BAB I PENDAHULUAN Hemofilia adalah kelainan genetik pada darah yang disebabkan adanya kekurangan faktor pembekuan darah. Hemofilia berasal dari bahasa Yunani Kuno, yang terdiri dari dua kata yaitu haima yang berarti darah dan philia yang berarti cinta atau kasih sayang. Hemofilia adalah suatu penyakit yang diturunkan, yang artinya diturunkan dari ibu kepada anaknya pada saat anak tersebut dilahirkan. Perkiraan insidensi hemofilia berkisar antara 1-4 juta populasi. Hasil tes darah dari donor yang asimtomatik menunjukkan adanya autoantibodi hampir 15-17% dari kasus yang ada. Studi terbaru menunjukkan bahwa insiden dari hemofilia banyak yang terabaikan dimasa lalu, dikarenakan kasus hemofilia termasuk jarang yaitu sekitar dua kasus per satu juta populasi setiap tahun.1,2 Jumlah orang yang terkena di seluruh dunia diperkirakan kurang lebih 400.000. Hemofilia A lebih sering dijumpai daripada hemofilia B, yang merupakan 80-85% dari keseluruhan. Harapan hidup orang yang lahir dengan hemofilia, yang memiliki akses untuk terapi adekuat, harusnya mendekati normal dengan terapi yang saat ini tersedia.4 Hemofilia A timbul jika ada kelainan pada gen yang menyebabkan kurangnya faktor pembekuan VIII (FVII). Sedangkan, hemofilia B disebabkan kurangnya faktor pembekuan IX (FIX). Hemofilia A dan B tidak dapat dibedakan karena mempunyai tampilan klinis yang mirip dan pola pewarisan gen yang serupa. Hemofilia adalah salah satu penyakit genetik tertua yang pernah dicatat. Kelainan perdarahan yang diturunkan yang terjadi pada seorang laki-laki tercatat dalam berkas Talmud pada Abad Kedua, dimana saat itu terjadi kematian yang berulang setelah perdarahan sirkumsisi pada anak laki-laki. Sejarah modern dari hemofilia dimulai pada tahun 1803 oleh John Otto yang menerangkan adanya anak yang menderita hemofilia. Pada tahun 1820, untuk pertama kalinya dilakukan ulasan tentang hemofilia oleh Nasse. Pembuktian adanya kecacatan pada proses pembekuan darah pada hemofilia dilakukan oleh Wright pada tahun 1893. Namun, faktor VIII (FVIII) belum teridentifikasi hingg tahun 1937
1
ketika Patek dan Taylor berhasil mengisolasi faktor pembekuan dari darah, yang saat itu disebut sebagai faktor antihemofilia (AHF). Suatu bioasai dari faktor VIII diperkenalkan pada tahun 1950. Walaupun hubungan antara FVIII dan faktor von Willbrad (vWF) telah diketahui, namun hal ini tidak disadari saat itu. Pada tahun 1953, kurangnya faktor VIII pada pasien dengan defisiensi vWF pertama kali dijelaskan. Penelitian berikutnya oleh Nilson dan kawan-kawan mengindikasikan adanya interaksi antara 2 faktor pembekuan sebelumnya. Pada tahun 1952, penyakit christmas pertama kali dideskripsikan dan nama penyakit tersebut diambil dari nama keluarga pasien pertama yang diteliti secara menyeluruh. Penyakit ini sangat berbeda dari hemofilia karena pencampuran plasma pasien penyakit christmas dengan plasma pasien hemofilia menormalkan masa pembekuan (clotting time/CT) karena itu hemofilia A dan B kemudian dibedakan. Pada awal tahun 1960an, kriopresipitat adalah konsentrat yang pertama kali ada untuk terapi hemofilia. pada tahun 1970an, lyophilized intermediate-purity concentrates atau konsentrat murni liofil menengah pertama kali dibuat dari kumpulan darah donor. sejak saat itu terapi hemofilia secara dramatis berhasil meningkatkan harapan hidup penderitanya dan dapat memfasilitasi mereka untuk pembedahan dan perawatan di rumah. Pada tahun 1980an, risiko tertular penyakit yang berasal dari konsentrat FVII pertamakali diketahui. kebanyakan pasien dengan hemofilia berat terinfeksi oleh penyakit hepatitis B dan hepatitis C. pada akhir tahun 1980an hampir semua pasien hemofilia berat terinfeksi hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C dan HIV. teknik virisidal terbaru kemudian ditemukan dan efektif membunuh virus-virus tersebut. standar terbaru tatalaksana hemofilia sekarang
menggunakan
konsentrat
FVIII
menghilangkan risiko tertular virus.1,2,3
2
rekombinan
sehingga
dapat
BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN DEFINISI Hemofilia adalah kelainan perdarahan kongenital terkait kromosom X dengan frekuensi kurang lebih satu per 10.000 kelahiran. Hemofilia disebabkan oleh defisiensi faktor koagulasi VIII (FVIII) (Hemofilia A) yaitu 85% atau faktor IX (FIX) (Hemofilia B) 15% yang berkaitan dengan mutasi gen faktor pembekuan. Hemofilia bisa disebabkan rendahnya jumlah faktor pembekuan ataupun pembentukan faktor pembekuan yang tidak komplit. Penderita hemofilia dapat mengalami perdarahan yang lebih lama dibandingkan orang normal setalah mengalami luka atau kecelakaan. Perdarahan bahkan juga bisa terjadi di dalam tubuh khususnya di persendian (lutut, tumit dan siku).4,5 HEMOFILIA A DAN B Hemofilia terbagi atas dua jenis, yaitu : 2,6,7 1. Hemofilia A merupakan suatu penyakit herediter yang disebabkan karena kelainan gen faktor VIII yang mengakibatkan rendahnya kadar serta aktivitas faktor VIII yang selanjutnya menyebabkan perdarahan yang sulit berhenti. Hemofilia A merupakan bentuk yang paling sering dijumpai (80-85%). Prevalensinya adalah 1:10.000 kelqhiran bayi laki-laki. Derajat beratnya sangat tergantung pada kadar faktor VIII dalam tubuh. Hemofilia A juga disebut sebagai: •
Hemofilia Klasik; karena jenis hemofilia ini adalah yang paling banyak kekurangan faktor pembekuan pada darah.
•
Hemofilia kekurangan Factor VIII; terjadi karena kekurangan faktor 8 (Factor VIII) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah.
2. Hemofilia B prevalensi hemofilia B adalah 15-20 %. Disini terjadi defisiensi faktor IX yang berhubungan dengan pemanjangan aPTT,
3
namun PT dan Thrombin time dalam batas normal. yang dikenal juga dengan nama : •
Christmas Disease; karena di temukan untuk pertama kalinya pada seorang bernama Steven Christmas asal Kanada
•
Hemofilia kekurangan Factor IX; terjadi karena kekurangan faktor 9 (Factor IX) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah
PATOFISIOLOGI Hemofilia merupakan kelainan bawaan yang disebabkan defek pada gen yang menentukan bagaimana tubuh membuat faktor pembekuan darah VIII dan IX. Gen ini terletak pada kromosom x. Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah normal, bahkan hampir tidak ada.
Perbedaan
normal (Gambar
proses 1)
pembekuan
dengan
darah
penderita
yang
hemofilia
terjadi (Gambar
antara 2).
orang Gambar
1 dan Gambar 2 menunjukkan pembuluh darah yang terluka di dalam darah tersebut terdapat faktor-faktor pembeku yaitu zat yang berperan dalam menghentikan perdarahan.2,4 a. Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Faktor-faktor pembeku darah bekerja membuat anyaman (benang - benang fibrin) yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh. Gambar 1
4
a.
Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh.
b.
Pembuluh darah mengerut/ mengecil.
c.
Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh.
d.
Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan anyaman penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar pembuluh. Gambar 2
PREVALENSI Hemofilia A atau B adalah suatu penyakit yang jarang ditemukan. Hemofilia A terjadi sekurang - kurangnya 1 di antara 10.000 orang. Hemofilia B lebih jarang ditemukan, yaitu 1 di antara 50.000 orang. Hemofilia tidak mengenal ras, perbedaan warna kulit atau suku bangsa. Hemofilia paling banyak di derita hanya pada pria. Wanita akan benar-benar mengalami hemofilia jika ayahnya adalah seorang hemofilia dan ibunya adalah pemabawa sifat (carrier). Dan ini sangat jarang terjadi. Sebagai penyakit yang di turunkan, orang akan terkena hemofilia sejak ia dilahirkan, akan tetapi pada kenyataannya hemofilia selalu terdeteksi di tahun pertama kelahirannya. Bukti klinis terbaru menunjukkan bahwa insidesi hemofilia dapatan telah baik telah diremehkan atau di under diagnosis di masa lalu.2, 5 TINGKATAN HEMOFILIA Hemofilia A dan B dapat di golongkan dalam 3 tingkatan, yaitu :2,6 Klasifikasi Berat Sedang Ringan
Kadar Faktor VII dan Faktor IX di dalam darah Kurang dari 1% dari jumlah normalnya 1% - 5% dari jumlah normalnya 5% - 30% dari jumlah normalnya
5
Penderita hemofilia parah/berat yang hanya memiliki kadar faktor VIII atau faktor IX kurang dari 1% dari jumlah normal di dalam darahnya, dapat mengalami beberapa kali perdarahan dalam sebulan. Kadang - kadang perdarahan terjadi begitu saja tanpa sebab yang jelas.2,6 Penderita hemofilia sedang lebih jarang mengalami perdarahan dibandingkan hemofilia berat. Perdarahan kadang terjadi akibat aktivitas tubuh yang terlalu berat, seperti olah raga yang berlebihan.2,6 Penderita hemofilia ringan lebih jarang mengalami perdarahan. Mereka mengalami masalah perdarahan hanya dalam situasi tertentu, seperti operasi, cabut gigi atau mangalami luka yang serius. Wanita hemofilia ringan mungkin akan pengalami perdarahan lebih pada saat mengalami menstruasi.2,6 DIAGNOSIS HEMOFILIA Diagnosis yang akurat penting dan esensial untuk penatalaksanaan efektif. Hemofilia harus dicurigai pada pasien-pasien dengan riwayat:5,7 •
Mudah memar pada masa kanak-kanak;
•
Perdarahan spontan (terutama pada sendi dan jaringan lunak); dan
•
Perdarahan eksesif setelah trauma atau pembedahan.
Meskipun riwayat perdarahan biasanya dialami sepanjang hidup, beberapa anak dengan hemofilia berat mungkin tidak mengalami gejala perdarahan sampai usia 1 tahun atau lebih ketika mereka mulai berjalan dan menjalani kehidupannya. Pasien dengan hemofilia ringan mungkin tidak mengalami perdarahan berlebihan kecuali mengalami trauma atau menjalani pembedahan.5,7 •
Biasanya
terdapat
riwayat
perdarahan
pada
keluarga .
Hemofilia umumnya mengenai jenis kelamin pria pada pihak ibu. Namun, baik gen FVIII dan IX rentan terhadap mutasi baru, dan sebanyak 1/3 dari seluruh pasien mungkin tidak memiliki riwayat keluarga untuk kelainan ini.
6
•
Tes skrining akan menunjukkan pemanjangan activated partial thromboplastin time (aPTT) pada kasus berat
dan moderat
namun bisa tidak ada pemanjangan pada hemofilia ringan. Diagnosis definitif tergantung pada pemeriksaan faktor untuk menunjukkan adanya defisiensi FVIII atau IX. •
Derajat
beratnya
manifestasi
perdarahan
pada
hemofilia
biasanya berkaitan dengan kadar faktor pembekuan seperti yang ditunjukkan dalam tabel berikut.
Tes skrining Tes-tes berikut dapat digunakan untuk menyaring seorang pasien yang diduga mengalami kelainan perdarahan: hitung trombosit, BT, PT, dan aPTT. Berdasarkan tes-tes ini, kategori kelainan perdarahan dapat diidentifikasi (lihat tabel di bawah). Tes-tes skrining ini mungkin tidak bisa mendeteksi abnormalitas pada pasien-pasien dengan kelainan perdarahan ringan dan yang dengan defisiensi faktor XIII (FXIII) atau yang dengan aktivitas inhibitor fibrinolitik rendah (alfa 2 antiplasmin, PAI-1).5,6,7,8
Pemeriksaan faktor Pemeriksaan faktor dibutuhkan pada situasi-situasi berikut:5,7
7
a.
Untuk menentukan diagnosis
b.
Untuk memonitor terapi -
Monitoring konsentrat
faktor
pembekuan
dimungkinkan
laboratorik dengan
untuk melakukan
pemeriksaan kadar faktor pembekuan sebelum dan setelah infusi. -
Jumlah aktual dari faktor pembekuan yang diberikan pada pasien harus memprediksikan kenaikan di dalam kadar darah. Pendekatan ini terutama penting jika akan dilakukan prosedur bedah. Ini juga berguna untuk mengetahui hubungan respon dosis.
-
Pemulihan yang lebih lambat dari yang diharapkan dapat menjadi indikator awal untuk adanya inhibitor.
b.
Untuk menguji kualitas kriopresipitat -
Pengecekan konsentrasi FVIII yang ada di dalam kriopresipitat sebagai bagian dari kontrol kualitas produk ini sangat membantu. Pedoman dari American Association of Blood Banks saat ini merekomendasikan kandungan faktor VIII sebesar 80 unit per kantong.
c.
Untuk mendeteksi karier -
Analisis fenotip atau genetik dari karier hemofilia membutuhkan keahlian yang tidak tersedia pada banyak laboratorium.
-
Dalam kasus analisis fenotip, rasio faktor VIII:C (FVIII:C) terhadap antigen faktor Von Willebrand (VIII:C/VWF:Ag) normalnya adalah 1.0. Hasil kurang dari 0.7 memberikan kemungkinan 80% dari seorang wanita menjadi karier. Tes ini harus diulang sebelum diagnosis dipastikan.
-
Karena beberapa karier obligat dapat memiliki rasio FVIII:C/VWF:Ag yang normal, mungkin tidak bisa mendeteksi karier hemofilia secara fenotip pada semua kasus.
8
-
Oleh
karena
itu,
tes
genotip
merupakan metode yang lebih akurat untuk deteksi karier berdasarkan analisis linkage atau identifikasi mutasi secara langsung.
MANIFESTASI PERDARAHAN PADA HEMOFILIA5,6
9
KOMPLIKASI KRONIK DARI HEMOFILIA5,6 •
Komplikasi muskuloskeletal: -
Artropati hemofilik kronik;
Sinovitis kronik;
Artropati yang menyebabkan deformitas; -
Kontraktur;
-
Pembentukan pseudotumor (jaringan lunak dan tulang);
-
Fraktur;
•
Inhibitor terhadap FVIII/ IX;
•
Infeksi terkait transfusi pada orang dengan hemofilia: -
Human immunodeficiency virus (HIV)
-
Virus Hepatitis B (HBV);
10
-
Virus Hepatitis C (HCV);
-
Virus Hepatitis A (HAV);
-
Parvovirus B19;
-
Lain-lain.
KARIER Karena merupakan kelainan terkait kromosom X, penyakit ini biasanya mengenai laki-laki, sedangkan perempuan adalah karier. Kebanyakan karier bersifat asimptomatik. Beberapa karier dapat memiliki kadar faktor pembekuan dalam rentang hemofilia – kebanyakan pada kategori ringan – namun pada keadaan yang jarang, karier dapat berada dalam rentang moderat atau berat inaktivasi kromosom X yang ekstrim. Karier dengan kadar faktor dalam rentang hemofilia dapat mengalami manifestasi perdarahan yang setara dengan derajat
defisiensi
faktor
pembekuannya,
terutama
selama
trauma
dan
pembedahan. Menoragia merupakan manifestasi umum pada mereka dengan kadar faktor yang signifikan rendah (< 30%). Pil KB dan agen antifibrinolitik berguna
untuk mengendalikan
gejala. Karier
hemofilia
sebaiknya
dikategorikan sebagai hemofilia dengan derajat berat yang sesuai dan ditatalaksana menurut kategori tersebut. Kerabat dekat perempuan (ibu, saudara perempuan, dan anak perempuan) dari seseorang dengan hemofilia harus diperiksa kadar faktor pembekuannya, terutama sebelum prosedur invasif atau jika ada gejala.5,8 PENATALAKSAAAN HEMOFILIA Prinsip Perawatan Prinsip umum perawatan untuk penatalaksanaan hemofilia meliputi berikut ini:5,6,8 •
Tujuan penatalaksanaan hemolia adalah pencegahan perdarahan.
•
Perdarahan akut harus diterapi sedini mungkin (jika mungkin dalam dua jam).
11
•
Terapi
di
rumah
seharusnya
digunakan
hanya
pada
kasus
perdarahan ringan/moderat yang tidak disertai komplikasi. •
Semua perdarahan berat harus ditangani di dalam klinik atau rumah sakit.
•
Penggantian konsentrat faktor pembekuan sebaiknya diberikan untuk mencapai kadar faktor pembekuan yang diinginkan
sebelum dilakukan
prosedur invasif. •
Sebisa mungkin,
pasien
harus menghindari
trauma
dengan
menyesuaikan gaya hidupnya. •
Pasien harus dinasehati untuk menghindari penggunaan obatobatan yang mempengaruhi fungsi trombosit, terutama asam asetil salisilat (ASA) dan anti inflamasi non steroid (NSAID), kecuali beberapa inhibitor COX-2. Penggunaan paracetamol/acetaminofen adalah alternatif analgesia yang aman.
•
Injeksi intramuskuler, flebotomi yang sulit, dan pungsi arteri harus dihindari.
•
Latihan secara rutin harus dianjurkan untuk meningkatkan kekuatan otot, melindungi sendi, serta meningkatkan kebugaran.
•
Olahraga kontak harus dihindari, namun berenang dan bersepeda dengan pakaian yang sesuai diperbolehkan.
Penatalaksanaan perdarahan Selama episode perdarahan akut, harus dilakukan kajian untuk mengidentifikasi lokasi perdarahan dan terapi harus diberikan secara dini.5,6,8,9 •
Pasien biasanya mengenali tanda-tanda awal perdarahan bahkan sebelum manifestasi dari tanda-tanda fisik mereka seringkali mengalami ‘aura’ atau sensasi kesemutan. Tindakan untuk menghentikan perdarahan lebih dini pada fase ini akan menyebabkan lebih sedikit kerusakan jaringan dan lebih sedikit menggunakan konsentrat faktor pembekuan.
12
•
Semua pasien harus membawa identitas yang mudah dikenali, yang menunjukkan diagnosis, berat hemofilia, status inhibitor, tipe produk yang dipakai, serta informasi kontak dari dokter/klinik pemberi terapi. Ini akan mempermudah
penatalaksanaan
pada
keadaan
emergensi
dan
mencegah investigasi yang tidak perlu. •
Pada episode perdarahan berat, terutama pada kepala, leher, dada, dan regio abdomen serta gastrointestinal yang berpotensi mengancam jiwa, terapi harus dimulai segera, bahkan sebelum kajian selesai dilakukan.
•
Jika perdarahan tidak mereda, meskipun telah diberikan terapi adekuat, kadar faktor
pembekuan harus dimonitor dan inhibitor harus
diperiksa jika kadarnya rendah. •
Pemberian desmopresin
dapat meningkatkan kadar FVIII cukup
tinggi (2-8 kali kadar semula) pada pasien-pasien dengan hemofilia A derajat ringan sampai sedang. Kadar Faktor Pembekuan Dan Durasi Pemberian Tabel 1A dan 1B menunjukkan kadar faktor plasma dan durasi penggantian yang umumnya direkomendasikan, yang mencerminkan berbagai praktek di beberapa negara dimana tidak ada hambatan sumber daya yang signifikan (1A) dan beberapa negara dimana produk terapi terbatas (1B).9,10,11
13
14
Penatalaksanaan tambahan Strategi-strategi terapi berikut penting, terutama jika konsentrat faktor pembekuan terbatas atau tidak tersedia, dan dapat mengurangi jumlah produk terapi yang diperlukan.5,6,9,11 •
RICE
(rest,
ice,
compression,
dan
elevation)
adalah
penatalaksanaan tambahan yang penting untuk perdarahan pada otot dan sendi selain meningkatkan kadar faktor pembekuan dengan konsentrat faktor pembekuan atau desmopresin pada hemofilia A ringan. Otot dan sendi yang berdarah dapat diistirahatkan dengan pembebatan, pemasangan gips atau menggunakan kruk (crutch) atau kursi roda. Pemakaian kantong es
15
atau dingin berguna untuk mengurangi inflamasi, namun es harus dibungkus handuk dan tidak digunakan secara langsung pada kulit. Direkomendasikan agar es digunakan selama 20 menit, setiap empat sampai enam jam, sampai bengkak dan nyeri berkurang. •
Obat-obat antifibrinolitik (misalnya asam traneksamat, asam amino kaproat epsilon) selama 5-10 hari efektif sebagai terapi tambahan untuk perdarahan
mukosa
(misalnya
epistaksis,
perdarahan mulut)
dan
digunakan untuk mengurangi penggunaan produk-produk koagulasi pada tindakan ekstraksi gigi. Obat-obat ini harus dihindari pada perdarahan ginjal karena gumpalan yang tidak lisis di dalam pelvis renal dan ureter dapat berakibat seperti batu, menyebabkan kolik ureter dan nefropati obstruktif. Obat-obat antifibrinolitik sebaiknya tidak digunakan secara bersamaan dengan konsentrat kompleks protrombin baik yang teraktivasi maupun tidak karena potensi komplikasi trombotik. •
Beberapa inhibitor COX-2 dapat digunakan untuk inflamasi sendi setelah perdarahan akut dan pada artritis kronik.
Terapi di rumah Terapi di rumah memungkinkan pasien memperoleh terapi awal yang optimal. Strategi ini idealnya dapat dicapai
dengan
penyediaan
konsentrat
faktor pembekuan atau produk liofilik lain yang aman dan dapat disimpan di
dalam
kulkas
serta
mudah
disiapkan.
Namun,
terapi
di
rumah
dimungkinkan pemberian kriopresipitat, dengan syarat pasien memiliki lemari pembeku yang sederhana namun dapat diandalkan di rumah
(ini
sulit
dilakukan). Tetapi konsentrat faktor pembekuan tidak boleh beku. Terapi di rumah harus diawasi secara ketat oleh pusat perawatan komprehensif dan dimulai setelah diberikan pendidikan dan cara penyediaan obat yang adekuat. Sebuah program sertifikasi dapat dikerjakan dan teknik dimonitor pada kunjungan secara komprehensif. Pengajaran harus meliputi pengenalan perdarahan dan komplikasi pada umumnya, perhitungan dosis, penyediaan obat, penyimpanan serta pemberian faktor pembekuan, teknik aseptik, cara melakukan pungsi vena
16
(atau akses kateter vena sentral), pencatatan, dan juga penyimpanan yang sesuai, pembuangan jarum serta penanganan terhadap tumpahan darah. Dorongan, dukungan, dan supervisi merupakan kunci untuk keberhasilan terapi rumah dan pengkajian kembali secara periodik terhadap kebutuhan edukasional, teknik, serta kepatuhan harus dilakukan. Program
resertifikasi
periodik
dapat
dilakukan. Pasien atau orang tua harus mencatat kejadian perdarahan yang meliputi tanggal dan lokasi perdarahan, dosis dan jumlah produk yang dipakai, juga tiap efek samping. Perawatan rumah dapat dimulai pada anak-anak muda dengan akses vena adekuat dan anggota keluarga yang sudah dimotivasi serta menjalani pelatihan adekuat. Anak-anak yang lebih tua dan remaja dapat belajar menginfus sendiri dengan bantuan keluarga. Alat akses vena yang diimplantasi (Port-A-Cath) dapat membuat terapi injeksi jauh lebih mudah, namun, berkaitan dengan infeksi lokal dan trombosis. Sehingga, risiko dan keuntungan harus dipertimbangkan dan didiskusikan dengan pasien dan/atau orang tuanya.5,9,11 Profilaksis Profilaksis adalah pemberian faktor pembekuan secara teratur untuk mencegah
perdarahan
dan
harus menjadi
tujuan
dari
semua
program
perawatan hemophilia. Tindakan profilaksis primer diketahui dari pengamatan bahwa pasien hemofilia moderat dengan kadar faktor pembekuan >1% jarang mengalami perdarahan spontan dan memiliki fungsi sendi yang jauh lebih baik. Penggantian faktor pembekuan secara profilaktik telah terbukti berguna bahkan jika kadar faktor tersebut tidak selalu dipertahankan di atas 1%. Pada pasien-pasien dengan perdarahan berulang, terutama pada sendi tertentu (sendi target), profilaksis sekunder jangka pendek selama 4-8 minggu dapat digunakan untuk memutus siklus perdarahan. Ini dapat dikombinasikan dengan
fisioterapi
intensif atau
sinoviortesis. Pemberian konsentrat faktor
pembekuan secara profilaktik dianjurkan sebelum melakukan aktivitas dengan resiko cedera yang lebih besar untuk mencegah perdarahan. Saat ini, protokol profilaksis
yang
paling
umum
dianjurkan
17
adalah
infus
25-40
IU/kg
konsentrat faktor pembekuan tiga kali seminggu untuk hemofilia A dan dua kali seminggu untuk hemofilia B. Namun, harus diketahui bahwa banyak protokol berbeda diikuti untuk profilaksis, bahkan di dalam negara yang sama, dan rejimen optimal tetap perlu ditetapkan. Berbagai protokol penggantian faktor pembekuan untuk profilaksis saat ini sedang dievaluasi. Rejimen seperti itu pada anak yang lebih muda seringkali (tidak selalu) membutuhkan pemasangan alat
akses
vena
yang
harus
dijaga
tetap
bersih
untuk
menghindari
komplikasi infeksi dan dibilas secara adekuat setelah pemberian obat untuk mencegah pembentukan jendalan darah. Risiko dan morbiditas yang berkaitan dengan alat-alat seperti itu harus dipertimbangkan
terhadap keuntungan
dimulainya profilaksis secara lebih awal. Profilaksis primer, seperti yang dilakukan sekarang, adalah terapi mahal dan dapat dicapai hanya jika sumber daya signifikan tersedia di perawatan hemofilia, seperti pada negara-negara maju, dan bagi beberapa pasien di negara-negara berkembang yang dapat menjangkaunya. Namun, profilaksis telah terbukti mengurangi perdarahan sendi dengan menjaga fungsi sendi dan meningkatkan kualitas hidup. Sehingga, bersifat efektif biaya pada jangka panjang karena mengurangi beban biaya tinggi yang berkaitan dengan penatalaksanaan kerusakan sendi. Studi-studi efikasi biaya dirancang untuk mengidentifikasi dosis minimum yang dibutuhkan untuk mengurangi biaya perawatan dan memungkinkan akses terhadap profilaksis secara lebih luas.5,6,9,10 Pembedahan Isu-isu berikut memiliki kepentingan utama ketika melakukan operasi elektif pada seseorang dengan hemofilia:5,8 •
Prosedur bedah harus dilakukan dalam koordinasi dengan tim yang berpengalaman dalam penatalaksanaan hemofilia.
•
Prosedur harus dilakukan di sebuah pusat dengan dukungan laboratorium adekuat untuk monitoring kadar
faktor
pembekuan
andal. •
Kajian preoperatif harus meliputi skrining inhibitor.
18
yang
•
Pembedahan harus dijadwalkan lebih dini pada minggu tersebut dan lebih
dini
pada
hari
tersebut untuk mendapatkan
dukungan
laboratorium dan bank darah secara optimal jika dibutuhkan. •
Ketersediaan jumlah konsentrat faktor pembekuan harus dipastikan sebelum melakukan pembedahan mayor untuk hemofilia.
•
Dosis dan durasi konsentrat faktor pembekuan tergantung pada tipe operasi yang dilakukan
Inhibitor Sekitar 10%-15% pasien hemofilia A dan 1%-3% pasien hemofilia B dapat memiliki inhibitor yang persisten sehingga menyulitkan dalam penggunaan konsentrat faktor pembekuan. Hal-hal berikut harus diperhatikan:5,8 •
Mayoritas pasien mengalami pembentukan inhibitor secara dini dalam 10-20 hari pertama paparan.
•
Pasien yang lebih cenderung memiliki inhibitor adalah yang punya defek gen berat seperti delesi atau inversi gen dan nonsense.
•
Inhibitor mungkin sementara meskipun penggantian faktor spesifik dilakukan terus menerus, biasanya jika titer rendah (< 5 BU).
•
Pasien-pasien yang titer inhibitornya > 5 BU (high responders) cenderung memiliki inhibitor persisten.
•
Jika tidak diterapi untuk jangka waktu lama, kadar titer dapat turun namun akan ada respon anamnestik rekuren dalam 3-5 hari ketika dipapar lagi.
•
Bagi anak-anak, inhibitor harus diskrining sekali tiap 3-12 bulan atau tiap 10-20 hari paparan dan bagi dewasa sesuai indikasi klinis.
•
Inhibitor juga harus diskrining sebelum operasi, dan ketika timbul respon klinis suboptimal terhadap terapi yang adekuat.
•
Inhibitor dengan titer amat rendah mungkin tidak terdeteksi oleh pemeriksaan inhibitor Bethesda, namun dapat diketahui dengan pemulihan
19
yang buruk atau pemendekan waktu paruh (T-1/2) setelah pemberian faktor pembekuan. Penatalaksanaan perdarahan Penatalaksanaan perdarahan pada pasien-pasien dengan inhibitor harus dikonsultasikan dengan pusat yang berpengalaman dalam penatalaksanaan pasienpasien seperti itu, dan semua perdarahan serius harus ditatalaksana di dalam pusat-pusat tersebut. Pilihan produk harus didasarkan pada titer inhibitor, catatan respon klinis terhadap produk dan lokasi serta sifat perdarahan. Pasien-pasien dengan inhibitor yang berespon rendah dapat diterapi menggunakan penggantian faktor spesifik pada dosis yang jauh lebih besar, jika mungkin, untuk menetralisasi inhibitor dengan kelebihan aktivitas faktor pembekuan dan menghentikan perdarahan. Pasien-pasien dengan riwayat inhibitor berespon tinggi namun titernya rendah dapat diterapi seperti pada keadaan emergensi, sampai terjadi respon anamnestik, biasanya dalam 3-5 hari, yang kemudian mencegah terapi lebih lanjut menggunakan produk-produk terapi.5,6 Dengan kadar inhibitor > 5 BU, agaknya cenderung kurang dimana penggantian faktor spesifik akan efektif mengatasi inhibitor tanpa pemberian terapi dosis tinggi secara kontinyu. Agen-agen alternatif untuk pasien hemofilia dengan inhibitor meliputi agen-agen bypass. Reaksi alergi pada pasien hemofilia B dengan inhibitor Pasien hemofilia B dengan inhibitor memiliki gambaran khusus, karena hingga 50% kasus dapat mengalami reaksi alergi berat, termasuk anafilaksis terhadap pemberian FIX. Sehingga, pasien hemofilia B yang baru terdiagnosis, terutama yang dengan riwayat keluarga atau defek genetik yang menjadi predisposisi untuk munculnya inhibitor, harus diterapi di dalam rumah sakit/klinik yang mampu mengatasi reaksi alergi berat dalam 10-20 terapi inisial menggunakan konsentrat FIX. Reaksi dapat terjadi lebih lanjut namun tidak berat.5,8
20
Induksi toleransi imun Pada pasien-pasien dengan hemofilia A dan inhibitor, dimungkinkan eradikasi inhibitor dengan terapi induksi toleransi imun (ITI). Telah dicoba digunakan berbagai rejimen dengan dosis yang berbeda, namun masih perlu dicari dosis yang optimal. Sebelum terapi ITI, pasien berespon tinggi harus menghindari produk FVIII untuk membuat titer inhibitor turun dan menghindari peningkatan anamnestik persisten. Tidak ada persetujuan umum untuk dosis optimal dan frekuensi dosis untuk ITI, sebuah penelitian internasional sedang berjalan untuk membandingkan 50 IU/kg tiga kali seminggu dengan 200 IU/kg setiap hari. Pengalaman dengan ITI untuk pasien hemofilia B dengan inhibitor sangat terbatas. Prinsip terapi pada pasien-pasien ini serupa dengan yang disebutkan di atas, namun angka keberhasilan jauh lebih rendah, terutama pada orang yang inhibitornya berkaitan dengan diatesis alergik. Secara lebih jauh, pasien hemofilia B dengan inhibitor yang punya riwayat reaksi alergi terhadap FIX dapat mengalami sindroma nefrotik selama ITI, yang tidak selalu reversibel pada penghentian terapi ITI.5,8 Penggantian ke konsentrat-konsentrat baru Bagi sebagian besar pasien, penggantian produk tidak menyebabkan timbulnya inhibitor. Namun, pada kejadian yang jarang, telah terjadi inhibitor dengan pemberian konsentrat FVIII baru pada pasien yang sebelumnya diterapi. Pada pasien-pasien ini, inhibitor menghilang hanya setelah penarikan produk terkait. Oleh karena itu, penggantian ke konsentrat faktor yang baru harus selalu dimonitor untuk timbulnya inhibitor.5,11 Perawatan gigi Bagi orang-orang dengan hemofilia, kebersihan mulut yang baik penting untuk mencegah penyakit gusi. Gigi harus disikat paling tidak dua kali sehari untuk pengendalian plak. Sebaiknya menggunakan pasta gigi yang mengandung
21
fluoride. Obat kumur yang mengandung triclosan atau chlorhexidine dapat juga membantu mengurangi plak. Orang dengan kelainan perdarahan membutuhkan kerjasama erat antara dokter dan dokter giginya agar mendapatkan perawatan gigi yang aman dan komprehensif. 5,6 Pedoman untuk terapi gigi reguler pada orang dengan kelainan perdarahan adalah sebagai berikut:5,6 •
Perjanjian dengan dokter gigi untuk anak-anak dengan kelainan perdarahan dan juga edukasi mengenai seluk beluk gigi yang bersifat preventif bagi anak serta perawatnya, harus dimulai ketika gigi bayi mulai tumbuh.
•
Injeksi dalam, prosedur bedah
terutama yang melibatkan tulang
(ekstraksi, gigi implan) atau blok anestesi lokal regional harus dilakukan hanya setelah kadar faktor pembekuan ditingkatkan secara tepat. •
Infeksi mulut harus diobati dengan antibiotik sebelum dilakukan prosedur bedah.
•
Kajian gigi secara komprehensif dibutuhkan pada usia kira-kira 12 atau 13, untuk merencanakan di masa mendatang dan untuk memutuskan pencegahan kesulitan-kesulitan yang disebabkan oleh overcrowding atau misplaced gigi molar ketiga atau gigi lainnya.
•
Untuk orang dengan hemofilia ringan atau moderat, terapi gigi non bedah
dapat
dilakukan
dengan
perlindungan
antifibrinolitik
(asam
traneksamat atau asam amino kaproat epsilon), namun harus dikonsultasikan dengan ahli hematologi sebelum dilakukan prosedur lain. •
Untuk penderita hemofilia berat, penggantian faktor pembekuan diperlukan sebelum operasi atau injeksi blok regional atau pembersihan karang.
•
Penggunaan obat kumur asam traneksamat sebelum serta setelah ekstraksi gigi adalah metode yang aman dan murah untuk membantu mengendalikan perdarahan.
22
•
Perdarahan dapat diperberat oleh pereda nyeri (analgesik) seperti NSAID lain seperti indometasin. Paracetamol/acetaminofen dan kodein adalah analgesik alternatif yang aman.
•
Setelah ekstraksi gigi, diet cairan dingin dan makanan padat halus harus dijalani selama 5-10 hari.
•
Setiap pembengkakan, kesulitan menelan (disfagia), atau suara serak harus selalu dilaporkan pada dokter gigi/ahli hematologi dengan segera.
•
Adanya infeksi yang ditularkan lewat darah pada orang dengan hemofilia sebaiknya tidak mempengaruhi akses ke perawatan gigi. Semua pencegahan, sama seperti untuk tiap prosedur bedah, harus
diperhatikan. Orang dengan hemofilia atau kecenderungan perdarahan kongenital adalah kelompok prioritas untuk perawatan kesehatan mulut dan gigi, karena perdarahan setelah terapi gigi dapat menyebabkan komplikasi yang berat bahkan fatal. Perawatan mulut yang sehat dan pencegahan problem gigi memiliki kepentingan yang besar, tidak hanya untuk kualitas hidup dan nutrisi namun juga untuk menghindari bahaya pembedahan. Persalinan Bayi dengan Hemofilia atau Diduga Hemofilia Persalinan bayi dengan hemofilia atau diduga hemofilia harus atraumatik untuk mengurangi resiko perdarahan. Hindari penggunaan ekstraksi forseps atau vakum pada persalinan pervaginam, dan prosedur-prosedur invasif pada janin, seperti pengambilan sampel darah kulit kepala serta elektroda internal pada kulit kepala janin. Pada karier dengan kadar faktor yang signifikan rendah (< 50%), penggantian faktor pembekuan dibutuhkan untuk prosedur bedah atau invasif, termasuk persalinan, meskipun kadar FVIII biasanya meningkat hingga rentang normal selama trimester kedua dan ketiga. Kebutuhan untuk penggantian faktor pembekuan harus direncanakan pada periode prenatal.5,8 Vaksinasi
23
Orang-orang dengan kelainan perdarahan harus divaksinasi, tapi harus mendapat vaksin secara subkutan bukan intramuskuler. Poin-poin berikut harus dipertimbangkan:5,8 •
Vaksin virus hidup (seperti vaksin polio oral, MMR) harus dihindari pada mereka dengan infeksi HIV.
•
Orang-orang dengan hemofilia yang menderita HIV harus diberi vaksin pneumokokus dan influenza tahunan.
•
Imunisasi terhadap hepatitis B dan A penting untuk setiap orang dengan hemofilia dan lebih baik diberikan secara subkutan daripada injeksi intramuskuler.
•
Anggota keluarga pasien yang menderita hemofilia juga harus mendapat vaksinasi, namun hal ini kurang penting bagi mereka yang menggunakan produk virus tidak aktif.
24
DAFTAR PUSTAKA 1. Adonis Lorenzana, Hadi Sawaf, Lawrence F Jardine. Hemophilia A and B. dalam http://id.wikipedia.org/wiki/Hemofilia, diakses pada tanggal 30 juli 2011. 2. Indonesian Haemophilian Society. Hemofilia Indonesia. Dalam http://www.hemofilia.or.id/hemofilia.php yang dikutip dari Canadian Hemophilia Society, What is Hemophilia ? - 1999, diakses pada tanggal 30 juli 2011. 3. The Haemophilia Society of Malaysia. Haemophilia. Dalam http://www.kairos2.com/67_Haemophilia.pdf, diakses pada tanggal 30 juli 2011. 4. Medic8 clinics. Haemophilia. http://www.medic8.com/healthguide/articles/haemophilia.html, diakses pada tanggal 30 juli 2011 5. Srivastava A. Guidelines For The Management Of Hemophilia. World Federation of Hemophilia. 2005. 6. Farrugia, A. Guide for the assessment of clotting factor concentrates for the treatment of hemophilia. World Federation of Hemophilia. 2003. 7. Kitchen, S. and Angus McCraw. Diagnosis of hemophilia and other bleeding disorders: A laboratory manual. World Federation of Hemophilia. 2000. 8. Karabus, C., ed. Treatment guidelines for hemophilia in South Africa. South African Hemophilia Foundation.
25
9. Kasper, C.K., and Meirione Costa e Silva. Registry of clotting factor concentrates. Fifth edition. World Federation of Hemophilia. 2004. 10. National Hemophilia Foundation. Standards and criteria for the care of persons with congenital bleeding disorders. 2002. 11. Santagostino, E., P.M. Mannucci, and A. Bianchi Bonomi. Guidelines for replacement therapy for hemophilia and inherited coagulation disorders in Italy. Hemophilia. 2000. 6:1-10.
26
