Hemofilia Pada Anak (Evlyne)

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PELITA HARAPAN, 2010

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan rahmat-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan referat ini tepat pada waktunya. Kami juga berterima kasih kepada seluruh dokter, perawat dan staf yang bertugas, yang telah membimbing kami selama beberapa minggu terakhir ini sehingga kami dapat menyelesaikan proses belajar dan pembuatan referat ini dengan baik. Kami menyadari bahwa referat ini masih belum sempurna, masih banyak kekurangan kami yang harus diperbaiki. Oleh karena it u kami mohon kepada seluruh dokter, perawat dan staf serta rekan-rekan mahasiswa untuk dapat memberi masukan dan kritik yang membangun sehingga kami dapat memperbaiki kesalahan baik yang disadari maupun yang tidak disadari. Semoga referat ini dapat bermanfaat dan menambah ilmu bagi semua yang membacanya.

Jakarta, 14 September 2010

Penulis

i

Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan rahmat-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan referat ini tepat pada waktunya. Kami juga berterima kasih kepada seluruh dokter, perawat dan staf yang bertugas, yang telah membimbing kami selama beberapa minggu terakhir ini sehingga kami dapat menyelesaikan proses belajar dan pembuatan referat ini dengan baik. Kami menyadari bahwa referat ini masih belum sempurna, masih banyak kekurangan kami yang harus diperbaiki. Oleh karena it u kami mohon kepada seluruh dokter, perawat dan staf serta rekan-rekan mahasiswa untuk dapat memberi masukan dan kritik yang membangun sehingga kami dapat memperbaiki kesalahan baik yang disadari maupun yang tidak disadari. Semoga referat ini dapat bermanfaat dan menambah ilmu bagi semua yang membacanya.

Jakarta, 14 September 2010

Penulis

i


DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .................................................................................................... i I. PENDAHULUAN ..................................................................................................... 1 II. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................................ 3 A. DEFINISI DAN SEJARAH .................................................................................. 3 B. ETIOLOGI DAN PATOGENESIS ....................................................................... 4 C. GENETIK DAN KLASIFIKASI ............................................................................. 6 D. DIAGNOSIS PRENATAL DAN DETEKSI CARRIER ......................... ............ ......................... ............... ... 10 E. PEMERIKSAAN LABORATORIUM .................................................................. 11 F. MANIFESTASI KLINIS...................................................................................... 12 G. TERAPI ............................................................................................................ 14 H. DIAGNOSIS BANDING .................................................................................... 20 I. KOMPLIKASI ..................................................................................................... 22 KESIMPULAN .......................................................................................................... 25 DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................... iii

ii


HEMOPHILIA PADA ANAK

I. PENDAHULUAN

Bagi anak-anak yang sehat, bermain adalah kegiatan yang paling menyenangkan bagi mereka, tidak jarang, seorang anak mengalami trauma akibat terjatuh, tergores, dan terluka yang didapatnya saat sedang bermain. Trauma tersebut bisa saja sampai mengakibatkan perdarahan. Bila terjadi pendarahan pada seseorang yang normal dan sehat, misalnya terluka, maka dalam waktu yang tidak terlalu lama perdarahan tersebut akan berhenti sendiri, apakah itu dengan bantuan penekanan pada tempat luka ataupun tidak. Untuk mengatasi perdarahan yang terjadi pada anak tersebut dibutuhkan sistem pembekuan darah yang baik. Disebut sebagai sistem karena dalam proses pembekuan darah melibatkan banyak faktor yang saling melengkapi sehingga perdarahan dapat terhenti. Apabila salah satu dari faktor tersebut mengalami kelainan atau tidak ada pada seorang anak, maka pembekuan darah menjadi terhambat atau tidak terjadi sama sekali. Keadaan inilah yang disebut sebagai gangguan pembekuan darah. Gangguan pembekuan darah pada anak dapat terjadi karena adanya defisiensi dari faktor-faktor pembekuan darah yang bisa didapat secara congenital atau bawaan. Salah satu dari gangguan pembekuan darah yang paling berbahaya adalah hemophilia dan hemophilia adalah satu-satunya penyakit gangguan pembekuan daran bawaan yang disebabkan karena adanya kelainan pada kromosom sex.1 Oleh karena itu, pasien hemophilia lebih banyak dijumpai pada anak-anak dan sangat sulit untuk dihindari kemunculannya. Angka kejadian hemophilia dapat mencapai satu kejadian diantara sepuluh ribu kelahiran bayi laki-laki hidup. Dan angka ini tidak boleh dianggap remeh. Selain kasus hemophilia masih sering dijumpai dalam kehidupan sehari-hari, juga karena manifestasi klinis yang berat yang dapat ditimbulkan oleh penyakit hemophilia. Namun, hemophilia memiliki prevalensi kejadian yang lebih jarang daripada von 1

Willebrand Disease (vWD), dimana prevalensi kejadian von Willebrand Disease adalah 1% dari populasi2. Pada pasien yang mengidap vWD akan memiliki defisit pada von Willebrand factor yang disekresikan oleh sel endothelial ke dalam plasma. Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

Fungsi dari von Willebrand factor adalah melakukan inisiasi penempelam trombosit pada tempat dimana terdapat kerusakan dinding pembuluh darah. Hemophilia sendiri dibagi menjadi 3 (tiga), yaitu hemophilia A, hemophilia B, dan hemophilia C. Namun yang kejadiannya paling sering ditemukan pada anak adalah hemophilia A dan hemophilia B. Penyakit hemophilia merupakan salah satu penyakit yang sudah ada sejak lama dan menurut sumber yang ada, hemophilia sudah ada sejak dibuatnya kitab suci agama (Injil). Hemofilia tidak hanya merupakan masalah medis atau biologis semata, namun juga mempunya dampa psikososial yang dalam. Pengaruh orang dengan hemofilia sebaiknya tidak hanya memperhatikan masalah fisiologi saja, misal mengontrol perdarahannya dan mencegah timbulnya disabilitas fisik, tetapi juga diharapkan mempunya perhatian pada berbagai gangguan alam perasaannya, rasa tidak amannya, rasa terisolasi dan masalah keluarga terdekatnya (orangtua, dan saudara kandung).

Setiap orang dengan hemofilia tumbuh kembang dalam

suatu lingkungan keluarga dan budaya yang unik / spesifik. Juga dengan berbagai variasi kebutuhan, ketakutan, perhatian dan harapan yang berbeda-beda. Masalah psikososial membutuhkan penanganan yang hati-hati. Setiap kasus mempunyai permasalahn yang berbeda, akibat dari adanya perbedaan lata belakang budaya, agama ataupun etnik, juga system penanggulangan kesehatan yang tidak sama. Oleh karena itu dalam menolong seorang pasien hemofilia dan keluarganya dibutuhkan pendekatan satu tim inter-disiplin, yang dapat membina hubungan yang baik dengan anak dan keluarga. Penelitian dan pengetahuan mengenai penyakit hemophilia ini sudah ada sejak lama juga dan diketahui bahwa hemophilia memiliki komplikasi yang cukup berat yang dapat menurunkan kualitas hidup anak tersebut, bahkan dapat sampai menimbulkan kematian. Modalitas terapi yang tidak memakan biaya yang besar dan berfungsi untuk mengurangi komplikasi akibat hemophilia terhadap sistem musculoskeletal saat ini masih dalam tahap penelitian. 3 Oleh karena itu, sangat penting bagi seorang dokter mengetahui secara jelas mengenai kelainan ini. Selain 2

gangguan pembekuan darah yang berupa hemophilia, masih ada juga gangguan pembekuan darah yang lainnya. Tetapi dalam makalah ini hanya akan dibahas mengenai hemophilia yang terjadi pada anak.


II. TINJAUAN PUSTAKA A.

DEFINISI DAN SEJARAH

Hemophilia sudah diketahui sebagai penyakit bawaan yang berhubungan dengan kromosom sex ketika seorang rabbi berkesimpulan bahwa anak dari seorang carrier hemophilia memiliki kecenderungan mengalami perdarahan ketika dilakukan sirkumsisi.1,4,5 Pada abad ke 19, beberapa penulis mulai menjelaskan pola bagaimana penyakit hemophilia diwariskan pada keturunannya dan mereka menganggap perdarahan yang dialami oleh pasien merupakan akibat dari terlambatnya proses koagulasi darah. Pada pertengahan abad ke-20, telah dicoba terapi untuk mengatasi hemophilia dengan menggunakan cairan plasma dan whole blood . Era terapi “konsentrat” dimulai pada tahun 1964 dengan ditemukannya cryoprecipitate, yang merupakan fraksi dari cairan plasma yang mengandung faktor VIII dan berguna untuk mengatasi hemophilia A. Tidak lama kemudian, terapi dengan menggunakan faktor VIII dan IX berkembang secara komersial sebagai pengobatan atau terapi hemophilia. Pada tahun 1985, gen yang mengatur faktor VIII dan faktor IX berhasil dilakukan klon. Mulai dari saat itu, rekombinan dari faktor VIII dan faktor IX terus dikembangkan sebagai pengobatan pasien dengan hemophilia, dan terapi ini memiliki keuntungan yaitu dapat menghindari terjadinya penyakit akibat transfusi plasma ( plasma-derived transfusion-transmitted diseases).4 Hemophilia A adalah penyakit bawaan yang berhubungan dengan kelainan kromosom X dan mengakibatkan gangguan sintesis atau sintesis faktor VIII yang disfungsional. Penyakit hemophilia A lebih jarang terjadi dibandingkan dengan von Willebrand Disease (vWD), tetapi memiliki prevalensi yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan penyakit gangguan pembekuan darah yang lainnya. 1 Hemophilia B, secara klinis sukar dibedakan dengan hemophilia A. Hemophilia B merupakan penyakit yang diturunkan secara resesif karena adanya gangguan pada kromosom sex dan memiliki karakteristik adanya penurunan 3

aktivitas faktor IX. Nama lain dari faktor IX sendiri adalah plasma thromboplastin component dan faktor Christmas. Nama lain tersebut di ambil dari nama keluarga yang menderita kelainan aktivitas faktor IX.1


B. ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Secara umum, hemophilia adalah penyakit karena adanya gangguan dalam pembekuan darah. Oleh karena itu, sebelum mengetahui lebih dalam mengenai pathogenesis dari penyakit hemophilia maka perlu diketahui mengenai proses normal dari pembekuan darah. Di bawah ini adalah bagan yang menjelaskan mengenai proses pembentukan bekuan darah dan faktor-faktor pembekuan darah yang terlibat.2

Alvredo Pavlovsky.6 menyampaikan 3 teori untuk mejelaskan mengapa pasien 4

hemophilia akan mengalami perlambatan waktu pembekuan darah, yaitu: 1. Terlambatnya pembentukan dan pelepasan 2. Defisiensi absolut dari thromboplastin Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

3. Adanya peningkatan substansi antikoagulan yang menghambat akitvitas thromboplastin Berikut ini adalah penjelasan mengenai etiologi dan pathogenesis hemophilia A dan hemophilia B yang akan dibahas satu per satu.

HEMOPHILIA A Hemophilia A adalah kelainan heterogen yang diakibatkan karena adanya defek pada gen faktor VIII yang mengakibatkan menurunnya jumlah faktor VII fungsional yang beredar dalam tubuh penderita. Menurunnya jumlah faktor VIII ini diakibatkan adanya penurunan jumlah dari protein faktor VIII serta adanya proteinprotein lain yang mengakibatkan timbulnya abnormalitas dari fungsi faktor VIII. Kedua penyebab tersebut dapat terjadi secara bersamaan pada penderita hemophilia A. Faktor VIII berfungsi sebagai ko-faktor yang efektif untuk munculnya faktor IXa, dimana proses tersebut diaktifkan oleh thrombin. Faktor VIII dan faktor IX yang sudah aktif (faktor VIIIa dan IXa) akan menempel pada permukaan platelet yang

sedang

aktif.

Akibatnya

adalah

terbentuknya

suatu

kompleks

untuk

mengaktifkan faktor X (“tenase” atau “Xase”). Aktifasi faktor X oleh faktor IXa akan meningkat bila terdapat faktor VIIIa. Oleh karena itu, manifestasi klinis dari hemophilia A dan B hampir sama. Ini dikarenakan baik faktor VIIIa maupun faktor IXa dibutuhkan dalam pembentukan kompleks Xase. Penurunan jumlah dari faktorfaktor tersebut akan mengakibatkan penurunan juga pada aktifitas Xase pada permukaan platelet. Pada pasien dengan hemophilia, pembentukan bekuan darah akan terhambat karena adanya penurunan pembentukan thrombin. Sehingga bekuan darah yang terbentuk menjadi rapuh, mudah lepas, dan sangat rentan terhadap proses fibrinolisis. Yang akhirnya, kesemua ini akan mengakibatkan munculnya perdarahan yang berlebihan. 1

HEMOPHILIA B 5

Hemophilia B dapat terjadi karena tidak terbentuknya faktor IX atau adanya disfungsi dari faktor IX. Tingkat keparahan hemophilia B diukur atau dikorelasikan dengan aktivitas faktor IX. Faktor IX adalah suatu molekul yang sangat tergantung Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

dengan adanya vitamin K. Selain itu, faktor IX terdiri dari satu rantai glycoprotein yang mengandung 415 asam amino. Untuk menjalankan fungsinya, faktor IX akan distimulasi bila ada faktor VIIa atau XIa yang pada akhirnya akan membentuk enzim faktor IXa yang aktif. Setelah terbentuk, faktor IXa akan mengaktivasi faktor X dengan bantuan faktor VIIIa, fosfolipid (trombosit yang teraktivasi), dan kalsium. Faktor VIIIa sangat penting fungsinya sebagai kofaktor dari aktivitas faktor IXa. Oleh karena itu, apabila ada defisiensi faktor VIII maupun IX akan menimbulkan defek pada aktivitas untuk menghasilkan faktor X. Akibat selanjutnya adalah terhambatnya proses konversi dari prothrombin menjadi thrombin, yang akan mengakibatkan kecenderungan untuk mengalami perdarahan. 1

C. GENETIK DAN KLASIFIKASI

Hemophilia memiliki kejadian sekitar 1:5000 anak laki-laki, dimana 85% dari jumlah tersebut mengalami defisiensi faktor VIII dan 10-15% lainnya mengalami defisiensi faktor IX. Hemophilia dapat menyerang semua etnik. 4 Hemophilia klasik yang diakibatkan karena adanya mutasi pada gen faktor VIII atau faktor IX, diklasifikasikan sebagai hemophilia A dan hemophilia B. Kedua gen tersebut terletak pada kromosom X. Oleh karena itu, hemophilia adalah kelainan yang X-linked inheritance. Kelainan pada faktor pembekuan lainnya juga dapat menunjukkan gejala klinis yang mirip dengan hemophilia, walaupun kelainankelainan tersebut lebih jarang terjadi bila dibandingkan dengan hemophilia dan sudah dapat dibedakan dengan menggunakan pemeriksaan laboratorium.5 Beratnya penyakit hemophilia dapat diklasifikasikan berdasarkan level dari faktor VIII dan IX karena level dari faktor-faktor tersebut sangat berkaitan dengan beratnya gejala perdarahan yang ditimbulkan. 4,5 Beratnya perdarahan akibat hemophilia A dapat diprediksi secara akurat dengan mengukur aktivitas dari residu faktor VIII atau faktor IX di plasma. Berikut ini adalah interpretasi hasil bila dilakukan pengukuran level faktor pembekuan darah 6

terhadap nilai normal: 

<1%



gejala perdarahan berat (hemophilia berat)



1-5%



hemophilia tingkat sedang (moderate)




5-25%



hemophilia ringan

Sekitar 70% dari semua kasus hemophilia dikategorikan dalam hemophilia berat. Namun, angka ini mungkin tidak mencerminkan keadaan sebenarnya karena rata-rata pasien yang datang ke dokter adalah pasien yang sudah terkena hemophilia berat. Pada tahun 1990, rata-rata umur harapan hidup seseorang dengan hemophilia adalah 11,3 tahun. 5 Hemophilia A merupakan suatu penyakit yang berhubungan dengan kelainan pada kromosom X yang diturunkan secara resesif dan biasanya sering terjadi pada anak laki-laki. Sekitar 30% dari semua jumlah pasien hemophilia mengalami mutasi secara de novo. Gambar di bawah ini akan menunjukkan pola pewarisan penyakit hemophilia A dan hemophilia B. Semua anak laki-laki dari seorang ayah yang menderita

hemophilia

akan

normal,

sedangkan

anak

perempuannya

pasti

merupakan carrier yang membawa defek pada faktor VIII. Lalu, anak laki-laki dari seorang carrier akan memiliki kemungkinan 50% menderita hemophilia dan anak perempuannya akan memiliki kemungkinan 50% menjadi carrier. 1,7 Pada beberapa anak perempuan carrier hemophilia A atau B akan mengalami penurunan level faktor VIII atau IX karena adanya ionisasi pada kromosom X sehingga menimbulkan gejala perdarahan ringan pada carrier. Penentuan kadar faktor VIII dan IX pada seorang carrier sangat penting untuk dilakukan karena hasil dari pengukuran kedua faktor tersebut dapat digunakan untuk melakukan terapi pada saat seorang carrier akan dilakukan tindakan bedah atau terdapat gejala perdarahan.4 Gen yang mengatur fungsi dan produksi faktor VIII merupakan gen dengan ukuran besar, yaitu sekitar 186 kb, dengan exon yang berukuran sekitar 9 kb. Gen tersebut memiliki 26 exon dan 25 intron. Pemeriksaan untuk memastikan dengan tepat ada atau tidaknya mutasi yang terjadi dan akhirnya menyebabkan hemophilia sangat sulit untuk dilakukan karena gen yang mengatur faktor VIII berukuran besar dan kompleks. Walaupun begitu, gen dari faktor VIII telah berhasil dilakuan pengurutan dan di-klon, serta beberapa mutasi yg spesifik dapat dijelaskan. 1 7

Hipotesis dari Haldane memprediksi bahwa satu per tiga dari semua pasien dengan kelainan pada kromosom X yang berat memiliki atau akan membawa mutasi genetik yang baru. Hasil ini didapatkan dari fakta yang menyatakan bahwa satu per Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

tiga dari semua kromosom X ada pada laki-laki dan dua per tiga lainnya ada pada wanita.5 Hemophilia A, secara genetik, dapat terjadi karena adanya satu atau lebih perubahan pada gen faktor VIII. Perubahan-perubahan yang terjadi dapat berupa: 1. Gene rearrangements 2. Missense mutations: adanya substitusi dari satu buah bagian gen yang mengakibatkan terjadinya perubahan asam amino pada tingkat molekul 3. Nonsense mutations: akibat dari terjadinya mutasi jenis ini adalah munculnya stop codon 4. Adanya penambahan yang abnormal pada gen 5. Hilangnya sebagian atau seluruh bagian dari gen (delesi) 6. Insersi elemen genetik Dari proses-proses yang terjadi pada gen ini, maka dapat dijelaskan bagaimana hemophilia dapat terjadi. Pada 40% - 50% pasien hemophilia, mutasi gen yang paling sering ditemukan adalah gabungan antara adanya inversi gen dan penyilangan pada gen tersebut sehingga muncul gangguan pada gen faktor VIII. Seperti penyakit-penyakit lainnya, mutasi yang terjadi dan menimbulkan penyakit hemophilia sering terjadi pada CpG dinucleotide. Karena fragmen restriksi dari enzim TaqI dapat mengenali urutan TCGA, maka mutasi CpG dapat langsung dideteksi dengan tidak ditemukannya situs pembelahan (cleavage site) dari TaqI. Codon untuk asam amino arginin (CGA) umumnya mengalami perubahan karena mutasi yang terjadi pada CG doublets. Transisi C



G dapat berakibat munculnya

stop codon. Munculnya stop codon ini mengakibatkan terjadinya sintesis faktor VIII yang tidak sempurna dan peristiwa ini biasanya dikaitkan dengan hemophilia berat .1 Transisi G



A, yang terjadi pada missense mutation, akan menimbulkan

gangguan fungsi pada molekul faktor VIII dan dihubungkan dengan terjadinya hemophilia ringan, sedang, atau berat. Tetapi, dari beberapa missense mutation yang terjadi tersebut, masih mungkin ditemukan jumlah antigen faktor VIII yang 8

normal atau mendekati normal. Sehingga aktifitas koagulasi darah hanya sedikit yang terganggu.1


Delesi masif yang terjadi pada gen faktor VIII hampir selalu menyebabkan hemophilia berat. Walaupun demikian, beberapa kasus, dimana hanya terjadi delesi ringan dan proses delesi tersebut tidak mempengaruhi proses pembacaan urutan gen yang berarti, akan menunjukkan gejala hemophilia yang lebih ringan. Pasien hemophilia, yang disebabkan adanya delesi massif dan tidak memiliki antigen faktor VIII, cenderung lebih rentan terhadap pembentukan antibody anti-faktor VIII. Walaupun antibody tersebut juga dapat dibentuk oleh pasien hemophilia tanpa adanya proses delesi. 1 Hemophilia A pada anak perempuan sangat jarang terjadi, walaupun pernah dilaporkan adanya kasus hemophilia yang terjadi pada anak perempuan yang merupakan keturunan dari ayah hemophilia dan ibu carrier. Hemophilia A mungkin saja terjadi pada anak perempuan yang memiliki abnormalitas pada kromosom X, misalnya pada syndrome Turner, X chromosome mosaicism, dan kelainan kromosom X lainnya. Jika kromosom X yang normal di-nonaktifkan secara tidak proporsional (imbalanced X inactivation) pada wanita yang merupakan seorang carrier, maka level dari faktor VIII pada wanita tersebut cukup rendah jumlahnya, sehingga dapat menimbulkan manifestasi berupa perdarahan. Manifestasi yang berupa perdarahan ini biasanya akan ringan saja, tetapi dapat menjadi serius saat dilakukan prosedur pembedahan atau saat mendapatkan trauma yang cukup signifikan.1

9


D. DIAGNOSIS PRENATAL DAN DETEKSI CARRIER

Untuk mendeteksi ada atau tidaknya carrier diperlukan evaluasi riwayat keluarga yang lengkap dan teliti. Semua anak perempuan, dari seorang ayah yang menderita hemophilia, pasti akan menjadi carrier defek hemophilia. Dan apabila seorang carrier memiliki anak perempuan, maka kemungkinan anak perempuan tersebut menjadi carrier adalah sebesar 50%.1 Pendeteksian carrier ini penting dilakukan apabila anak perempuan dari seorang carrier atau keturunan wanita dari seorang pasien hemophilia berencana untuk memiliki anak (hamil). Apabila data yang diperlukan untuk deteksi carrier ini tidak tersedia, maka riwayat keluarga dapat digunakan dan dapay dilakukan pengukuran aktivitas faktor VIII dan antigen faktor von Willebrand (vWF). Rasio dari vWF terhadap faktor VIII akan menunjukkan hasil yang lebih tinggi pada seorang carrier daripada pada wanita yang normal. Seorang carrier biasanya memiliki level faktor VIII sebanyak 50% atau kurang dari level normal. Perlu diingat bahwa keakuratan dalam menentukan apakah seseorang adalah carrier atau bukan dengan menggunakan rasio antara faktor VIII terhadap vWF tidak dapat dijamin. Oleh karena itu, masih diperlukan beberapa tes lain untuk mendukung hasil yang akurat. Misalnya dengan menggunakan teknik Southern blot, electrophoresis, singlestranded conformation polymorphism technology , atau dengan analisis restriction fragment length polymorphism (RFLP). 1 Sekarang, diagnosis prenatal untuk penyakit hemophilia hampir dapat dilakukan secara rutin. Jika seorang carrier wanita memiliki fetus perempuan yang dideteksi dengan analisis kromosomal dari sel-sel yang didapat dengan melakukan amniocentesis (sekitar usia kehamilan 16 minggu) atau dengan menggunakan teknik chorionic villus sampling saat usia kehamilan 10 minggu.1,5 Namun, keraguan sering muncul karena sang janin perempuan tersebut tidak memiliki kecenderungan untuk terjadinya perdarahan. Untuk janin laki-laki, hanya diperlukan beberapa sel utnuk melakukan analisi DNA dengan menggunakan metode seperti yang telah dijelaskan di atas. Keputusan untuk meneruskan kehamilan sampai bayi yang teridentifikasi 10

hemophilia tersebut cukup bulan, diserahkan pada orang tua sepenuhnya setelah orang tua dijelaskan dan diberikan informasi yang adekuat dan penting. Karena tingkat keparahan dari penyakit hemophilia berbeda pada setiap keluarga dengan


riwayat hemophilia, maka keputusan dari orang tua sangat bergantung pada pengalaman keluarga mereka mengenai penyakit hemophilia tersebut.

E. PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Hemophilia adalah suatu penyakit akibat adanya penurunan level atau jumlah faktor VIII atau IX. Oleh karena itu, pemeriksaan screening untuk hemophilia dapat dilakukan dengan melihat APTT ( Automated Partial Thromboplastin Time). Pada kasus hemophilia berat, nilai APTT akan meningkat sebanyak dua atau tiga kali dari nilai normal. Sedangkan, pemeriksaan mekanisme homeostatic lainnya (seperti hitung trombosit, bleeding time, prothrombin time, dan thrombin time) untuk screening hemophilia masih dalam rentang nilai normal. Walaupun pasien tidak memiliki suatu inhibitor terhadap faktor VIII, apabila plasma pasien tersebut dilakukan penambahan atau pencampuran dengan plasma yang normal maka dapat menimbulkan koreksi pada nilai PTT. Jika koreksi nilai PTT tidak terjadi, maka dapat disimpulkan bahwa pasien tersebut memiliki inhibitor terhadap faktor VIII. 14-25% dari pasien yang menerima terapi dengan menggunakan infuse faktor VIII atau IX akan mengembangkan atau menimbulkan adanya antibody spesifik terhadap faktor tersebut.4

11


Grafik diatas didapat dari penelitian yang dilakukan oleh Kevin M. Cawthern, et al8 dan menggambarkan hasil pengukuran waktu pembekuan darah pada pasien hemophilia A, baik yang telah menerima atau pun belum menerima terapi pengganti. Kurva A menunjukkan waktu TAT (thrombin-antithrombin) pada darah yang normal ( ), darah pasien hemophilia A ( ), dan darah pasien hemophilia A yang telah menerima rekombinan faktor ( ). Dari kurva tersebut, didapatkan bahwa waktu pembekuan rata-rata pada darah normal adalah 4.0 ± 0.2 menit (panah a). Waktu pembekuan pada darah yang mengalami defisiensi faktor VIII terjadi setelah 6.5 menit (panah c). Pada darah yang telah menerima terapi pengganti faktor VIII adalah 4.1 menit (panah b). Kurva B menunjukkan aktivitas yang ditimbulkan oleh FPA (fibrinopeptide A) pada darah normal, darah dengan defisiensi faktor VIII, dan darah yang sudah menerima terapi pengganti faktor VIII (symbol pada kurva sama dengan kurva [A]). Waktu pembekuan darah yang diperlukan oleh darah normal adalah 4.1 ± 0.2 menit (panah a), dan waktu pembekuan darah yang diuji lainnya sama dengan kurva A.8 Kurva C menjelaskan pengukuran aktivitas pelepasan osteonectin sehingga dapat diukur untuk mempelajari aktivitas trombosit (symbol pada kurva sama dengan kurva [A]). Waktu pembekuan darah normal yang didapat adalah 4.1 menit (panah a). Hasil lainnya sama dengan hasil yang di dapat dari kurva A.8

F. MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis dari hemophilia A memiliki kemiripan dengan manifestasi klinis yang ditimbulkan oleh hemophilia B. 1 Hemophilia berat biasanya tampak pada bayi laki-laki atau pada awal masa anak-anak yang ditandai dengan adanya perdarahan spontan pada persendian, jaringan lunak, atau di bagian tubuh lainnya. Pasien dengan hemophilia ringan jarang menunjukkan gejala perdarahan spontan, tetapi perdarahan mungkin mudah terjadi pada keadaan yang membutuhkan proses hemostatik (misalnya, tindakan bedah atau trauma). Seorang anak perempuan yang 12

terdiagnosa sebagai carrier hemophilia biasanya asymptomatic. 4 Jumlah arthropathy akibat hemophilia dapat dihindari pada pasien yang telah lama menerima pengobatan profilaksis yaitu dengan menggunakan terapi konsentrat Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

selama masa anak-anak, mengingat bahwa arthritis berat dan keterbatasan gerak pada sendi yang diserang tersebut umumnya terjadi pada usia dewasa yang menerima terapi secara episodik atau terapi minimal pada saat masih anak-anak dan bila pasien sering mengalami hemarthrosis yang berulang. Tidak sempurnanya pembentukan faktor VIII atau faktor IX ditandai dengan adanya perdarahan yang tidak memberikan hasil (resisten) bila diberikan terapi serta adanya perdarahan yang baru dan tidak seperti biasanya. 9 Baik faktor VIII maupun faktor IX tidak melewati atau menembus plasenta. Oleh karena itu, gejala yang berupa perdarahan dapat muncul karena proses persalinan atau pun dapat terjadi pada fetus. Dan biasanya bayi (neonatus) akan mengalami perdarahan intracranial. Informasi dari keluarga mengenai adanya riwayat hemophilia dalam keluarga sangat membantu dokter mendiagnosa lebih awal ada atau tidaknya hemophilia pada bayi. Karena, secara mengejutkan, hanya 30% dari bayi laki-laki yang menderita hemophilia akan mengalami perdarahan saat dilakukan sirkumsisi. Kecurigaan adanya hemophilia pada seorang anak yang terlambat didiagnosa hemophilia saat baru lahir adalah munculnya perdarahan intramuscular, hemarthroses, dan mudahnya timbul memar saat anak mulai belajar untuk merangkak atau berjalan. Selain itu, perdarahan akibat luka pada mulut bayi atau anak hemophilia dapat terjadi selama beberapa jam atau hari dan biasanya menyebabkan orang tua membawa anaknya tersebut ke dokter.4 Sekitar 90% anak dengan hemophilia berat akan menunjukkan gejala perdarahan yang signifikan sampai dengan umur 1 tahun. 4 Perdarahan yang terjadi akibat adanya hemophilia dapat terjadi di bagian tubuh mana pun, tetapi gejala yang paling khas untuk hemophilia adalah adanya hemarthrosis. Perdarahan pada persendian umumnya diakibatkan karena adanya trauma minor pada daerah sendi tersebut. Namun, meskipun demikian, hemarthroses dapat juga terjadi secara spontan. Perdarahan di sendi paling sering terjadi pada daerah pergelangan kaki. Karena sendi pada pergelangan kaki seorang anak (toddler) masih belum terlalu stabil untuk digunakan pada posisi tegak. Untuk anak yang sudah besar dan orang 13

dewasa, hemarthrosis sering terjadi pada sendi di daerah siku dan lutut. Pengenalan adanya perdarahan di sendi pada seorang anak biasanya setelah timbul bengkak yang hebat dan adanya akumulasi cairan pada ruang sendi. Ciri khas yang lain dari Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

perdarahan sendi akibat hemophilia adalah adanya satu sendi yang paling sering mengalami perdarahan berulang. Perdarahan berulang tersebut, pada akhirnya, akan terjadi secara spontan akibat adanya perubahan patologis pada sendi tersebut. Perdarahan intramuscular akibat hemophilia sering terjadi pada otot iliopsoas. Perdarahan intramuscular biasanya memiliki gejala sakit dan pembengkakan yang terlokalisir. Gejala awal adanya perdarahan pada otot iliopsoas adalah adanya sakit yang tidak terlalu hebat di daerah selangkangan paha. Pasien akan kehilangan banyak volume darah pada otot iliopsoas dan akibatnya bisa sampai terjadi shock hypovolemic. Untuk menegakkan diagnosa adanya perdarahan pada otot iliopsoas adalah ketidakmampuan anak tersebut untuk melakukan ekstensi pinggul, serta dilengkapi dengan pemeriksaan ultrasonography atau CT scan. 4 Yang menjadikan hemophilia sebagai penyakit yang berbahaya adalah perdarahan yang terjadi pada organ tubuh yang vital atau karena hilangnya darah dalam jumlah besar (misalnya perdarahan pada otot iliopsoas, gastrointestinal, atau perdarahan external). Terapi secepatnya dengan menggunakan konsentrat faktor pembekuan darah menjadi sangat penting dalam upaya untuk menanggulangi akibat yang ditimbulkan oleh penyakit hemophilia. Terapi konsentrat ini bertujuan untuk menaikkan kadar atau level dari f aktor pembekuan sampai pada jumlah yang normal (100 U/dL atau 100%). Bila seorang anak dengan hemophilia mengalami perdarahan intracranial, maka terapi konsentrat dapat diberikan setelah anak tersebut selesai dilakukan pemeriksaan radiologi. Anak dengan hemophilia ringan, yang memiliki kadar atau level dari faktor VIII atau IX lebih besar dari 5 U/dL, akan jarang dijumpai perdarahan spontan. Namun, akan mengalami perdarahan yang sukar hilang, misalnya setelah mengalami ekstraksi gigi, tindakan operasi, dan jejas akibat trauma yang cukup berat.4

G. TERAPI

Terapi terbaik apabila seorang anak telah didiagnosa mengidap penyakit 14

hemophilia adalah dengan melakukan pencegahan terjadinya suatu trauma pada anak tersebut, tetapi gejala perdarahan mungkin saja dapat terjadi tanpa di dahului dengan adanya trauma. Pencegahan dini juga dapat dilakukan dari bidang Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

psikososial, khususnya bagi orang tua dan keluarga pasien. Aspirin dan berbagai obat NSAID yang dapat mempengaruhi kerja trombosit sebaiknya dihindari oleh pasien hemophilia. Walaupun terapi dengan menggunakan produk rekombinan dapat menghindari pasien dari penyakit-penyakit yang dapat timbul akibat transfusi, sang anak yang mengidap hemophilia tetap harus diberikan vaksinasi terhadap hepatitis B. Vaksinasi ini dilakukan pada masa neonatus. Pasien sebaiknya melakukan tes screening secara periodik terhadap hepatitis dan kelainan-kelainan fungsi hati.4

TERAPI PENGGANTI (REPLACEMENT THERAPY) Saat perdarahan terjadi, hal pertama yang harus dipikirkan adalah menaikkan level dari faktor VIII atau faktor IX sehingga mencapai keadaan hemostatik (35-40 U/dL). Dalam kasus yang mengancam jiwa pasien atau terjadi perdarahan hebat, maka faktor VIII atau IX dapat dinaikkan sampai 100 U/dL (100%).4 Dengan tersedianya produk rekombinan sebagai terapi pengganti, maka pengobatan profilaksis direkomendasikan untuk sebagian besar anak-anak yang menderita hemophilia berat untuk menghindari terjadinya perdarahan spontan dan kelainan sendi. Penggunaan profilaksis menunjukkan hasil yang mengagumkan dalam mencegah terjadinya penyakit sendi yang kronis. Apabila pasien tersebut sudah memiliki „sendi target‟ (target joint ), maka profilaksis lini kedua dapat digunakan.4 Berikut ini adalah kalkulasi atau penghitungan dosis rekombinan faktor VIII atau rekombinan faktor IX: 4

15

    (      )          (      )       Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

Untuk hemophilia A ringan, dengan administrasi desmopresin asetat, pasien secara endogen dapat menghasilkan faktor VIII. Pasien dengan defisiensi faktor VIII yang moderat dan berat memiliki persediaan faktor VIII di dalam tubuhnya yang tidak adekuat, sehingga pengobatan dengan menggunakan desmopresin asetat menjadi tidak efektif. Stimate merupakan bentuk intranasal dari konsentrat desmopresin asetat dan dapat digunakan pada pasien dengan hemophilia A. Dosis untuk menggunakan Stimate sebagai terapi adalah 150μg untuk anak yang berat badannya kurang dari 50 kg dan 300μg untuk anak dengan berat badan yang lebih dari 50 kg. Desmopresin asetat ternyata tidak efektif digunakan untuk terapi hemophilia karena defisiensi faktor IX.4 Berikut ini (halaman berikutnya) adalah tabel yang memuat dosis serta obatobat yang digunakan sebagai terapi hemophilia pada berbagai jenis perdarahan yang terjadi4: Terapi Hemophilia Tipe Perdarahan

Hemophilia A

Hemophilia B

konsentrat faktor VIII 20- 40

U/kg

konsentrat

40 U/kg; 15 U/kg jika faktor IX; 30 U/kg bila sudah

pernah

Ulangi

dosis

dirawat. sudah pernah dirawat. tersebut Ulangi

dosis

tersebut

setiap hari sampai fungsi setiap hari sampai fungsi Hemarthrosis

sendi kembali ke normal. sendi kembali ke normal. Pertimbangkan

untuk Pertimbangkan

untuk

menggunakan

terapi menggunakan

terapi

tambahan pada hari ke 7- tambahan pada hari ke 10.

Pertimbangkan 7-10.

penggunaan profilaksis.

penggunaan profilaksis.

20 U/kg konsentrat faktor 40 Hematoma 16

pada

Pertimbangkan

U/kg

otot VIII; teruskan terapi setiap faktor

dan jaringan subkutan

hari sampai perdarahan dilakukan hilang


konsentrat IX;

terapi

selama

hari sampai sembuh

2-3

20 U/kg konsentrat faktor 40

U/kg

Mulut, gigi desidua, atau VIII; terapi antifibrinolitik; faktor ekstraksi gigi

IX;

terapi

buang gigi desidua yang antifibrinolitik; buang gigi longgar

desidua yang longgar

Lakukan penekanan pada hidung

selama

15-20

menit; gunakan petrolatum Epistaxis

gauze;

terapi

antifibrinolitik;

20

U/kg

konsentrat faktor VIII bila terapi yang lainnya gagal

50-75

U/kg

konsentrat

faktor

VIII,

kemudian

lanjutkan

Tindakan bedah mayor, yang

mengancam jiwa

Lakukan

infus

penekanan

pada hidung selama 1520

menit;

gunakan

petrolatum gauze; terapi antifibrinolitik; 30 U/kg konsentrat faktor IX bila terapi

yang

lainnya

gagal

dengan 120

menggunakan

perdarahan

konsentrat

U/kg

konsentrat

2-4 faktor IX, kemudian 50-

U/kg/jam untuk menjaga 60 U/kg setiap 12-24 level faktor VIII > 100 U/dL jam untuk menjaga level selama 24 jam, kemudian faktor berikan selama

2-3 5-7

IX

>

40

U/dL

U/kg/jam selama 5-7 hari, dan hari

untuk kemudian

>

30

U/dL

mempertahankan level > selama 5 hari 50 U/dL dan tambahan 5-7 hari pada level > 30 U/dL 120

Perdarahan iliopsoas 17

U/kg

konsentrat

50 U/kg konsentrat faktor faktor IX, kemudian 50VIII, kemudian 25 U/kg 60 U/kg setiap 12-24 setiap 12 jam sampai jam untuk asimtomatik, kemudian 20 mempertahankan U/kg setiap harinya faktor IX > 40 sampai total 10-14 hari

samapai kemudian


level U/dL

asimtomatik, 40-50

U

setiap harinya sampai total 10-14 hari

Bed

rest;

1.5

maintenance

fluid;

x Bed

rest;

1.5

x

jika maintenance fluid; jika

tidak terkontrol dalam 1-2 tidak terkontrol dalam 1Hematuria

hari, 20 U/kg konsentrat 2 faktor

VIII;

jika

terkontrol,

40

U/kg

tidak konsentrat faktor IX; jika berikan tidak terkontrol, berikan

prednisone

Profilaksis

hari,

prednisone

20 U/kg konsentrat faktor 30 VIII setiap harinya

U/kg

konsentrat

faktor IX setiap 2-3 hari

Pada sebuah penelitian 5,10, pengobatan dengan menggunakan rekombinan faktor VIIIa digunakan untuk merawat 1000 pasien dan lebih dari 100.000 dosis standar telah diberikan. Hasil dari investigasi tersebut menyatakan bahwa efikasi dari terapi rekombinan mencapai angka 90%. Selain itu terapi rekombinan memiliki outcome yang lebih baik dalam mengatasi perdarahan sendi, yaitu hanya memerlukan waktu 6 jam. Pada penelitian lainnya mengenai terapi rekombinan faktor VIIIa, dimana digunakan dosis tetap 90 μg/kg dengan interval pemberian selama 3 jam yang diberikan 8 jam setelah terjadinya gejala perdarahan, menunjukkan efikasi penggunaan obat tersebut mencapai 92% dan rata-rata jumlah injeksi yang dilakukan untuk mencapai hemostasis adalah sebanyak 2,2. 5,10

18


PENGOBATAN PROFILAKSIS Sekarang, banyak pasien yang diterapi dengan menggunakan pengobatan profilaksis untuk jangka waktu yang lama untuk mencegah terjadinya perdarahan sendi spontan. Biasanya pengobatan profilaksis ini dimulai setelah pernah mengalami perdarahan pada daerah sendi untuk pertama kalinya. Anak tersebut biasanya akan dipasang central kateter untuk memastikan akses masuk ke pembuluh vena. Teknik ini, walaupun mahal, memiliki efektifitas yang tinggi dalam mencegah atau memodulasi derajat kelainan sendi. Terapi biasanya dilakukan setiap 2-3 hari untuk menjaga dan mengecek level faktor pembekuan darah dalam plasma (1-2 U/dL) yang dilakukan tepat sebelum melakukan infuse berikutnya. Jika arthropathy moderat sudah terjadi, maka untuk mencegah terjadinya perdarahan berikutnya digunakan plasma yang mengandung faktor pembekuan darah yang lebih tinggi kadarnya. Selain itu, pasien tersebut menjadi kurang dapat menerima efek apabila dilakukan terapi gen. Bagi anak yang sudah cukup dewasa dan belum pernah menerima pengobatan profilaksis, maka pengobatan profilaksis lini kedua dapat digunakan apabila „sendi target‟ sudah berkembang.4

SELF-CARE THERAPY Sebagian besar atau hampir semua pasien hemophilia memerlukan perawatan medis ketika gejala perdarahan atau trauma terjadi. Berikut ini adalah beberapa tindakan yang dapat dilakukan orang tua ketika seorang anak dengan hemophilia mengalami gejala perdarahan.11 

Hindari penggunaan obat golongan aspirin dan NSAID (ibuprofen) karena penggunaan obat-obatan tersebut malah akan mengganggu proses pembekuan darah sehingga memperberat gejala



Apabila ditemukan darah di dalam urin, maka pastikan anak tersebut untuk minum lebih banyak sehingga hidrasi dapat terjadi dengan baik



19

Berikan tekanan secara mekanik pada bagian tubuh anak tersebut yang mengalami perdarahan



Gunakan es dan balut sendi yang mengalami perdarahan




Apabila orang tua atau anak tersebut sudah mendapatkan pelatihan mengenai penyakit, maka dapat dilakukan secara swadaya pemberian terapi pengganti (replacement therapy)

H.

DIAGNOSIS BANDING

Hemophilia A Dalam

menegakan

diagnosis

hemophilia,

dokter

biasanya

sering

dibingungkan dengan von Willebrand Disease (vWD). vWD terjadi karena adanya penurunan aktivitas dari von Willebrand factor (vWF). vWF memiliki fungsi sebagai carrier dari faktor VIII secara in vivo. Oleh karena itu, pada vWD akan ditemukan juga penurunan level dari faktor VIII. Sebenarnya, pasien dengan vWD masih dapat mensintesis faktor VIII secara normal. Namun, umur hidup (half-life) dari faktor VIII tersebut menjadi lebih pendek karena carrier dari vWF mengalami penurunan jumlah atau bahkan tidak ada sama sekali. Kelainan-kelainan lain yang ada pada vWD dan dapat digunakan untuk membedakannya dengan hemophilia A adalah adanya pemanjangan BT, penurunan level antigen vWF, dan penurunan fungsi pembekuan darah yang diinduksi oleh ristocetin.1 Ada satu varian dari vWD yang sangat sulit dibedakan dengan hemophilia A, yaitu vWD-Normandy . Pada varian tersebut akan dijumpai aktivitas vWF yang normal, tapi level atau jumlah dari faktor VIII berkurang atau rendah. Telah diketahui bahwa beberapa mutasi genetik dapat menyebabkan vWD-Normandy, dan kesemua itu akan mengakibatkan tidak terjadinya proses pengikatan faktor VIII oleh vWF. Hasilnya adalah memendeknya umur hidup faktor VIII di intravascular sehingga aktivitas faktor VIII pun akan berkurang. vWD-Normandy harus dicurigai pada pasien dengan hemophilia ringan yang tidak menunjukkan kecocokan dengan pola penyakit hemophilia yang diturunkan secara resesif pada kromosom sex.1 Hemophilia A harus dapat dibedakan dengan penyakit keturunan akibat gangguan pembekuan darah lainnya yang menunjukkan gejala yang sama, misalnya 20

pemanjangan waktu aPTT. Penyakit-penyakit yang harus disingkirkan untuk menegakkan diagnosa hemophilia adalah penyakit yang timbul akibat defisiensi faktor IX, XI, dan XII, prekallikein, dan high molecular weight kininogen. Hemarthrosis kronis hanya dapat timbul apabila ada defisiensi faktor VIII dan IX Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

serta ditemukan juga adanya riwayat keluarga dengan kelainan perdarahan yang berhubungan dengan kromosom X. Hemophilia A dan defisiensi faktor IX (hemophilia B) hanya dapat dibedakan dengan menggunakan pemeriksaan yang spesifik. Defisiensi faktor XI dapat terjadi pada anak laki-laki maupun anak perempuan dan gejala perdarahan yang muncul lebih ringan daripada gejala perdarahan yang muncul akibat hemophilia A atau B yang berat. Defisiensi faktor XI akan menjadi sulit untuk dibedakan dengan hemophilia A atau B yang ringan. Tetapi dengan bantuan pemeriksaan khusus, penyakit-penyakit tersebut bisa dibedakan. Defisiensi faktor XIII, prekallikrein, dan high molecular weight kininogen dapat dibedakan dengan hemophilia karena penyakit-penyakit tersebut tidak menimbulkan gejala perdarahan. Hemophilia A ringan dengan level faktor VIII mendekati 15% dari jumlah normal harus dibedakan dengan kombinasi dari defisiensi faktor V dan VIII. Pada kelainan akibat kombinasi defisiensi faktor V dan VIII akan ditemukan kenaikan pada PT dan aPTT. 1

Hemophilia B Hemophilia B sangat sukar untuk dibedakan dengan hemophilia A karena kedua penyakit tersebut memiliki kelainan yang sama, yaitu penyakit yang diturunkan secara resesif karena adanya abnormalitas pada kromosom X dan memiliki manifestasi klinis yang mirip (perdarahan). Satu-satunya cara untuk membedakan antara hemophilia A dan hemophilia B adalah dengan melakukan pemeriksaan laboratorium untuk mengukur faktor VIII dan faktor IX pada plasma pasien.1 Penyakit-penyakit karena adanya gangguan liver, overdosis warfarin, dan faktor-faktor pembekuan darah yang bergantung pada vitamin K harus dapat dibedakan dari hemophilia B. Pada penyakit-penyakit tersebut, tidak hanya faktor IX yang mengalami penurunan jumlah dan aktifitas, tetapi semua faktor pembekuan darah yang produksinya sangat bergantung pada vitamin K akan mengalami 21

penurunan.1


I.

KOMPLIKASI

Komplikasi jangka panjang yang dapat disebabkan oleh hemophilia A dan hemophilia B antara lain adalah kerusakan sendi kronik, penyakit infeksi akibat penggunaan terapi transfusi, serta timbulnya inhibitor baik pada faktor VIII atau faktor IX.4 Walaupun sekarang ini pengobatan profilaksis sudah banyak digunakan dan berhasil menurunkan kejadian arthropathy kronis, tetapi komplikasi tersebut masih belum dapat dihilangkan. Sama halnya dengan terapi yang menggunakan teknik infus, angka kejadian penyakit infeksi akibat transfusi masih belum dapat diatasi walaupun sudah dipurifikasi atau menggunakan produk rekombinan. Infeksi HIV, hepatitis B dan C merupakan beberapa penyakit yang ditransmisikan melalui infus dan dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien dewasa muda dan remaja dengan hemophilia. 1,4 Baik terapi rekombinan maupun produk plasma sebagai pengganti faktor VIII memiliki insidens yang sama dalam menimbulkan inhibitor. Faktor IX yang sudah dilakukan purifikasi atau rekombinan faktor IX dapat menimbulkan reaksi anaphilaxis. Toleransi imun terhadap faktor IX dapat mengakibatkan sindrom nefrotik pada beberapa pasien.

Kurva di atas12 menunjukkan umur harapan hidup pada populasi laki-laki 22

dewasa muda yang mengidap hemophilia berat, sedang atau ringan yang tidak mengalami komplikasi HIV dan dibandingkan dengan populasi laki-laki dewasa muda yang sehat di Inggris.


Secara umum, arthropathy kronik adalah gangguan utama yang muncul karena hemophilia. Pada pasien hemophilia yang tidak menerima perawatan, biasanya akan mengalami gejala perdarahan yang berulang pada satu sendi (sendi target). Enzim proteolitik akan dilepaskan dari sel darah putih menuju ruang sendi setelah terjadinya perdarahan. Selain itu, zat besi dari darah juga akan dikeluarkan dan menginduksi proliferasi makrofag. Semua hal tersebut akan menimbulkan proses inflamasi di sinovium. Proses inflamasi tersebut akan menimbulkan perubahan bentuk dan menebalnya sinovium sehingga sendi menjadi rapuh dan dapat menginduksi perdarahan yang lebih berat lagi. Permukaan kartilago akan mengalami erosi sehingga terjadi hubungan langsung dengan tulang padat dan menimbulkan penyatuan (articular fusion). Anak-anak, dengan sendi yang masih baik, memiliki sinovium yang masih elastis dan mengakomodasi jumlah darah yang banyak. Sehingga apabila anak tersebut baru pertama kali mengalami gejala perdarahan karena hemophilia, maka akan timbul gejala pembengkakan yang lebih hebat apabila dibandingkan dengan rasa nyeri yang timbul. Sebaliknya, pada pasien yang lebih dewasa dengan arthropathy lanjut dan memiliki scar pada salah satu sendinya, hanya mempunyai ruang sendi yang lebih sempit untuk mengakomodasi darah. Pada pasien pasien-pasien yang lebih dewasa tersebut akan memiliki derajat rasa nyeri yang lebih besar jika dibandingkan dengan pembengkakan yang timbul pada sendi yang terserang. Pengobatan profilaksis jangka pendek maupun jangka panjang harus diterapkan pada pasien yang memiliki sendi target, sehingga dapat mencegah progresi arthropathy dan mengurangi inflamasi. 4 Inhibitor adalah suatu antibody yang dihasilkan oleh tubuh pasien hemophilia yang pernah diterapi dengan menggunakan faktor VIII atau faktor IX. Antibody tersebut secara spesifik akan melawan atau menghambat aktivitas pembekuan darah yang ditimbulkan oleh faktor VIII atau faktor IX. 4 Pada suatu penelitian13, munculnya antibody terhadap faktor VIII atau IX (inhibitor) dilaporkan mencapai 13% (52/420) pada pasien hemophilia berat, 7% pada pasien hemophilia sedang, dan 5% pada pasien hemophilia ringan. Timbulnya inhibitor biasanya diketahui pada saat gagalnya usaha untuk mengatasi perdarahan dengan menggunakan terapi 23

pengganti. Hanya sedikit dari pasien yang membentuk inhibitor teridentifikasi pada saat melakukan pemeriksaan rutin. Inhibitor dapat hilang pada beberapa pasien yang terus melakukan infusi secara regular. Tetapi, pada sejumlah pasien yang Evlyne E. Suryawijaya | Universitas Pelita Harapan - 2010

lainnya malah akan menghasilkan titer inhibitor yang lebih tinggi dengan program infusi tersebut. Untuk pasien-pasien yang demikian harus dilakukan program desensitisasi, dimana pasien akan diberikan infus faktor VIII atau IX dosis tinggi dengan tujuan mensaturasi antibody dan tubuh dapat mentoleransi faktor VIII atau IX tersebut.

24


KESIMPULAN



Hemophilia A adalah penyakit bawaan yang berhubungan dengan kelainan kromosom X dan mengakibatkan gangguan sintesis atau sintesis faktor VIII yang disfungsional.



Hemophilia B merupakan penyakit yang diturunkan secara resesif karena adanya gangguan pada kromosom sex dan memiliki karakteristik adanya penurunan aktivitas faktor IX.



Hemophilia B, secara klinis sukar dibedakan dengan hemophilia A.



Semua anak laki-laki dari seorang ayah yang menderita hemophilia akan normal, sedangkan anak perempuannya pasti merupakan carrier yang membawa defek pada faktor VIII. Lalu, anak laki-laki dari seorang carrier akan memiliki kemungkinan 50% menderita hemophilia dan anak perempuannya akan memiliki kemungkinan 50% menjadi carrier.



Anak-anak dengan hemophilia, sekarang ini, memiliki long-term survival rate yang lebih baik, dalam hal umur harapan hidup maupun kualitas hidup. Hal ini didukung karena adanya pengobatan profilaksis dan regimen-regimen terapi yang telah banyak berkembang. Integritas dari system skeletal merupakan hal yang penting untuk mendapatkan kulitas hidup yang baik pada pasien hemophilia.14



Manifestasi klinis yang muncul pada hemophilia B bisa dikatakan identik dengan gejala yang ditimbulkan oleh hemophilia A. Berikut ini adalah gejalagejala yang timbul pada penyakit hemophilia7:

25



o

Hematoma

o

Hemarthrosis

o

Pseudotumor

o

Hematuria

o

Kelainan sistem saraf

o

Perdarahan pada membran mucus

Inhibitor adalah suatu antibody yang dihasilkan oleh tubuh pasien hemophilia yang pernah diterapi dengan menggunakan faktor VIII atau faktor IX. Antibody


tersebut

secara

spesifik

akan

melawan

atau

menghambat

aktivitas

pembekuan darah yang ditimbulkan oleh faktor VIII atau faktor IX. 

Pasien dewasa yang telah mengidap hemophilia sejak masa kecil biasanya akan memiliki komplikasi pada system musculoskeletal karena adanya perdarahan yang berulang.



Terapi pengganti (replacement therapy) dikembangkan dengan tujuan meminimalisir munculnya komplikasi dan sequelae akibat hemophilia pada anak.



Profilaksis primer dapat diartikan sebagai pemberian faktor pembekuan darah secara infus dan biasanya dimulai sejak usia anak-anak dan diberikan sesuai interval waktu yang sudah diatur. Terapi profilaksis ini bertujuan untuk memperbaiki keadaan pasien hemophilia, dimana mengubah keadaan pasien yang awalnya termasuk hemophilia berat menjadi hemophilia moderat atau ringan.



Walaupun, terapi profilaksis sudah terbukti dapat memberikan keuntungan bagi pasien hemophilia berat, tetapi penerapan atau penggunaan terapi profilaksis tersebut masih belum merata secara universal. Tersedianya produk pada semua daerah adalah salah satu masalah yang ada. Di lain pihak, pada daerah yang tersedia produk profilaksis memiliki kendala sebagai berikut2,15: o

Biaya

o

Kesediaan dan kesiapan pasien dalam menerima pengobatan

o

Kesulitan saat melakukan terapi secara infus karena masalah dalam melakukan akses ke vena



Komplikasi jangka panjang yang dapat disebabkan oleh hemophilia A dan hemophilia B antara lain adalah kerusakan sendi kronik, penyakit infeksi akibat penggunaan terapi transfusi, serta timbulnya inhibitor baik pada faktor VIII atau faktor IX.

26


DAFTAR PUSTAKA

1. Harold R. Roberts, Miguel Escobar, Gilbert

C. White II. Williams

Hematology. 7th ed. USA: McGraw Hill; 2006; 115. 2. Margaret L. Rand, Robert K. Murray. Harper's Illustrated Biochemistry. 27th ed. USA: McGraw Hill; 2006; 50. 3. Amy D. Shapiro, Sharyne M. Donfield, Henry S. Lynn, Valerie A. Cool, James A. Stehbens, et al. Defining the Impact of Hemophilia: The Academic Achievement in Children With Hemophilia Study. American Academy of Pediatrics 2001. 4. Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson, editors. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. USA: Elsevier; 2004. p. 1657-1660. 5. Ulla Hedner, David Ginsburg, Jeanne M. Lusher, and Katherine A. HEMOSTASIS AND THROMBOSIS: Congenital Hemorrhagic Disorders: New Insights into the Pathophysiology and Treatment of Hemophilia. High Hematology, Jan 2000; 2000: 241. 6. Alfredo Pavlovsky. Contribution To The Pathogenesis Of Hemophilia. Blood, Mar 1947; 2: 185 - 191. 7. Lynn C. Garfunkel, Jeffrey M. Kaczorowski, Cynthia Christy, editors. Mosby‟s Pediatric Clinical Advisor. 2nd ed. USA: Elsevier; 2002. p. 251-252. 8. Kevin M. Cawthern, Cornelis van `t Veer, Jennifer B. Lock, Maria E. DiLorenzo, Richard F. Branda, et al. Blood Coagulation in Hemophilia A and Hemophilia C. Blood, Jun 1998; 91: 4581 - 4592. 9. Patrick Fogarty. CURRENT Medical Diagnosis & Treatment 2008. 47th ed. USA: McGraw Hill; 2008. 10. Lusher J, Ingerslev J, Roberts H, Hedner U. Clinical experience with recombinant factor VIIa. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 Mar;9(2):119-28. Browsed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Accessed: September, 15th 2008. iii

11. Hemophilia. Web MD, Inc. 2008. Browsed: http://www.emedicinehealth.com. Accessed: September, 15th 2008.


Hemofilia Pada Anak (Evlyne)

Recommend Documents