BE01. Analgetiki i antipiretiki efekti paracetamola nastaju zbog inhibicije sinteze prostaglandina, to je karakteristino za nesteroidne analgetike. Prostaglandini nastaju aktivacijom prostaglandinske endoperoksidne sintetaze i ciklooksigenaze. Ovi enzimi konvertiraju arahidonsku kiselinu u nestabilne intermedijere PGG2 i PGH2. Ciklooksigenaza se javlja u dva oblika COX-1 i COX-2, od kojih COX-2 uestvuje sa citokinima kao induktor inflamacije. Paracetamol kao i drugi lijekovi iz ove grupe inhibiraju aktivnosti ciklooksigenaza i stvaranje prostaglandina. Smatra se da paracetamol ima i direktno djelovanje u CNS-u utiui na centar za bol i termoregulaciju. Farmakokinetike osobine
Ispitivani su farmakokinetiki parametri nakon intravenske i oralne
primjene paracetamola na takorima. Nakon oralne primjene je srednje vrijeme polueliminacije iz plazme bilo 68.4±37.8 min. AUC vrijednost za paracetamol ja bila 8860±2580 mg/min/ml. Renalni klirens paracetamola je iznosio 0.902±0.219 ml/min/kg.
Dio doze izluen kao nepromijenjen paracetamol u 24-satnom urinu je bio 8.68±2.42%. Kao paracetamol sulfat je izlueno 72.3±7.37% i kao paracetamol glukuronid 11.4±2.50%.
Do slinih rezultata se dolo i nakon intravenozne primjene paracetamola. F vrijednost od 89.4% sugerira da je, u takora, nakon oralne primjene vei dio paracetamola apsorbiran iz gastrointestinalnog trakta i nije odstranjen pri prvom prolazu kroz jetru. Apsorpcija
Nakon oralne primjene gastrointestinalnog trakta.
paracetamol
se
brzo
i
potpuno
apsorbira
iz
Maksimalne koncentracije u krvi se postiu za 30 do 120 minuta, a plazmatski poluivot 2 sata nakon terapijske doze. Analgetski efekt nastupa za 30 minuta do 2 sata i traje 3 do 4 sata. Antipiretiki efekt nastupa za 2 do 3 sata i traje oko 6 sati .
Nakon oralne doze paracetamola u takora (316 mg/kg), maksimalna serumska koncentracija Cmax od 169 Qg/mL je izmjerena 20 minuta nakon tretmana a povrina ispod krive (AUC) je iznosila 253 Qgh/mL. Apsorpcija je sporija i nepotpuna u vegetarijanca u poreenju s nevegetarijancima.
Transport i distribucija
Paracetamol se relativno jednako distribuira u svim tkivima organizma. Prolazi placentarnu barijeru i izluuje se u majinom mlijeku. Za plazmatske proteine vee se izmeu 25 do 50%. Volumen distribucije iznosi 0,8 do 1,36 l/kg. Biotransformacija Metabolizira se u jetri pod utjecajem mikrozomalnih enzima. Oko 60% se konjugira sa glukuronskom kiselinom, oko 35% sa sulfatnom kiselinom a oko 3% se izlui sa cisteinom. Dodatni put metabolizma ukljuuje inicijalnu reakciju kataliziranu citokromom P-450, to producira reaktivne metabolite koji se detoksiciraju konjugacijom sa glukuronskom kiselinom i kao takvi izluuju. Reaktivni metaboliti paracetamola veu se kovalentno za makromolekule jetre i uzrokuju ireverzibilno oteenje i nekrozu Eliminacija Urinom se izlui 90% do 100% paracetamola u prvom danu i to u vidu glukuronata (60%), sulfata (35%) i cisteinata (3%), dok male koliine budu hidroksilirane i deacetilirane. Manje koliine se izlue nepromijenjene urinom (oko 1-4%). Metaboliti su farmakoloki neaktivni. Djeca imaju manju mo glukuronidiranja, za razliku od odraslih.
Mali dio paracetamola pod utjecajem CP450 uz N-hidroksiliranje prelazi u N-acetilbenzokinonimin (NABQI) koji je vrlo reaktivan intermedijer. Ovaj metabolit normalno reagira sa sulfhidrilnim grupama u glutation. Nakon ingestije velikih doza paracetamola formirani metabolit snano inhibira jetreni glutation, dok se aktivnost sulfhidrilnih grupa uveava uz pojavu hepatike nekroze.
Smatra se da je ona rezultat intracelularne akumulacije Ca++, zatim aktivacije kalcijum ovisne endonukleaze i posljedine fragmentacije DNA. Paracetamol pasira u placentu i izluuje se majinim mlijekom. Samo mali dio paracetamola (2-5%) se izlui nepromijenjen putem bubrega. Farmakokinetiki parametri paracetamola Bioloka raspoloivost: 88+15%. Volumen distribucije : 0,95+0,12 l/kg.
Plazmatski poluivot: 2,0+0,4 sati. Eliminacioni poluivot: 1-4 sata (ne mijenja se bitno u bolesnika s poremeajem
bubrenih funkcija, ali je produeno u jetrenoj insuficijenciji, u novoroenadi i starijih ljudi. Efektivna koncentracija u plazmi: 10-20 Qg/ml. Toksina koncentracija >300 Qg/ml
Indikacije
ublaavanje blagih do umjereno tekih bolova, kao to su glavobolja, zubobolja, bolovi tokom menstruacije, bolovi nakon ozljeda, ljekarskih i stomatolokih zahvata te prolazni bolovi u miiima i zglobovima kod prehlade i gripe.
sniavanje poviene tjelesne temperature koja prati razliite bakterijske i virusne infekcije
reumatski bolovi, npr. kod osteoartroze, bolove u leima koji su neupalnoga porijekla Kontraindikacije
preosjetljivost na paracetamol ili druge sastojke lijeka
teka oteenja jetre, akutnim hepatitis ili hemolitika anemija
virusni hepatitis
kongenitalni nedostatak enzima glukozo-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima TRAMADOL
Generiki naziv: Tramadol hidrohlorid Kemijski
naziv: ( + ) trans-2- (dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)-
cyclohexanol hydrochloride Bruto formula: C16 H25NO2HCl Molekulska masa: 299,8
Fiziko-hemijske karakteristike Tramadol postoji u dvije forme, trans (tramadol, bioloki aktivniji) i u cis formi (cisdol).
Kao baza taloi se u reakciji sa kiselinama. Taka topljenja tramadol hlorida je 180 do 182 oC, pKa vrijednost je 8,3 pH 1% vodenog rastvora je 5,4.
Na 20oC u 100 mL tramadol se rastvara: u vodi 29,8 g u 0,1 N HCl 34,9 g u metanolu 30,3 g, u hloroformu 1,96 g, u acetonu 0,93 g i u petroleteru 0,38 g. Optiki izomeri se razlikuju i po fizikohemijskim i po biolokim osobinama.
ATC KLASIFIKACIJA
GRUPA N02 ANALGETICI N02A Opijatni analgetici N02AX Ostali opijatni analgetici ifra N02AX02 tramadol Tramadol je snaan analgetik centralnog djelovanja koje je posljedica aktivacije
opioidnih receptora, sa jedne strane i centralnih inhibitornih monoaminergikih puteva bola s druge strane. Tramadol hidrohlorid je u trans formi. Trans forma je najmanje toksina, ima najvei terapijski indeks, po analgetikom djelovanju dva puta je jaa nego racemska smjesa sa cis izomerom, a osam puta jaa od cis izomera.
U poreenju sa ostalim agonistima opioidnih receptora kao to su morfin i petidin ili sa parcijalnim agonistima (buprenorfin) u toku primjene tramadola manja je incidenca pojave respiratorne i srane depresije. Tramadol ima nizak afinitet prema opijatnim receptorima i mali potencijal izazivanja ovisnosti. U sluaju kombinirane primjene tramadola i naproksena njihove pojedinane ED-50 smanjuju za otprilike 50%, to ukazuje na postojanje aditivnog efekta.
Signifikantnu redukciju analgetskog djelovanja intratekalno primijenjenog tramadola u takora blokiraju kako johimbin, blokator E-adrenergikih receptora, tako i ritanserin, antagonist serotonina. U studijama u kojima je analizirano vezivanje tramadola i njegovih metabolita za Qopioidne receptore ustanovljeno je da M1 metabolit posjeduje 4 do 200 puta vei afinitet za Q receptore nego osnovna supstanca.
Tramadol je centralno djelujui sintetski analgetik. Ispitivanja ukazuju da tramadol posjeduje slab afinitet prema m-receptorima, a jo slabiji afinitet prema b i k receptorima. Afinitet prema m-receptorima je 10 puta slabiji od kodeina, 60 puta slabiji od dekstropropoksifena i 6000 puta slabiji od morfina. Opioidno djelovanje je posljedica kako niskog afiniteta vezivanja osnovne supstance, tako i visokog afiniteta vezivanja O-demetiliranog metabolita (M1) za mikro receptore. Ispitivanja su pokazala da tramadol ima poseban mehanizam djelovanja u odnosu na opioide. On inhibira preuzimanje serotonina i noradrenalina kako in vivo tako i in vitro Djeluje preko dva sinergistika mehanizma: kao slabi opioidni agonista i inhibitor preuzimanja monoamino transmitera. Oba enantiomera djeluju komplementarno pri emu se pojaava njegova efikasnost i podnoljivost. Apsorpcija
Oralno apliciran tramadol se apsorbira brzo sa peak serumskim nivoima koji nastaju unutar 2 h. Bioraspoloivost je priblino 75 % nakon pojedinane doze i oko 100 % nakon viekratnog doziranja. Apsorpcija kapsula odvija se sporije, a sa apliciranom dozom od 100 mg maksimalna koncentracija se javlja za oko 45 minuta. Analgetski uinak se postie razinom serumske koncentracije od 100 ng/ml, a koja se postie za oko pedeset minuta. Nakon oralne primjene efekat tramadola nastaje za 30 minuta do 1 sat. Analgetski efekat traje od 4 do 6 sati nakon jednokratne oralne doze. Kod multiplog doziranja trajanje efekta se produava do 7 do 11 sati. Postoperativno je kontrolirana analgezija sa 590 ng/mL tramadola. Eliminacioni poluivot u plazmi iznosi 6,3 sati, a njegovog M1 metabolita oko 7,4 sati . U odnosu na druge opioidne analgetike dostupnost.
U odnosu na druge opioidne analgetike dostupnost tramadola je ekstremno visoka. Hrana ne utie na apsorpciju tramadola.
Distribucija Samo se 20% apsorbiranog tramadola vee za proteine plazme. Distribucija tramadola je dvofazna: inicijalna faza koja traje oko 6 minuta i sporija faza distribucije koja traje oko 1,7 sati. Volumen distribucije nakon oralne i intravenske primjene iznosi oko 2,7 L/kg. Tramadol pasira krvno-modanu i placentarnu barijeru. Vrlo male koliine mogu se nai se u majinom mlijeku, ukljuujui O-dezmetil i derivat. Biotransformacija
Nakon oralne primjene tramadol se ekstenzivno metabolizira u jetri. Glavni putevi metaboliziranja tramadola su N- i O-demetilacija i konjugacija sa glukuronidima i sulfatima (Mutschler,1996). Osim O-demetiltramadola (M1), ostalih 10 metabolita je farmakoloki inaktivno. Nastanak M1 ovisi o prisustvu CYP2D6, izoenzima citokrom P-450, te je kao takav subjekat kako metabolike indukcije tako i inhibicije, to moe utjecati na terapijski odgovor (P.D.R., 2003). Metaboliziranje tramadola i M1 reducirano je u pacijenata s uznapredovalom cirozom jetre, to rezultira veom povrinom ispod krive koncentracija-vrijeme za tramadol i duim eliminacionim poluivotima kako za tramadol tako i za M1 metabolit (13 sati za tramadol i 19 sati za M1). U ovih pacijenata je neophodno prilagoavanje doze u smislu smanjenja doze i produenja meudoznog intervala
Ekskrecija
Tramadol se primarno izluuje urinom. Nakon oralne primjene 14C-oznaenog tramadola u ljudi, priblino 90% se izlui putem bubrega, dok se ostatak od 10% moe otkriti u fecesu. Priblino 30 % od doze se nae nepromjenjen u urinu, dok 60 % se eliminira kao metaboliti. Kumulativna renalna ekskrecija tramadola iznosi 16% nakon i.v. i 13% nakon oralne primjene, to govori da se oko 85% primijenjene doze metabolizira. Eliminacioni poluivot tramadola iznosi 6,3 sati, a M1 metabolita 7,4 sati
Nakon multiplog doziranja eliminacioni poluivot tramadola raste sa 6 na 7 sati. U pacijenata s oslabljenom funkcijom bubrega (kreatinin klirens izmeu 5 i 80 mL/min) eliminacioni poluivot tramadola je 1,5 do 2 puta dui nego u zdravih dobrovoljaca. U pacijenata iji kreatinin klirens iznosi manje od 30 ml/min ukupna koliina
tramadola i M1 metabolita koja se izlui u toku 4-satnog perioda dijalize manja od 7% primijenjene doze. U ovih pacijenata se u toku multiplog doziranja preporuuje produenje meudoznog intervala za faktor 2. Doziranje u pacijenata sa bubrenim i jetrenim oboljenjima U pacijenata iznad 75 godina, te pacijenata sa cirozom jetre, eliminacioni poluivot se produava na 13.3s4.9 sati i vie ovisno o teini bolesti. U renalnoj insuficijenciji eliminacioni poluivot je produen ovisno o klirensu kreatinina i do 40 sati. U pacijenata sa kreatinin klirensom manjim od 30 ml/min, dozni interval tramadola treba biti povean do 12 h.
Max. preporuena dnevna doza je 200 mg. U pacijenata sa krajnjim stadijem renalnog oboljenja (kreatinin klirens manji od 10 ml/min), preporuuje se 50 mg tramadola svakih 12 h. U pacijenata sa cirozom jetre preporuuje se primjena 50 mg tramadola svakih 12 h.
Doziranje u gerijatrijskih pacijenata
Pacijenti stariji od 75 godina ne bi trebalo da uzimaju vie od 300 mg na dan, u podjeljenim dozama. Indikacije
Olakavanje srednje jakih i jakih bolova, npr.
bolova kod ozljeda (rana, prijeloma) jakih neuralgija tumora sranog infarkta dijagnostikih i terapijskih zahvata
Kontraindikacije
Alergija na bilo koji sastojak lijeka ili druge opioidne analgetike. Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, centralno djelujuim analgeticima, drugim opioidnim ili psihotropnim lijekovima i inhibitorima monoamino-oksidaze ( MAO).
MORFIN Generiki naziv: Morfin sulfat Hemijski naziv: 7,8-didehydro-4,5 -epoxy-17-methyl-morphin-3, 6 -diol
sulfat(2:1)(so)pentahydrate Bruto formula:( C17H19NO3)2.H2SO4. 5H2O Molekularna masa : 758.8
Fiziko-hemijske osobine:
Morfin sulfat je svijetli kristalni praak, koji na svjetlosti postaje taman. Bez mirisa je ili sa slabim mirisom. Otapa se u vodi 1:21, slabo je topljiv u alkoholu, a praktino netopljiv u hloroformu i eteru. Treba biti zatien od svjetlosti. Morfin sulfat je osjetljiv na promjene pH. ATC KLASIFIKACIJA
N N02 N02A N02AA
Lijekovi s djelovanjem na Analgetici Opioidni analgetici Prirodni alkaloidi opiuma
N02AA01
Morfin
nervni sistem
Morfin je alkaloid opijuma koje se koristi u tretmanu srednje tekih i tekih, hroninih ili akutnih bolova. Lijek se moe aplicirati na vie naina, ukljuujui i oralnu primjenu. Morfin i njemu slini lijekovi ostvaruju analgetski efekat primarno na Q1-opioidnim receptorima.
Efekti ostvareni preko ovih receptora, odnose se na supraspinalnu analgeziju, oslobaanje prolaktina, porast apetita, metabolizam acetilholina u mozgu i katalepsiju. Dejstvo morfina na centralni nervni sistem Analgezija
Morfin je efikasan za veinu akutnih i kroninih bolova, iako su u principu opioidi manje korisni kod neuropatskih bolnih sindroma nego kod bola izazvanog povredama, upalama ili rastom tumora. Kao to ima antinociceptivno dejstvo, morfin takoer smanjuje i afektivnu komponentu bola. Euforija
Morfin izaziva snaan osjeaj zadovoljstva i olakanja. Ako se aplicira intravenozno, rezultat je iznenadni Äuzlet³ (rush) koji je povezan sa Äabdominalnim orgazmom³. Euforija koju morfin izaziva u velikoj mjeri zavisi od okolnosti. Kod pacijenata koji su pod stresom ona je izraena, a kod pacijenata koji su se ve privikli na hroninu bol, morfin izaziva analgeziju sa slabom euforijom, ili ona ak u potpunosti izostaje. Neki se pacijenti ak prije ale na uznemirenost nego na euforiju. Depresija disanja
Depresija disanja, koja ima za posljedicu pojaani parcijalni pritisak ugljen dioksida (PCO2) u arterijskoj krvi, prati normalne analgetike doze morfina ili srodnih jedinjenja. Analgezija i depresija disanja odvijaju se preko m-receptora, a ravnotea izmeu njih je ista kod veine opioida. Depresija disanja je neeljeni efekat svih opioida, pa tako i morfina, a za razliku depresora CNS-a, ona se javlja i u terapijskim dozam. Munina i povraanje
Munina i povraanje javljaju se kod oko 40% pacijenata koji po prvi put uzimaju morfin, a ovi efekti se ne mogu razdvojiti od analgetikog efekta niza opioidnih
analgetika. Munina i povraanje nakon injekcije morfina uglavnom su prolazne pojave i nestaju nakon ponovljene aplikacije. Suenje zjenica
Mioza se ostvaruje centralnim putem i posljedica je stimulacije okulomotornog jedra preko m- i k- receptora. Zjenice veliine glave iode su vana dijagnostika karakteristika pri predoziranju morfinom i slinim lijekovima, jer veina drugih uzroka kome i depresije disanja izazivaju midrijazu. Djelovanje morfina na gastrointestinalni trakt
Morfin pojaava tonus i smanjuje pokretljivost u mnogim dijelovima gastrointestinalnog sistema, to ima za posljedicu opstipaciju, koja moe biti teka i vrlo neprijatna za pacijenta. Usporeno pranje crijeva moe u velikoj mjeri da uspori apsorpciju drugih lijekova. Opioide treba izbjegavati kod pacijenata koji pate od bilijarnih kolika izazvanih kamenom u ui, kod kojih prije moe doi do pojaanja bolova nego do njihovog ublaavanja. Pojaani intrabilijarni pritisak izaziva i prolazno poveanje koncentracije amilaze i lipaze u plazmi. Apsorpcija Opioidi, pa tako i morfin sulfat se nakon oralne primjene dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Apsorpcija je mogua i preko rektalne sluznice, ukoliko je lijek prireen u obliku supozitorija. Kao liposolubilne tvorevine opioidi se dobro apsorbiraju iz subkutanog i intramuskularnog podruja.
Pri oralnoj primjeni lijek podlijee ekstenzivnom, ali razliitom, metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, te samo 40% primijenjene doze dospijeva do centralnog kompartmenta.
Nakon oralne primjene, apsorpcija (AUC) morfina iz morfin sulfata je slina apsorpciji morfina iz otopine morfina ili tableta sa postepenim oslobaanjem. Brzina apsorpcije morfina iz morfin sulfata je znatno nia.
Morfin sulfat se moe primjenjivati sa hranom ili bez hrane. Kada se morfin sulfat primjenjuje prema fiksnom reimu doziranja, ravnotena koncentracija (steady state) se postie nakon priblino dva dana. Distribucija Kada se nakon oralne aplikacije uspostavi terapijska koncentracija morfin sulfata, onda je 1/3 vezana za plazmatske proteine, najveim dijelom za albuumine ali vrlo malo za E-1-glikoproteine. Po nekim autorima vezivanje za proteine plazme iznosi 20 i 35%, pa i 34 do 37.5 %. Iako morfin primarno djeluje u CNS-u, u njega dospijevaju najmanje koliine lijeka. Distribucija uglavnom obuhvata skeletne miie, bubrege, jetru, plua, slezenu i mozak. Morfin gotovo u potpunosti naputa tkiva nakon 24 sata Volumen distribucije morfina je 7.3 s 1.5 L/kg (ili prosjeno 4 L/kg), a plazma klirens 15 do 20 mL/min/kg.
Steady state koncentracija se postie za 3 dana, ako se lijek primjenjuje svakih 6 sati. Odnos morfina i njegovih metabolita M3 i M6 je 1:24:4. Morfin prolazi placentarnu barijeru, a u tragovima se izluuje u majinom mlijeku. Biotransformacija Nakon oralne aplikacije morfin podlijee metabolizmu prvog prolaza u jetri (first pass)
pri emu nastaju aktivni i neaktivni metaboliti. Konjugacijom sa D-glukuronskom kiselinom u jetri nastaje nekoliko glukuronida:
morfin-3-glukuronid morfin-6-glukuronid morfin-3,6-glukuronid
Sa sumpornom kiselinom nastaje morfin-3-etereal sulfat. Drugi metaboliki putevi nisu od znaaja, a odvijaju se N-demetilacijom i O-C3 metilacijom.
Glavni metabolit morfina je morfin-6-glukuronid koji se razlikuje od morfina.
On ispoljava sto puta jae djelovanje u animalnim eksperimentima (mievi, takori), nego u humanim istraivanjima. Kod dugotrajne primjene morfina nivo ovag metabolita znaajno raste i poveava analgetsku aktivnost morfina. Nakon primijenjene doze, kvantitativno je najvaniji morfin-3-glukuronid koji je zastupljen sa oko 50%, dok je morfin-6-glukuronid zastupljen do 15% vrijednosti od primijenjene doze.
Eliminacija
Male koliine nepromijenjenog morfina eliminiraju se bubrezima putem glomerularne filtracije, a ovim putem se eliminira uglavnom morfin-3-glukuronid. Preko 90% primijenjene doze izlui se urinom tokom prvog dana primjene. Postoji i enterohepatika cirkulacija morfina i njegovih glukuronida, a u fecesu se nau male koliine lijeka.
Eliminacioni poluivot morfina iznosi od 65 s 30 minuta. Nakon i.v. aplikacije ukupan klirens morfina iznosi 1.63 s 0.21 L/min, a hepatalni klirens 0.55 s 0.06 L/min.
Nema dokaza da je klirens ovisan o dozi.
Farmakokinetika u djece
Zbog injenice da je hepatalni metabolizam u djece vrlo visok, treba oekivati vei klirens morfina nego u odraslih. Poluivot lijeka u odraslih je oko 2.5-3 sata, a u umjereno skraen za oko 0.7 do 1 sat.
mlaih pacijenata moe biti
Farmakokinetika u starijih pacijenata Pretpostavlja se da je metabolizam u jetri uobiajen, ukoliko je njena funkcija ouvana. to se tie poluivota morfina u starijih pacijenata, on moe biti umjereno produen, te prema tome treba prilagoditi dozu.
Indikacije
ublaavanje dugotrajnog, umjerenog do jakog, hroninog bola kod pacijenata kojima je potrebna opioidna analgezija tokom dueg vremenskog perioda Kontraindikacije Poznata
preosjetljivost (alergija) na morfin, njegove soli ili druge komponente
lijeka Akutni napad bronhijalne astme ili teka bronhijalna astma Respiratorna depresija Bilijarna kolika ili gastrointestinalna opstrukcija ukljuujui paralitiki ileus Istovremena primjena inhibitora MAO ili primjena 14 dana prije poetka terapije morfinom METAMIZOL Generiki naziv: Kemijski
naziv:
metamizol natrij natrij (antipirinilmetilamino) metansulfonat monohidrat
Bruto formula:
C13H16N3NaO4SH2O
Molekulska masa:
351,4 Fiziko-kemijske osobine
Metamizol je bijeli ili blijedo uti kristalni praak, bez mirisa, slabo gorkog ukusa. Otapa se u vodi (1 g u 1,5 ml), neto slabije u metanolu i etanolu (1 g u 30 ml), vrlo slabo u hloroformu, a praktino je netopiv u eteru. Vodena otopina 4,65% je izoosmotska sa serumom. Stajanjem vodena otopina postaje uta, ali to ne utie na njenu aktivnost. Otopine se mogu sterilizirati autoklavom ili filtracijom. Treba ih zatititi od svjetlosti. Metamizol je analgetik iz grupe pirazolonskih derivata, sa analgetikim, antipiretikim i antiinflamatornim djelovanjem. Metamizol je prevashodno analgetik, pe se u tu svrhu najee i primjenjuje. Analgetiko djelovanje metamizola jae je od analgetikog djelovanja acetilsalicilne kiseline, fenacetina, paracetamola ili tramadola, a u nekim sluajevima jednako djelovanju morfina. Antipiretiko djelovanje metamizola je dosta dobro izraeno, dok je antiinflamatorno slabije nego kod drugih nesteroidnih antiinflamatornih lijekova. Efikasnost metamizola u smanjenju tegoba kod artritisa, reumatizma i drugih bolnih upalnih stanja, moe se pripisati prije analgetikom nego antiinflamatornom djelovanju. Jo jedno djelovanje metamizola zasluuje panju. To je njegov efekt na solubilnost hemoglobina to je pokazano in vitro, a to se pokualo iskoristiti u terapiji kriza u toku anemije srpastih stanica. ATC KLASIFIKACIJA
Grupa A ÄLijekovi koji djeluju na nervni sistem Ostali analgetici i antipiretici-Pirazoloni" Kod N02BB02. Osnovni mehanizam djelovanja metamizola je inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze, odnosno inhibicija sinteze prostaglandina, posredstvom kojih nastaju svi njegovi
efekti, kako terapijski, tako i sporedni. Njegova klinika efikasnost je u uskoj korelaciji sa intenzitetom inhibicije aktivnosti ciklooksigenaze, odnosno inhibicije sinteze prostaglandina. Poznato je da prostaglandini bitno participiraju u podraaju receptora bola na hemijsku i mehaniku stimulaciju kao i da predstavljaju jedan od najvanijih medijatora upalnih i febrilnih procesa. Tako proizilazi da je mehanizam analgetskog djelovanja metamizola najvjerovatnije isti kao i mehanizam njegovog antipiretikog i antiinflamatornog djelovanja. Apsorpcija Metamizol se brzo i skoro kompletno apsorbira nakon per oralne, intramuskularne, supkutane, pa i rektalne primjene. Meutim, njegovo prisustvo je praktino nemogue detektovati u krvi. Naime, metamizol je prolijek koji se metabolizira u intestinalnom traktu u aktivni metabolit 4-metilaminoantipirin (4-MAA). 4-metilaminoantipirin se u jetri metabolizira u sekundarni aktivni metabolit, 4aminoantipirin (4-AA).
Apsolutna bioraspoloivost nakon intramuskularne i rektalne primjene metamizola iznosi 87%, odnosno 54%. Srednja vrijednost povrine ispod krive (AUC) za 4-metilaminoantipirin iznosi 87,61 Qg/sat/ml i ne razlikuje se bitno u brzih i sporih acetilatora
Transport i distribucija
Volumen distribucije 4-metilaminoantipirina iznosi oko 1,5 L/kg. U cerebrospinalnom likvoru (CSF) je ustanovljeno prisustvo metabolita: 4-metilaminoantipirina 4-formilaminoantipirina 4-aminoantipirina 4-acetilaminoantipirina
Biotransformacija Metamizol se vrlo brzo hidrolizira u 4-metilaminoantipirin (4-MAA) koji je farmakoloki
aktivan metabolit. Daljnjim metabolikim procesima on prelazi u 4-formilaminoantipirin (4-FAA) koji je krajnji produkt i u 4-aminoantipirin (4-AA), koji se zatim acetilira u 4acetilaminoantipirin (4-AAA) pod uticajem N-acetil-transferaze Kod smanjene metabolike aktivnosti jetre vrijeme do pojave 4-FAA i 4-AAA se produava, a produkt demetilacije, 4-AA, nije signifikantno alteriran, moe se zakljuiti da se metabolika razgradnja metamizola ne odvija u potpunosti u jetri. Brzina metabolike transformacije metamizola se moe znatno razlikovati. U tom pogledu postoje dva fenotipa: brzi i spori acetilatori. Odnos 4-AAA/4-AA u plazmi moe pokazati kojem fenotipu osoba pripada. Naene su signifikantne razlike u koliini stvaranja 4-AA u krvi (0,25 ml x minut-1 x kg-1 za spori i 0,1 za brzi tip) i 4-AAA (0,75 za spori i 7,53 za brzi tip), dok za ostale metabolite razlike ne postoje, pogotovo nema razlike u bioraspoloivosti farmakoloki aktivnog metabolita, 4-MAA. U asimptomatskih nosaa hepatitis B virusa sa normalnim funkcionalnim jetrenim testovima je ustanovljeno oteenje oksidativnog metabolizma metamizola u komparaciji sa zdravim osobama. Prosjeni eliminacioni poluivot (t1/2) 4-metilaminoantipirina iznosi 2.6-3.5 sati, dok eliminacioni poluivot 4-aminoantipirina iznosi 3,8 u brzih, a 5,5 sati u sporih acetilatora. Eliminacija Oko 90% primijenjene doze lijeka izlui se urinom. Urinarna ekskrecija sva 4 metabolita metamizola ini oko 60%. Bioloki poluivot metamizola u krvi iznosi 7 sati, a poluivot ekskrecije urinom 10 sati . Prosjeni klirens 4-MAA iznosi 2,8 ml x min-1 x kg-1, a opada za 22% prilikom multiple primjene. U starijih osoba klirens je nii za 33%. Nerenalni klirens iznosi 2,165. Terminalni eliminacioni poluivot (t 1/2 F) iznosi 3,1 sati u mlaih, i 4,9 sati u starijih osoba.
Klirens produkcije 4-FAA iznosi 0,363 u mlaih osoba i ne razlikuje se bitno od onoga u starijih (0,340), dok je terminalni eliminacioni poluivot mnogo krai u mlaih (10,8 sati) nego u starih osoba (18,1 sati). Za brzinu eliminacije, ilustrativan podatak je da se 71% date doze moe detektovati u organizmu izmeu 0 i 24 sata, a 18% izmeu 24 i 48 sati. Farmakokinetski parametri metamizola u pacijenata sa oboljenjem jetre i bubrega U pacijenata sa akutnim renalnim oteenjem signifikantno je snien klirens aktivnog metabolita 4-MAA u odnosu na zdrave dobrovoljce. Takoer, postoji odgoeno pojavljivanje 4-FAA i 4-AAA, uz usporenu eliminaciju. Iste promjene se mogu nai i u pacijenata sa septikim okom, a objanjavaju se smanjenom metabolikom aktivnou jetre nastaloj kao posljedica poremeenih kardiovaskularnih funkcija uz smetnje u makro i mikroperfuziji jetre sa alteriranim snabdijevanjem kisikom. Kod ciroze jetre, klirens svih metabolita je smanjen. Klirens produkcije 4-FAA je, takoer, smanjen, dok klirens produkcije 4-AAA ostaje nepromijenjen. Terminalni eliminacioni poluivot (t1/2 F) 4-MAA je signifikantno produen, takoer i t1/2 4-FAA i 4-AAA, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Indikacije
bolovi umjereno jakog i jakog intenziteta kad su druga analgetika sredstva neefikasna
bolovi kod neoplazmi
bilijarne ili renalne kolike
postoperativni bolovi, jaki bolovi kod artritisa, reume ili ishialgije, jaki bolovi u miiima i sl. u antipiretike svrhe, metamizol se moe primijeniti samo ako je, uz analgetiki efekt, potreban i antipiretiki, tj. kod bolnih stanja praenih visokom temperaturom metamizol se, zajedno sa hidrokortizonom, uz rehidrataciju, moe primijeniti za uspjeno lijeenje krize kod anemije
Kontraindikacije
Preosjetljivost na pirazolone ili aspirin (postoji ukrtena pareosjetljivost)
Granulocitopenija ili agranulocitoza
Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zbog rizika hemolize
Porfirija (metamizol nije siguran lijek kod ove bolesti, jer se pokazao porfinogenim u ivotinja in vivo i u eksperimentima in vitro
Trudnoa i dojenje
