4
5) Efek samping Obat ini pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang terjadi seperti fatigue, sakit kepala dan mual. Peningkatan kadar ALT
dan AST dapat terjadi pada 30-40%
pasien. Biasanya peningkatan kadar ALT dan AST berhubungan dengan munculnya mutan HBV yang resisten terhadap lamivudin. Asidosis laktak dan hepatomegali dengan steatosis yang timbul pada dosis yang lebih besar (300 mg, ubtuk HIV) tidak terjadi pada terapi infeksi HBV.
2.1.2 Adefovir 1) Mekanisme kerja dan resistensi Adefovir merupakan analog nukleotida asiklik. Adefovir telah memiliki satu gugus fosfat dan hanya membutuhkan satu langkah fosforilasi saja sebelum obat menjadi aktif. Adefovir merupakan penghambat replikasi HBV sangat kuat yang bekerja tidak hanya sebagai DNA chain terminator, namun diduga juga meningkatkan aktivitas sel NK dan menginduksi produksi interferon
endogen.
Terapi
dengan
adefovir
memberikan
penurunan HBV-DNA kurang dari 2 minggu. Obat ini aktif terhadap mutan yang resisten terhadap lamivudin dan tidak ditemukan resistensi setelah terapi selama 48-60 minggu. 2) Spektrum aktivitas HBV, HIV, dan retrovirus lain. Adefovir juga aktif terhadap virus herpes. 3) Farmakokinetik Adefovir sulit diabsorpsi, namun bentuk dipivoxil prodrugnya diabsorpsi secara cepat dan metabolisme oleh esterase di mukosa usus menjadi adefovir dengan bioavabilitas sebesar 50%. Ikatan protein plasma dapat diabaikan, Vd setara dengan cairan tubuh total. Waktu paruh eliminasi setelah pemberian oral adefovir dipivoxil sekitar 5-7 jam. Adefovir dieliminasi dalam keadaan tidak berubah oleh ginjal melalui sekresi tubulus aktif.
5
4) Indikasi Infeksi HBV. Adefovir terbukti efektif dalam terapi infeksi HBV yang resisten terhadap lamivudin. 5) Dosis Peroral dosis tinggal 10 mg/hari 6) Efek samping Pada umumya adefovir 10 mg/hari dapata ditoleransi dengan baik. Setelah terapi selama 48 minggu, terjadi pneingkatan kreatinin serum ≥ 0,5 mg/Dl diatas baseline pada 13% pasien yang umumnya memiliki faktor risiko disfungsi renal sejak awal terapi. Umumnya pasien melanjutkan terapi tanpa penyesuaian dosis. (Hasan, 1985)
2.1.3
Entekavir
1) Mekanisme kerja dan resistensi Enetekavir memiliki
aktifitas
merupakan
analog
anti-hepadnavirus
deoksinguanosin yang
kuat.
yang
Entekavir
mengalami fosforilasi menjadi bentuk trifospat yang aktif, yang berperan sebagai kompetitor substrat natural (deoksiguanosin trifosfat) serta menghambat HBV polimerase. Pada pasien yang mengalami gagal terapi dengan lamivudin, ditemukan juga resistensi silang dengan entekavir, sehingga dibutuhkan dosis yang lebih tinggi. Namun data yang muncul hingga kini, mutan yang muncul masih peka terhadap adefovir. 2) Spektrum aktivitas Entekavir aktif terhadap CMV, HSV1 dan 2 serta HBV. 3) Farmakokinetik Entekavir diabsorpsi baik peroral. C max tercapai antara 0,51,5
jam
setelah
pemberian,
tergantung
dosis.
Entekavir
dimetabolisme dalam jumlah kecil dan bukan merupakan substrat sistem sitokrom P450. Waktu paruhnya pada pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 77-149 jam. Entekavir dieliminasi terutama lewat filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus. Tidak perlu
6
dilakukan penyesuaian dosis pada pasien dengan penyakit hati sedang hingga berat. 4) Indikasi Infeksi HBV 5) Dosis Peroral 0,5 mg/hari dalam keadaan perut kosong. Pada pasien yang gagal terapi dengan lamivudin, pemberian entekavir ditingkatkan hingga 1 mg/hari 6) Efek samping Efek samping yang sering terjadi dalam studi klinis entekavir adalah sakit kepala, infeksi saluran nafas atas, batuk, nasofaringitis, fatigue, pusing, nyeri abdomen atas dan mual. (Hasan, 1985)
2.1.4
Interferon Interferon merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator dan antiproliperatif, yang diproduksi oleh tubuh sebagai respon dari berbagai stimulus. Ada tiga tipe utama interferon: alfa, beta, dan gama. Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis adalah interferon alfa. Mekanisme kerja Setelah berikatan dengan reseptor selular yang spesifik, interferon
megaktivasi
jalur
transduksi
sinyal
JAK-STAT,
menyebabkan translokasi inti kompleks protein selular yang berikatan dengan interferon-spesifc response element. Ekspresi aktivasi transduksi sinyal ini adalah sintesis lebih dari 2 lusin protein
yang
berefek
antivirus.
dilangsungkan
melalui
hambatan
Efek
antivirus
penetrasi
virus,
interferon sintesis
mRNAvirus, translasi protein virus dan atau assembly dan penglepasan virus. Virus dapat dihambat oleh interferon dalam beberapa tahap, dan tahapan hambatannya berbeda pada tiap virus. Namun, beberapa virus juga dapat melawan efek interferon dengan cara menghambat kerja protein tertentu yang diinduksi oleh
7
interferon. Salah satunya adalah resistensi hepatitis C virus terhadap interferon yang disebabkan oleh hambatan aktifitas protein kinase oleh HCV. (Hasan, 1985)
1) Farmakokinetik Setelah injeksi intramuskular atau subkutan, absorpsi interferon mencapai 80%. Kadar plasma bergantung pada dosis. Kadar plasma puncak dicapai setelah 4-8 jam dan kembali ke awal setelah 18-36 jam. Karena interferon menginduksi efek biologis yang cukup panjang durasinya, aktivitas interferon tidak selalu dapt diperkiran dari karakteristik farmakokinetiknya. Setelah pemberian intravena, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30 menit. Setelah 4 hingga 8 jam setelah infus, interferon tidak lagi terdeteksi dalam plasma karena mengalami klitens renal yang cepat. Setelah terapi interferon dihentikan, interferon akan dieliminasi dari tubuh dalam waktu 18-36 jam. Saat ini, efikasi interferon telah diperbaiki dengan mengganti interferon standar dengan interferon yang terkonjugasi polietilen glikol (PEG-IFN, Pegylated-interferon). Bentuk sediaan interferon yang baru ini memperlambat
eliminasi
interferon
melalui
ginjal
sehingga
meningkatkan waktu paruh dan menyebabkan konsentrasi plasma interferon yang lebih stabil. Keuntungan yang lainnya adalah penurunan frekuensi injeksi dari tiga kali menjadi satu kali seminggu. Saat ini terdapat 2 macam Peg-interferon yang berbeda pada kualitas dan kuantitas interferon terkonjugasi: 12 kDa PEG linear untuk interferon 2b dan 40 kDa rantai cabang PEG untuk IFN 2a. Kedua jenis Peg-interferon menunjukkan efektifitas dua kali lebih baik dari non-pegylated interferon pada terapi hepatitis C kronik. Saat ini efikasi PEG-IFN sedang dievaluasi untuk terapi hepatitis B kronik. (Hasan, 1985)
8
2) Indikasi Infeksi kronik HBV, infeksi kronik HCV, sarkoma kaposi pada pasien HIV, beberapa tipe malignansi dan multiple sclerosis. 3) Dosis
Infeksi HBV. Pada dewasa: 5 MU/hari atau 10 MU/hari; pada anak-anak 6 MU/m2 tiga kali perminggu selama 4-6 bulan.
Infeksi HCV. Interferon α 2b monoterapi (3MU subkutan 3 kali seminggu). Umumnya terapi berlangsung selama 6 bulan, namun seringkali dibutuhkan terapi dengan waktu yang lebih panjang(12-18 minggu) untuk respon Yng menetP. Peg-interferon alfa 2a memberikan respon yang lebih baik dibandingkan non-pegylated interferon. Efikasi Peg-interferon lebih baik jika ditambahkan ribavirin pada regimen terapinya. Pada pasien dengan HIV, interferon juga menunjukkan efek anti-retrovirus. Interferon alfa (3 MU kali seminggu) efektif untuk terapi trombositopenia oleh HIV yang disebabkan resistensi terhadap terapi dengan zidovudin. (Hasan, 1985)
4) Efek Samping Efek samping yang paling umum timbul dengan terapi interferon-α adalah flu-like symptoms., fatigue, leukopenia, dan depresi. Terddapat juga laporan anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, dan iritabilitasi. Terapi interferon juga dilaporkan dapat
memperburuk
pengobatan
penyakit
autoimun
seperti
tiroiditis. Pasien yang diterapi dengan interferon-α harus terus dimonitor dan dievaluasi setiap bulannya. Kira-kira 30% pasien yang diterapi dengan interferon-α membutuhkan penurunan dosis dan 5% menghentikan obat prematur karena efek samping.(Hasan, 1985)
9
Tabel 1. EFEK BIOLOGIS INTERFERON Waktu Interferon
Diproduksi oleh
diproduksi setelah
Efek biologis
stimulasi Alfa
leukosit
4-6 hari
Antivirus Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna Meningkatkan aktivitas sel NK Meningkatkan ekspresi MHC kelas 1 Mempengaruhi diferensiasi sel
Beta
Fibroblas
4-6 hari
Epitel
Antivirus Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna
makrofag
Meningkatkan aktivitas sel NK Meningkatkan ekspresi MHC kelas 1
Gamma
Limfosit
2-3 hari
Antivirus Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna Meningkatkan aktivitas sel NK Meningkatkan ekspresi MHC kelas 1 Menginduksi sekresi sitokin lain Bersama dengan sitokin lain meningkatkan imunoglobulin
sintesis
10
2.2 Hepatoprotektor
Hepatoprotektor adalah golongan obat-obat yang memberikan proteksi pada hepar dari kerusakan yang ditimbulkan oleh faktor eksogen dan endogen dengan menurunkan
aktivitas
inflamasi
dan
progresivitas
penyakit.
Dasar
kerja
hepatoprotektor ini adalah mempengaruhi mekanisme patogenesis penyakitnya, bukan pada penyebab penyakitnya. Klasifikasi hepatoprotektor diantaranya, yaitu : (Katzung, 2010)
Herbal preparation (silymarin, asam glisirizin)
Asam amino dan derivatnya (Ademethionine)
Asam empedu (asam ursodeoksikolat, kenodeoksikolat)
Vitamin dan antioksidan
2.2.1
Herbal Preparation
a. Milk Thistle (Silybum marianum) Buah dan biji tanaman milk thistle mengandung campuran lipofilik berbagai flavonolignan yang disebut sebagai silymarin. Silymarin merupakan 2-3% komponen herba yang dikeringkan dan terdiri atas tiga isomer utama, yakni silybin (juga dikenal sebagai silybinin atau silibi-nin), silychristin (silichristin), dan silydianin (silidianin). Silybin merupakan isomer yang paling banyak dan paling kuat dari ketiga isomer di atas dan menyusun sekitar
50%
dari
kompleks
silymarin.
Produknya
harus
distandardisasi hingga mengandung 70-80% silymarin (Katzung, 2010).
Efek Farmakologik Pada model binatang, milk thistle membatasi kerusakan hati yang disebabkan oleh berbagai macam toksin, termasuk jamur
Amanita, galaktosamin, karbon tetraklorida, asetaminofen, radiasi, iskemia dingin, dan etanol. Penelitian in vitro dan beberapa penelitian in vivo memperlihatkan bahwa silymarin menurunkan peroksidasi lipid, menghilangkan radikal bebas, dan meningkatkan
11
kadar glutation serta superoksida dismutase. Silymarin turut berperan menimbulkan stabilisasi membran dan mengurangi masuknya racun (Katzung, 2010). Milk thistle tampaknya memiliki sifat antiinflamasi. In vitro, silybin menghambat pembentukan lipoksigenase dan leukotrien dengan kuat dan tidak kompetitif. Inhibisi migrasi leukosit telah diamati terjadi in vivo dan dapat berperan sebagai salah satu faktor pada saat inflamasi akut. Silymarin juga menghambat aktivasi nuclear factor kappa B (NF-K B) yang diperantarai tumor necrosis factor α yang meningkatkan respons inflamasi. Salah satu mekanisme kerja yang paling tidak biasa yang diajukan untuk milk thistle terdiri atas peningkatan aktivitas RNA polimerase I pada hepatosit nonmaligna tapi tidak pada lini sel yang mengalami hepatoma atau keganasan lainnya. Dengan meningkatkan aktivitas enzim ini, dapat terjadi peningkatan sintesis protein dan regenerasi sel pada sel yang sakit tapi tidak pada sel maligna. Milk thistle mungkin bermanfaat pada fibrosis hepatik. Pada model binatang untuk sirosis, milk thistle menurunkan akumulasi kolagen, dan pada model in vitro, milk thistle menurunkan ekspresi profibrogenic cytokine transforming growth factor- β (Katzung, 2010). Milk thistle kemungkinan bermanfaat dalam tatalak-sana hiperkolesterolemia dan batu empedu. Satu uji coba berskala kecil pada manusia memperlihatkan terjadinya penurunan indeks saturasi empedu dan konsentrasi ko-lesterol dalam empedu. Penurunan
konsentrasi
kolesterol
dalam
empedu
dapat
mencerminkan penurunan sintesis kolesterol oleh hati. Namun, hingga hari ini, masih belum cukup bukti yang membuat milk thistle dapat digunakan untuk berbagai indikasi di atas (Katzung, 2010).
Efek Kemoterapeutik Penelitian pendahuluan secara in vitro dan pada binatang
telah dilaksanakan pada lini sel untuk kanker kulit, paru,
12
kandung kemih, kolon, lidah, payudara, dan kanker prostat. Pada model murin untuk kanker kulit, silybinin dan milk thistle mengurangi
inisiasi
dan
promosi
tumor.
Keduanya
juga
menghambat pertumbuhan dan proliferasi sel dengan menginduksi penghentian siklus sel pada tahap G 1 dalam lini sel kanker prostat dan payudara manusia yang dibiakkan. Namun, penggunaan milk thistle dalam terapi kanker belum cukup banyak dipelajari sehingga tidak boleh direkomendasikan pada pasien (Katzung, 2010).
Uji Klinis Milk thistle telah digunakan untuk mengobati hepatitis
viral akut dan kronik, penyakit hati alkoholik, dan kerusakan hati yang diinduksi oleh toksin pada pasien manusia. Kajian sistematik terkini terhadap 13 uji coba teracak yang melibatkan 915 pende rita penyakit hati alkoholik atau hepatitiB atau C tidak menemukan adanya penurunan yang bermakna pada angka mortlitas akibat berbagai sebab, histologi hati, atau komplikasi penyakit hati. Diantara semua uji coba, tercatat adanya penurunan bermakna pada mortalitas terkait penyakit hati, tapi hal ini tidak dijumpai pada uji coba dengan rancangan dan kontrol yang lebih baik. Disimpilkan bahwa efek milk thistledalam meningkatkan fungsi hati atau mortalitas akibat penyakit hati saat ini masih belum dapat dipastikan dengan baik. Sampai uji klinis tambahan yang dirancang dengan baik (kemungkinan dengan mencoba dosis yang lebih tinggi) dapat dilakukan, efek klinis milk thistle belum dapat didukung atau disanggah kebenarannya (Katzung, 2010). Peran milk thistle sebagai antidotum pasca pajanan akut racun ke hati belum dipelajari dengan baik pada manusia. Namun, silybin parenteral dipasarkan dan digunakan di eropa sebagai anti dotum pada keracunan jamur Amanita phalloides,
13
berdasarkan hasil akhir yang baik seperti yang dilaporkan dalam berbagai penelitian kasus-kontrol (Katzung, 2010).
Efek samping Milk thistle jarang dilaporkan menyebabkan efek simpang jika digunakan menurut dosis yang dianjurkan. Pada uji klinis, insidens efek simpangnya setara dengan yang disebabkan oleh plasebo (Katzung, 2010).
Interaksi obat, peringatan dan dosis Tidak dilaporkan terjadi interaksi antar obat atau adanya peringatan
pada
penggunaan
milk
thistle.
Dosis
yang
dianjurkan adalah 280-420 mg per hari, dihitung sebagai silybin, dalam tiga dosis terbagi (Katzung, 2010).
b. Asam Glycyrrhizic Asam glycyrrhizic diterapkan secara luas sebagai pemanis dalam produk makanan dan mengunyah tembakau. Selain itu, ada hal yang menarik klinis untuk kemungkinan pengobatan hepatitis C kronis. Dalam beberapa mata pelajaran yang sangat terbuka, efek samping seperti hipertensi dan gejala yang berhubungan dengan gangguan elektrolit telah dilaporkan. Untuk menganalisis hubungan antara farmakokinetik asam glycyrrhizic di toksisitasnya, kinetika asam glycyrrhizic dan asam biologis aktif glycyrrhetic metabolit dievaluasi. Asam glycyrrhizic terutama diserap setelah hidrolisis presystemic sebagai asam glycyrrhetic. Karena asam glycyrrhetic adalah 200-1000 kali lebih kuat dari inhibitor dehidrogenase 11 beta-hidroksisteroid kinetika
asam
dibandingkan dengan asam glycyrrhetic
relevan
dalam
glycyrrhizic, perspektif
toksikologi. Setelah diserap, asam glycyrrhetic diangkut, terutama dibawa ke hati oleh operator kapasitas terbatas, di mana ia dimetabolisme menjadi glukuronida dan konjugat sulfat (Polyakov, 2011).
14
Konjugasi diangkut secara efisien ke dalam empedu. Setelah keluar dari empedu ke duodenum, konjugat yang dihidrolisis menjadi
asam
glycyrrhetic
oleh
bakteri
komensal,
asam
glycyrrhetic selanjutnya diserap, menyebabkan keterlambatan diucapkan dalam pembersihan terminal plasma (Polyakov, 2011). Fisiologis
berdasarkan
pemodelan
farmakokinetik
menunjukkan bahwa, pada manusia, tingkat transit gastrointestinal isi melalui usus kecil dan besar terutama menentukan sejauh mana konjugat asam glycyrrhetic akan diserap kembali. Parameter ini, yang dapat diperkirakan noninvasively, dapat berfungsi sebagai estimator risiko berguna untuk efek samping glycyrrhizic-asamdiinduksi, karena pada subyek dengan berkepanjangan waktu transit gastrointestinal, asam glycyrrhetic mungkin menumpuk setelah asupan diulang (Polyakov, 2011).
2.2.2
Asam Empedu Asam Ursodeoksikolat Ursodiol (asam ursodeoksikolat) merupakan asam empedu yang dijumpai secara alamiah dan membentuk kurang dari 5% depot garam empedu dalam sirkulasi manusia, dan persentasenya jauh lebih tinggi pada beruang. Setelah pemberian oral, ursodiol diserap, terkonjugasi dalam hati dengan glisin atau taurin, dan diekskresi dalam empedu. Ursodiol terkonjugasi menjalani resirkulasi enterohepatik. Waktu-paruhnya dalam serum adalah sekitar 100 jam. Bila diberikan setiap hari untuk jangka-waktu lama, ursodiol menyusun 30-50%
dapat asam empedu yang
terdapat dalam sirkulasi. Sejumlah kecil ursodiol tak terkonjugasi atau terkonjugasi yang tidak diabsorpsi melintas ke dalam kolon, tempat ursodiol tersebut diekskresi atau mengalami dehidroksilasi oleh bakteri dalam kolon menjadi asam litokolat, suatu zat yang berpotensi menimbulkan toksisitas hati (Katzung, 2010).
15
Farmakodinamik Kelarutan kolesterol dalam empedu ditentukan oleh per-
bandingan relatif antara asam empedu, lesitin, dan kolesterol. Meskipun terapi ursodiol jangka panjang menambah simpanan asam empedu, hal ini tampaknya bukan merupakan mekanisme utama terjadinya pelarutan batu empedu. Ursodiol mengurangi kandungan kolesterol dalam empedu dengan mengurangi sekresi kolesterol oleh hati. Ursodiol tampaknya turut menstabilisasi membran
kanalikular
hepatosit,
kemungkinan
dengan
menurunkan kadar asam empedu endogen lainnya atau dengan menghambat penghancuran hepatosit berperantara imun (Katzung, 2010).
Penggunaan Klinis Ursodiol digunakan untuk melarutkan batu empedu ko-
lesterol
kecil
pada
penderita
penyakit
kandung
empedu
simtomatik yang menolak untuk menjalani kolesistektomi atau bukan merupakan calon yang baik untuk menjalani pembedahan. Pada dosis 10 mg/kg/hari selama 12-24 bulan, terjadi pelarutan batu pada separuh pasien yang memiliki batu empedu kecil nonkalsifikasi (<5-10 mm). Obat ini juga efektif mencegah terjadinya batu empedu pada pasien obes yang sedang menjalani terapi
penurunan
berat
badan
cepat.
Beberapa
uji
coba
menunjukkan bahwa ursodiol dengan dosis 13-15 mg/kg/hari bermanfaat pada pasien sirosis bilier primer tahap dini, karena mengurangi kelainan fungsi hati dan memperbaiki gambaran histologi hati (Katzung, 2010).
Efek Samping Ursodiol tidak memiliki efek samping yang berat. Diare
akibat garam empedu jarang terjadi. Tidak seperti pen-dahulunya, yakni
kenodeoksikolat,
ursodiol
hepatotoksisitas (Katzung, 2010).
tidak
menimbulkan
16
2.2.3 Ademetionine Ademetionine yang juga dikenal sebagai SAMe adalah bentuk spesifik dari asam amino yang dikenal sebagai S-adenosyl-methionine (SAMe), merupakan substansi alami yang secara endogen disintesis dari methionine dan adenosine. Ademetionine adalah bahan dalam pembentukan glutathione, sebuah peptida larut air yang membantu tubuh melawan radikal bebas, selain itu ademetionine juga membantu hepar memproses lemak (perlindungan terhadap perlemakan hepar) dan dipercaya berperan dalam perlindungan terhadap penyakit jantung. (Sover, 1992) SAMe adalah sebuah donor metil yang menyediakan molekul lain dengan kelompok-kelompok metil yang sangat penting untuk metabolisme mereka. Secara umum, ademetionine meningkatkan level penggunaan asam amino lain dalam tubuh. Defisiensi berat SAMe dapat menyebabkan masalah pada fungsi tubuh lainnya, contohnya sekresi hormon-hormon penting tubuh seperti melatonin, yang merupakan peran utama dalam regulasi tidur dan irama sirkadian. (Skinner, 2005) Ademetionine berpartisipasi setidaknya dalam tiga reaksi biokimiawi, yaitu transmetilasi, transsulfurasi, dan sintesis poliamin. Reaksi transmetilasi merupakan langkah terpenting di dalam sintesis fosfolipid, menyediakan fluiditas membran dan polarisasi yang berperan
penting dalam
sintesis
empedu. Gangguan terhadap
transsulfurasi mengarah pada defisiensi glutathione yang dapat menurunkan stabilitas hepatosit terhadap efek merusak radikal bebas. Lebih jauh lagi ademietionine adalah prekursor senyawa thiol lainnya, seperti sistein, taurin, koenzim A. Terakhir, reaksi sintesis poliamin yang secara langsung berhubungan dengan proses proliferasi hepatosit dan regenerasi hepar. (Sover, 1992) Data antioksidan
eksperimen dan
dan
klinis
detoksifikasi
menunjukkan
ademetionine
bahwa
serta
kerja
percepatan
regenerasi jaringan hepar dan perlambatan pembentukan fibrosis. Dilatarbelakangi peningkatan penggunaan ademetionine pada pasien-
17
pasien
dengan
sirosis
alkoholik,
awalnya
terdapat
penurunan
konsentrasi glutathione, sistein dan taurin dalam jaringan hati yang menunjukkan normalisasi proses metabolisme. Hal ini diketahui bahwa metabolit beracun utama etanol, asetaldehida memblok sistem pemulihan glutathione yang menyebabkan kerusakan pada produk hepatosit sulfhidril
peroksidasi donor,
lipid.
Ademetionine,
mempromosikan
menjadi
penghapusan
kelompok kekurangan
glutathione. (Sover, 1992) Sebagai agen hepatoprotektor, ademetionine juga memiliki efek antidepresan. Aktivitas antidepresan muncul secara gradual, dimulai saat treatment awal. Agen ini merupakan tambahan penting pada berbagai efek terapeutik ademetionin. Secara khusus hal ini membantu untuk mengatasi kecanduan alkohol (Lieber, 2002) Skema klasik ademetionine menyediakan dua tahap pengobatan. Tahap pertama, injeksi intravena (bolus atau drip perlahan) dengan dosis 800 mg sekali sehari selama empat belas hari. Kemudian beralih pada pengobatan oral 800 mg dua kali sehari selama 2-4 minggu (Lieber, 2002). Stres oksidatif ditunjukkan untuk memainkan peran patogenik utama dalam beberapa kondisi penyakit mulai dari hepatotoksisitas alkohol (dan xenobiotik lainnya) untuk carcinogenicity banyak senyawa. Mekanisme pertahanan alami besar terhadap stres oksidatif berkurang
glutathione,
yang
menangkap
kelebihan
radikal
bebas. Glutathione adalah tripeptida, maka asam amino pada tingkat membatasi menjadi sistein, dan SAMe memainkan peranan penting dalam pembentukan sistein (Lieber, 2002). Penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada semua penyakit hati utama adalah proses penyembuhan tidak tepat berlebihan tidak terkontrol dengan jaringan parut atau fibrosis memuncak pada sirosis. Memang, fibrosis dapat dilihat sebagai proses jaringan parut awalnya menguntungkan yang telah lolos kontrol dan hasil akhirnya pada sirosis. SAMe ditunjukkan untuk menjadi terapi berguna dalam
18
mengurangi proses ini dan untuk meningkatkan hasil klinis (Lieber, 2002). Penyakit hati yang paling umum yang SAMe telah terbukti berguna terapi adalah luka hati alkoholik, yang meliputi semua manifestasi patologis dibahas di atas, yaitu kekurangan dalam aktivasi metionin untuk SAMe, dalam peran patogenik dari stres oksidatif dan kekurangan glutathione, komplikasi kolestasis, dan dalam konsekuensi yang menghancurkan fibrosis hati yang berlebihan (yang mengarah ke sirosis) (Lieber, 2002). Efek samping pada penggunaan ademetionine ini minimal, beberapa pasien mengalami perasaan tidak nyaman pada regio epigastrium (Lieber, 2002). Gangguan hati, termasuk penyakit hati alkoholik, berhubungan menghasilkan bagian dari aktivasi gangguan metionin untuk SAMe atau dari alkohol-diinduksi stres oksidatif, yang menghasilkan peningkatan
utilisasi
SAMe,
prekursor
utama
tingkat
sistein
membatasi amino asam dari glutathione tripeptide. Penipisan SAMe, agen methylating utama hati, dan terkait patologi hati dapat dikoreksi dengan pemberian ini aman nutrisi namun terapi efektif (Lieber, 2002).
2.3 Obat Immunomodulator
2.3.1 Talidomid Talidomid merupakan imunomodulator yang sangat baik dan saat ini aktif digunakan atau diuji klinis untuk lebih dari 40 penyakit yang berbeda. Talidomid menghambat angiogenesis dan memiliki efek antiinflamasi dan imunomodulatorik. Talidomid menghambat TNF-oc, mengurangi fagositosis oleh neutrofil, meningkat kan produksi IL-10, mengubah ekspresi molekul adhesi, dan meningkatkan imunitas berperantara sel melalui interaksi dengan sel T. Kerja talidomid yang rumit masih terus dipelajari seiring terus berkembangnya penggunaan klinis obat ini (Katzung, 2010).
19
Talidomid saat ini digunakan dalam terapi mieloma multipel pada saat diagnosis ditegakkan dan pada penyakit yang refrakter serta mengalami relaps. Pasien biasa nya menunjukkan tanda respons dalam waktu 2-3 bulan sesudah obat dimulai, dengan angka respons berkisar dari 20 hingga 70%. Bila dikombinasi dengan deksametason, angka respons pada mieloma adalah 90% atau lebih pada beberapa penelitian. Sebagian besar pasien menunjukkan respons yang bertahan lama hingga 12-18 bulan pada penyakit yang refrakter dan bahkan lebih lama pada beberapa
pasien
yang
diobati
sewaktu
diagnosis
ditegakkan.
Keberhasilan talidomid dalam terapi mieloma telah membuat obat ini juga diuji klinis untuk berbagai penyakit lain seperti sindrom mielodisplastik, leukemia mielogenik akut, dan reaksi graf pejamu, serta pada tumor solid seperti kanker kolon, karsinoma sel ginjal, melanoma, dan kanker prostat, dengan hasil yang bervariasi hingga saat ini. Talidomid telah bertahun-tahun digunakan dalam terapi beberapa manifestasi lepra dan diperdagangkan kembali di AS untuk eritema nodosum leprosum obat ini juga bermanfaat dalam tatalaksana manifestasi kulit penyakit lupus eritematosus (Katzung, 2010). Profil efek simpang talidomid sangatlah luas. Toksisitas yang paling penting adalah teratogenesis. Karena adanya efek ini, peresepan dan penggunaan talidomid sangat diatur oleh pabrik pembuatnya. Efek simpang talidomid yang lain yaitu neuropati perifer, konstipasi, ruam, kelelahan, hipotiroidisme, dan peningkatan risiko trombosis vena dalam. Trombosis cukup sering terjadi, khususnya pada populasi mieloma, sehingga sebagian besar pasien yang mendapat talidomid turut mendapat warfarin (Katzung, 2010). Karena profil toksisitas talidomid yang berat, telah dilakukan berbagai macam upaya untuk menciptakan analognya. Turunan imunomodulatorik talidomid dinamakan IMiD. Beberapa IMiD jauh lebih poten ketimbang talidomid dalam mengatur sitokin dan mempengaruhi proliferasi sel T. Lenalidomid adalah suatu IMiD yang, menurut penelitian pada hewan dan in vitro, terbukti memiliki efek yang sama seperti talidomid, tapi dengan toksisitas yang lebih sedikit,
20
terutama teratogenisitasnya. CC-4047 (Actimid) adalah ImiD lain yang sedang diteliti untuk terapi sindrom mielodisplastik, mieloma, dan kanker prostat (Katzung, 2010). Kelompok analog talidomid lainnya, yakni selective cytokine inhibitory drugs (Sel CIDs), merupakan penghambat fosfodiesterase tipe 4 dengan aktivitas anti-TNF-a yang kuat tapi tidak memiliki aktivitas kostimulatorik sel T. Beberapa Sel CID saat ini masih diteliti untuk penggunaan klinis (Katzung, 2010).
2.3.2 Methisoprinol Methisoprinol adalah kompleks alkilamino-alkohol dari inosin yang digunakan untuk berbagai infeksi virus. Obat ini merupakan campuran dari inosin,
asam
asetamidobenzoat,
dan
dimetilaminoisopropanol.
Cara
kerjanya dengan memodifikasi atau merangsang proses-proses imunitas dan membunuh virus secara tidak langsung dengan cara mencegah replikasi virus. Isoprinosine merupakan salah satu obatnya (Junadi, 2012). Methisoprinol pertama kali dipatenkan di Amerika Serikat pada 1969, kemudian dipatenkan kembali di 62 negara lainnya. Pada 1982, obat ini menerima penghargaan “Le Prix Galien” di Perancis sebagai inovasi terapeutik yang terbaik pada tahun itu di negara tersebut. Kini, methisoprinol diperkenalkan oleh PT Prima Medika Laboratories dalam Pertemuan Ilmiah Tahunan Peralmuni di Hotel Horison, Bandung, pada 1617 Maret 2012, dengan merek dagang Viridisa (Junadi, 2012). Methisoprinol meningkatkan kekebalan tubuh terhadap penyakit dengan cara merangsang produksi sel T (limfosit T), meningkatkan fungsi T-killer cell, mendukung fungsi sel NK (Natural Killer), peningkatan aktivitas limfosit B dan peningkatan produksi imunoglobulin, serta intensifikasi aktivitas fagositik. Jadi, respons imun tubuh yang meningkat adalah sistem imunitas seluler dan humoral ( Junadi, 2012). Methisoprinol juga mencegah replikasi virus, dengan demikian tetap menjaga integritas histologis dan fungsional sel-sel tubuh manusia dan gejala infeksi virus akan menghilang. Uji laboratorium akan memberikan
21
hasil yang normal dan menurunkan kejadian relaps sehingga pasien dapat melakukan aktivitas sehari-hari dengan normal (Junadi, 2012). Obat ini diindikasikan pada pasien yang mengalami penurunan atau defisiensi imunitas yang mengalami infeksi virus herpes pada wajah dan genitalia yang rekurens, herpes zoster, rhinovirus dan influenza, infeksi citomegalovirus, infeksi virus Epstein-Barr, infeksi rubella, subacute sclerosing panencephalitis, infeksi human papilloma virus, hepatitis dan imunodepresi, serta infeksi saluran pernapasan primer dan sekunder pada dewasa dan anak (Junadi, 2012). Methisoprinol
dikontraindikasikan
pada
trimester
pertama
kehamilan. Karena inosin dimetabolisme menjadi asam urat maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat di serum dan urin. Oleh karena itu, pemberian methisoprinol pada pasien dengan riwayat hiperurisemia dan gout harus diawasi (Junadi, 2012). Georgala et al., pada 2007 meneliti penggunaan methisoprinol (inosiplex)
oral
pada
36
wanita
berusia
antara
20-43
tahun
dengan condyloma acuminata servikal yang refrakter terhadap paling tidak satu jenis terapi, dibagi menjadi 2 kelompok. Kelompok 1 mendapat methisoprinol dengan dosis 50 mg/kg BB/hari dan kelompok 2 mendapat plasebo. Dari kelompok 1 yang terdiri dari 17 orang yang mendapat methisoprinol, diperoleh hasil respons total pada 4 orang, respons parsial pada 7 orang, dan tidak ada respons pada 6 orang. Sedangkan pada kelompok 2 yang terdiri dari 19 orang, 3 orang menunjukkan respons parsial, dan 16 orang tidak menunjukkan respons. Perbedaan efek terapeutik yang terjadi antara kelompok methisoprinol dan kelompok plasebo bermakna, dan tetap bermakna ketika dilakukan analisis. Pada elavuasi 12 bulan kemudian tidak terjadi rekurensi pada pasien yang menunjukkan respons total. Efek samping yang terjadi ringan dan hilang sendiri ketika pengobatan dihentikan. Dibandingkan dengan plasebo, methisoprinol memberikan pengaruh yang bermakna dan efek samping reversibel, tanpa adanya rekurensi (Junadi, 2012). Menurut Golebiowska-Wawrzyniak et al, dalam sebuah studi klinis tentang efikasi methisoprinol (inosine pranobex) pada 2005, diperoleh hasil
22
bahwa pada anak dengan status imunitas rendah/ imunodefisiensi) terjadi peningkatan jumlah limfosit T tipe CD4 dan CD3 dengan pemberian methisoprinol 50 mg/kg BB/hari. Selain itu, juga terjadi perbaikan f ungsi sel T tersebut. Temuan laboratoriumnya, sesuai dengan temuan klinisnya. Penelitan ini dilakukan pada 30 orang anak berusia 13 – 15 tahun yang mendapat methisoprinol sebagai profilaksis terhadap infeksi-infeksi yang sebagian besar disebabkan oleh virus selama 3 bulan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang diberi bawang putih (Junadi, 2012). Isoprinosine®
Komposisi / Kandungan Tiap tablet Isoprinosine® mengandung methisoprinol 500 mg. Tiap 1 sendok takar (5 ml) Isoprinosine® Sirup mengandung methisoprinol 250 mg dan Ethanol 2 % (Junadi, 2012).
Cara Kerja Obat Methisoprinol adalah suatu kompleks senyawa kimia yang terbentuk dari inosine dan suatu aminoalcohol, dimetilaminoisopropanol, dengan rasio 1 : 3. Isoprinosine® adalah berupa bubuk putih, sedikit pahit, larut dalam air dan stabil dalam larutan netral. Kompleks ini ditemukan oleh para peneliti dari Amerika. Isoprinosine® dapat meningkatkan sintesa protein dan nukleoprotein, melindungi struktur dan fungsi poliribosom, menghalangi pemindahan genetika virus ke poliribosom sel tubuh dan dengan cara ini menghentikan multiplikasi virus. Dari studi klinis yang dilakukan oleh para peneliti Argentina, didapatkan isoprinosine® mempunyai aktivitas antivirus nonspesifik dan berspektrum luas (Junadi, 2012).
Indikasi Indikasi Isoprinosine® adalah :
Infeksi virus pada saluran napas, penyakit-penyakit eksantem.
Penyakit hati, dan beberapa sistem saraf.
Influenza atau flu pada anak-anak dan orang dewasa.
Common cold.
23
Bronkiolitis.
Rinofaringitis atau radang tenggorokan.
Varisela atau cacar air.
Campak atau measles.
Herpes simplex virus, dan herpes zoster.
Parotitis.
Kontraindikasi Hati-hati ketika memberikan Isoprinosine® kepada pasien-pasien pirai (gout, asam urat), karena obat ini sedikit meningkatkan kadar asam urat dalam serum. Karena memiliki sedikit pengaruh terhadap jantung, perhatian diperlukan dalam pengobatan pasien jantung yang sedang mendapatkan digitalis. Isoprinosine® sebaiknya tidak digunakan pada infeksi bakteri, karena tidak memiliki efek antibakteri. Mengingat rasio antara dosis terapi dan dosis toksik adalah 1 : 100, Isoprinosine® dapat digunakan tanpa kekawatiran akan efek toksik. Akumulasi tidak terjadi karena Isoprinosine® dapat dieliminasi bersama metabolitnya melalui urin. Isoprinosine® hendaknya tidak digunakan selama 4 bulan pertama kehamilan (Junadi, 2012).
Dosis Tanyakan kepada dokter anda / dokter anak anda mengenai dosis Isoprinosine®. Jika perlu, antibiotika atau kemoterapi dapat digunakan berama bila ada infeksi bakteri. Tak ada kontraindikasi pemakaian bersama antibiotik/kemoterapi dan ini tergantung penilaian dokter. Lama pengobatan sebagai berikut :
Infeksi virus akut yang berlangsung singkat : pengobatan harus dilanjutkan satu sampai dua hari setelah gejal-gejala mereda, sesuai dengan penilaian dokter.
Infeksi virus akut yang berlangsung lama : pengobatan hendaknya dilanjutkan satu sampai dua minggu setelah gejala-gejala menghilang,
24
sesuai dengan penilaian dokter. Dengan cara ini kekambuhan akan dihindari (Junadi, 2012).
Efek Samping Sebagai pendorong kekebalan, memiliki efek samping terbatas, besar di antaranya adalah gatal, pusing, dan kesulitan pencernaan (Junadi, 2012).
Kemasan Isoprinosine® Tablet box, berisi 8 tablet. Isoprinosine® Sirup, 60 ml.
2.4 Obat Kolestatis
Batu empedu merupakan penyakit yang terjadi di saluran empedu. Faktor pencetus nya meliputi hiperkolesterolemia, penyumbatan saluran empedu, dan radang saluran empedu. Terdapat tiga jenis batu empedu yakni, batu kolesterol, batu pigmen dan batu kalsium karbonat (kebanyakan yang terjadi batu empedu) (Schmitz, 2009). Terapi batu empedu dengan obat perannya relatif kecil bila dibandingkan dengan teknik-teknik endoskopi bilier dan kolesistektomi laparoskopi. Terapi dengan obat cocok untuk pasien yang tidak dapat diobati dengan cara-cara lain, yang gejala-gejalanya ringan, fungsi kandung empedu tidak terganggu, dan ukuran batu empedu radiolusen kecil sampai sedang, obat tidak cocok untuk batu empedu yang radio-opak, yang tidak dapat larut. Pasien harus diberi nasihat diet yang sesuai (termasuk menghindari kolesterol dan kalori yang berlebihan), dan harus dirujuk ke rumah sakit karena diperlukan pemantauan radiologi. Pencegahan jangka panjang mungkin diperlukan setelah batu empedu larut dengan sempurna, karena batu empedu dapat terjadi kembali sampai 25% pasien dalam satu tahun setelah obat dihentikan (Schmitz, 2009). Obat yang sering digunakan untuk membantu melarutkan batu empedu adalah asam kenodioksikolat dan asam ursodeoksikolat, yang bekerja mengurangi penjenuhan kolesterol-empedu dengan cara mengurangi sekresi
25
kolesterol dan meningkatkan sekresi asam empedu. Asam ursodeoksikolat juga digunakan dalam sirosis empedu primer (Schmitz, 2009).
2.4.1
Asam Kenodioksikolat
Indikasi : pelarutan batu empedu
Kontraindikasi : batu radio-opak, kehamilan, kandung empedu tidak berfungsi,
penyakit hati kronik, penyakit radang dan kondisi lain dari usus halus dan kolon yang mengganggu sirkulasi enterohepatik garam-garam empedu (Schmitz, 2009).
Efek samping : Pada penggunaan asam kenodioksilat dapat menimbulkan efek
samping berupa diare terutama pada dosis awal yang tinggi (kurangi dosis selama beberapa hari), gatal-gatal, gangguan hati ringan, dan transminase serum naik sementara (Schmitz, 2009).
Dosis : 10-15 mg/kg/hari sebagai dosis tunggal menjelang tidur malam
atau dalam dosis terbagi selama 3-24 bulan (bergantung pada besarnya batu ). Pengobatan diteruskan paling tidak selama 3 bulan setelah batunya larut (Schmitz, 2009).
Bioavailabilitas : 81-100%
Ekskresi: terutama dalam tinja.
Metabolisme: Setelah penyerapan, chenodiol dapat terkonjugasi dengan glisin
atau taurin dalam hati dan dengan cepat menuju empedu, chenodiol terkonjugasi ini kemudian diserap di ileum terminal dan jejunum, menyelesaikan siklus enterohepatik (Schmitz, 2009). Metabolit Asam Lithocholic (tidak aktif) yang terbentuk dalam usus oleh bakteri dehydroxylation diserap chenodiol, terkonjugasi, sulfated dan diekskresikan dalam empedu, hepatotoksik pada hewan. Mekanisme kerja dari Chenodiol sendiri adalah asam utama yang diekskresikan ke dalam empedu, merupakan 1/3 dari jumlah empedu asam
26
empedu, kerja obat pada batu empedu pelarutan bergantung pada efek umpan balik negatif pada tingkat pembatasan enzim untuk sintesis kolesterol dan empedu. Interaksi obat :
Efek dari beberapa obat dapat berubah jika Anda mengambil obat lain atau produk herbal pada waktu yang sama. Hal ini dapat meningkatkan risiko efek samping yang serius atau dapat menyebabkan obat yang dikonsumsi tidak be kerja dengan maksimal. Beberapa obat yang dapat berinteraksi dengan obat ini meliputi: estrogen (seperti estradiol, pil estrogen, pil KB), "pengencer darah" (seperti wa rfarin). Dianjurkan juga untuk melakukan diet kolesterol rendah (meningkatkan laju pelarutan batu empedu sampai 2 kali lipat) (Schmitz, 2009).
2.4.2
Asam ursodeoksikolat
Indikasi : - Pelarutan batu empedu tembus sinar x dengan diameter tidak lebih dari 20mm. - Sirosis empedu primer. -
Kolestasis intrahepatik.
- Penderita yang mempunyai resiko tinggi atau yang menolak untuk operasi kandung empedu (Schmitz, 2009).
Kontraindikasi: - Batu kolesterol yang mengalami kalsifikasi, batu radioopak, batu radiolusen, pigmen empedu. - Kolesistitis akut yang tidak mengalami remisi, kolangitis, obstruksi
bilier
batu
pankreas
atau
fistula
gastrointestinal. - Pasien dengan kalsifikasi batu empedu. - Kandung empedu tidak berfungsi. - Penyakit peradangan dan kelainan pada usus halus. - Hipersensitif terhadap komponen ini (Schmitz, 2009).
bilier
27
Efek samping: Penggunaan
asam
ursodeoksikolat
mungkin
dapat
menimbulkan diare jarang terjadi, Mual, Muntah, nyeri perut, Perut kembung, Trombositopenia, Pruritus, Rash, konstipasi, pusing, depresi, gangguan tidur, nyeri sendi, nyeri otot, kalsifikasi batu empedu. Bioavailabilitas : 90%
Metabolisme: Diambil dengan cepat oleh hati, terkonjugasi dengan glisin atau taurin, dan diekskresikan dalam empedu Nonabsorbed melewati ursodiol ke usus di mana itu adalah dehydroxylated asam lithocholic (senyawa perantara, kadang-kadang terbentuk, disebut chenodiol); chenodiol kemudian dehydroxylated asam lithocholic. (Schmitz, 2009). Asam glyco-ursodeoxycholic, asam tauro-ursodeoxycholic, asam keto-lithocholic (tidak aktif), asam lithocholic (tidak aktif) yang terbentuk dari hidroksilasi ursodiol dan chenodiol, sebagian kecil dimetabolisme sulfat konjugat asam lithocholic yang diekskresikan dalam empedu & dieliminasi dalam feses(Schmitz, 2009).
Dosis: Pelarutan batu empedu, 8-12 mg/kg/sehari dalam dua dosis terbagi sampai selama 2 tahun; pengobatan dilanjutkan selama 3-4 bulan setelah batu nya melarut. Sirosis empedu primer 10-15 mg/kg/sehari dalam 2-4 dosis terbagi (Schmitz, 2009).
Interaksi obat : - Kolestiramin
atau
aluminium
hidroksida
menghambat
penyerapan ursodeoxyvholic acid (Schmitz, 2009). - Pemberian estrogen, kontrasepsi oral dan fibrobrat (dan obatobat penurun kadar lipid yang lain) dapat meningkatkan sekresi kolesterol hati dan mendorong pembentukan batu empedu kolesterol sehingga dapat melawan aktifitas ursodeoxycholic acid (Schmitz, 2009).
28
BAB II PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Sistem hepatobilier adalah sistem yang mengatur pengeluaran atau sekresi cairan empedu yang berasal dari hati dan kandung empedu untuk disekresikan ke dalam usus halus untuk pencernaan lemak dalam makanan. Penyakit pada hati dapat bersifat kronik, fokal atau difus, ringan atau parah dan reversible atau ireversible. Obat-obat yang biasanya digunakan dalam sitem hepatobilier yaitu dapat berupa hepatoprotektor, antihepatitiviral, imunomodulator dan kolestatis. Hepatoprotektor adalah obat-obat yang digunakan sebagai vitamin tambahan untuk melindungi, meringankan atau menghilangkan gangguan fungsi hati karena adanya bahan kimia, penyakit kuning atau gangguan dalam penyaringan lemak oleh hati.
Imunomodulator adalah senyawa tertentu
yang dapat meningkatkan mekanisme pertahanan maupun
non
baik
spesifik, dan terjadi induksi nonspesifik
secara baik
spesifik mekanisme
pertahanan seluler maupun humoral. Agen antihepatitis mencegah masuknya virus masuk atau keluarnya virus dari sel atau harus aktif di dalam sel penjamu. Obat kolestatis bekerja mengurangi penjenuhan kolesterol-empedu dengan cara mengurangi sekresi kolesterol dan meningkatkan sekresi asam empedu.
3.2 Saran
Referat ini hanya sebagai pengantar untuk mengetahui yang lebih mendalam pembaca dapat memperolehnya pada buku-buku yang tersedia di perpustakaan.
29
DAFTAR PUSTAKA
Schmiz, Gery. Hans Lepper. 2009. Farmakologi dan Toksikologi. Edisi 4. EGC. Jakarta. Good Gilman, Alfred. 2001. Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi . Edisi 10 Volume 1. EGC. Jakarta. Katzung, Betram. 2010. Farmakologi Dasar dan Klinik . EGC. Jakarta. Lieber, Charles S. 2002. S -adenosyl- L -metionin: Perannya dalam Pengobatan Gangguan Hati. The American Journal Of Clinical Nutrition. Sulistia & Gunawan. 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta. Departemen Farmakologi dan Teraupetik FKUI. Junadi, Purnawan. 2012. Methisoprinol sebagai Imunomodulator . Medika : Jurnal Kedokteran. Polyakov, N.E. 2011. Glycyrrhizic Acid as a Novel Drug Delivery Vector: Synergy of Drug Transport and Efficacy. Rusia. Institute of Chemical Kinetics and Combustion. Sover, R., Pousoda X., Fabra R. 1992. S-adenosil-L-Methionine Prevents Intracellular Gluthation Delpletion by GSH-Depleting Dasgs in Rat and Human Hepatocytes. Dasg Invest 4, suppl. 4: 46-53 Patricia Skinner, Teresa G. 2005. Gale Encyclopedia of Aternatif Medicine.
