BAB I PENDAHULUAN
Epilepsi merupakan masalah kesehatan yang sering menyebabkan berbagai masalah medis, sosial, psikososial dan ekonomi. 1 Insiden penyakit ini di seluruh dunia mencapai 44 kasus per 100 ribu penduduk per tahun, dimana setiap ta hun ditemukan sekitar 125 ribu kasus baru.2 Di Asia, prevalensi epilepsi per 1000 populasi adalah: 3,5 di Singapura, 1,7 di Jepang, 2,47 di India, 4,7 di Cina, 9,85 di Pakistan dan 9,0 di Srilangka. Menurut Sjahrir (2000), jika di Indonesia diperkirakan prevalensi epilepsi per 1000 populasi adalah 5 orang, maka penderita epilepsi mencapai 1 juta orang. Prinsip umum pengobatan epilepsi adalah untuk membebaskan penderita dari kejang dengan tidak menimbulkan efek samping klinis yang nyata. Prinsip ini telah diperluas, yang juga mencakup peningkatan kualitas hidup yang dihubungkan dengan fungsi fisik, mental, pendidikan, sosial, dan psikologik dari pasien.
4
Dalam panduan yang diterbitkan oleh
American Academy of Neurology mengenai penghentian obat antiepilepsi pada pasien yang bebas kejang, antara lain dijelaskan bahwa pemberian obat dapat dihentikan setelah pasien bebas kejang selama 2 hingga 5 tahun. 2,5 Dengan pemakaian obat antiepilepsi jangka panjang ini, tidak jarang dijumpai efek samping obat yang mungkin dapat mempengaruhi pasien. Salah satu efek samping pemakaian obat antiepilepsi jangka panjang adalah terhadap densitas tulang, yang berpotensi menyebabkan fraktur. Pertanyaan mengenai kemungkinan berkurangnya kepadatan tulang dan meningkatnya risiko fraktur akibat pemakaian obat antiepilepsi jangka panjang telah muncul selama tiga dekade ini. 6 Penelitian yang dilakukan oleh the Study of Osteoporotic Fractures menunjukkan terdapat penurunan densitas mineral tulang pada pemakai obat antiepilepsi sekitar 50% dibanding pasien yang tidak memakai obat. Penanda terjadinya pembentukan tulang dan aktivitas osteoblas adalah alkali fosfatas e tulang (bone Alkaline Phosphatase). Enzim ini merupakan glikoprotein yang ditemukan pada permukaan membran plasma osteoblas. Enzim ini dapat digunakan digunakan untuk menilai kemungkinan terjadinya gangguan pembentukan tulang pada berbagai penyakit dan kelainan metabolisme tulang.7
1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Epilepsi 1. Definisi
Epilepsi adalah suatu kelainan di otak yang ditandai adanya bangkitan epileptik yang berulang (lebih dari satu episode). International League Against Epilepsy (ILAE) dan International dan International Bureau for Epilepsy (IBE) pada tahun 2005 merumuskan kembali definisi epilepsi yaitu suatu kelainan otak yang ditandai oleh adanya faktor predisposisi yang dapat mencetuskan bangkitan epileptik, perubahan neurobiologis, kognitif, psikologis dan adanya konsekuensi sosial yang diakibatkannya. Definisi ini membutuhkan sedikitnya satu riwayat bangkitan epilepstik sebelumnya. Sedangkan bangkitan epileptik didefinisikan sebagai tanda dan/atau gejala yang timbul sepintas (transien) akibat aktivitas neuron yang berlebihan atau sinkron yang terjadi di otak.8 2. Epidimiologi
Epilepsi merupakan salah satu kelainan otak yang serius dan umum terjadi, sekitar lima puluh juta orang di seluruh dunia mengalami kelainan ini. Angka epilepsi lebih tinggi di negara berkembang. Insiden epilepsi di negara maju ditemukan sekitar 50/100,000 sementara di negara berkembang mencapai 100/100,000.
Di
negara
berkembang
sekitar
80-90%
diantaranya
tidak
mendapatkan pengobatan apapun. Penderita laki-laki umumnya sedikit lebih banyak dibandingkan dengan perempuan. 7 Insiden tertinggi terjadi pada anak berusia di bawah 2 tahun (262/100.000 kasus) dan uisa lanjut di atas 65 tahun (81/100.000 kasus). 9 Menurut Irawan Mangunatmadja dari Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI) Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta angka kejadian epilepsi pada anak cukup tinggi, yaitu pada anak usia 1 bulan sampai 16 tahun berkisar 40 kasus per 100.000. 100.000. 8 3. Etiologi Epilepsi
Ditinjau dari penyebab, epilepsi dapat dibagi menjadi 3 golongan yaitu : a. Epilepsi idiopatik : penyebabnya tidak diketahui, meliputi ± 50% dari penderita epilepsi anak dan umumnya mempunyai predisposisi genetik, awitan 2
biasanya pada usia > 3 tahun. Dengan berkembangnya ilmu pengetahuan dan ditemukannya alat – alat diagnostik yang canggih kelompok ini makin kecil b. Epilepsi simptomatik: disebabkan oleh kelainan/lesi pada susunan saraf pusat. Misalnya : post trauma kapitis, infeksi susunan saraf pusat (SSP), gangguan metabolik, malformasi otak kongenital, asphyxia neonatorum, lesi desak ruang, gangguan peredaran darah otak, toksik (alkohol,obat), kelainan neurodegeneratif. c. Epilepsi kriptogenik: dianggap simtomatik tetapi penyebabnya belum diketahui, termasuk disini adalah sindrom West, sindron Lennox-Gastaut dan epilepsi mioklonik
Kejang disebabkan oleh banyak faktor, faktor tersebut meliputi penyakit serebrovaskuler
(stroke
iskemik
atau
stroke
hemoragi),
gangguan
neurodegeneratif, tumor, trauma kepala, gangguan metabolik, dan infeksi SSP (sistem saraf pusat).9 Beberapa faktor lainnya adalah gangguan tidur, stimulasi sensori atau emosi (stres) akan memicu terjadinya kejang. Perubahan hormon, sepeti menstruasi, puberitas, atau kehamilan dapat meningkatkan frekuensi terjadinya kejang. Penggunaan obat-obat yang menginduksi terjadinya kejang seperti teofilin, fenotiazin dosis tinggi, antidepresan (terutama maprotilin atau bupropion), dan kebiasaan minum alkohol dapat meningkatkan resiko kejang. 10
3
4. Klasifikasi Epilepsi
Klasifikasi internasional kejang epilepsi dapat dilihat pada tabel I. Kejang diklasifikasikan menjadi dua kategori umum yaitu : a. kejang parsial (kejang parsial dapat disebabkan oleh suatu lesi pada beberapa bagian korteks, seperti tumor, malformasi perkembangan atau stroke) b. kejang umum (kejang umum sering disebabkan oleh genetik). 11 Tabel I. Klasifikasi internasional kejang epilepsi
12,13
:
1. Kejang parsial (awal terjadi kejang secara lokal)
a. Sederhana (tanpa gangguan kesadaran) (1) Disertai gejala motor (2) Disertai gejala sensori khusus atau somatosensori (3) Disertai gejala kejiwaan b. Kompleks (disertai gangguan kesadaran) (1) Kejang parsial sederhana, diikuti gangguan kesadaran dengan atau tanpa gerakan otomatis. (2) Diawali gangguan kesadaran, diikuti gangguan kesadaran dengan atau tanpa gerakan otomatis. c. Umum sekunder (pada awalnya kejang parsial dan berubah menjadi kejang tonik-klonik) 2. Kejang umum
a. Absen b. Myoklonik c. Klonik d. Tonik e. Tonik-klonik f. Atonik g. Spasme infantil 3. Kejang yang tidak dapat diklasifikasikan 4. Status epileptikus
4
5. Tipe Kejang
Biasanya kejang diklasifikasikan kedalam dua tipe yaitu kejang umum primer dan kejang parsial. Perbedaan dari kedua tipe kejang ini dilihat dari bagaimana mereka berawal. a. Kejang umum primer Kejang umum primer dimulai dengan pelepasan listrik yang menyebar luas meliputi kedua sisi otak dalam satu waktu. Faktor herediter sangat penting pada kejang tipe ini. b. Kejang parsial Kejang parsial dimulai dengan pelepasan listrik pada satu area otak. Beberapa kejang tipe ini juga berhubungan dengan trauma kepala, infeksi otak, stroke, atau tumor tetapi pada kebanyakan kasus penyebabnya tidak diketahui. Satu pertanyaan yang digunakan untuk mengklasifikasikan kejang parsial lebih lanjut adalah apakah kesadaran (kemampuan untuk memberikan respond an mengingat) menurun atau tidak. Klasifikasi yang baik dapat membantu untuk mengetahui berapa lama epilepsy akan Pembagian Tipe kejang yaitu: a. Kejang umum primer a) Kejang absence Kejang absence biasanya terjadi kurang dari 10 detik, tetapi kejang ini dapat berlangsusng selama 20 detik. Kejang ini berawal dan berakhir tiba-tiba. Kejang absence adalah episode singkat terpaku. Nama lain dari kejang absence adalah petit mall. Selama kejang kesadaran dan kemampuan untuk bereaksi melemah. Seseorang yang mengalami kejang absence biasanya tidak menyadari apa yang telah terjadi. Tidak ada peringatan sebelum kejang dan orang tersebut dengan segera kembali terjaga setelah itu. Kejang absence sederhana hanya menatap. Kebanyakan
kejang
absence
memperlihatkan
kejang
absence
kompleks. Yang diartikan terdapat perubahan pada aktivitas otot. Gerak kepala yang paling sering adalah kedipan mata. Gerak kepala lainnya meliputi gerak pada mulut, pergerakan tangan seperti menggosok jari bersama dan kontraksi atau relaksasi otot. Kejang absence kompleks sering terjadi lebih dari 10 detik. Kejang absence 5
biasanya dimulai saat berumur 4 sampai 14 tahun. Anak yang menderita penyakit ini biasanya tumbuh kembang dan intelegensinya normal. Mendekati 70% kasus, kejang absence biasnaya akan berhenti pada usia 18 tahun. b) Kejang absence atipikal Sulit dikatakan kapan katty mengalami serangan terpaku. Selama serangan dia tidak berespon cepat seperti pada waktu lainnya. Tetapi meskipun dia tidak mengalami kejang, dia hanya terpaku dan berespon lambat. Serangan kejang biasanya 5-30 detik (biasanya lebih dari 10 detik) dengan awalan dan akhiran yang terjadi berangsur-angsur. Seseorang yang menderita penyakit ini akan menatap (seperti yang terjadi pada kejang absence) tetapi seringnya masih berespon. Matanya akan mengejap dan bibirnya akan memperlihatkan gerakan seperti meremehkan. Tidak seperti kejang absence, kejang ini biasnya tidak terjadi oleh pernafasan cepat. Pada umumnya kejang ini dimulai pada usia 6 tahun. Kejang absence atipikal biasanya berlanjut sampai dewasa. c) Kejang myoklonik Kejang myoklonik terjadi singkat, kaget seperti tersentak pada otot atau beberapa kelompok otot d) Kejang atonik Kejang tonik terjadi lebih dari 15 detik. Pada kejang atonik, otot dengan tiba-tiba kehilangan kekuatannya. Kelopak mata mungkin tertutup, kepala mungkin mengangguk dan penderita mungkin menjatuhkan sesuatu dan sering jatuh kelantai. Kejang ini sering disebut sebagai drop attack atau drop seizure. Penderita biasanya tetap sadar. Kejang atonik sering dimulai sejak kecil dan biasanya berakhir sampai remaja. Banyak orang dengan kejang atonik mengalami luka ketika mereka terjatuh e) Kejang tonik Kejang klonik biasanya terjadi lebih dari 20 detik. Kesadaran biasanya masih terpelihara. Kejang tonik paling sering terjadi pada saat tidur dan biasanya meliputi seluruh otak yang mempengaruhi seluruh tubuh. Jika orang itu berdiri biasnya akan jatuh. 6
f) Kejang klonik Kejang klonik terdiri dari ritme gerakan menghentak pada tangan dan kaki, terkadang pada kedua sisi tubuh. Lama terjadinya kejang sangat bervariasi. Klonus berarti pertukaran yang cepat antara kontraksi dan relaksasi otot atau dengan kata lain gerakan menghentak yang berulang. Gerakannya tidak bisa dihentikan dengan mengendalikan atau memposisikan tangan dan kaki. Kejang klonik sangat jarang terjadi. Kejang yang lebih biasa ditemukan adalah kejang tonik klonik dimana gerakan menghentak didahului gerakan seperti terpaku. Kejang klonik tidak sering dijumpai. Kejang ini dapat terjadi pada setiap usia termasuk pada bayi baru lahir. Kejang klonik cepat dan jarang terjadi pada bayi biasanya akan menghilang dengan sendirinya dalam jangka waktu singkat. Pada beberapa kasus mungkin membutuhkan terapi yang lama g) Kejang tonik klonik Umumnya kejang tonik klonik terjadi selama 1-3 menit. Kejang tonik klonik yang berakhir lebih lama dari 5 menit mungkin harus memanggil bantuan medis. Kejang yang berakhir lebih dari 30 menit atau tiga kali kejang tanpa periode jeda yang normal mengindikasikan kondisi yang berbahaya disebut juga sebagai status epileptikus. Kejang ini membutuhkan terapi emergency. Kejang ini adalah kejang yang biasanya diketahui oleh masyarakat secara umum. Seperti namanya kejang ini merupakan gabungan dari kejang tonik dan kejang klonik. Fase tonik datang pertama ditandai dengan semua otot menjadi kaku. Udara secara paksa dikeluarkan dari pita suara yang menyebabkan tangisan atau erangan. Orang tersebut akan kehilangan kesadaran dan jatuh kelantai. Lidah dan pipi bagian dalam mungkin tergigit. Jadi ludah yang bercampur darah mungkin keluar dari mulut. Wajah orang tersebut mungkin akan berubah jadi kebiruan. Setelah fase tonik akan terjadi fase klonik. Tangan dan kaki biasanya akan mulai menghentak dengan cepat dan berirama, gerakan menekuk dan relaksasi pada siku, pangkal paha dan lutut. Setelah beberapa menit gerakan menghentak akan melambat dan berhenti. Isi kandung kemih dan perut terkadang ikut keluar saat tubuh relaksasi. Kesadaran kembali perlahan dan orang 7
tersebut mungkin mengantuk, bingung, atau depresi. Penderita yang mengalami kejang ini dapat anak-anak maupun orang dewasa. Untuk anak-anak yang pernah mengalami kejang tonik klonik sekali dalam hidupnya, risiko untuk terjadinya kejang lagi tergantung pada banyak faktor. Beberapa anak akan tumbuh dengan epilepsy. Seringnya kejang tonik klonik dapat dapat dikendalikan dengan obat-obatan. Banyak pasien yang bebas kejang selama 1 atau 2 tahun dengan pengobatan akan tetap bebas kejang ketika pegobatannya dihentikan secara bertahap b. Kejang parsial a) Kejang parsial sederhana Kejang ini sangat berbeda pada setiap orang, tergantung pada bagian otak dimana kejang ini berawal. Satu hal yang umum terjadi pada setiap penderita bahwa mereka tetap terjaga dan dapat mengingat apa yang terjadi b) Kejang parsial kompleks Biasanya kejang akan terjadi 30 detik sampai 2 menit. Setelah kejang biasanya penderita akan lelah atau bingung selama 15 menit dan mungkini tidak sadar selama satu jam. Kejang ini biasanya berawal dari sebagian kecil area pada lobus temporal atau frontal otak. Kemudian dengan cepat meliputi area lain pada otak yang mempengaruhi kesadaran dan siaga. Jadi walaupun mata penderita terbuka dan mereka membuat gerakan seperti memiliki tujuan, pada kenyataannya mereka tidak menyadari apa yang mereka lakukan. Beberapa kasus biasanya yang berawal dari lobus temporalis akan dimulai dengan kejang parsial sederhanayang disebut dengan aura yaitu semacam peringatan pada kejang, seringnya meliputi perasaan tidak enak meliputi perasaan aneh pada perut. Kemudian orang tersebut hilang kesadaran dan menatap kosong. Setiap orang dapat mengalami kejang ini tetapi cenderung lebih sering pada orang dengan trauma kepala,infeksi otak, stroke atau tumor otak tetapi lebih banyak dengan sebab yang tidak diketahui c) Kejang umum sekunder
8
Terkadang kejang berhenti setelah itu dan terkadang kejangnya tetap berlangsusng dan aku jatuh ke lantai dan mengalami penyebar pada kedua sisi otak setelah kejadian primer yairu kejang parsial.hal ini terjadi ketika ledakan aktivitas listrik terbatas pada area tertentu dan menyebar keseluruh otak. Kejang ini terjadi lebih dari 30 % orang yang menderita epilepsy parsial. Kejang ini dapat mengenai semua umur pada orang yang memiliki kejang parsial. 17 6. Patofisiologi
Mekanisme terjadinya epilepsi ditandai dengan gangguan paroksimal akibat penghambatan neuron yang tidak normal atau ketidakseimbangan antara neurotransmiter eksitatori dan inhibitori. 14 Defisiensi neurotransmiter inhibitori seperti Gamma AminoButyric Acid (GABA) atau peningkatan neurotransmiter eksitatori seperti glutamat menyebabkan aktivitas neuron tidak normal. Neurotransmiter eksitatori (aktivitas pemicu kejang) yaitu, glutamat, aspartat, asetil kolin, norepinefrin, histamin, faktor pelepas kortikotripin, purin, peptida, sitokin dan hormon steroid. Neurotransmiter inhibitori (aktivitas menghambat neuron) yaitu, dopamin dan Gamma Amino Butyric Acid (GABA). Serangan kejang juga diakibatkan oleh abnormalitas konduksi kalium, kerusakan kanal ion, dan defisiensi ATPase yang berkaitan dengan transport ion, dapat menyebabkan ketidak stabilan membran neuron. 15 Aktivitas glutamat pada reseptornya (AMPA) dan (NMDA) dapat memicu pembukaan kanal Na+. Pembukaan kanal Na ini diikuti oleh pembukaan kanal Ca2+, sehingga ion-ion Na + dan Ca2+ banyak masuk ke intrasel. Akibatnya, terjadi pengurangan perbedaan polaritas pada membran sel atau yang disebut juga dengan depolarisasi. Depolarisasi ini penting dalam penerusan potensial aksi sepanjang sel syaraf. Depolarisasi berkepanjangan akibat peningkatan glutamat pada pasien epilepsi menyebabkan terjadinya potensial aksi yang terus menerus dan memicu aktivitas sel-sel syaraf. Beberapa obat-obat antiepilepsi bekerja dengan cara memblokade atau menghambat reseptor AMPA (alpha amino 3 Hidroksi 5 Methylosoxazole- 4-propionic acid) dan menghambat reseptor NMDA ( N-methil D-aspartat). Interaksi antara glutamat dan reseptornya dapat memicu masuknya ion-ion Na+ dan Ca2+yang pada akhirnya dapat menyebabkan terjadinya potensial aksi. Namun felbamat (antagonis NMDA) dan topiramat (antagonis AMPA) bekerja dengan berikatan dengan reseptor glutamat, sehingga glutamat tidak bisa 9
berikatan dengan reseptornya. Efek dari kerja kedua obat ini adalah menghambat penerusan potensial aksi dan menghambat aktivitas sel-sel syaraf yang teraktivasi.16 Patofisiologi epilepsi meliputi ketidakseimbangan kedua faktor ini yang menyebabkan instabilitas pada sel-sel syaraf tersebut.
Silbernagl S. Color Atlas of Pathophysiology. New York: Thieme. 2000 7. Gejala Klinis
a. Kejang parsial simplek Serangan di mana pasien akan tetap sadar. Pasien akan mengalami gejala berupa: 10
a)
“deja vu”: Perasaan di mana pernah melakukan sesuatu yang sama sebelumnya.
b) Perasaan senang atau takut yang muncul secara tiba-tiba dan tidak dapat dijelaskan c) Perasaan seperti kebas, tersengat listrik atau ditusuk-tusuk jarum pada bagian tubih tertentu. d) Gerakan yang tidak dapat dikontrol pada bagian tubuh tertentu e) Halusinasi b. Kejang parsial (psikomotor) kompleks Serangan yang mengenai bagian otak yang lebih luas dan biasanya bertahan lebih lama. Pasien mungkin hanya sadar sebagian dan kemungkinan besar tidak akan mengingat waktu serangan. Gejalanya meliputi: a) Gerakan seperti mencucur atau mengunyah b) Melakukan
gerakan
yang
sama
berulang-ulang
atau
memainkan
pakaiannya c) Melakukan gerakan yang tidak jelas artinya, atau berjalan berkeliling dalam keadaan seperti sedang bingung d) Gerakan menendang atau meninju yang berulang-ulang e) Berbicara tidak jelas seperti menggumam. c. Kejang tonik klonik (epilepsy grand mal). Merupakan tipe kejang yang paling sering, di mana terdapat dua tahap: tahap tonik atau kaku diikuti tahap klonik atau kelonjotan. Pada serangan jenis ini pasien dapat hanya mengalami tahap tonik atau klonik saja. Serangan jenis ini biasa didahului oleh aura. Aura merupakan perasaan yang dialami sebelum serangan dapat berupa: merasa sakit perut, baal, kunang-kunang, telinga berdengung. Pada tahap tonik pasien dapat: kehilangan kesadaran, kehilangan keseimbangan dan jatuh karena otot yang menegang, berteriak tanpa alasan yang jelas, menggigit pipi bagian dalam atau lidah. Pada saat fase klonik: terjaadi kontraksi otot yang berulang dan tidak terkontrol, mengompol atau buang air besar yang tidak dapat dikontrol, pasie n tampak sangat pucat, pasien mungkin akan merasa lemas, letih ataupun ingin tidur setelah serangan semacam ini.
11
d. Gajala kejang yang spesifik, tergantung pada jenis kejang. Jenis kejang pada setiap pasien dapat bervariasi, namun cenderung sama. e. Somatosensori atau motor fokal terjadi pada kejang kompleks parsial. f.
Kejang kompleks parsial terjadi gangguan kesadaran.
g. Kejang absens mempunyai efek yang ringan dengan gangguan kesadaran yang singkat. h. Kejang tonik-klonik umum mempunyai episode kejang yang lama dan terjadi kehilangan kesadaran.17 8. Diagnosis
a. Anamnesis Riwayat kesehatan adalah dasar dari diagnosis epilepsy. Dokter membutuhkan semua informasi tentang apa yang terjadi sebelum, selama dan setelah kejang. Jika pasien tidak dapat memberikan informasi yang cukup, orang lain yang melihat kejadian kejang dapat turut memberikan informasi. b. Pemeriksaan fisik Penyakit medis yang meliputi system lain pada tubuh juga dapat menyebabkan kejang sehingga dokter harus melakukan pemeriksaan medis secara menyeluruh. Pada beberapa pemeriksaan dan tes laboraturium dapat digunakan untuk mengetahui apakah hati ,ginjal, dan system tubuh lain bekerja dengan baik c. Pemeriksaan neurologi Pemeriksaan neurologi untuk melihat bagaimana otak dan system saraf berfungsi dengan baik atau tidak. Biasanya ahli saraf pertama kali akan menanyakan masalah yang pernah anda miliki yang bisa menjadi gejala awal dari penyakit otak. Ahli saraf juga akan memeriksa fungsi otot, perasaan dan reflek pasien dan akan melihat apakah ada masalah pada cara berjalan atau koordinasi. Bagian lain dari pemeriksaan adalah dengan memeriksa fungsi mental seperti kemampuan untuk mengingat kata, nama objek dan melakukan perhitungan. d. Pemeriksaan ECG (electroencephalography) ECG adalah pemeriksaan penting untuk diagnosis epilepsy karena ECG dapat merekam aktivitas listrik pada otak. ECG aman digunakan dan tanpa rasa sakit. ECG memperlihatkan pola normal dan abnormal dari aktivitas listrik otak. Beberapa pola abnormal mungkin terjadi dengan beberapa kondisi yang 12
berbeda tidak hanya pada kejang. Seperti pada trauma kepala, stroke, tumor otak atau kejang. Ahli saraf mungkin akan mengartikan gelombang sebagai bentuk abnormalitas epilepsy atau gelombang epilepsy. Hal ini termasuk spike, sharp waves and spike-and wave discharge. Gelombang spike dan sharp pada area spesifik diotak seperti pada lobus temporal kiri mengindikasikan kejang parsial mungkin berasal dari area tersebut. Disisi lain, kejang umum primer diperkirakan dari lepasan gelombang spike and wave yang menyebar luas pada kedua hemisfer otak. Terutama jika berasal dari kedua hemisfer pada saat yang bersamaan.14 9. Penegakan Diagnosis
a. EEG (electroencephalogram) sangat berguna dalam diagnosis berbagai macam jenis epilepsi. b. EEG mungkin normal pada beberapa pasien yang secara klinis masih terdiagnosis epilepsi. c. MRI (magnetic resonance imaging ) sangat bermanfaat (khususnya dalam menggambarkan lobus temporal), tetapi CTscan tidak membantu, kecuali dalam evaluasi awal untuk tumor otak atau perdarahan serebral. 17 10. Komplikasi
Komplikasi kejang parsial komplek dapat dengan mudah dipicu oleh stress emosional. Pasien mungkin mengalami kesulitan kognitif dan kepribadian seperti: a. Personalitas : sedikit rasa humor, mudah marah, hiperseksual b. Hilang ingatan : hilang ingatan jangka pendek karena adanya gangguan pada hippocampus, anomia ( ketidakmampuan untuk mengulang kata atau nama benda) c. Kepribadian keras : agresif dan defensive Komplikasi yang berhubungan dengan kejang tonik klonik meliputi: a. Aspirasi atau muntah b. Fraktur vertebra atau dislokasi bahu c. Luka pada lidah, bibir atau pipi karena tergigit d. Status epileptikus Status Epileptikus
13
Status epileptikus adalah suatu kedaruratan medis dimana kejang berulang tanpa kembalinya kesadaran diantara kejang. Kondisi ini dapat berkembang pada setiap tipe kejang tetapi yang paling sering adalah kejang tonik klonik. Status epileptikus mungkin menyebabkan kerusakan pada otak atau disfungsi kognitif dan mungkin fatal. Komplikasi meliputi: a. Aspirasi b. Kardiakaritmia c. Dehidrasi d. Fraktur e. Serangan jantung f.
Trauma kepala dan oral
Sudden unexplained death in epilepsy (SUDEP) SUDEP terjadi pada sebagian kecil orang dengan epilepsy . Dengan alasan yang sangat sulit untuk dimengerti, orang sehat dengan epilepsy dapat meninggal secara mendadak. Ketika hal ini terjadi, orang dengan epilepsy simtomatik memiliki risiko yang lebih tinggi. Dari hasil autopsy tidak ditemukan penyebab fisik dari SUDEP. Hal ini mungkin terjadi karena edem pulmo atau cardiac aritmia. Beberapa orang memiliki risiko yang lebih tinggi dari yang lain seperti dewasa muda dengan kejang umum tonik klonik yang tidak dapat dikontrol sepenuhnya dengan pengobatan. Pasien yang menggunakan dua atau lebih obat anti kejang mungkin memiliki risiko yang lebih tinggi untuk SUDEP. 14 11. Prognosis
Ketika pasien telah berhasil bebas kejang untuk beberapa tahun, hal ini mungkin untuk menghentikan pengobatan anti kejang, tergantung pada umur pasien dan tipe epilepsy yang diderita. Hal ini dapat dilakukan dibawah pengawasan dokter yang berpengalaman. Hampir seperempat pasien yang bebas kejang selama tiga tahun akan tetap bebas kejang setelah menghentikan pengobatan yang dilakukan dengan mengurangi dosis secara bertahap. Lebih dari setengah pasien anak-anak dengan epilepsy dapat menghentikan pengobatan tanpa perkembangan pada kejang.23 14
12. Pencegahan
Jika kejang berhubungan dengan kondisi medis tertentu, identifikasi dan terapi pada kondisi medis tersebut adalah kunci dari pencegahan terjadinya kejang. Jika pengobatan anti kejang telah diberikan oleh dokter, minum obat sesuai jadwal yang telah direkomendasikan oleh dokter. 23 B. Anti Epilepsi Penggolongan obat anti epilepsi dan efek sampingnya 1. Hidantoin
Fenitoin Fenitoin merupakan obat pilihan pertama untuk kejang umum, kejang tonikklonik, dan pencegahan kejang pada pasien trauma kepala/bedah saraf. 18 Fenitoin memiliki range terapetik sempit sehingga pada beberapa pasien dibutuhkan pengukuran kadar obat dalam darah.19 Mekanisme aksi fenitoin adalah dengan menghambat kanal sodium (Na +)
20
yang mengakibatkan influk (pemasukan) ion
Na+ kedalam membran sel berkurang.18 dan menghambat terjadinya potensial aksi oleh depolarisasi terus-menerus pada neuron. 11 Dosis awal penggunaan fenitoin 5 mg/kg/hari dan dosis pemeliharaan 20 mg/kg/hari tiap 6 jam.17 Efek samping yang sering terjadi pada penggunaan fenitoin adalah depresi pada SSP, sehingga mengakibatkan lemah, kelelahan, gangguan penglihatan (penglihatan berganda), disfungsi korteks dan mengantuk. Pemberian fenitoin dosis tinggi dapat menyebabkan gangguan keseimbangan tubuh dan nystagmus.Salah satu efek samping kronis yang mungkin terjadi adalah gingival hyperplasia (pembesaran pada gusi). Menjaga kebersihan rongga mulut dapat mengurangi resiko gingival hyperplasia.21 2. Barbiturat
Fenobarbital Fenobarbital merupakan obat yang efektif untuk kejang parsial dan kejang tonikklonik.18 Efikasi, toksisitas yang rendah, serta harga yang murah menjadikan fenobarbital obat yang penting utnuk tipe-tipe epilepsi ini. Namun, efek sedasinya serta kecenderungannya menimbulkan gangguan perilaku pada anak-anak telah mengurangi penggunaannya sebagai obat utama. 22 Aksi utama fenobarbital terletak pada kemampuannya untuk menurunkan konduktan Na dan K. Fenobarbital menurunkan influks kalsium dan mempunyai efek langsung terhadap reseptor GABA16 (aktivasi reseptor barbiturat akan meningkatkan durasi 15
pembukaan reseptor GABAA 14 dan meningkatkan konduktan post-sinap klorida). Selain itu, fenobarbital juga menekan glutamate excitability dan meningkatkan postsynaptic GABAergic inhibition.23 Dosis awal penggunaan fenobarbital 1-3 mg/kg/hari dan dosis pemeliharaan 10-20 mg/kg 1kali sehari. 21 Efek samping SSP merupakan hal yang umum terjadi pada penggunaan fenobarbital. Efek samping lain yang mungkin terjadi adalah kelelahan, mengantuk, sedasi, dan depresi. Penggunaan fenobarbital pada anak-anak dapat menyebabkan hiperaktivitas. Fenobarbital juga dapat menyebabkan kemerahan kulit, danStevens-Johnson syndrome.17 3. Deoksibarbiturat
Primidon Primidon digunakan untuk terapi kejang parsial dan kejang tonik-klonik. 11 Primidon mempunyai efek penurunan pada neuron eksitatori. 18 Efek anti kejang primidon hampir sama dengan fenobarbital, namun kurang poten. Didalam tubuh primidon
dirubah
menjadi
metabolit
aktif
yaitu
fenobarbital
dan
feniletilmalonamid (PEMA).11PEMA dapat meningkatkan aktifitas fenobarbotal. 18 Dosis primidon 100-125 mg 3 kali sehari. 14 Efek samping yang sering terjadi antara lain adalah pusing, mengantuk, kehilangan keseimbangan, perubahan perilaku, kemerahan dikulit, dan impotensi.18 4. Iminostilben
Karbamazepin Karbamazepin secara kimia merupakan golongan antidepresan trisiklik. 11 Karbamazepin digunakan sebagai pilihan pertama pada terapi kejang parsial dan tonik-klonik.18 Karbamazepin menghambat kanal Na+ ,14 yang mengakibatkan influk (pemasukan) ion Na + kedalam membran sel berkurang
18
dan menghambat
terjadinya potensial aksi oleh depolarisasi terus-menerus pada neuron.11 Dosis pada anak dengan usia kurang dari 6 tahun 10-20 mg/kg 3 kali sehari, anak usia 6-12 tahun dosis awal 200 mg 2 kali sehari dan dosis pemeliharaan 400-800 mg. Sedangkan pada anak usia lebih dari 12 tahun dan dewasa 400 mg 2 kali sehari.
15
Efek samping yang sering terjadi pada penggunaan karbamazepin adalah gangguan penglihatan (penglihatan berganda), pusing, lemah, mengantuk, mual, goyah (tidak dapat berdiri tegak) dan Hyponatremia. Resiko terjadinya efek samping tersebut akan meningkat seiring dengan peningkatan usia. 17 5. Okskarbazepin 16
Okskarbazepin merupakan analog keto karbamazepin. Okskarbazepin merupakan prodrug yang didalam tubuh akan segera dirubah menjadi bentuk aktifnya, yaitu suatu
turunan 10-monohidroksi dan
dieliminasi
melalui
ekskresi
ginjal.11
Okskarbazepin digunakan untuk pengobatan kejang parsial. 17 Mekanisme aksi okskarbazepin mirip dengan mekanisme kerja karbamazepin. 11 Dosis penggunaan okskarbazepin pada anak usia 4-16 tahun 8-10mg/kg 2 kali sehari sedangkan pada dewasa, 300 mg 2 kali sehari.18 Efek samping penggunaan okskarbazepin adalah pusing, mual, muntah, sakit kepala, diare, konstipasi, dispepsia, ketidak seimbangan tubuh, dan kecemasan. Okskarbazepin memiliki efek samping lebih ringan
dibanding
dengan
fenitoin,
asam
valproat,
dan
karbamazepin. 17
Okskarbazepin dapat menginduksi enzim CYP450. 11 6. Suksimid
Etosuksimid Etosuksimid digunakan pada terapi kejang absens. 18 Kanal kalsium merupakan target dari beberapa obat antiepilepsi. Etosuksimid menghambat pada kanal Ca2+ tipe T. Talamus berperan dalam pembentukan ritme sentakan yang diperantarai oleh ion Ca2+ tipe T pada kejang absens, sehingga penghambatan pada kanal tersebut akan mengurangi sentakan pada kejang absens.11 Dosis etosuksimid pada anak usia 3-6 tahun 250 mg/hari untuk dosis awal dan 20 mg/kg/hari untuk dosis pemeliharaan. Sedangkan dosis pada anak dengan usia lebih dari 6 tahun dan dewasa 500 mg/hari. 18 Efek samping penggunaan etosuksimid adalah mual dan muntah, efek samping penggunaan etosuksimid yang lain adalah ketidakseimbangan tubuh, mengantuk, gangguan pencernaan, goyah (tidak dapat berdiri tegak), pusing dan cegukan.
17
7. Asam valproat
Asam valproat merupakan pilihan pertama untuk terapi kejang parsial, kejang absens, kejang mioklonik, dan kejang tonik-klonik. 18 Asam valproat dapat meningkatkan GABA dengan menghambat degradasi nya atau mengaktivasi sintesis GABA. Asam valproat juga berpotensi terhadap respon GABA post sinaptik yang langsung menstabilkan membran serta mempengaruhi kanal kalium.17 Dosis penggunaan asam valproat 10-15 mg/kg/hari. 18 Efek samping yang sering terjadi adalah gangguan pencernaan (>20%), termasuk mual, muntah,anorexia, dan peningkatan berat badan. Efek samping lain yang mungkin ditimbulkan adalah pusing, gangguan keseimbangan tubuh, tremor, dan 17
kebotakan. Asam valproat mempunyai efek gangguan kognitif yang ringan. Efek samping
yang
berat
dari
penggunaan
asam
valproat
adalah
hepatotoksik. Hyperammonemia (gangguan metabolisme yang ditandai dengan peningkatan kadar amonia dalam darah) umumnya terjadi 50%, tetapi tidak sampai menyebabkan kerusakan hati.
17
Interaksi valproat dengan obat antiepilepsi lain merupakan salah satu masalah terkait penggunaannya pada pasien epilepsi. Penggunaan fenitoin dan valproat secara bersamaan dapat meningkatkan kadar fenobarbital dan dapat memperparah efek sedasi yang dihasilkan. Valproat sendiri juga dapat menghambat meta bolisme lamotrigin, fenitoin, dan karbamazepin. Obat yang dapat menginduksi enzim dapat meningkatkan metabolisme valproat. Hampir 1/3 pasien mengalami efek samping obat walaupun hanya kurang dari 5% saja yang menghentikan penggunaan obat terkait efek samping tersebut.19 8. Benzodiazepin
Benzodiazepin digunakan dalam terapi kejang. 18 Benzodiazepin merupakan agonis GABA A, sehingga aktivasi reseptor benzodiazepin akan meningkatkan frekuensi pembukaan reseptor GABA A.14 Dosis benzodiazepin untuk anak usia 25 tahun 0,5 mg/kg, anak usia 6-11 tahun 0,3 mg/kg, anak usia 12 tahun atau lebih 0,2 mg/kg , dan dewasa 4-40 mg/hari. 14 Efek samping yang mungkin terjadi pada penggunaan benzodiazepin adalah cemas, kehilangan kesadaran, pusing, depresi, mengantuk, kemerahan dikulit, konstipasi, dan mual. 18 9. Obat antiepilepsi lain
Gabapentin Gabapentin merupakan obat pilihan kedua untuk penanganan parsial epilepsi walaupun kegunaan utamanya adalah untuk pengobatan nyeri neuropati. 19 Uji double-blind dengan kontrol plasebo pada penderita seizure parsial yang sulit diobati menunjukkan bahwa penambahan gabapentin pada obat antiseizure lain leibh unggul dari pada plasebo. Penurunan nilai median seizure yang diinduksi oleh gabapentin sekitar 27% dibandingkan dengan 12% pada plasebo. Penelitian double-blind monoterapi gabapentin (900 atau 1800 mg/hari) mengungkapkan bahwa efikasi gabapentin mirip dengan efikasi karbamazepin (600 mg/hari).22 Gabapentin dapat meningkatkan pelepasan GABA nonvesikel melalui mekanisme yang belum diketahui. Gabapentin mengikat protein pada membran korteks saluran Ca2+ tipe L. Namun gabapentin tidak mempengaruhi arus Ca 2+ pada 18
saluran Ca2+ tipe T, N, atau L. Gabapentin tidak selalu mengurangi perangsangan potensial aksi berulang terus-menerus.11 Dosis gabapentin untuk anak usia 3-4 tahun 40 mg/kg 3 kali sehari, anak usia 5-12 tahun 25-35 mg/kg 3 kali sehari, anak usia 12 tahun atau lebih dan dewasa 300 mg 3 kali sehari. 18 Efek samping yang
sering
dilaporkan
adalah
pusing,
kelelahan,
mengantuk,
dan
ketidakseimbangan tubuh. Perilaku yang agresif umumnya terjadi pada an ak-anak. Beberapa pasien yang menggunakan gabapentin mengalami peningkatan berat badan.17 10. Lamotrigin
Lamotrigin merupakan obat antiepilepsi generasi baru dengan spektrum luas yang memiliki efikasi pada parsial dan epilepsi umum.17 Lamotrigin tidak menginduksi atau menghambat metabolisme obat anti epilepsi lain. Mekanisme aksi utama lamotrigin adalah blokade kanal Na, menghambat aktivasi arus Ca 2+ serta memblok pelepasan eksitasi neurotransmiter asam amino seperti glutamat dan aspartat. Dosis lamotrigin 25-50 mg/hari.18 Penggunaan lamotrigin umumnya dapat ditoleransi pada pasien anak, dewasa, maupun pada pasien geriatri. Efek samping yang sering dilaporkan adalah gangguan penglihatan (penglihatan berganda), sakit kepala, pusing, dan goyah (tidak dapat berdiri tegak). Lamotrigin dapat menyebabkan kemerahan kulit terutama pada penggunaan awal terapi 3-4 minggu. Stevens-Johnson
syndrome juga
dilaporkan
setelah
menggunakan
lamotrigin.17 11. Levetirasetam
Levetiracetam mudah larut dalam air dan merupakan derifat pyrrolidone ((S)ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide). Levetirasetam digunakan dalam terapi kejang parsial, kejang absens, kejang mioklonik, kejang tonik-klonik.17 Mekanisme levetirasetam dalam mengobati epilepsi belum diketahui. Namun pada suatu studi penelitian disimpulkan levetirasetam dapat menghambat kanal Ca2+ tipe N dan mengikat protein sinaptik yang menyebabkan penurunan eksitatori (atau meningkatkan inhibitori). Proses pengikatan levetiracetam dengan protein sinaptik belum diketahui. Dosis levetirasetam 500-1000 mg 2 kali sehari. 14 Efek samping yang umum terjadi adalah sedasi, gangguan perilaku, dan efek pada SSP. Gangguan perilaku seperti agitasi, dan depresi juga dilaporkan akibat penggunaan levetirasetam.17 12. Topiramat 19
Topiramat digunakan tunggal atau tambahan pada terapi kejang parsial, kejang mioklonik, dan kejang tonik-klonik. Topiramat mengobati kejang dengan menghambat kanal sodium (Na +), meningkatkan aktivitas GABA A, antagonis reseptor glutamat AMPA/kainate, dan menghambat karbonat anhidrase yang lemah.18 Dosis topiramat 25-50 mg 2 kali sehari. 14 Efek samping utama yang mungkin terjadi adalah gangguan keseimbangan tubuh, sulit berkonsentrasi, sulit mengingat, pusing, kelelahan, paresthesias (rasa tidak enak atau abnormal). Topiramat dapat menyebabkan asidosis metabolik sehingga terjadi anorexia dan penurunan berat badan.17 13. Tiagabin
Tiagabin digunakan untuk terapi kejang parsial pada dewasa dan anak ≥16 tahun. Tiagabin meningkatkan aktivitas GABA, antagonis neuron atau menghambat reuptake GABA (7). Dosis tiagabin 4 mg 1-2 kali sehari. 18 Efek samping yang sering terjadi adalah pusing, asthenia (kekurangan atau kehilangan energi), kecemasan, tremor, diare dan depresi.24 Penggunaan tiagabin bersamaan dengan makanan dapat mengurangi efek samping SSP. 17 14. Felbamat
Felbamat bukan merupakan pilihan pertama untuk terapi kejang, felbamat hanya digunakan bila terapi sebelumnya tidak efektif dan pasien epilepsi berat yang mempunyai resiko anemia aplastik.18 Mekanisme aksi felbamat menghambat kerja NMDA dan meningkatkan respon GABA. 11 Dosis felbamat untuk anak usia lebih dari 14 tahun dan dewasa 1200 mg 3-4 kali sehari. 18 Efek samping yang sering dilaporkan terkait dengan penggunaan felbamat adalah anorexia, mual, muntah, gangguan tidur, sakit kepala dan penurunan berat badan. Anorexia dan penurunan berat badan umumnya terjadi pada anak-anak dan pasien dengan konsumsi kalori yang rendah. Resiko terjadinya anemia aplastik akan meningkat pada wanita yang mempunyai riwayat penyakitcytopenia.17 15. Zonisamid
Zonisamid merupakan suatu turunan sulfonamid yang digunakan sebagai terapi tambahan kejang parsial pada anak lebih dari 16 tahun dan dewasa. 18 Mekanisme aksi zonisamid adalah dengan menghambat kanal kalsium (Ca 2+) tipe T. Dosis zonisamid 100 mg 2 kali sehari. 14 Efek samping yang umum terjadi adalah mengantuk, pusing, anorexia, sakit kepala, mual, dan agitasi. Di United Stated 26% pasien mengalami gejala batu ginjal. 17 20
BAB III KESIMPULAN
Epilepsi adalah gangguan pada otak yang menyebabkan terjadinya kejang berulang. Kejang terjadi ketika aktivitas listrik didalam otak tiba-tiba terganggu. Gangguan ini dapat menyebabkan perubahan gerakan tubuh, kesadaran, emosi dan sensasi. Tidak semua kejang disebabkan oleh epilepsy. Kejang juga dapat disebabkan oleh kondisi tertentu sepeti meningitis, ensefalitis atau trauma kepala. Ada banyak tipe kejang pada epilepsy, setiap tipe kejang digolongkan menurut gejala yang terjadi. Kejang dapat digolongkan menjadi kejang parsial dan kejang umum, tergantung pada banyaknya area otak yang terpengaruh. Ada beberapa komplikasi pada epilepsy seperti status epileptikus dan sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Status epileptikus terjadi jika terdapat kejang lebih dari 30 menit tanpa adanya masa pemulihan kesadaran. Biasanya status epileptikus adalah kedaruratan medis pada kejang tonik klonik. Sedangkan SUDEP sangat jarang terjadi, hanya satu diantara seribu orang dengan epilepsy simtomatik (penyebab diketahui) yang mengalami SUDEP. Gejala epilepsy dapat dikontrol dengan obat anti kejang. Hampir delapan dari sepuluh orang dengan epilepsy gejala kejang yang mereka alami dapat dikontrol dengan baik oleh obat antikejang. Pada umumnya, pertama kali dokter akan memulai pengobatan dengan menggunakan satu jenis anti kejang, jika kejang tetap tidak bisa dikontrol baru digunakan dua atau lebih kombinasi obat anti kejang.
21
DAFTAR PUSTAKA
1. K Ela, Panggabean R, Aminah S, Wibisono Y. Pengukuran kualitas hidup anak epilepsi dengan mengunakan kuesioner modifikasi the quality of life in childhood epilepsy questionnaire (QOLCE). Neurona. 2005;22;20-6 2. Gidal BE, Garnett WR. Epilepsy. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (ed), Pharmacotherapy, a patophysiologic approach. 6 th ed. New York: McGraw Hill Companies,2005:1023-48 3. Ritarwan K.,Sjahrir H. Anti-Epileptic Drug Usage in 2 Hospitals 5 primary Health centers and private practices in Medan: Epilepsi, 2000;5;24-30 4. Panayiotopoulos CP. Principles of therapy in the epilepsies. In: A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment based on ILAE classifications. New York:Springer, 2007;1-2 5. The National Society for Epilepsy. Epilepsy information:medication for adults with epilepsy. Available from URL http://www.epilepsynse.org.uk.2007 6. Anonymous. Treatment with anti-epileptic medication. Available from URL http://www.epilepsy.org.uk.2006 7. Ropper AH, Brown RH. Epilepsy and other seizures. In:Adams and victor’s principles of neurology. 8. Browne TR., Holmes GL., 2000, Epilepsy: Definitions and Background. In: Handbook of Epilepsy, 2nd edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, P., 1-18. 9. Fisher RS., Boas WE., Blume W., Elger C., Genton P., Lee P., et al., 2005, Epileptic seizures and epilepsy: definition proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE), Epilepsia; 46 (4): 470-2. 10. Annegers JF., 2001 , The Epidemiology of Epilepsy. In: Wylie E, ed. The Treatment of Epilepsy, 3d ed, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 131 – 138. 11. Goodman and Gilman, 2007, Dasar Farmakologi Terapi, vol. 1, EGC, Jakarta, 506531. 12. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1981, Proposal for Revised Clinical and Electroencephalographic Classification of Epileptic Seizures, Epilepsia, 22: 489 – 501.
22
13. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1982, Proposal for Revised Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes, Epilepsia, 30: 389 – 399. 14. Irani, Vidia, M., 2009, Gambaran Efektivitas AntiepilepsiPada Pasien Epilepsi Yang Menjalani Rawat Inap Di Rsup Dr. Sardjito Yogyakarta, Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta, 41-70. 15. Nordli, D.R., Pedley, De Vivo, 2006, Buku Ajar Pediatri Rudolph volume 3, EGC, Jakarta, 1023, 1034, 2135-2138. 16. Wibowo, S., dan Gofir, A., 2006, Obat Antiepilepsi, Pustaka Cendekia Press, Yogyakarta, 85. 17. Gidal, B.E., and Garnett, W.R., 2005, Epilepsy, in Pharmacotherapy: A Phathophisiology Approach, Dipiro, J.T., et al (eds) McGraw Hill, New York, 10231048. 18. Lacy, Charles F., 2009,
Drug Information Handbook, American Pharmacists
Association. 19. Dillon and Sander, 2003, Clinical Pharmacy and Therapeutics, Third edition, Churchill livingstone, New York, 465-468, 472-477. 20. Rainer Surges, Kirill E., Volynski and Matthew C., Walker, 2008, Is Levetiracetam Different from Other Antiepileptic Drugs? Levetiracetam and its Cellular Mechanism of Action in Epilepsy Revisited Rainer Surges, Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 1(1) 13-24. 21. Weiner WJ., 1999, The Intial Treatment of Parkinson’s Disease Should Begin With Levodopa, Mov Disord, 14: 716 – 724. 22. McNemara, J.O., 2008, Dasar Farmakologi Terapi, Edisi 10, vol 1, diterjemahkan oleh alih bahasa sekolah farmasi ITB, EGC, Jakarta, 1517, 522, 524. 23. Harsono, 2007, Epilepsi, edisi kedua, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, 78, 65-66, 144.
23
