Referat Bedah Bedah Plastik
MEDIATOR INFLAMASI PADA PEMBENTUKAN JARINGAN GRANULASI PADA INFEKSI
Disusun oleh: Lauraine W Sinuraa
G!!"#"$
%$Dea Fies&a J
G!!"'("$)
Berlian Per*a&a S
G!!"#"$""
Jihan A+har K
G!!")($$'
Ri+al Tah&a M
G!!")($
%$Pe*,i*,in-: A*ru Sun-.ar/ 0r1/S21B/S21 BP3RE
KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU BEDA4 FAKULT FAKULTAS AS KEDOKTERAN KEDOKTE RAN UNS5RSUD UN S5RSUD DR MOEWARDI SURAKARTA ($"6
0
BAB I PENDA4ULUAN
Inflamasi adalah respon fisiologis tubuh terhadap suatu injuri dan gangguan oleh faktor ekstern eksternal. al. Inflam Inflamasi asi terbag terbagii menjadi menjadi dua pola pola dasar dasar.. Inflam Inflamasi asi akut akut adalah adalah radang radang yang yang berlansung relatif singkat, dari beberapa menit sampai beberapa hari, dan ditandai dengan perubahan vaskular, eksudasi cairan dan protein plasma serta akumulasi neutrofil yang menonj menonjol. ol. Inflam Inflamasi asi akut akut dapat dapat berkem berkemban bang g menjadi menjadi suatu suatu inflam inflamasi asi kronis kronis jika jika agen agen penyebab injuri masih tetap ada. Inflamasi kronis adalah respon proliferatif dimana terjadi proliferasi fibroblas, endotelium vaskuler, dan infiltrasi sel mononuklear (limfosit, sel s el plasma dan dan makr makrof ofag ag). ). Resp Respon on pera perada dang ngan an meli melipu puti ti suat suatu u suat suatu u peran perangk gkat at komp komple leks ks yang ang mempengaruhi perubahan vaskular dan selular. Tahap Tahap terpenting terpenting dalam proses pemulihan pemulihan jaringan jaringan yang mengalami mengalami inflamasi inflamasi adalah pembentukan jaringan granulasi. aringan granulasi adalah jaringan penghubung yang baru terbentuk dan pembuluh darah kecil berasal dari permukaan luka dalam proses penyembuhan. !ecara !ecara histol histologi ogiss jaringa jaringan n granul granulasi asi ditand ditandai ai dengan dengan prolife proliferasi rasi pembul pembuluh uh darah darah baru baru (neovaskularisasi) neovaskularisasi) dan fibroblas. Rekrut Rekrutmen men dan stimula stimulasi si fibrob fibroblas las dikend dikendali alikan kan oleh oleh banya banyak k faktor faktor pertum pertumbuh buhan, an, meliputi platelet-derived meliputi platelet-derived growth factor ("#$%), basic fibroblast growth factor (b%$%), dan transforming growth factor-beta (T$%&'), sitokin (interleukin ) dan tumor necrosis factor (T%) yang disekresikan oleh leukosit dan fibroblas. !ecara khusus makrofag merupakan unsur sel yang penting pada pembentukan jaringan granulasi. !elain membersihkan debris ekstras ekstraselu eluler ler dan fibrin fibrin pada pada tempat tempat jejas, jejas, makrof makrofag ag juga juga mengel mengelabo aborasi rasi suatu suatu penjam penjamu u mediator mediator yang menginduksi menginduksi proliferasi proliferasi fibroblas fibroblas dan produksi produksi matriks ekstraseluler ekstraseluler (*+). !intesis kolagen oleh fibroblas dimulai sejak a-al proses penyembuhan (hari ke& hingga ke& /) dan berlanjut selama beberapa minggu tergantung pada luas penyembuhan. "ada "ada daerah daerah radang radang juga juga terdap terdapat at sel mast, mast, dan dengan dengan lingku lingkunga ngan n kemota kemotaksi ksiss yang yang sesuai limfosit dapat muncul. Tiap&tiap sel ini dapat turut berperan langsung ataupun tidak langsung terhadap proliferasi dan aktivasi fibroblas. "embentukan pembuluh darah baru akan memban membantu tu memper mempercep cepat at proses proses regene regenerasi rasi sel dan normal normalisa isasi si jaringa jaringan. n. "emben "embentuk tukan an neovaskularisasi berfungsi neovaskularisasi berfungsi untuk menyuplai vitamin, mineral, glukosa, dan asam amino ke fibroblas fibroblas untuk memaksimalkan memaksimalkan pembentuka pembentukan n kolagen kolagen serta membebaska membebaskan n jaringan jaringan dari nekrosis, benda asing, dan infeksi sehingga mempercepat penyembuhan radang 1 eberapa
faktor yang menginduksi neovaskularisasi adalah basic epithelial growth factor (b%$%) dan vascular endothelial growth factor (1*$%).
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A1 INFEKSI . #efinisi Infeksi adalah proses invasif oleh mikroorganisme dan berproliferasi dalam tubuh
yang menyebabkan suatu gejala klinis baik lokal maupun sistemik (arata-idjaja, 200). 2. "enyebab Infeksi Tipe mikroorganisme penyebab infeksi dibagi menjadi empat kategori, yaitu 3 ) akteri 2) 1irus ) "arasit 4) amur . Tipe Infeksi ) 5olonisasi erupakan suatu proses dimana benih mikroorganisme menjadi flora yang menetap6residen. mikroorganisme bisa tumbuh dan berkembang biak tetapi tidak bisa menimbulkan penyakit. infeksi terjadi ketika mikroorganisme yang menetap tadi berhasil menginvasi6menyerang agian tubuh6host manusia yang sstem pertahanannya tidak efektif dan patogen menyebabkan kerusakan jaringan (5umar, 2007). 2) Infeksi 8okal !pesifik dan terbatas pada bagian tubuh dimana mikroorganisme tinggal ) Infeksi !istemik 4) akterimia /) !etikemia 9) Infeksi akut 7) Infeksi kronik 4. Respon imun :da beberapa mekanisme pertahanan tubuh dalam mengatasi agen yang berbahaya di lingkungannya yaitu3 a) "ertahanan fisik dan kimia-i3 kulit, sekresi asam lemak dan asam laktat melalui kelenjar keringat dan sebasea, sekresi lendir, pergerakan silia, sekresi airmata, air liur, urin, asam lambung serta lisosim dalam airmata. b) !imbiosis dengan bakteri flora normal yang memproduksi ;at yang dapat mencegah invasi mikroorganisme seperti laktobasilus pada epitel organ. c) Innate immunity d) Imunitas spesifik yang didapat Inna&e I**uni&
erupakan mekanisme pertahanan tubuh nonspesifik yang mencegah masuknya dan menyebarnya mikroorganisme dalam tubuh serta mencegah terjadinya kerusakan jaringan. :da beberapa komponen innate immunity yaitu
"1 "emusnahan bakteri intraselular oleh sel polimorfonuklear (") dan
makrofag. (1 :ktivasi komplemen melalui jalur alternatif. )1 #egranulasi sel mast yang melepaskan mediator inflamasi. '1 "rotein fase akut3 C-reactive protein (+R") yang mengikat mikroorganisme,
selanjutnya terjadi aktivasi komplemen melalui jalur klasik yang menyebabkan lisis mikroorganisme. #1 "roduksi interferon alfa (I% a) oleh leukosit dan interferon beta (I% b) oleh
fibroblast yang mempunyai efek antivirus. 61 "emusnahan mikroorganisme ekstraselular oleh sel natural killer (sel 5)
melalui pelepasan granula yang mengandung perforin. 71 "elepasan mediator eosinofil seperti major basic protein (") dan protein
kationik yang dapat merusak membran parasit. I*uni&as S2esi8i. Di0a2a&
ila mikroorganisme dapat mele-ati pertahanan nonspesifik6innate immunity, maka tubuh akan membentuk mekanisme pertahanan yang lebih kompleks dan spesifik. ekanisme imunitas ini memerlukan pengenalan terhadap antigen lebih dulu. ekanisme imunitas spesifik ini terdiri dari3 . Imunitas humoral "roduksi antibodi spesifik oleh sel limfosit (T dependent dan non T dependent ). 2. Cell mediated immunity (+I)
!el limfosit T berperan pada mekanisme imunitas ini melalui3 . "roduksi sitokin serta jaringan interaksinya. 2. !el sitotoksik matang di ba-ah pengaruh interleukin 2 (I8&2) dan interleukin 9 (I8&9) (arata-idjaja, 200).
B1 INFLAMASI "1 De8inisi Inflamasi adalah reaksi alamiah yang berupa respon vaskuler dan seluler dari
jaringan tubuh sebagai reaksi terhadap adanya stimuli. :danya rangsang6 iritasi akan menyebabkan munculnya respon neurogenik dan humoral (
tubuh
mendukung
jaringan
dalam
membuat
reaksi
pada proses kerusakan, 4
inflamasi
bertujuan
untuk
pertahanan terhadap serangan
mikroorganisme dan memperbaiki jaringan yang rusak serta proses kesembuhan luka.
>alaupun
efek
inflamasi
sering
digambarkan
menyebabkan
beberapa kerugian, namun proses tersebut tetap menguntungkan, antara lain adalah pengaruhnya dalam menanggulangi pengaruh stres yang selalu ada dalam kehidupan sehari&hari (+harles, 2009). "enyebab inflamasi sangat banyak dan bervariasi, namun pada umumnya radang merupakan proses respon imun terhadap mikroorganisme penyebab infeksi. eberapa penyebab inflamasi lainnya adalah 3 trauma, operasi, bahan kimia kaustik, pangs dan dingin yang ekstrem dan iskhemia (arata-idjaja, 200). (1 Klasi8i.asi a9 In8la*asi A.u& e.su0a&i89 Inflamasi akut merupakan respon a-al terhadap gangguan, merupakan reaksi
non spesifik dan mungkin menimbulkan pengaruh yang fatal. #urasi biasanya pendek, umumnya terjadi sebelum respon imun menjadi jelas, dari beberapa menit sampai beberapa hari (iffl, ??9). "roses inflamasi akut ditandai dengan perubahan vaskular, eksudasi cairan dan protein plasma serta akumulasi neutrofil yang menonjol, dan ditujukan terutama untuk menghilangkan agen penyebab gangguan dan membatasi jumlah jaringan yang rusak. Inflamasi akut dapat berkembang menjadi suatu inflamasi kronis jika agen penyebab injuri masih tetap ada (>eerapan 5, 2004). ,9 In8la*asi Kronis 2roli8era&i89 Inflamasi kronis adalah respon proliferatif dimana terjadi proliferasi fibroblas, endotelium vaskuler, dan infiltrasi sel mononuklear (limfosit, sel plasma dan makrofag). Respon peradangan meliputi suatu suatu perangkat kompleks yang mempengaruhi perubahan vaskular dan selular. Radang kronis bisa merupakan hasil perkembangan radang akut. :gen penyebab biasanya merupakan iritan yang mengganggu secara persisten namun tidak mampu melakukan penetrasi lebih dalam atau menyebar secara cepat (>eerapan 5, 2004). )1 Me.anis*e erdasarkan proses kimia-i dan kerjasama berbagai sel dan jaringan dalam
tubuh, penampakan perubahan jaringan selama keradangan dibedakan menjadi stadium 3 a) !tadium @iperemis
/
!elama stadium ini, perubahan gambaran jaringan disertai dengan adanya dilatasi pembuluh darah setempat, peningkatan aliran darah dan peningkatan b)
aliran limfe. !tadium !tagnasi "ada stadium ini aliran darah justru menurun, namun tekanan setempat meningkat. Timbul eksudasi leukosit di jaringan interseluler, perubahan sel
c)
menjadi fagosit dsan jaringan ikat setempat berubah menjadi fibroblas. !tadium Resolusi !tagnasi sedikit demi sedikit berkurang, sistem limfe kembali normal, deposit fibrin karena diserap leukosit dan munculnya kapiler&kapiler darah yang baru. (@arvey, ?A0)
'1 Me0ia&or In8la*asi lnflamasi akut terjadi akibat pelepasan berbagai mediator yang berasal dari
jaringan yang rusak, sel mast, leukosit dan komplemen. eskipun pemicu keradangan dapat berbeda&beda, namun jalur keradangan tetap sama, kecuali radang yang disebabkan oleh reaksi alergi (Ig&*&sel mast) yang terjadi Iebih cepat dan dapat menjadi sistemik (+ash, 204). ediator&mediator tersebut menimbulkan edema, kebengkakan, merah, sakit dan gangguan fungsi organ6 jaringan yang terkena. aringan yang rusak akan mengeluarkan mediator seperti trombin, histamin dan T%& α
(@offman, 2004). ikroba dapat melepaskan endotoksin dan6 atau eksotoksin, yang
mana keduanya dapat memacu pelepasan mediator pro&inflamasi. 5omponen bakteri 8"! (lipopolisakarida) komponen dinding sel bakteri gram negatif, apabila diinjeksikan dapat menyebabkan munculnya berbagai sitokin pro&inflamasi seperti Interleukin (I8)&, 9, 2, A, T%& α, dan T%&'. Toksin bakteri juga menimbulkan kerusakan jaringan dan melepaskan trombin, histamin, sitokin dan merusak ujung& ujung saraf. ikroba juga dapat mengaktifkan komplemen jalur klasik atau alternatif. 5ejadian pada tingkat molekuler6 seluler yang terjadi pada keradangan adalah vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskuler dan infiltrasi seluler. @al tersebut berkaitan dengan kerja mediator kimia yang disebarkan keseluruh tubuh dalam bentuk aktif maupun non aktif. ediator akan diaktifkan ditempat keradangan itu terjadi. T%& α dan I8& yang diproduksi makrofag dan diaktifkan oleh endotoksin mikroba, juga berperanan dalam perubahan permeabilitas vaskuler (arata-idjaja, 200). Tabel . ediator pada Inflamasi :kut (arata-idjaja, 200) Me0ia&or @istamin
Su*,er !el mast asofil
E8e. "eningkatan permeabililtas 5ontraksi otot polos
9
5emokinesis "ermeabilitas vaskuler 5ontraksi otot polos "elepasan mediator trombosit "ermeabilitas vaskuler meningkat 5ontraksi otot polos 5emotaksis neutrofil
/ hidroksi&triptamin Trombosit (serotonin) !el mast Platelet Activating asofil eutrofil Factor akrofag eutrofil !el mast Chemotactic Factor +a
5omplemen +
+/a
5omplemen +/
radikinin
!istem kinin
#egranulasi sel mast 5ontraksi otot polos #egranulasi sel mast 5ontraksi otot polos 5emotakasis neutrofil dan makrofag :ktivasi neutrofil "ermeabilitas vaskuler meningkat 1asodilatasi 5ontraksi otot polos "ermeabilitas vaskuler meningkat "ermeabilitas vaskuler meningkat 5emotakasis neutrofil dan makrofag
%ibronopeptida dan !istem "roduk asal fibrin "$*2 8eukotrin 4
8eukotrin #4
pembekuan alur
1asodilatasi "ermeabilitas vaskuler meningkat
siklokooksigenase alur 5emotaksis neutrofil !inergistik dengan "$*2 dalam lipooksigenase meningkatkan permeabilitas vaskuler alur 5ontraksi otot polos "ermebilitas vaskuler meningkat lipooksigenase
;1 PROSES PEN
Terdapat fase karakteristik proses perbaikan kutan yang berlangsung saling tumpang tindih, yaitu 3 . %ase inflamasi 2. %ase proliferasi dan migrasi ( pembentukan jaringan) . %ase remodelling (5umar et al, 2007)
"1 Fase in8la*asi
%ase ini terjadi segera setelah luka akut. 5erusakan pembuluh darah menyebabkan pelepasan lokal sel&sel darah dan elemen darah lainnya sehingga terbentuk bekuan. ekuan darah di dalam lumen pembuluh darah mengakibatkan 7
hemostasis, sedangkan bekuan darah di lokasi luka membentuk provisional matri! (") guna migrasi sel (:leBis desmoulibre, ??C @arding 5$, 2002). %ase ini didominasi trombosit yang langsung membekukan luka baru melalui jalur koagulasi intrinsik dan ekstrinsik. Trombosit melepaskan sejumlah faktor kemotaksis yang menarik trombosit lain, leukosit, dan fibroblas ke lokasi luka. %ase inflamasi dilanjutkan oleh leukosit yang masuk ke lokasi luka, khususnya neutrofil dan makrofag yang berperan menghilangkan debris melalui fagositosis dan membunuh bakteri serta scavenging debris selular (%rancesca, 200C $ary, ?A/). %ase inflamasi dibagi dalam komponen yang saling berhubungan erat, yaitu 3 a)
"elepasan dan agregasi trombosit Trombosit merupakan komponen
penting
proses
perbaikan
dan
keberhasilan hemostasis. Trombosit di lokasi luka, terpajan dengan trombin dan serabut kolagen sehingga memicu aktivasi, adesi dan agregasi. Trombosit juga melepaskan faktor pertumbuhan dan sitokin yang berperan pada fase a-al inflamasi, serta merupakan sinyal untuk migrasi sel&sel penting ke lokasi luka antara lain 3 platelet-derived growth factor ("#$%), transforming growth factor "# (T$% ') (Ito @, 20C *. . #avidson, ?A). b) "roses koagulasi dan inflamasi !elama proses koagulasi, plasma dan elemen darah lainnya keluar dari pembuluh darah yang terluka dan berperan pada pembentukan trombus melalui jalur intrinsik dan ekstrinsik.
5oagulai darah berakhir jika berbagai stimulus
aktivasi kaskade koagulasi berhenti. $ownregulation kaskade koagulasi juga disebabkan oleh sel & sel endotel yang memproduksi prostasiklin, antitrombin III, dan protein + (artin, 2000). !el&sel penting yang bermigrasi ke lokasi luka misalnya kesratinosit, fibroblas, sel endotel, dan monosit. radikinin, +a, dan +/a berperan penting pada amplifikasi fase inflamasi6koagulasi.
@asil akhir
aktivitas mediator ini adalah peningkatan permeabilitas vaskular, pengerahan neutrofil dan monosit serta pelepasan mediator sel mast (ohn R, ??4C 5im>, c)
??) "engerahan leukosit. eutrofil mulai terdapat di lokasi luka sekitar 9 jam s etelah luka, beberapa saat kemudian disusul oleh monosit. :-alnya, jumlah neutrofil yang terbanyak karena merupakan fraksi terbesar di antara sel&sel darah putih perifer. :ktivitas neutrofil ditingkatkan oleh integrin yang merupakan reseptor permukaan sel.
A
amun, neutrofil tidak terlalu penting pada perbaikan luka, karena ternyata keadaan neutropenia tidak mempengaruhi proses penyembuhan (
(1 Proli8erasi 0an 2e*,en&u.an =arin-an
"ada fase ini terjadi proliferasi maupun migrasi selular yang dibantu sejumlah peristi-a dan komponen yaitu hipoksia, fibroplasia, angiogenesis, migrasi keratinosit, produksi matriks ekstraselular, dan peran integrin. a9 @ipoksia
!egera setelah luka akut, terjadi hipoksia sementara akibat putusnya pembuluh darah. *fek hipoksia sangat berpengaruh pada migrasi dan proliferasi sel&sel fibroblas dan endotel, serta migrasi keratinosit. Tekanan oksigen rendah berperan sebagai stimulator penting pada proses a-al perbaikan jaringan, yaitu stimulus dini aktivasi fibroblas dan sel endotel. transkripsi T$%&'
dan
sintesis peptida
@ipoksia meningkatkan
pada biakan fibroblas
dermal
(arcandetti, 20/C !imon, 209). b9 %ibroplasia %ibroplasia adalah pembentukan jaringan granulasi dan penyusunan kembali matriks dermal. !el utama pada perbaikan luka ini adalah fibroblas. %ibroblas
bermigrasi ke dalam lukaC memproduksi sejumlah besar kolagen,
proteoglikan, elastin, dan protein matriks lainC serta berpartisipasi pada kontraksi luka. %ibroblas mengalami perubahan fenotip yang memodifikasi interaksinya dengan matriks ekstraselular, sehingga fibroblas dapat menjalankan sejumlah fungsinya. !elain ini fibroblas juga berperan menstimulasi proliferasi keratinosit ($ary, ?A/). %ibroblas mulai bermigrasi ke dalam luka, 4A jam setelah terjadi luka. %ibroblas bergerak di sepanjang matriks fibroblas D fibronektin yang mengendap di bekuan dini, dan memproduksi fibronektin yang memfasilitasi pergerakannya. 5omponen matriks ekstraselular lain, misalnya tenascin, merupakan sinyal tambahan untuk adesi dan pergerakan fibroblas. %ibroblas memproduksi komponen matriks ekstraselular, termasuk kolagen tipe I dan III, elastin, glikosaminoglikan, dan proteoglikan (%rederick, ???). ?
5olagen tipe III
merupakan jenis kolagen dominan selama perbaikan luka dini. !intesis kolagen tipe III mencapai maksimal /&7 hari setelah luka. T$%&' menstimulasi fibroblas untuk memproduksi kolagen tipe I dan III. 5arena terbentuk jaringan konektif baru, fibroblas mengalami perubahan fenotip menjadi miofibroblas yang banyak mengandung actin. iofibroblas memiliki gambaran karakteristik fibroblas dan sel otot polos, serta mengandung banyak jaringan retikulum endoplasmik kasar yang
dibutuhkan
guna
memproduksi
sejumlah
besar
protein
matriks.
iofibroblas sangat berperanan dalam kontraksi luka dan dominan terdapat di jaringan granulasi. "ajanan terhadap sejumlah mediator, termasuk angiotensin, prostaglandin, bradikin, dan endotelin, mengakibatkan kontraksi miofibroblas (%rancesca, 200). c) :ngiogenesis :ngiogenesis adalah proses pertumbuhan pembuluh darah baru yang disebut neovaskularisasi, terjadi bersamaan dengan fibroplasia dan saling bergantung satu sama lain. 5olagen dan matriks ekstraselular yang terbentuk harus selalu mendapat oksigen dan nutrien agar proses metabolik dapat berlangsung. eovaskularisasi berfungsi sebagai sarana untuk memenuhi kebutuhan penting ini. !el utama angiogenesis adalah sel endotel yang bermigrasi ke dasar luka, berproliferasi, dan membentuk pembuluh darah baru (ohn, ??4C 5im >, ??). !el endotel selama penyembuhan luka mengalami perubahan fenotip dengan membentuk pseudopodia yang menonjol mele-ati membran basalis. !timulus perubahan fenotipik ini tidak diketahui dengan jelas. @ari kedua setelah luka akut, sel&sel endotel di tepi luka mulai bermigrasi ke dalam ruang perivaskular, sedangkan yang di pembuluh darah mulai berproliferasi. Tekanan oksigen rendah pada kondisi luka dini, meningkatkan angionegesis dan fibroplasia. Tekanan oksigen rendah juga merangsang makrofag memproduksi dan mensekresikan faktor&faktor angiogenik, termasuk T$%&' dan %$% (>eerapan, 2004). d) igrasi keratinosit "roses reepitelisasi dimulai beberapa jam setelah jaringan luka. igrasi keratinosit sangat berperan pada pelapisan kembali defek epidermal.
"ada
peristi-a ini terjadi perubahan bentuk keratinosit, penyusunan kembali 0
sikloskleton, serta ekspresi keratin dan protease. "erubahan fenotip keratinosit memungkinkan migrasi baik dari tepi luka maupun dari setiap struktur adneksa yang masih terdapat di dasar luka. !atu D dua hari setelah luka, sel&sel epidermal di tepi luka dan di dalam luka mulai membelah dan berproliferasi sehingga menambah populasi sel&sel yang bermigrasi (!imon, 209C !inger, 200A). )1 Remodelling =arin-an
"ada minggu ketiga, luka mengalami perubahan konstan dan berlangsung minimal satu tahun setelah terjadinya luka. aringan yang terbentuk didegradasi dan di&remodeling , serta terjadi apoptosis sel. "roses remodeling membentuk skar stabil yang memiliki 70&A0 E kekuatan asli. @asil perbaikan luka adalah penutupan luka yang merefleksikan kompromi antara fungsi dan struktur yang dibutuhkan.
"ada
beberapa keadaan, fase ini a-alnya memberikan hasil yang berlebihan, yaitu dapat terjadi migrasi dan proliferasi selular berlebihan serta terlalu banyak endapan berbagai jenis komponen matriks ekstraselular (arata-idjaja, 200). Respons perbaikan yang berlebihan ini penting untuk memastikan reaksi inflamasi dan penyisihan bakteri, wounds debridement , dan penghilangan jaringan nekrotik yang adekuat. 5elebihan sel&sel dan material matriks ekstraselular, serta proses remodeling dibutuhkan untuk respons downregulation dan pengembalian ke kondisi yang mendekati seperti sebelum luka. ekanisme apoptosis dan aktivitas en;imatik " serta protein lain bekerja untuk mendapatkan keseimbangan pada reepitelisasi luka baru (ercandetti, 20/) . %ase remodeling belum banyak diteliti sehingga masih banyak yang belum jelas. %ase remodeling terjadi jika tidak ada lagi sinyal stimulator primer yang memungkinkan terjadinya endapan komponen matriks ekstraselular dan migrasi sel ke lokasi luka. %ase ini berlangsung tidak homogen di setiap bagian lokasi luka maupun -aktu terjadinya. "eristi-a dan komponen matriks ekstraselular utama yang terjadi pada fase ini adalah 3 . %ibronektin dan komponen yang berhubungan 2. :sam hialuronik dan proteoglikan . 5olagen 4. 5ontraksi dan kemunculan miofibroblas (@arding, 2002).
$ambar . "roses penyembuhan luka primer dan sekuder (5umar et al, 2007).
D1 PEMBENTUKAN JARINGAN GRANULASI
eskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan secara umum, terdapat beberapa faktor yang terlibat khusus dalam proses penyembuhan inflamasi (jejas), yaitu3 a) %pidermal &rowth Factor '%&F) *$% bersifat mitogenik untuk sejumlah sel epitel dan fibroblas. *$% merangsang pembelahan sel dengan berikatan pada reseptor tirosin kinase pada membran sel (*R &), diikuti dengan fosforilasi serta peristi-a aktif lain. T$%&F bersifat homolog terhadap *$% dan menunjukkan aktivitas biologis yang serupa dengan aktivitas biologis *$%. b) Platelet-$erived &rowth Factor 'P$&F) "#$% merupakan suatu heterodimer rantai&: dan rantai& kationik. !elain dilepaskan oleh dari granula F trombosit, "#$% juga dihasilkan oleh makrofag teraktivasi, sel endotel, dan sel otot polos, serta berbagai macam tumor. "#$% menginduksi migrasi dan proliferasi fibroblas, sel otot polos, dan monosit, tetapi 2
mempunyai perangkat proinflamasi juga. "#$% berikatan dengan dua jenis reseptor dengan spesifitas ligan yang berbeda (F dan ') yang mempunyai aktivitas protein kinase intrinsik. c) Fibroblast &rowth Factor 'F&F) dan basic Fibroblast &rowth Factor 'bF&F) %$% adalah suatu kelompok polipeptida yang berikatan erat dengan heparin dan molekul anionik lain. !elain merangsang pertumbuhan, %$% juga menunjukkan aktivitas lainnya. !ecara khusus, b%$% merekrut makrofag dan fibroblas di tempat luka dan mampu menginduksi semua tahapan yang diperlukan untuk angiogenesis. d) (ransforming &rowth Factor " '(&F-") T$%&' mempunyai efek pleiotropik dan seringkali menimbulkan efek yang bertentangan. T$%&' dihasilkan dalam bentuk inaktif oleh beragam jenis sel, yang meliputi trombosit, endotel, sel T, serta makrofag aktif, dan T$%&' harus dipecah sevara proteolitik (misalnya oleh plasmin) untuk menjadi fungsional. #alam konsentrasi rendah, T$%&' menginduksi sintesis dan sekresi "#$% sehingga secara langsung bersifat mitogenik. amun pada konsentrasi tinggi, T$%&' merupakan inhibitor pertumbuhan karena memblokade pengeluaran reseptor "#$%. T$%&' juga merangsang kemotaksis fibroblas serta produksi kolagen dan fibronektin oleh sel, sementara pada saat yang sama menghambat degradasi pemecahan matriks ekstraseluler oleh metaloproteinase. !emua efek ini cenderung membantu fibrogenesis dan T$%&' mempunyai peranan yang semakin besar pada fibrosis yang terdapat pada inflamasi kronis. e) ascular %ndothelial &rowth Factor '%&F) 1*$% sesungguhnya merupakan suatu rangkaian isoform glikoprotein dimerik yang memiliki homologi parsial terhadap "#$%. :ktivitas 1*$% pada mulanya diisolasi dari tumor dan mempunyai peran sentral bagi proses angiogenesis tumor. 1*$% juga meningkatkan angiogenesis pada perkembangan embrionik normal, penyembuhan luka, dan keadaan inflamasi kronis, serta bertanggung ja-ab terhadap peningkatan permeabilitas vaskular yang bermakna.
f) !itokin !itokin dalam berbagai kasus juga merupakan faktor pertumbuhan. !ebagai contoh, I8& dan T% akan menginduksi proliferasi fibroblas. 5eduanya juga bersifat kemotaktik terhadap fibroblas dan merangsang sintesis kolagen dan kolagenase. @asil akhir dari proses tersebut cenderung bersifat fibrogenik. (5umar et al, 2007)
Tabel 2. %aktor "ertumbuhan Gtama dalam "enyembuhan 8uka (5umar et al, 2007) *$% T$%&F H
An-io-enesis Ke*o&a.sis onosit 0 %ibroblas 0 !el endotel H Proli8erasi %ibroblas H !el endotel H H Sin&esis Kola-en Sin&esis Kola-enase H 5eterangan 3 HH 3 peran utama H 3 merangsang & 3 menghambat
atau "#
%$b%
%$T$%&F
1*
%$I8& atau
0
HH
H
HH
T% H
H H 0
H H H
H H &
0 0 H
H 0 0
H 0 H H
H HH H H
& HH H
0 HH 0 0
H 0 atau & H H
0
3 efek variabel (tergantung dosis) 3 tidak ada efek
E1 PEN
erdasarkan klasifikasi fisiologis dari penyembuhan luka dapat dikategorikan menjadi luka akut dan luka kronis, sebagai berikut3 a1 8uka akut merupakan cedera pada jaringan yang normalnya dilanjutkan dengan
proses perbaikan yang tersusun sistematis dan tepat -aktu, mengakibatkan pemulihan integritas jaringan secara anatomi dan fungsi dapat dipertahankan. iasanya disebabkan oleh luka terpotong atau insisi bedah dan proses penyembuhan luka yang lengkap dalam kerangka -aktu yang diharapkan. ,1 8uka kronis terjadi karena kegagalan penyembuhan luka dalam tahap yang normal
dan kemudian masuk ke dalam tahap inflamasi yang patologi. 8uka kronis membutuhkan periode -aktu penyembuhan yang lama, tidak sembuh, atau kekambuhan yang sering. erupakan sebab utama ketidakmampuan secara fisik. Infeksi lokal, hipoksia, trauma, benda asing dan problem sistemik seperti diabetes mellitus, malnutrisi, defisiensi fungsi imun atau obat&obatan seringkali menyebabkan luka kronis. "roses penyembuhan luka secara fisiologis terdiri dari serangkaian proses yang tersusun dengan sistematis sehingga jaringan yang rusak dapat bersatu kembali. %ase& fase ini seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya merupakan proses yang kompleks dibagi menjadi tiga fase yaitu fase inflamasi, proliferasi, dan remodeling. "roses penyembuhan luka yang normal dipengaruhi oleh banyak faktor yanga kan dijelaskan pada pembahasan selanjutnya. ila proses penyembuhan ini gagal dapat berkembang 4
menjadi luka yang kronis. 8uka yang tidak sembuh secara terus menerus menghasilkan mediator inflamasi yang menyebabkan sakit dan bengkak di tempat luka. 8uka tersebut menyebabkan infeksi dan pemulihan luka yang panjang. !elain infeksi, komplikasi yang sering dihubungkan dengan penyembuhan luka yang buruk meliputi selulitis, deformitas, keloid, gangrene, sepsis, tetanus, infeksi fatal dari sistem saraf. "ada luka terbuka sering juga terjadi isemik dan nekrosis yang bisa mengakibatkan amputasi. "roses penyembuhan yang tidak terjadi secara normal pada luka kronis ditandai adanya gangguan pada matriks ekstraselular, kegagalan pada tahap reepitelisasi, dan adanya fase inflamasi yang memanjang. !tagnasi fase inflamasi pada proses penyembuhan telah ditunjukkan pada satu penelitian dengan membandingkan pola sitokin pada luka akut dan luka kronis. "enelitian tersebut menunjukkan bah-a pada luka kronis tampak adanya gambaran peningkatan dari sitokin&sitokin proinflamasi yang dapat mengakibatkan fase inflamasi yang memanjang pada proses penyembuhan luka. 5egagalan pada fase re&epitelisasi ditunjukkan dari kegagalan epidermis untuk bermigrasi pada seluruh jaringan luka. Terjadi hiperproliferasi pada tepi luka sehingga mengganggu migrasi dari sel normal pada dasar luka yang mungkin dapat terjadi akibat hambatan apoptosis pada fibroblas dan sel keratinosit. %ibroblas yang diperoleh dari suatu luka kronis menunjukkan respon penurunan pada aplikasi eksogen faktor pertumbuhan seperti "#$% dan T$%. #alam keadaan luka kronis, terdapat banyak sel&sel yang tidak responsif terhadap sinyal dari faktor pertumbuhan untuk bermigrasi ke area luka dalam proses penutupan luka. "ada luka kronis juga tampak ekspresi berlebihan dari molekulmolekul matriks ekstraselular dikarenakan disfungsi dan disregulasi selular sehingga dapat menyebabkan gangguan migrasi sel, peningkatan degradasi faktor pertumbuhan, mencegah luka memasuki fase proliferasi yang keseluruhannya menyebabkan kegagalan proses penutupan luka Taha2an 2a0a 2ene*,uhan lu.a .roni.
"ada proses penyebuhan luka kronik terjadi proses inflamasi yang memanjang dari keadaan normal atau disebut inflamasi kronik. "erubahan ini terjadi ketika respons akut tidak teratasi karena agen cedera yang menetap atau karena gangguan proses penyembuhan normal. "roses inflamasi kronik ini berlanjut diakibatkan oleh beberapa faktor ekstrinsik dan faktor intrinsik yang akan dijelaskan pada pembahasan berikutnya.
/
"ada inflamasi kronik terjadi proses yang berla-anan dengan inflamasi akut yang digambarkan dengan perubahan vaskular, edema, infiltrat neutrofilik yang sangat banyak, sedangkan pada inflamasi kronik ditandai dengan hal&hal berikut 3 a. Infiltrasi sel mononuklear (radang kronik), yang mencakup makrofag, limfosit dan sel plasma b. #estruksi jaringan, sebagian besar diatur oleh sel radang c. Repair (perbaikan), melibatkan proliferasi pembuluh darah baru (angiogenesis) dan fibrosis. Sel 0an *e0ia&or 2a0a 2ene*,uhan lu.a .ronis
5omponen utama yang terbentuk pada proses penyembuhan luka kronis adalah akrofag. !ecara normal markrofag yang terbentuk akan tersebar secara difus pada sebagian besar jaringan ikat dan juga bisa ditemukan pada jumlah yang meningkat pada beberapa organ. "ada inflamasi akut, pada saat tempat iritan dibersihkan dan proses inflamasi ini diperbaiki, makrofag akhirnya akan mati dan masuk kedalam pembuluh limfe. amun pada penyembuhan luka kronis, akumulasi makrofag akan menetap, dan makrofag dapat berproliferasi semakin banyak dan memperpanjang fase inflamasi. !elain itu makrofag dapat menjadi teraktivasi dan mensekresi produk yang aktif secara biologis yaitu asam protease, yang dalam keadaan tidak terkontrol dapat mengakibatkan kerusakan jaringan. *n;im lain, seperti aktivator plasminogen juga memperkuat pembentukan ;at proinflamasi. "roses inflamasi yang memanjang pada luka konik ini juga melibatkan beberapa sitokin antara lain pembentukan I8& dan T%, serta growth factor yang mempengaruhi proliferasi sel otot polos dan fibroblas, serta produksi matriks ekstraselular (5umar et al, 2007).
9
$ambar 2. "enyebab dan dampak inflamasi kronik (5umar et al, 2007).
F1 FAKTOR
)
%aktor yang mempercepat penyembuhan luka terdiri dari 3 a. Gsia :nak&anak dan orang de-asa lebih cepat proses penyembuhan luka daripada orang tua. Jrang tua lebih sering terkena penyakit kronis, penurunan fungsi hati yang dapat mengganggu sintesis dari faktor pembekuan darah. b. utrisi "enyembuhan menempatkan penambahan pemakaian metabolisme pada tubuh. "ada luka memerlukan diet kaya protein, karbohidrat, lemak, vitamin, dan mineral (%e, =n). ila kurang nutrisi diperlukan -aktu untuk memperbaiki status nutrisi setelah pembedahan jika mungkin. "enderita gemuk meningkatkan resiko infeksi luka dan penyembuhan lama karena suplai darah jaringan adipose tidak adekuat. c. Infeksi 7
:da tidaknya infeksi pada luka merupakan penentu dalam percepatan penyembuhan luka. !umber utama infeksi adalah bakteri. #engan adanya infeksi maka fase&fase dalam penyembuhan luka akan terhambat. d. !irkulasi dan Jksigenasi !ejumlah kondisi fisik dapat mempengaruhi penyembuhan luka. !aat kondisi fisik lemah atau letih maka oksigenasi dan sirkulasi jaringan sel tidak berjalan lancar. :danya sejumlah besar lemak subkutan dan jaringan lemak yang memiliki sedikit pembuluh darah berpengaruh terhadap kelancaran sirkulasi dan oksigenisasi jaringan sel. "ada orang gemuk penyembuhan luka lambat karena jaringan lemak lebih sulit menyatu, lebih mudah infeksi, dan lama untuk sembuh. :liran darah dapat terganggu pada orang de-asa yang menderita gangguan pembuluh darah perifer, hipertensi, atau diabetes melitus. Jksigenasi jaringan menurun pada orang yang menderita anemia atau gangguan pernafasan kronik. e. 5eadaan luka 5eadaan khusus dari luka mempengaruhi kecepatan dan efektifitas penyembuhan luka. eberapa luka dapat gagal untuk menyatu dengan cepat. isalnya luka kotor akan lambat penyembuhannya dibanding dengan luka bersih. f.
8okasi luka 8okasi luka berhubungan erat dengan banyak sedikitnya vaskularisasi di daerah tersebut. 1askularisasi yang baik sangat dibutuhkan untuk berlangsungnya reaksi inflamasi, reaksi ini bertujuan untuk debridement jaringan yang mati dan mengontrol infeksi. 1askularisasi pada tiap&tiap bagian tubuh tidaklah sama sehingga proses penyembuhan akan berbeda. 8uka di daerah kepala, leher atau badan akan sembuh lebih cepat daripada di
ekstremitas. g. Jbat Jbat anti inflamasi (seperti aspirin dan steroid), heparin, dan anti neoplasmik mempengaruhi penyembuhan luka. "enggunaan antibiotik yang lama dapat membuat tubuh seseorang rentan terhadap infeksi luka. #engan demikian pengobatan luka akan berjalan lambat dan membutuhkan -aktu yang lebih lama (!imon, 209). 2) %aktor yang memperlambat penyembuhan luka
A
Tidak adanya penyembuhan luka akibat dari kerusakan pada satu atau lebih dari proses penyembuhan normal. "roses ini diklasifikasikan menjadi faktor intrinsik dan ekstrinsik. a. %aktor Intrinsik 5etika luka terinfeksi, respon inflamatori berlangsung lama dan penyembuhan luka terlambat. 8uka tidak akan sembuh selama ada infeksi. Infeksi dapat berkembang saat pertahanan tubuh lemah. #iagnosis dari infeksi jika nilai kultur luka melebihi nilai normal. 5ultur memerlukan -aktu 24&4A jam dan selama menunggu pasien diberi antibiotika spektrum luas. 5adang& kadang benda asing dalam luka adalah sumber infeksi. !uplai darah yang adekuat perlu bagi tiap aspek penyembuhan. !uplai darah dapat terbatas karena kerusakan pada pembuluh darah. @ipoksia mengganggu aliran oksigen dan nutrisi pada luka, serta aktifitas dari sel pertumbuhan tubuh. eutropil memerlukan oksigen untuk menghasilkan oksigen peroksida untuk membunuh bakteri patogen. #emikian juga fibroblast dan fagositosis terbentuk lambat. !atu&satunya aspek yang dapat meningkatkan penyembuhan luka pada keadaan hipoksia adalah angiogenesis. b. %aktor *kstrinsik %aktor ektrinsik dapat memperlambat penyembuhan luka meliputi malnutrisi, perubahan usia, dan penyakit seperti diabetes melitus. alnutrisi dapat mempengaruhi beberapa area dari proses penyembuhan. 5ekurangan protein menurunkan sintesa dari kolagen dan leukosit. 5ekurangan lemak dan karbohidrat memperlambat semua fase penyembuhan luka karena protein dirubah menjadi energi selama malnutrisi. 5ekurangan vitamin menyebabkan terlambatnya produksi dari kolagen, respon imun, dan respon koagulasi. "enderita
tua
yang
mengalami
penurunan
respon
inflamasi
yang
memperlambat proses penyembuhan. Gsia tua menyebabkan penurunan sirkulasi migrasi sel darah putih pada sisa luka dan fagositosis terlambat. #itambah pula kemungkinan penderita mengalami gangguan yang secara bersamaan menghambat penyembuhan luka seperti diabetes melitus. erokok meningkatkan arteri sklerosis dan platelet agregasi. 8ebih lanjut kondisi ini membatasi jumlah oksigen dalam luka. "enggunaan steroid memperlambat penyembuhan dengan menghambat sintesis kolagen. "asien yang minum steroid mengalami penurunan kekuatan pertautan luka, menghambat kontraksi, dan menghalangi epitelisasi (!imon, 209). ?
G1 PEN
#alam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang normal dan fibrosis dapat diubah oleh berbagai macam pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau kecukupan proses pemulihan. %aktor ini dapat bersifat ekstrinsik (misalnya infeksi) atau instrinsik terhadap jaringan yang cedera (5umar et al, 2007). Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting melambatnya penyembuhan, dengan memperpanjang fase peradangan proses tersebut dan berpotensi meningkatkan jejas jaringan lokal. utrisi mempunyai efek mendalam terhadap penyembuhan luka, misalnya kekurangan vitamin + menghambat sistesis kolagen, dan memperlama penyembuhan (5umar et al, 2007).
20
BAB III PENUTUP
8uka adalah rusaknya struktur dan fungsi anatomis kulit normal akibat proses patologis yang berasal dari internal maupun eksternal dan mengenai organ tertentu. "enyembuhan luka adalah proses penggantian dan perbaikan fungsi jaringan yang rusak. "enyembuhan luka melibatkan integrasi proses fisiologis. !ifat penyembuhan pada semua luka sama, dengan variasinya bergantung pada lokasi, keparahan dan luasnya cederaaringan granulasi adalah jaringan fibrosa yang terbentuk dari bekuan darah sebagai bagian dari proses penyembuhan luka, sampai matang menjadi jaringan parut. aringan granulasi terjadi saat proses inflamasi yang akan berakhir dengan pemulihan jaringan yang dibagi dalam regenerasi dan pergantian dengan jaringan penyokong. 5omplikasi penyembuhan luka dapat timbul akibat abnormalitas komponen dasar pada proses perbaikan grup kelainan6komplikasi () "embentukan jararingan granulasi dan parut yang inadekuat, (2) pembentukan komponen proses perbaikan yg berlebihan ()5ontraktur. 5omplikasi "enyembuhan ini terdiri dari komplikasi dini yaitu infeksi, perdarahan, dan dehiscence dan eviscerasi serta komplikasi lanjut yaitu dengan pembentukan keloid. #alam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang normal dan fibrosis dapat diubah oleh berbagai macam pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau kecukupan proses pemulihan. %aktor ini dapat bersifat ekstrinsik (misalnya infeksi) atau instrinsik terhadap jaringan yang cedera. Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting melambatnya penyembuhan, dengan memperpanjang fase peradangan proses tersebut dan berpotensi meningkatkan jejas jaringan lokal. utrisi mempunyai efek mendalam terhadap penyembuhan luka, misalnya kekurangan vitamin + menghambat sistesis kolagen, dan memperlama penyembuhan.
2
22
DAFTAR PUSTAKA
:leBis
#esmoulibre, :ntoine
$eino;,
%ranfoise
$abbiani,
and
$iulio $abbiani.
Transforming $ro-th %actor&ill Induces u&!mooth uscle :ctin *Bpression in $ranulation Tissue yofibroblasts and in Kuiescent and $ro-ing +ultured %ibroblasts. (he *ournal of Cell +iology, 1olume 22, umber , ??3 0&. :leBis #esmoulibre, ireille Redard, Ian #arby, and $iulio $abbiani. :poptosis ediates the #ecrease in +ellularity during the Transition bet-een $ranulation Tissue and !car. American journal of Pathology, 1ol. 49, o. , ??/. arata-idjaja. 200. Imunologi dasar edisi ke ,%akultas kedokteran universitas Indonesia 3 akrta. iffl, >. 8., oore, *. *., oore, %. :. Interleukin&9 in the Injured "atient D arker of Injury or ediator InflammationL Annals of .urgery. 1ol 224. o /. ??93947&994. +ash, enna 8., ass, ark #., +ampbell, ., arnes, ., 5ubes, "., and artin, ". 204. Resolution ediator +hemerin/ Reprograms the >ound icroenvironment to "romote Repair and Reduce !carring. Current +iology /0, 2043 409&44. +harles : #inarello. Interleukin and interleukin A as mediators of inflammation and the aging process. Am * Clin utr 2009CA(suppl)3447!D//!. *. . #avidson, !. :. Rae, and . . @. !mith. 8eukotriene 4, a mediator of inflammation present in synovial fluid in rheumatoid arthritis Annals of the 1heumatic $iseases, ?A, 423 977&97?. %rancesca ascia, 1alentina ariani, $iampiero $irolomoni, and !averia "astore. lockade of the *$% Receptor Induces a #eranged +hemokine *Bpression in 5eratinocytes 8eading to *nhanced !kin Inflammation. American *ournal of Pathology, 1ol. 9, o. , 200. %rederick $rinnell, eifang =hu, ark :. +arlson, and ohn . :brams. Release of echanical Tension Triggers :poptosis of @uman %ibroblasts in a odel of Regressing $ranulation Tissue. %!perimental Cell 1esearch2 24A, ???3 90AD9?. %lorit, . $., onjo, ., Ramis, .. 20/. Kuercitrin for periodontal regeneration3 effects on human gingival fibroblasts and mesenchymal stem cells. .cientific 1eports, /39/?.
2
$ary R. $rotendorst, $eorge R. artin, #obromir "encev, aro !odek, and :nita 5. @arvey. !timulation of $ranulation Tissue %ormation by "latelet&derived $ro-th %actor in ormal and #iabetic Rats * Clin Invest . 1olume 79, ?A/3 22&22?. @arding 5$, orris @8, "atel $5. @ealing chronic -ounds. +3* 1ol 24, 20023 90&9. @arvey +arp and :aron anoff. "otential ediator of Inflammation. * Clin Invest . 1olume 99, ?A03 ?A7&??/. @I=, oris, et al. echanical tension controls granulation tissue contractile activity and myofibroblast differentiation. :merican ournal of "athology, 1ol. /?, o. 3 200. @offman, @., Rosengren, !., oyle, #., +ho, ., ayar, ., ueller, ., :nderson, ., >anderer., and %irestein, $. "revention of cold&associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin& receptor antagonist. 4ancet . 2004C 94(?447)3 77?D7A/. Ito, @., Mamada @., !hibata T.., itomi, @., omoto, !., J;aki, !. #ual role of interleukin& 7 in pannus gro-th and osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis 1eseach 5 (herapy 20, 3R4. ohn R. 1ane, ane :. itchell, Ian :ppleton, :nnette TomlinsonN, #avid ishop&ailey, amie +roBtall, :nd #erek :. >illoughby. Inducible isoforms of cyclooBygenase and nitric&oBide synthase in inflammation. Proc ad Acad .ci. G!: 1ol. ?, ??43pp. 2049&20/0. 5im . Mancey, +arl @. @ammer, 8iana @arvath, 8ois Renfer, ichael . %rank, and Thomas . 8a-ley. !tudies of @uman +/a as a ediator of Inflammation in ormal @uman !kin (he *ournal of Clinical Investigation2 Inc1olume 7/, ?A/3 4A9&4?/. 5im >. cIntyre, $eorge . !tepan, 5enneth #. 5olinsky, >illiam R . enjamin, oseph . "locinski, 5imberlee 8. 5affka, +arolyn :. +ampen, Richard :. +hi;;onite, and "atricia 8. 5ilian. Inhibition of Interleukin (I8&) inding and ioactivity In 1itro and odulation of :cute Inflammation In 1ivo by I8& Receptor :ntagonist and :nti&I8& Receptor onoclonal :ntibody. * %!p 3ed 1olume 7. ??3 ?&??. 5umar et al. 2007. +uku Ajar Patologi %disi 6 "enerbit uku 5edokteran *$+ 3 akarta. artin .@. icklin, #avid *. @ughes, enny 8. arton, an . Gre, and $ordon >. #uff. :rterial Inflammation in ice 8acking the Interleukin Receptor :ntagonist $ene. * %!p 3ed 1olume ?, umber 2. 20003 0D. ercandetti . 20/. >ound @ealing and Repair. 3edscape 1eference. :vailable from3 http366emedicine.medscape.com6article62?A2?overvie24
ichael 1. 1olin and :lisa *. 5och. Interleukin&A3 : ediator of Inflammation and :ngiogenesis in Rheumatoid :rthritis. *781A4 7F I(%1F%17 5 C9(7:I% 1%.%A1C; 1olume , umber 0, 20. !inger, :.., #agum, :.. +urrent anagement of :cute +utaneous >ounds. %ng * 3ed 200A3/?307&049. !imon, * "atrick. 209. !kin >ound @ealing. 3edscape 1eference. :vailable from3 http366emedicine.medscape.com6article6AA4/?4overvie>eerapan 5hovidhunkit, in&!un 5im, Ria; :. emon, udy 5. !higenaga, :rthur @. oser, 5enneth R. %eingold, and +arl $runfeld. *ffects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism3 mechanisms and conseOuences to the host. *ournal of 4ipid 1esearch2 1olume 4/, 20043 9?&?4. ilson, +., Robertson, @.8., Roberts, #. ., all, +. $., enne, +.., 5irkpatrick, :. >. Inflammatory mediators in intra&abdominal sepsis or injury D a scoping revie-. Critical Care. 20/, ?37.
2/
