ENSEFALITIS PENDAHULUAN Ensefalitis adalah infeksi jaringan otak oleh berbagai macam mikroorganisme, misalnya viral, bakteri, Spirochaeta, fungus, protozoa,dan metazoa ( cacing ).Penyebab yang tersering dan terpenting adalah virus, karena itu sering disebut ensefalitis virus. Virus dapat masuk ke tubuh pasien melalui kulit saluran nafas, dan saluran cerna. Pada keadaan permulaan timbul demam, tetapi belum ada kelainan neurologis. Virus akan terus berkembang biak, kemudian menyerang susunan saraf pusat dan akhirnya diikuti kelainan neurologist. 1 Ensefalitis atau yang lebih sering disebut sebagai viral ensefalitis adalah peradangan pada otak yang biasanya disebabkan oleh virus. Proses peradangannya jarang terbatas pada jaringan otak saja tetapi hampir selalu mengenai selaput otak, maka dari itu lebih tepat bila disebut meningoensefalitis. Ensefalitis mencakup berbagai variasi dari bentuk yang paling ringan sampai dengan yang parah sekali seperti koma dan kematian. Ensefalitis diagnosisnya dapat ditegakkan hanya melalui pemeriksaan mikroskopis jaringan otak. Namun dalam prakteknya diklinik, diagnosis sering dibuat berdasarkan manifestasi-manifestasi neurologis dan temuan-temuan epidemiologis, tanpa bantuan bahan histologis. 1 Diagnosis ensefalitis akut dicurigai pada pasien dengan demam dan terdapat perubahan kesadaran dengan tanda-tanda disfungsi serebral difus. Secara umum, infeksi pada susunan saraf pusat merupakan penyebab tersering dari ensefalitis akut. Herpes Simplex Virus (HSV), Varicella Zoster Virus (VZV), Epstein-Barr Virus (EBV), mumps, measles, dan enterovirus merupakan penyebab sebagian kasus ensefalitis viral akut pada imunokompeten.. Pada penelitian disebutkan bahwa VZV merupakan virus tersering menyebabkan ensefalitis, seperti meningitis dan mielitis, diikuti oleh HSV dan enterovirus (masing-masing 11%), dan virus Influenza A (7%). Tuberkulosis, penyakit Ricketts, dan tripanosomiasis Afrika merupakan penyebab penting non-viral pada meningoensefalitis akut. 6 Virus yang paling sering ditemukan adalah virus herpes simpleks. Virus Herpes simpleks (VHS) terdiri dari 2 tipe,yaitu VHS tipe 1 dan VHS tipe 2. VHS tipe 1 menyebabkan ensefalitis terutama pada anak dan orang dewasa, sedangkan VHS tipe 2 menyebabkan infeksi pada neonatus. 2 Ensefalitis juga dapat terjadi akibat infeksi bakteri seperti Staphylococcus aureus, Streptococcus, E. Coli, M. tuberculosa, dan T. pallidum. Tiga bakteri yang pertama 1
merupakan penyebab ensefalitis bakterial akut yang menimbulkan pernanahan pada korteks serebri sehingga terbentuk abses serebri. Ensefalitis bakterial akut sering disebut ensefalitis supuratif akut. Selain itu terdapat juga beberapa penyebab lain ensefalitis yaitu Infeksi protozoa tertentu seperti Toxoplasma, infeksi Spirochaeta jenis Treponema pallidum ( ensefalitis sifilis), dan infeksi akibat cacing jenis Trikinela spiralis yang kadang-kadang menyebabkan ensefalitis. 9 EPIDEMIOLOGI Menurut Centers for Diseases Control and Prevention (CDC) pada jurnal pediatrics in review yang menggunakan National Hospital Discharge Survey mengestimasi perawatan inap di RS yang disebabkan oleh ensefalitis di AS, dimana per tahun ditemukan kasus 7.3/100.000 dengan data rata- rata per tahun lebih dari 200.000 hari perawatan inap di RS, dan 1.400 kematian. Insiden tertinggi terjadi pada anak- anak dibawah usia 1 tahun dengan kasus 13.7/100.000 dan orang dewasa diatas 65 tahun dengan kasus 10.6/100.000 per tahun. Karena keterbatasan data sehingga kriteria diagnostik spesifiknya pun terbatas. Dalam analisis National Hospital Discharge, didapatkan data penyebab ensefalitis 60% adalah tidak diketahui, dan dari yang diketahui didapatkan penyebab tersering adalah herpes virus, varisela dan arbovirus. 5 Menurut Centers for Disease Control sekitar 20.000 kasus dari ensefalitis viral akut dilaporkan di Amerika. Kematian mencakup 5-20% dari penderita keseluruhan dan gejala sisa seperti deteriorasi mental, defek amnesia, perubahan kepribadian dan hemiparese terlihat pada sekitar 20%. Namun secara keseluruhan hal ini tidak dapat menggambarkan angka kejadian terhadap kematian maupun kelainan neurologis yang khusus dari masing-masing jenis virus. 10 Menurut statistik dari 214 ensefalitis 54% (115 orang) dari penderitanya ialah anakanak. Virus yang paling sering ditemukan ialah virus herpes simpleks 31%, yang disusul oleh virus ECHO 17%. Statistik lain mengungkapkan bahwa ensefalitis primer yang disebabkan oleh virus yang dikenal mencakup 19%. Ensefalitis primer dengan penyebab yang tidak diketahui dan ensefalitis para infeksiosa masing-masing mencakup 40% dan 41% dari semua kasus ensefalitis yang telah diselidiki. 8
2
ETIOLOGI 1) Klasifikasi yang diajukan oleh Robin berdasarkan etiologi virus: 1. Infeksi virus yang bersifat epidemik a. Golongan enterovirus : Poliomyelitis, virus Coxsackie, virus ECHO. b. Golongan virus ARBO : Western equine encephalitis, St. Louis encephalitis, Eastern equine encephalitis, Japanese B encephalitis, Russian spring summer encephalitis, Murray valley encephalitis. 2. Infeksi virus yang bersifat sporadik : Rabies, Herpes simplex, Herpes zoster, Limfogranuloma, Mumps, Lymphocytic choriomeningitis dan jenis lain yang dianggap disebabkan oleh virus tetapi belum jelas. 3. Ensefalitis pasca infeksi : pasca morbili, pasca varisela, pasca rubela, pasca vaksinia, pasca mononukleosis infeksious dan jenis-jenis yang mengikuti infeksi traktus respiratorius yang tidak spesifik.10 Meskipun di Indonesia secara klinis dikenal banyak kasus ensefalitis, tetapi baru Japanese B encephalitis yang ditemukan. Viral: •
Virus DNA: herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2), virus herpes lainnya (HHV-6, EBV,
VZV, •
cytomegalovirus)
dan
adenovirus
(sebagai
contoh
serotipe
1,6,7,12,32)
Virus RNA: virus influenza (serotipe A), enterovirus (serotipe 9,71), virus polio, measles,
rubella, mumps, rabies, arbovirus (contoh: Japanese B encephalitis virus, lymphotic choriomeningitis virus, Eastern, Western dan Venezuelan equine encephalitis virus), retro virus(ColoradoickFevervirus),danretrovirus(HIV) Bakterial: Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Listeria monocytogenes, Borrelia burdgorferi (lyme disease), Tropheryma whippeli (Whipple’s disease), lepstospira, brucella, legionella, Salmonella typhii (typhoid fever), nocardia, actinomyces, Treponema pallidum (meningovascular syphilis) dan seluruh penyebab meningitis bakterial (piogenik). Rickettsia: • •
Rickettsia rickettsii (Rocky Mountain Spotted Fever), Rickettsia typhii (endemic typhus) Rickettsia
prowazekii
(epidemic
typhus),
Coxiella
burnetii
(Q
fever).
3
Fungal: Cryptococcosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, North American Blastomycosis, candidiasis Parasit: Human African Trypanosomiasis, Toxoplasma gonsii, Nagleria fowleri, Echinococcus granulosus,schistosomiasis PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI Virus dapat menyebabkan kerusakan neural SSP melalui invasi langsung dan akibat multiplikasi aktif virus (ensefalitis primer atau infeksius) atau melalui mekanisme respon autoimun jaringan SSP terhadap antigen virus pada infeksi sistemik ( acute disseminated encephalomyelitis - ADEM). 6 Virus menyebar ke SSP melalui dua mekanisme utama : (1) Penyebaran hematogen Setelah masuk ke tubuh, virus bermultiplikasi secara lokal kemudian dapat terjadi viremia dan bersarangnya virus diretikulo-endotelial sitem (RES); terutama dihati. Limpa, kelenjar limfe, dan kadang-kadang muskulus. Dengan berlanjutnya replikasi, viremia sekunder memungkinkan bersarangnya virus diorgan lain termasuk SSP. Pada umumnya virus dapat dicegah masuk kejaringan SSP oleh sawar darah otak. Virus dibersihkan dalam darah oleh sistem retikuolendotelial, teteapi bila terjadi viremia masif atau terdapat keadaan lain yang menguntungkan virus, maka virus akan masuk SSP melalui pleksus koroideus, migrasi fagosit yang terinfeksi, replikasi virus dalam sel endotel atau transfer pasif melalui sawar darah otak. 6 (2) Penyebaran neuronal Penyebaran neuronal (lebih jarang) terjadi melaui saraf perifer dan kranial. Virus masuk jaringan SSP secara sentripetal melalui transmisi aksonal sepanjang endoneurium, sel Schwann dan fibrosit sraf. Penyebaran neuronal dapat terjadi pada rabies, herpes simpleks, VZV, dan virus polio. HSV dapat menyebar ke SSP melalui
4
neuron olfaktorius dimukosa hidung, kemudian melaui N.olfaktorius terjadi sinaps dibulbus olfaktorius diotak. Virus tertentu lebih menyenangi sel otak tertentu, misalnya virus polio menyukai sel motorik, rabies menyukai sel limbik dan mumps menyukai sel ependimal. Korteks serebral, terutama lobus temporal sering mengalami kerusakan berat oleh virus herpes simpleks; arbovirus cendrung melibatkan seluruh otak; sedangkan predileksi kelainan pada rabies ialah pada daerah basal otak. Keterlibatan medula spinalis, akar saraf dan saraf perifer bervariasi. 6 Kelainan neurologis pada ensefalitis disebabkan oleh : •
Invasi dan perusakan langsung pada jaringan otak oleh virus yang sedang berkembang biak
•
Reaksi jaringan saraf pasien terhadap antigen virus yang akan berakibat demielinisasi, kerusakan vascular, dan paravaskular.
•
Reaksi aktivasi virus neurotropik yang bersifat laten.
Biasanya ensefalitis virus dibagi dalam 3 kelompok : 1. Ensefalitis primer yang bisa disebabkan oleh infeksi virus kelompok herpes simpleks,virus influenza, ECHO ( Enteric Cytophatic Human Orphan ), Coxsackie, dan virus arbo. 2.
Ensefalitis primer yang belum diketahui penyebabnya.
3. Ensefalitis para-infeksiosa, yaitu ensefalitis yang timbul sebagai komplikasi penyakit virus yang sudah dikenal seperti rubeola, varisela, herpes zoster, parotitis epidemika, mononukleosis infeksiosa dan lain-lain. 4 Seberapa berat kerusakan yang terjadi pada SSP tergantung dari virulensi virus, kekuatan teraupetik dari system imun dan agen-agen tubuh yang dapat menghambat multiplikasi virus. Banyak virus yang penyebarannya melalui manusia. Nyamuk atau kutu menginokulasi virus Arbo, sedang virus rabies ditularkan melalui gigitan binatang. Pada beberapa virus seperti varisella-zoster dan citomegalo virus, pejamu dengan sistem imun yang lemah, merupakan faktor resiko utama. 6 5
Pada umumnya, virus bereplikasi diluar SSP dan menyebar baik melalui peredaran darah atau melalui sistem neural (Virus Herpes Simpleks, Virus Varisella Zoster). Setelah melewati sawar darah otak, virus memasuki sel-sel neural yang mengakibatkan fungsi-fungsi sel menjadi rusak, kongesti perivaskular, dan respons inflamasi yang secara difus menyebabkan ketidakseimbangan substansia abu-abu (nigra) dengan substansia putih (alba). Adanya patologi fokal disebabkan karena terdapat reseptor-reseptor membran sel saraf yang hanya ditemukan pada bagian-bagian khusus otak. Sebagai contoh, virus herpes simpleks mempunyai predileksi pada lobus temporal medial dan inferior. 2 Patogenesis dari ensefalitis herpes simpleks sampai sekarang masih belum jelas dimengerti. Infeksi otak diperkirakan terjadi karena adanya transmisi neural secara langsung dari perifer ke otak melaui saraf trigeminus atau olfaktorius.
Virus herpes simpleks tipe I ditransfer melalui jalan nafas dan ludah.Infeksi primer biasanya terjadi pada anak-anak dan remaja.Biasanya subklinis atau berupa somatitis, faringitis atau penyakit saluran nafas. Kelainan neurologis merupakan komplikasi dari reaktivasi virus.Pada infeksi primer, virus menjadi laten dalam ganglia trigeminal. Beberapa tahun
kemudian,rangsangan
non
spesifik
menyebabkan
reaktivasi
yang
biasanya
bermanifestasi sebagai herpes labialis. 2 Pada ensefalitis bakterial, organisme piogenik masuk ke dalam otak melalui peredaran darah, penyebaran langsung, komplikasi luka tembus. Penyebaran melalui peredaran darah dalam bentuk sepsis atau berasal dari radang fokal di bagian lain di dekat otak. Penyebaran langsung dapat melalui tromboflebitis, osteomielitis, infeksi telinga bagian tengah dan sinus 6
paranasalis. Mula-mula terjadi peradangan supuratif pada jaringan otak. Biasanya terdapat di bagian substantia alba, karena bagian ini kurang mendapat suplai darah. Proses peradangan ini membentuk eksudat, trombosis septik pada pembuluh-pembuluh darah dan agregasi leukosit yang sudah mati. Di daerah yang mengalami peradangan tadi timbul edema, perlunakan dan kongesti jaringan otak disertai peradangan kecil. Di sekeliling abses terdapat pembuluh darah dan infiltrasi leukosit. Bagian tengah kemudian melunak dan membentuk ruang abses. Mula-mula dindingnya tidak begitu kuat, kemudian terbentuk dinding kuat membentuk kapsul yang konsentris. Di sekeliling abses terjadi infiltrasi leukosit PMN, sel-sel plasma dan limfosit. Abses dapat membesar, kemudian pecah dan masuk ke dalam ventrikulus atau ruang subarakhnoid yang dapat mengakibatkan meningitis. Proses radang pada ensefalitis virus selain terjadi jaringan otak saja, juga sering mengenai jaringan selaput otak. Oleh karena itu ensefalitis virus lebih tepat bila disebut sebagai meningo ensefalitis. 4 Plasmodium falsiparun menyebabkan eritrosit yang terifeksi menjadi lengket. Sel-sel darah yang lengket satu sama lainnya dapat menyumbat kapiler-kapiler dalam otak. Akibatnya timbul daerah-daerah mikro infark. Gejala-gejala neurologist timbul karena kerusakan jaringan otak yang terjadi. Pada malaria serebral ini, dapat timbul konvulsi dan koma. Pada toxoplasmosis kongenital, radang terjadi pada pia-arakhnoid dan tersebar dalam jaringan otak terutama dalam jaringan korteks. 4 Sangatlah sukar untuk menentukan etiologi dari ensefalitis, bahkan pada postmortem. Kecuali pada kasus-kasus non viral seperti malaria falsifarum dan ensefalitis fungal, dimana dapat ditemukan indentifikasi morfologik. Pada kasus viral, gambaran khas dapat dijumpai pada rabies (badan negri) atau virus herpes (badan inklusi intranuklear). 4 MANIFESTASI KLINIS 1 Meskipun penyebabnya berbeda-beda, gejala klinis ensefalitis secara umum sama berupa Trias ensefalitis yang terdiri dari : •
Demam
•
Kejang
•
Penurunan kesadaran
7
Manifestasi klinis ensefalitis sangat bervariasi dari yang ringan sampai yang berat. Manifestasi ensefalitis biasanya bersifat akut tetapi dapat juga perlahan-lahan. Masa prodormal berlangsung antara 1-4 hari yang ditandai dengan demam, sakit kepala, pusing, muntah, nyeri tenggorokan, malaise, nyeri pada ekstremitas dan pucat, kemudian diikuti oleh tanda ensefalitis yang berat ringannya tergantung distribusi dan luasnya lesi pada neuron. 7 Pada bayi, terdapat jeritan, perubahan perilaku, gangguan kesadaran, dan kejangkejang. Kejang-kejang dapat bersifat umum atau fokal atau hanya twitching saja. Kejang dapat berlangsung berjam-jam. Gejala serebrum yang beraneka ragam dapat timbul sendirisendiri atau bersama-sama, misalnya paresis atau paralisis, afasia dan sebagainya. Gejala batang otak meliputi perubahan refleks pupil, defisit saraf kranial dan perubahan pola pernafasan. Tanda rangsang meningeal dapat terjadi bila peradangan mencapai meningen. Pada kelompok pasca infeksi, gejala penyakit primer sendiri dapat membantu diagnosis. 4 Pada japanese B ensefalitis, semua bagian susunan saraf pusat dapat meradang gejalanya yaitu nyeri kepala, kacau mental, tremor lidah bibir dan tangan, rigiditas pada lengan atau pada seluruh badan, kelumpuhan dan nistagmus. Rabies memberi gejala pertama yaitu depresi dan gangguan tidur, suhu meningkat, spastis, koma pada stadium paralisis. 9 Ensefalitis herpes simpleks dapat bermanifestasi sebagai bentuk akut atau subakut. Pada fase awal, pasien mengalami malaise dan demam yang berlangsung 1-7 hari. Manifestasi ensefalitis dimulai dengan sakit kepala, muntah, perubahan kepribadian dan gangguan daya ingat. Kemudian pasien mengalami kejang dan penurunan kesadaran. Kejang dapat berupa fokal atau umum. Kesadaran menurun sampai koma dan letargi. Koma adalah faktor prognosis yang sangat buruk, pasien yang mengalami koma sering kali meninggal atau sembuh dengan gejala sisa yang berat. Pemeriksaan neurologis sering kali menunjukan hemiparesis. Beberapa kasus dapat menunjukan afasia, ataksia, paresis saraf cranial, kaku kuduk dan papil edema. 2 Mycoplasma pneumoniae (MP) juga diketahui merupakan penyebab infeksi pernafasan pada anak-anak dan dewasa, akan tetapi hanya 0,1% dari infeksi MP yang dapat menyebabkan komplikasi neurologi seperti ensefalitis, meningitis, dan myelitis, dengan penularan secara langsung ke sistem saraf pusat maupun tidak langsung seperti toxinmediated. Dengan gejala klinis yang menyerupai ensefalitis pada umumnya yaitu demam, sakit kepala, muntah, dan kejang, dan penurunan kesadaran, dan gejala klinis infeksi saluran pernafasannya dapat asimptomatik. 4
8
Pada ensefalitis supuratif akut yang berkembang menjadi abses serebri akan timbul gejala-gejala sesuai dengan proses patologik yang terjadi di otak. Gejala-gejala tersebut ialah gejala-gejala infeksi umum, tanda-tanda meningkatnya tekanan intrakranial
yaitu nyeri
kepala yang kronik progresif, muntah, penglihatan kabur, kejang, kesadaran menurun. Tandatanda defisit neurologis tergantung pada lokasi dan luas abses. 9 Gejala ensefalitis sifilis terdiri dari dua bagian yaitu gejala neurologis dan gejala mental. Gejala-gejala neurologis diantaranya kejang-kejang yang datang dalam seranganserangan, afasia, apraksia, hemianopsia, kesadaran mungkin menurun, pada stadium akhir timbul gangguan-gangguan motorik yang progresif. 9 DIAGNOSA Memastikan diagnosis ensefalitis didasarkan atas, gambaran klinis, pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan virologis, dan pemeriksaan penunjang lain seperti EEG, pencitraan, biopsi otak, dan polymerase chain reaction (PCR). Walaupun tidak begitu membantu, gambaran cairan serebrospinal dapat pula dipertimbangkan. 7 •
•
Anamnesis -
Identitas ( Nama, Umur, Jenis kelamin )
-
Keluhan utama
-
Riwayat penyakit terdahulu
-
Riwayat pertumbuhan dan perkembangan
-
Riwayat penyakit keluarga
Pemeriksaan Fisik Seringkali ditemukan hiperpireksia, kesadaran menurun dan kejang. Kejang dapat berlangsung berjam-jam. Gejala serebral lain dapat beraneka ragam, dapat timbul terpisah atau bersama-sama, misalnya paresis atau paralisis, afasia dan sebagainya.
9
• 1.
Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan hematologi Pada pemeriksaan hematologi sering menunjukan leukositosis dengan predominasi limfosit dan peninggian laju endap darah (LED)
2.
Cairan serebro-spinal CSS pada penyakit virus SSP biasanya menunjukan pleiositosis mononuklear (5-500 sel/mm3). Jenis sel pada awal perjalanan penyakit sering polimorfonuklear (PMN) yang kemudian akan didominasi sel mononuklear. Perubahan jenis sel ini akan terlihat pada 2 sampel CSS yang diambil dengan perbedaan waktu sedikitnya 812 jam. 7 Kadar protein cendrung normal atau sedikit meningkat (biasanya <200mg/dl), tetapi dapat sangat tinggi bila kerusakan otaknya luas seperti pada ensefalitis HSV. Kadar glukosa biasanya normal walaupun pada beberapa infeksi, seperti mumps dan HSV, kadar glukosa dapat menurun sampai 25-50 mg/dl, tetapi jarang sampai dibawah 20 mg/dl. Sebanyak 5-15% penderita ensefalitis HSV, CSSnya normal diawal perjalanan penyakit. 7 Pungsi lumbal tidak dilakukan bila terdapat edema papil. Bila dilakukan pemeriksaan cairan serebrospinalis maka dapat diperoleh hasil berupa biasanya cairan jernih, jumlah sel 50 – 200 dengan dominasi limfosit. Kadar protein kadang – kadang meningkat, sedangkan glukosa masih dalam batas normal. Tekanan LCS dapat normal atau meningkat. 7 3. Elektroensefalografi EEG sangat membantu diagnosis pada ensefalitis herpes simpleks bila ditemukan gambaran perlambatan fokal di daerah temporal atau frontotemporal.Lebih sering EEG hanya memperlihatkan perlambatan umum yang menunjukkan disfungsi otak menyeluruh. Pada ensefalitis virus yang disebabkan oleh herpes simpleks tipe 1, gambaran EEG berupa aktivitas gelombang tajam periodik di temporal dengan latar belakang fokal atau difus. 7 4. Pemeriksaan CT scan atau MRI kepala menunjukkan gambaran edema otak.
10
Manfaat pemeriksan pencitraan terutama bukan dalam menetukan penyebab meningoensefalitis, tetapi dalam menilai tingkat kerusakan SSP. Dalam hal ini MRI lebih unggul daripada CT scan. Sensitivitas MRI juga melebihi CT scan dalam mendeteksi lesi pada ensefalomielitis diseminata akut yang berupa demielinisasi multifokal dimassa putih serebrum, serebelum, dan batang otak. 7 5. Pemeriksaan diagnostik khusus Isolasi virus dalam cairan serebrospinal secara rutin tidak dilakukan karena sangat jarang menunjukkan hasil yang positif. Titer antibodi terhadap VHS dapat diperiksa dalam serum dan cairan serebrospinal. Titer antibodi dalam serum tergantung apakah infeksi merupakan infeksi primer arau infeksi rekuren. Pada infeksi primer, antibodi dalam serum menjadi positif setelah 1 sampai beberapa minggu, sedangkan pada infeksi rekuren kita dapat menemukan peningkatan titer antibodi dalam dua kali pemeriksaan, fase akut dan rekonvalesen. Kenaikan titer 4 kali lipat pada fase rekonvalesen merupakan tanda bahwa infeksi VH sedang aktif. Harus diiongat bahwa peningkatan kadar antibodi serum belum membuktikan disebabkan oleh VHS. Titer antibodi dalam cairan serebrospinal merupakan indikator yang lebih baik, karena hanya diproduksi bila terjadi kerusakan sawar darah otak, akan tetapi kemunculan antibodi dalam cairan serebrospinal sering terlambat, dan baru dapat dideteksi pada hari ke 10-12 setelah permulaan sakit. Hal ini merupakan kendala terbesar dalam menegakkan diagnosis EHS, dan hanya berguna sebagai diagnosis retrospektif. Penggunaan perbandingan antara titer antibodi serum dan cairan serebrospinal < 20 tidak memeperbaiki sensitivitas diagnosis dalam 10 hari sakit. 10 Teknik diagnostik yang tersedia diantranya pemeriksaan serologik, biakan sel, imunohistologik dan biologi molekuler (PCR). Polymerase chain reaction (PCR) sekarang menjadi baku emas untuk mengevaluasi ensefalitis atau meningoensefalitis HSV dengan mendeteksi DNA HSV didalam CSS. Spesifisitas PCR pada ensefalitis HSV mendekati 100%, sedangkan sensitivitasnya berkisar antara 75-95%. PCR juga dapat dipakai untuk diagnosis cepat infeksi dengan CMV, enterovirus, human herpes virus, virus varicella-Zoster dan HIV.
11
Enzyme linked immunosorbant assay (ELISA) yang dapat mendeteksi antibodi imunoglobin M (IgM) dalam CSS, snsitif dan spesifik pada penderita yang diduga menderita ensefalitis Japanese.
DIAGNOSIS BANDING Meningitis yang disebabkan bakteri yang paling sering menginvasi sistem saraf pusat yaitu H. Influenza tipe B, S. Pneumoniae, dan N. Meningitidis. Pada meningitis biasanya ditemukan rangsang meningeal, walaupun pada bayi terkadang tidak ditemukan. Meningitis tuberkulosa juga merupakan diagnosa banding, dengan perjalanan penyakit yang sangat lambat. Pada pemeriksaan fisiknya dapat ditemukan limfadenopati, dan tanda rangsang meningeal. Pada funduskopi dapat ditemukan papil pucat, tuberkuloma di retina, dan adanya nodul di koroid. Uji tuberkulin dapat juga membantu diagnosa. 9 Infeksi bakteri parameningeal juga, seperti abses otak dimana radang bernanah pada jaringan otak,
juga dapat mempunyai tanda-tanda yang sama dengan ensefalitis, dan
gangguan non infeksi juga perlu dipikirkan pada diagnosa banding ensefalitis, seperti keganasan, perdarahan intrakranial. Untuk itu pembuatan foto adalah penting untuk diagnosa proses ini. 10 PENATALAKSANAAN Semua pasien yang dicurigai sebagai ensefalitis harus dirawat di rumah sakit. Penanganan ensefalitis biasanya tidak spesifik, tujuan dari penanganan tersebut adalah mempertahankan fungsi organ, yang caranya hampir sama dengan perawatan pasien koma yaitu mengusahakan jalan nafas tetap terbuka, pemberian makanan secara enteral atau parenteral, menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit, koreksi terhadap gangguan keseimbangan asam basa darah. 4 Terapi suportif :
12
Tujuannya untuk mempertahankan fungsi organ, dengan mengusahakan jalan nafas tetap terbuka (pembersihan jalan nafas, pemberian oksigen, pemasangan respirator bila henti nafas, intubasi, trakeostomi), pemberian makanan enteral atau parenteral, menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit, koreksi gangguan asam basa darah. Untuk pasien dengan gangguan menelan, akumulasi lendir pada tenggorok, dilakukan drainase postural dan aspirasi mekanis yang periodik. 9 Terapi kausal : Pengobatan anti virus diberikan pada ensefalitis yang disebabkan virus, yaitu dengan memberikan asiklovir 10 mg/kgBB/hari IV setiap 8 jam selama 10-14 hari. Preparat asiklovir tersedia dalam 250 mg dan 500 mg yang harus diencerkan dengan aquadest atau larutan garam fisiologis. Pemeberian secara perlahan-lahanm diencerkan menjadi 100 ml larutan, diberikan selama 1 jam. Efek sampingnya adalah peningkatan kadar ureum dan keratinin tergantung kadar obat dalam plasma. Pemberian asiklobir perlahan-lahan akan mengurangi efek samping. Bila selama pengobatan terbukti bukan infeksi Virus Herpes Simpleks, maka pengobatan dihentikan. Pada pasien yang terbukti secara biopsi menderita Ensefalitis Herpes Simpleks dapat diberikan Adenosine Arabinose 15mg/kgBB/hari IV, diberikan selama 10 hari. Pada beberapa penelitian dikatakan pemberian Adenosisne Arabinose untuk herpes simpleks ensefalitis dapat menurunkan angka kematian dari 70% menjadi 28%. Terapi Ganciklovir merupakan pilihan utama untuk infeksi citomegali virus. Dosis Ganciklovir 5 mg/kgBB dua kali sehari.kemudian dosis diturunkan menjadi satu kali, lalu dengan terapi maintenance. Pemberian
antibiotik
parenteral
tetap
diberikan
sampai
penyebab
bakteri
dikesampingkan, dan juga untuk kemungkinan infeksi sekunder. Pada ensefalitis supurativa diberikan: - Ampisillin 4 x 3-4 g per oral selama 10 hari. - Cloramphenicol 4 x 1g/24 jam intra vena selama 10 hari. Preparat sulfa (sulfadiasin) untuk ensefalitis karena toxoplasmosis. 6 Terapi Simptomatik : Obat antikonvulsif diberikan segera untuk memberantas kejang. Tergantung dari kebutuhan obat diberikan IM atau IV. Obat yang diberikan ialah diazepam 0,3-0,5 mg/Kg
13
BB/ hari dilanjutkan dengan fenobarbital. Perlunya diperiksa kadar glukosa darah, kalsium, magnesium harus dipertahankan normal agar ancaman konvulsi menjadi minimum. Untuk mengatasi hiperpireksia, diberikan surface cooling dengan menempatkan es pada permukaan tubuh yang mempunyai pembuluh besar, misalnya pada kiri dan kanan leher, ketiak, selangkangan, daerah proksimal betis dan diatas kepala. Dapat juga diberikan antipiretikum seperti parasetamol dengan dosis 10-15mg/kgBB, bila keadaan telah memungkinkan pemberian obat peroral. Untuk mengurangi edema serebri dengan deksametason 0,2 mg/kgBB/hari IM dibagi 3 dosis dengan cairan rendah natrium, dilanjutkan dengan pemberian 0,25-0,5mg/kgBB/hari. Bila terdapat tanda peningkatan tekanan intrakranial, dapat diberikan manitol 0,5-2 g/kgBB IV dalam periode 8-12 jam. Nyeri kepala dan hiperestesia diobati dengan istirahat, analgesik yang tidak mengandung aspirin dan pengurangan cahaya ruangan, kebisingan, dan tamu. 8 Terapi rehabilitatif: Upaya pendukung dan rehabilitatif amat penting sesudah penderita sembuh. Inkoordinasi motorik, gangguan konvulsif, strabismus, ketulian total atau parsial, dan gangguan konvulsif dapat muncul hanya sesudah jarak waktu tertentu. Fasilitas khusus dan kadang-kadang penempatan kelembagaan mungkin diperlukan. Beberapa sekuele infeksi dapat amat tidak kentara. Karenanya evaluasi perkembangan saraf dan audiologi harus merupakan bagian dari pemantauan rutin anak yang telah sembuh dari mengoensefalitis virus, walaupun mereka tampak secara kasar normal. 6 KOMPLIKASI Pada ensefalitis viral akut yang cukup banyak terjadi adalah peningkatan tekanan intrkranial, infark serebral, trombosis vena serebral, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, pneumonia aspirasi, perdarahan saluran cerna bagian atas, infeksi saluran kemih dan koagulopati intravaskular diseminata. Sequele dari ensefalitis viral akut bergantung pada usia, etiologi ensefalitis dan keparahan gejala klinis. 4 PROGNOSIS
14
Prognosis ensefalitis virus sangat bervariasi tergantung pada usia, keadaan medik yang
mendasarinya, virulensi virus, kompetensi imun penderita dan tersedianya terapi
antivirus spesifik. 7 Kebanyakan anak sembuh secara sempurna dari infeksi virus pada sistem saraf sentral, walaupun prognosis tergantung pada keparahan penyakit klinis, etiologi spesifik, dan umur anak. Jika penyakit klinis berat dengan bukti adanya keterlibatan parenkim, prognosis jelek, dengan kemungkinan defisit yang bersifat intelektual, motorik, psikiatrik, epileptik, penglihatan, ataupun pendengaran. Sekuele berat juga harus dipikirkan walaupun beberapa kepustakaan menyarankan bahwa penderita bayi yang menderita ensefalitis virus mempunyai hasil akhir jangka panjang lebih jelek daripada nak yang lebih tua, data baru membuktikan bahwa observasi ini tidak benar. walaupun sekitar 10% anak sebelum usia 2 tahun dengan infeksi virus menampakkan komplikasi akut seperti kejang, tekanan intrakranial naik, atau koma, hampir semua hasil akhir neurologis jangka lama baik. 4 Pada ensefalitis yang disebabkan virus herpes simpleks yang tidak diobati sangat buruk dengan kematian 70-80% setelah 30 hari dan menignkat menjadi 90% dalam 6 bulan. Pengobatan dini dengan asiklovir akan menurunkan mortalitaas menjadi 28%. Gejala sisa lebih sering ditemukan dan lebih berat pada kasus yang tidak diobati. Keterlambatan pengobatan yang lebih dari 4 hari memberikan prognosis buruk, demikian juga koma; pasien yang mengalami koma seringkali menggal atau sembuh dengan gejala sisa yang berat. 1
15
Japanese Encephalitis Japanese Encephalitis (JE) adalah suatu penyakit yang menyerang susunan saraf pusat (otak, medula spinalis,meningen), yang disebabkan oleh JEV yang ditularkan oleh binatang melalui gigitan nyamuk. Penyakit JE termasuk Arbovirosis (arthropod borne viral disease) yaitu penyakit yang disebabkan oleh virus dan ditularkan oleh artopoda. Untuk dapat berlangsungnya penyakit Arbovirosis diperlukan adanya resevoir (sumber infeksi) dan vektor. Sebagian penyakit arbovirosis resevoir utamanya adalah manusia dan vektornya nyamuk. Salah satu contoh adalah JE dengan resevoir utamanya babi dan vektornya nyamuk culex. 3 Hewan vertebrata yang bertindak sebagai resevoir pada JE terutama babi dan yang lainnya adalah sapi, kuda, kerbau, kambing, tikus, ayam, kucing. Virus ini jarang menyebabkan penyakit pada hewan, kecuali secara langsung disuntikan secara langsung pada susunan saraf pusat. Artropoda yang bertindak sebagai vektor adalah nyamuk Culex, Anopheles, Aedes. Virus ini dapat berkembang biak dalam jaringan arthopoda tanpa menimbulkan penyakit dan artropoda tersebut akan menderita infeksi seumur hidup setelah menghisap darah vertebra yang menderita viremia. 3 EPIDEMIOLOGI JE adalah penyakit infeksi virus yang penyebarannya sangat berkaitan dengan keadaan lingkungan. Penyakit ini ditemukan dihampir seluruh wilayah Asia, mulai dari Asia Timur yaitu Jepang dan Korea, sampai ke Asia Selatan, seperti India dan Sri Langka, serta Asia Tenggara, termasuk kepulauan Indonesia, bahkan sampai ke negara bagian Northern Territory di Australia. Pada JE, sebagai vektor penyebar virus adalah nyamuk yang biasa ditemukan di sekitar rumah. Nyamuk ini biasanya mengigit pada sore dan malam hari. 16
Daerah persawahan, yang terutama pada musim tanam selalu digenangi air, diduga berhubungan dengan timbulnya daerah endemis JE. Selain itu pada musim hujan populasi nyamuk akan meningkat sehingga memudahkan transmisi penyakit. 3
Penyakit ini menyerang semua umur, namun di India lebih banyak menyerang anak, di Thailand, Taiwan, demikian pula di Denpasar, proposi umur terbanyak menderita JE masing- masing 5-9 tahun, 2-5 tahun dan 2-3 tahun. Di jepang semula JE menyerang anak tetapi kemudian orang dewasa lebih banyak diserang. 5 Bukan hanya nyamuk Culex yang berperan pada penyebaran penyakit JE, sebagai host (penjamu) untuk perkembangbiakan virus diperlukan hewan lain sebelum virus tersebut menginfeksi manusia. Babi (resevoir) merupakan amplifier terbaik bagi perkembangbiakan virus JE tetapi antibodi JE juga ditemukan pada sapi, kerbau, kuda, kambing, domba, anjing,dan unggas. 3 Sehubungan dengan itu, maka angka endemitas yang tinggi ditemukan dihampir seluruh provinsi di indonesia, dimana umumnya masyarakat hidup berdekatan dengan hewan ternak mereka. Dari data yang berhasil dikumpulkan oleh subdit zoonosis Ditjen PPM-PL, Depkes RI dalam kurun waktu tahun 1993-2000, terlihat bahwa spesimen positif JE pada manusia ditemukan di 14 propinsi yang tersebar diseluruh indonesia (Bali, Riau, Jawa Barat, Jawa Tengah, Lampung, NTB, sumatera Utara, Kalimantan Barat, Sulawesi Selatan, NTT, Papua). 3 Sebagai penyakit zoonis kehidupan JEV sangat memerlukan hewan vertebra seperti babi sebagai resevoir dan nyamuk Culex sebagai vektornya. Infeksi pada manusia timbul secara kebetulan terutama pada orang yang tinggal dekat dengan resevoir dan vektornya cukup banyak misalnya di pedeaan, didaerah pertanian yang memakai irigasi pengairan. 3 PATOGENESIS Segera setelah Culex yang infektif mengigit manusia yang rentan, virus menuju sistem getah bening sekitar tempat gigitan nyamuk (kelenjar regional) dan berkembang biak, kemudian masuk ke peredaran darah dan menimbulkan viremia pertama. Viremia ini sangat ringan dan berlangsung sebentar. Melalui aliran darah virus menyebar ke organ tubuh seperti susunan saraf pusat dan organ ekstraneural. Didalam organ ekstraneural inilah virus berkembang biak, hanya saja tidak diketahui dengan pasti organ ekstraneural tersebut. Virus
17
dilepaskan masuk ke dalam peredaran darah menyebabkan viremia kedua yang bersamaan dengan penyebaran infeksi dijaringan dan menimbulkan gejala penyakit sistemik. 3 Bagaimana cara virus dapat menembus sawar darah otak tidak diketahui dengan pasti, namun diduga setelah terjadinya viremia virus menembus dan berkembang biak pada sel endotel vaskuler dengan cara endositosis, sehingga dapat menembus sawar darah otak. Setelah mencapai jaringan susunan saraf pusat, virus berkembang didalam sel dengan cepat pada retikulum enndoplasma yang kasar serta badan golgi dan setelah itu menghancurkannya. Akibat infeksi virus tersebut maka permeabilitas sel neuron, glia dan endotel meningkat, mengakibatkan cairan diluar sel mudah masuk kedalam sel dan timbullah edema sitotoksik. Adanya edema dan kerusakan susunan saraf pusat ini memberikan maniesfeetasi kilnis berupa ensefalitis. Area otak yang terkena dapat pada thalamus, ganglia basalis, batang otak, serebelum, hipokampus dan korteks serebral. 3 Disisi lain JEV sebagai virus yang tergolong neurotropik mungkin dapat menimbulkan kerusakan jaringan saraf dengan jalan seperti apa yang terjadi pada virus neurotropik lainnya, yaitu setelah masuk virus ke tubuh manusia terutama setelah viremia yang kedua, tubuh manusia membentuk kompleks antigen antibodi antivirus. Antibodi ini bereaksi dengan antigen membentuk kompleks antigen antibodi yang beredar dalam darah dan masuk ke susunan saraf pusat. Didalam susunan saraf pusat menimbulkan proses inflamasi dengan akibat timbulnya edema dan selanjutnya terjadi anoksia, yang pada akhirnya terjadi kematian sel susunan saraf pusat yang luas. 4
18
MORTALITAS DAN MORBIDITAS Rasio laki- laki: perempuan yang terinfeksi adalah 1,5:1 untuk gejala simtomatik, dan hanya 1 dari setiap 250 infeksi akan memberikan gejala simtomatik. Dalam 1 tahun terdapat 33- 50% pasien dengan gejala simtomatik meninggalkan gejala sisa neurologis berupa kejang, parase saraf kranial atau motorik, atau kelainan gerakan. Mortalitas dengan penanganan intensif sebesar 5- 10%, bahkan dinegara berkembang tingkat mortalitas dapat mencapai 35%, diseluruh dunia dilaporkan 10.000 kematian setiap tahunnya. 8 MANISFETASI KLINIS Gejala klinis JE tidak berbeda secara klinis dengan ensefalitis yang disebabkan oleh virus lain. Namun bervariasi tergantung dari berat ringannya kelainan saraf pusat, umur dan lain- lain. Spektrum penyakit dapat berupa hanya demam disertai nyeri kepala, meningitis aseptik, dan meningoensefalitis. Masa inkubasi 4-14hari, setelah itu perjalanan penyakit akan melalui 4 stadium klinis yaitu: Stadium prodormal Terjadinya penyakit ini agak cepat. Stadium prodormal berlangsung 2-3hari dimulai dari keluhan sampai timbulnya gejala terserangnya susunan saraf pusat. Gejala yang sangat dominan adalah demam, nyeri kepala, dengan atau tanpa mengigil. Gejala lain berupa malaise, anoreksia, keluhan dari traktus respiratory seperti batuk, pilek dan keluhan gastrointestinal seperti mual, muntah, nyeri didaerah epigastrium. Nyeri kepala dirasakan didahi atau seluruh kepala, biasanya hebat dan tidak bisa dihilangkan dengan pemberian analgesik. Demam selalu ada dan tidak mudah diturunkan dengan obat antipiretik. Namun mungkin saja pasie JE hanya mengalami demam ringan atau gangguan pernafasan ringan. 3 Stadium akut Stadium akut dapat berlangsung 3-4 hari, ditandai dengan demam tinggi yang tidak turun dengan pemberian antipiretik. Apabila selaput otak telah terinfeksi dan membengkak maka pasien akan merasakan nyeri dan kekakuan pada leher. Pasien mulai merasakan dampak dari pembengkakan jaringan otak dan peningkatan tekanan intrakranial. Gejala TIK meninggi berupa gangguan kesimbangan dan koordinasi, kelemahan otototot, tremor, kekakuan pada wajah (wajah seprti topeng), nyeri kepala, mual, muntah, kejang, 19
penurunan kesadaran dari apatis hingga koma. Iritasi meningens berupa kuduk kaku, biasanya timbul 1-3 hari swetelah sakit. Demam tetap tinggi, kontinu dan lamanya demam dari permulaan penyakit berlangsung 7-8hari. Otot- otot kaku dan terdapat pula kelemahan otot. Kelemahan otot menyeluruh timbul pada minggu ke-2 atau minggu ke- 3, bila berlangsung hebat dan luas kadang- kadang memerlukan istirahat lama, bahkan dapat menetap sampai kebanyakan gejala lain mereda. Kelainan saraf central , paresis, refleks deep tendon meningkat atau menurun dan refleks patologis babinsky positif. 3 Pada kasus ringan mulai penyakitnya perlahan- lahan, demam tidak tinggi, nyeri kepala ringan, demam akan menghilang pada hari ke-6 atau hari ke-7 dan kelainan neurologik menyembuh pada akhir minggu ke-2 setelah mulainya penyakit. Pada kasus berat, awitanpenyakit sangat akut, kejang menyerupai epilepsi , hiperpireksia, kelainan neurologik yang progresif, penyulit kardiorespirasi dan koma, diakhiri dengan kematian pada hari ke- 7 dan ke-10 atau pasien hidup dan membaik dalam jangka waktu yang lama, kadang- kadang terkena penyulit bakteri dan meninggalkan gejala sisa permanen. 3 Tanda yang agak khas dari JE adalah terjadinya perubahan gejala susunan saraf pusat yang cepat, misalnya penderita hiperefleksi diikuti dengan hiporefleksi. Status kesadaran pasien dapat bervariasi dari disorientasi , delirium, somnolen dan koma. Dapat disertai oliguria, diare dan bradikardi relatif. Pada stadium ini pemeriksaan pada cairan serebrospinal menunjukan leukositosis yang pada awalnya didominasi oleh sel PMN tetapi setelah beberapa hari limfositosis. Albuminuria sering ditemukan. Apabila penderita dapat melalui stadium ini, maka demam akan turun pada hari sakit ke-7 dan gejala akan menghilang pada hari ke-14. Apabila tidak, demam akan tetap tinggi dan gejala memburuk. Pada kasus yang fatal, perjalanan penyakit berlangsung cepat, penderita mengalami komadan meninggal dalam 10hari. 3 Stadium sub akut Pada stadium sub akut, gejala gangguan susunan saraf pusat berkurang namun seringkali pasien menghadapi masalah pneumonia ortostatik, ISK dan dekubitus. Gangguan fungsi saraf dapat menetap, seperti paralisis spastik, hipotrofi otot, sebagai akibat perawatan lama dan pemasangan kateter urin, fasikulasi, gangguan saraf kranial dan gangguan ektrapiramidal. 3 Stadium konvalesens 20
Stadium konvalesens berlangsung lama dan ditandai kelemahan, letargi, ganguan koordinasi, tremor dan neurosis. Berat badan dapat sangat menurun. Stadium ini dimulai saat menghilangnya inflamasi yaitu pada saat suhu kembali normal. Gejal neurologik bisa menetap dan cenderung membaik. Bila penyakit JE berat dan berlangsung lama maka penyembuhannya lebih lambat, tidak jarang sisa gangguan neurologik berlangsung lama. Pasien menjadi kurus dan kurang gizi. Gejala sisa yang sering dijumpai ialah gangguan mental berupa emosi tidak stabil, paralisis upper atau lower motor neuron. 3 Sekuele atau gejala sisa Sekuele atau gejala sisa ditemukan pada 5- 70%kasus, umumnya padaanak usia dibawah 10 tahun, dan pada bayi akan lebih berat. Kekerapan terjadinya sekuele berhubungan langsung dengan beratnya penyakit. Sekuele tersebut dapat berupa gangguan pada: 1. Sistem motorik : motorik halus (72%), kelumpuhan (44%), gerakan abnormal (8%) 2. Perilaku : agresif (72%), emosi tak stabil (72%), gangguan perhatian(55%), depresi (38%) 3. Intelektual : abnormal (72%), retardasi(22%) 4. Fungsi neurologi lain: gangguan ingatan (46%), afasia (38%), epilepsi (20%), paralisis saraf kranial(16%) dan kebutaan (2%). Seleksi kasus JE berdasarkan kriteria WHO (1979), dikutip dari lubis: •
Demam lebih dari 380C
•
Gejala rangsang meningeal (kaku kuduk, Laseque, kernique, Brudzinsky I dan II)
•
Gejala rangsang korteks (kejang, gerakan involunter)
•
Gangguan keesadaran (disorientasi, delirium, somnolen sampai koma)
•
Gangguan saraf otak (terutama N.IX dan N.X berupa suara pelan dan parau)
•
Gejala piramidal ( kelumpuhan) dan ektrapiramidal (kekakuan otot dan gerakan involunter) 21
•
Cairan otak jernih, protein positif, glukosa , 100mg/dl) 3
PEMERIKSAAN PENUNJANG 1. PEMERIKSAAN LABORATORIUM A. Pemeriksaan darah Pemeriksan darah akan ditemukan anemia dan leukositosis ringan, rata- rata 13.000/mL,
polimorffonuklear
lebih
banyak
daripada
mononuklear,
trombositopenia ringan dan peningkatkan laju endap darah. Natrium serum darah dapat menurun karena sekresi antidiuretik hormon yang tidak adekuat. 7 B. Pemeriksaan cairan serebrospinal Pada pemeriksaan cairan serebrospinal tampak jernih sampai opalense, tergantung dari jumlah leukosit, pleositosis bervariasi antara 20- 50.000/mL. Pada beberapa hari pertama tampak neutrofil dan limfosit, tetapi setelah itu tampak limfosit dominan, kadar glukosa normal atau menurun, sedangkan kadar protein meningkat 50- 100 mg/dL. Cairan serebrospinal jarang mengandung virus kecuali pada kasus- kasus berat dan fatal. 7 C. Uji serologi Adanya lebih satu flavivirus yang bersirkulasi secara bersamaan dalam darah dengan antibodi yang dapat bereaksi silang, menimbulkan tantangan bagi uji serologi untuk dapat mendeteksi JE, dan membedakannya dengan flavivirus lain. Uji diagnostik baku untuk JE adalah pemeriksaan IgM Capture dengan cara ELISA (Enzime Linked Imunno Sorbent Assay) dari serum atau cairan serebrospinal. Sensitivitasnya mendekati 100%, bila kedua bahan tersebut diperiksa. Beberapa reaksi silang dapat timbul dari flavivirus lain misalnya virus dengue, virus West Nile dan pasca vaksinasi JE dan demam kuning . 2. PEMERIKSAAN KONFIRMASI A. Isolasi virus
22
Isolasi JE jarang didapat dari darah dan cairan serebrospinal tetapi lebih sering dari jaringan otak. Dari darah JEV dapat diisolasi selama stadium akut, sedangkan dari CSS virus dapat diisolasi pada permulaan ensefalitis. Bila pada otopsi didapatkan jaringan otak segar, JEV cukup banyak dapat diperoleh dari kasus yang meninggal pada minggu pertama sakit. Spsesimen jaringan otak diinokulasi intraserebral pada mencit yang baru lahir dan kemudian harus diidentifikasikan dengan uji serologik dengan anti serum yang telah diketahui. Isolasi JEV untuk kepentingan diagnostik kurang praktis biasany dilakukan untuk penelitian. 10 B. Pemeriksaan RT- PCR Deteksi RNA virus JE dapat dilakukan dengan menggunakan Reverse transcription PCR amflification (RT- PCR). Pada metode ini terlebih dahulu dilakukan transkripsi terbalik RNA sasaran menjadi DNA komplemen kemudian dilakukan amplikasi. Dengan menggunakan oligonukleotida yang spsesifik JE cara ini dapat mendeteksi RNA virus JE dalam jumlah yang sangat sedikit. Kelemahan metode ini adalah sangat mahal serta memerlukan teknik dan peralatan yang rumit. Deteksi RNA virus hanya bermanfaat bila dilakukan pada fase viremia, karena bila viremia telah berakhir, maka RT-PCR akan memberikan hasil negatif.spesisimen untuk pemeriksaan ini bisa dari darah atau cairan serebrospinal dan dilakukan pada minggu pertama sakit. 10 DIAGNOSIS BANDING Manisfestasi klinis JE dapat pula ditemukan pada penyakit lain terutama yang berkaitan dengan kelainan susunan saraf pusat, yaitu malaria serebral, meningitis bakteri, meningitis aseptik, kejang demam, ensefalitis oleh flaviviruslain, rabies, sindrom reye, dan enselofati toksik. 3 Beberapa diagnosis banding dapat disingkirkan dengan adanya tanda atau gejala yang khas atau pemeriksaan khusus, misalnya : •
Meningtis TBC : uji mantoux positif, biakan BTA dari cairan serebrospinal positif
•
Meningitis Bakterial: cairan serebrospinal purulen
•
Herpes zoster : kelumpuhan saraf kranial satu sisi 23
•
Leptospirosis: ikterus, hepatosplenomegali
Ensefalitis Herpes Simplek Insiden HSE mencapai 2000 kasus setiap tahunnya di USA. HSV-1 meliputi lebih dari 90% kasus HSE pada anak dan dewasa. HSV-2 terbanyak terjadi pada neonatal dan orang dewasa tertentu. Tidak seperti HSV-1, HSV-2 merupakan penyebab umum meningitis aseptik (biasanya pada pasien dengan herpes genital primer). Keduanya sering dihubungkan dengan
meningitis
rekuren
(meningitis Mollaret). Ensefalitis herpes simplek (HSE)
disebabkan oleh virus herpes simplek dan merupakan ensefalitis yang tersering menimbulkan kematian. Angka kematian 70% dan hanya 2,5% pasien kembali normal bila tidak diobati. EHS mendapat perhatian khusus karena dapat diobati, keberhasilan pengobatan ensefalitis herpes simplek tergantung pada diagnosis dini dan waktu memulai pengobatan. Virus herpes simplek tipe 1 umumnya ditemukan pada anak, sedangkan tipe 2 banyak ditemukan pada neonatus. 1 HSE pada neonatal disebabkan penyebaran infeksi HSV-2 pada bayi baru lahir saat melewati genital. Secara patologi, HSE merupakan ensefalitis dengan proses nekrotis akut, 24
dan predileksi di frontotemporal, cinguli dan korteks insular. Tidak terdapat gejala dan tanda yang spesifik maupun sensitif untuk HSE. Riwayat penyakit demam dan luka di labia tidak selalu ada. Onset umumnya cepat dan gejala klinis progresif dalam beberapa hari. Perubahan kepribadian sukar untuk diamati, kejang sering terjadi umumnya parsial kompleks dan jarang berkembang menjadi umum. Defisit neurologis fokal seperti hemiparesis, afasia, muncul jika HSE tidak diobati, dan dapat berkembang menjadi koma. Pada suatu analisis klinik patologi retrospektif terhadap 46 kasus HSE, gejala saat masuk RS adalah gejala menyerupai influenza (48%), sakit kepala mendadak, penurunan kesadaran (52%), kaku kuduk (65%), afasia atau bisu (46%), koma dalam (35%), peningkatan tekanan intrakranial (33%), gejala neurologis fokal (89%), dan kejang (61%). Sepertiga kasus terjadi pada pasien dibawah 20 tahun
dan
setengah
kasus
terjadi
pada
pasien
diatas
50
tahun.
2
DIAGNOSIS Anamnesis Ensefalitis herpes simplek dapat bersifat akut atau subakut. Fase prodormal menyerupai influenza, kemudian diikuti dengan gambaran khas ensefalitis (demam tinggi, kejang, penurunan kesadaran). Sakit kepala, mual, muntah, atau perubahan perilaku.
Pemeriksaan fisik Kesadaran menurun merupakan berupa sopor koma sampai koma (40% kasus) dan gejala peningkatan tekanan intrakranial. Hampir 80% memperlihatkan gejala neurologi fokal berupa hemiparesis, paresis nervus kranialis, kehilangan lapang penglihatan, afasia dan kejang fokal. Gejala serebral lain dapat beraneka ragam, seperti kelumpuhan tipe upper motor neuron (spastis, hiperrefleks patologis, dan klonus). 8 Pemeriksaan penunjang •
7
Gambaran darah tepi tidak spesifik
25
•
Pemeriksaan cairan serebrospinal memperlihatkan jumlah sel meningkat (90%) yang berkisar antara 10- 1000 sel/mm3 dengan predominan limfosit. Pada 50% kasus dapat ditemukan sel darah merah. Protein meningkat sedikit sampai 100mg/dL sedangkan glukosa normal.
•
Elektroensefalografi (EEG) dapat memperlihatkan gambaran yangg khas yaitu periodic lateralizing epileptiform discharge atau perlambatan fokal di area temporal atau frontotemporal. Sering juga EEG memperlihatkan gambaran perlambatan umum yang tidak spesifik.
•
Computed tomograpy (CT-Scan) kepala tetap normal dalam tiga hari pertama setelah timbulnya gejala neurologi, kemudian lesi hipodens muncul di regio frontotemporal.
•
Magnetic resonance imaging (MRI) dapat memperlihatkan lesi hiperdens di regio temporal paling cepat 2hari setelah munculnya gejala. Dapat pula memperlihatkan peningkatan intensitas signal pada daerah korteks dan substansia alba pada daerah temporal dan lobus frontalis inferior.
•
Polymerase chain reaction (PCR) likuor dapat mendeteksi titer antibodi virus herpes simplek (VHS) dengan cepat. PCR menjadi positif segera setelah timbulnya gejala dan pada sebagian besar kasus tetap positif segera setelah timbulnya gejala dan pada sebagian besar kasus tetap positif selama 2minggu atau lebih.
•
Pemeriksaan titer serum darah terhadap IgM- IgG HSV-1 dan HSV-2 dapat menunjang diagnosis walaupun tidak dapat menyingkirkan diagnosis pasti.
Pada ensefalitis karena virus Herpes simpleks yang menjadi ciri khas ialah progresivitas perjalanan penyakitnya. Mulai dengan sakit kepala, demam, dan muntahmuntah, kemudian timbul gangguan kesadaran ( ”acute organic brain syndrome” ) yang cepat memburuk sampai koma. Sebelum koma dapat ditemukan hemiparesis atau afasia. 9 Penegakan diagnosis HSE merupakan kombinasi dari gejala klinis dan penemuan laboratorium. Leukosit perifer dapat meningkat dengan pergeseran ke kiri. Sejumlah 50% pasien HSE memiliki kelainan pada CT scan kepala tanpa kontras, dan 50% dari terdapat midline shift. Ct scan kepala dalam 4-5 hari pertama gejala klinis sering kali normal. MRI 26
merupakan pemeriksaan pencitraan yang
paling sensitif tidak saja untuk penegakan
diagnosis dini tapi juga untuk mengetahui letak dan seberapa luas lesi. Gambaran yang terlihat pada MRI adalah adanya udem fokal pada daerah medial lobus temporal, permukaan orbital dari lobus frontal, korteks insular, dan girus singuli .MRI merupakan pencitraan pilihan dalam HSE dan dianjurkan sebagai pemeriksaan pertama setelah pemeriksaan fisik. EEG seringkali abnormal dalam banyak kasus. LCS dapat normal atau terjadi peningkatan tekanan, menunjukkan limfositosis pleositik (10-200 sel/mm3), glukosa normal dan peningkatan protein (0,6 – 6 gr/L) pada beberapa kasus terdapat eritrosit pada LCS (10 – 500 sel/mm3) dan sedikit kasus menunjukkan hypoglycorrhacia (2 – 2,5 mmol/L). PCR pada LCS 100% spesifik dan sensitivitas melebihi 90%. Negatif palsu sangat jarang terjadi dan umumnya disebabkan pengambilan LCS yang terlalu awal (24 – 48 jam pertama) atau terlalu lambat (setelah 10 – 14 hari), setelah pemberian terapi acyclovir,
terdapat
heparin/hemoglobin pada LCS atau jika proses penyimpanan dan pengiriman LCS ke
27
laboratorium
terlalu
lama.
28
Ensefalitis CMV
Cytomegalovirus (CMV) merupakan anggota keluarga virus herpes. Infeksi CMV umumnya berjalan asimtomatik pada penderita dengan system imun tubuh yang baik, namun apabila individu berada dalam kondisi imun belum matang (misalnya janin, bayi baru lahir), tertekan (memakai obat immunosupressan), atau lemah (misalnya menderita kanker, human immunodeficiency virus, dan lain-lain), dapat menimbulkan gejala klinik yang nyata dan berat. Setelah infeksi yang pertama kali, virus tersebut dapat terus hidup dengan status "laten" dalam tubuh penderita selama bertahun - tahun. Infeksi CMV bersifat sistemik, menyerang berbagai organ tubuh dan dapat meningkatkan proses inflamasi, memacu respons autoimun, terlibat dalam patogenesis aterosklerosis, memacu timbulnya dan mempercepat progresivitas keganasan, menyebabkan infertilitas. CMV dapat mengenai hampir semua organ dan menyebabkan hampir semua jenis infeksi. Organ yang bisa terkena CMV adalah: •
Ginjal, sehingga disebut CMV nefritis
•
Hati, sehingga disebut CMV hepatitis
•
Jantung, sehingga disebut CMV myocarditis
•
Paru-paru, sehingga disebut CMV pneumonitis
•
Mata, sehingga disebut CMV retinitis
•
Lambung, sehingga disebut CMV gastritis
•
Usus, sehingga disebut CMV colitis
•
Otak, sehingga disebut CMV encephalitis CMV dapat menular melalui (pertukaran) cairan tubuh misal air seni, air liur, darah,
air mata, air mani, dan air susu ibu. Penularan virus ini berlangsung cepat tanpa tanda-tanda atau gejala. Akibat dari terinfeksi CMV dapat ringan namun juga dapat amat berbahaya. Gejala dapat bervariasi mulai dari amat berat hingga gejala minimal, bahkan ada juga yang tanpa gejala. Karena dapat menyerang hampir semua organ, gejalanya sangat bervariasi tergantung dari organ yang diserang. Biasanya CMV menyebabkan demam, penurunan jumlah sel darah putih (leukopenia) dan letih- lesu. Gejalanya dapat ringan hingga berat. 29
Kreatinin dapat meningkat pada pasien cangkok ginjal dengan infeksi CMV. Infeksi pada paru-paru menimbulkan sesak dan batuk. Pada sistem cerna seperti misalnya lambung dan usus, infeksi CMV menyebabkan mual, muntah dan diare. Ensefalitis (otak) CMV dapat menyebakan kejang, nyeri kepal, dan koma. Apabila penderita sedang hamil, CMV bisa menginfeksi janin dan mengakibatkan gangguan pada organ tertentu janin. Virus CMV pada wanita hamil dapat berakibat pada janin yang dikandungnya dengan manifestasi berbedabeda, misalnya kulit berwarna kuning, pembesaran hati dan limpa, kerusakan atau hambatan pembentukan organ tubuh seperti mata, otak, gangguan mental, dan lain-lain tergantung organ janin mana yang diserang. Umumnya janin yang terinfeksi CMV lahir prematur dan berat badan lahir rendah. Virus CMV biasa menghinggapi pasien cangkok organ pasca transplantasi karena biasanya para pasien ini diberikan obat-obatan yang menekan sistem kekebalan tubuh. Pemberian obat ini dimaksudkan supaya sistem kekebalan tubuh pasien operasi cangkok organ tidak menyerang organ baru yang dicangkokkan. Efek samping dari penekanan sistem kekebalan tubuh ini adalah ketidakmampuan tubuh untuk melawan infeksi, termasuk serangan CMV. Pada pasien dengan sistem kekebalan yang tertekan (rendah), Penyakit yang berhubungan dengan CMV mungkin dapat lebih agresif. CMV hepatitis dapat menyebabkan kegagalan hati secara tiba-tiba dan cepat. Penyakit lainnya terdapat pada orang-orang yang menderita cytomegalovirus retinitis (radang pada retina mata) dan cytomegalovirus colitis (radang usus besar). Kebanyakan infeksi yang ada tidak terdiagnosa karena CMV seringkali menampakkan sedikit gejala, bahkan bisa juga tanpa gejala. Diagnosis pasti CMV ditetapkan berdasarkan pemeriksaan PCR (Polymerase Chain Reaction) yang mendeteksi keberadaan DNA (materi genetik) virus CMV dalam darah. Disamping itu, infeksi CMV juga ditetapkan dengan pemeriksaan kadar antibodi IgG dan IgM. Ensefalitis CMV jarang dijumpai pada subyek normal, namun sering terdapat pada neonatus dan imunosupresi. Pada sebuah studi otopsi, 12% dari pasien terinfeksi HIV dan 2% dari penerima transplantasi menderita ensefalitis CMV. Pada pasien dengan imunokompeten, ensefalitis CMV biasanya self limiting, dengan gejala episode demam dan gejala klinis yang non spesifik dari meningoensefalitis (sakit kepala, bingung, kejang, disfasia dan koma). LCS menunjukkan gambaran pleositosis, peningkatan protein ringan dan kadar glukosa normal. Kasus dimana terjadi bersamaan ensefalitis CMV dan HSV pernah dilaporkan pada penderita dengan imunokompeten dan imunokompromais. Ensefalitis CMV umum ditemukan pada penderita terinfeksi HIV, biasanya dalam infeksi CMV sistemik, radikulomielitis CMV, atau 30
retinitis. Kelainan neurologis yang khas adalah ventrikulo ensefalitis dan hampir separuhnya bersamaan dengan ensefalopati akibat HIV, ensefalitis toxoplasmik atau limfoma sistem saraf pusat primer. Gambaran klinis ensefalitis CMV pada imunosupresi umumnya didominasi oleh kelemahan dan bingung yang dengan cepat dapat menjadi koma atau bahkan meninggal. Pleositosis PMN pada LCS hanya terdapat pada pasien dengan disertai radikulomielitis dimana pleositosis umumnya didominasi mononuklear. Kadar protein umumnya tinggi (> 1 gr/L) dan kultur virus pada LCS negatif pada penderita AIDS dan ensefalitis CMV. Sensitivitas PCR pada LCS untuk mendeteksi ensefalitis CMV 79% dengan spesifisitas 95%. PCR sebagai alat diagnostik untuk ensefalitis CMV dianggap terlalu sensitif sehingga dapat mendeteksi CMV pada pasien terinfeksi HIV yang tidak menderita ensefalitis.
Ensefalitis Virus Nipah
Ensefalitis virus nipah pertama kali ditemukan pada peternak babi di Malaysia antara tahun 1998-1999 dan dijumpai pula pada para pekerja di Singapura. Contoh LCS dari penderita menunjukkan paramyxovirus baru (disebut virus Nipah). Virus ini mirip, namun tidak identik dengan virus hewan lain (virus Hendra) yang sebelumnya telah menyerang kuda dan 3 pasien di Australia. Ensefalitis virus nipah adalah ensefalitis epizoonotik berskala luas pertama yang ditransmisikan secara langsung dari hewan ke manusia, tidak seperti ensefalitis zoonotik lainnya (sebagai contoh ensefalitis Japanese, ensefalitis virus West Nile, ensefalitis virus Eastern equine), yang membutuhkan vektor. Lebih dari 200 orang terkena di Malaysia dan wabah ini merusak industri peternakan babi di negara ini. Babi yang terkena meninggal secara mendadak dan tidak wajar. Pada manusia gejala didahului dengan riwayat kontak langsung dengan babi di peternakan, masa inkubasi yang pendek (2 minggu), penurunan keasadaran yang cepat, disfungsi batang otak prominen dan angka kematian yang tinggi. Gejala klinis adalah mioklonus segmental, arefleksia, hipotoni, dan disotonomia (hipertensi dan takikardi). Penemuan abnormal pada LCS mencapai 75% kasus, EEG menunjukkan gelombang lambat difus dengan abnormalitas fokal di daerah temporal (75%), CT scan kepala umumnya normal dan MRI pada fase akut menunjukkan lesi fokal yang tersebar luas di subkortikal dan area abu-abu.
31
DAFTAR PUSTAKA 1. Lazoff, M., et al, Encephalitis. Medscape Refference. 2011. Available from http://emedicine.medscape.com/article/791896 2. Soedarmo, S.S.P., Herpes Simpleks. Dalam: Soedarmo, S.S.P.,Garna H. Infeksi& Pediatri Tropis. Jakarta: IDAI. 2010.143-154. 3. Saharso, D., Hidayati, S. N., Japanese Ensefalitis. Dalam: Soedarmo, S.S.P.,Garna H. Infeksi& Pediatri Tropis. Jakarta: IDAI. 2010.259-269 4. Hom,
Jeffrey.
Pediatric
Meningitis
and
Encephalitis.
Department
of
Pediatrics/Emergency Service. 2011. New York University School of Medicine. Available from http://emedicine.medscape.com/article/802760 5. Ebaugh, Franklin, G., Neuropsychiatric Sequelae of Acute Epidemic Encephalitis in children. Journal of Attention Disorders. 2007. SAGE publication. 6. Prober Charles, G. Infeksi Sistem Saraf Pusat. Dalam: Dalam: Richard E, Behrman, Robert M, Kliegman, Hal B, Jenson, Nelson Textbook of Pediatrics 18th Edition, USA: Elsevier. 2007. Chapter 169.2 7. Sastroasmoro, S. Ensefalitis. Panduan Pelayanan Medis Departemen Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: RSUP Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo. 2007 8. Yoserizal, M. Ensefalitis. Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Indonesia. Jakarta: 2004. 9. Kumar, V., Abbas, A., Fausto, N., Robins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th Edition. Elsevier. 2007;1372-1374 10. Lewis, P., Glacor, C., Encephalitis. American Academic of Pediatrics: Pediatrics in Review. 2005:26;353-363
32
