Reacciones de Hipersensibilidad a Los Antibióticos

Byron Núñez Freile

Reacciones de hipersensibilidad a los antibióticos Byron Núñez Freile Las reacciones de hipersensibilidad o “alergias” a los antibióticos son una causa importante de consulta en los departamentos de urgencia en los centros sanitarios. El grupo de antibióticos más importantemente imputado a los trastornos de hipersensibilidad son los los betalactámicos, siendo las penicilinas los antibióticos más comunes. En menor medida, las sulfas se hallan también como causales de tales efectos adversos. Cabe anotar que en el contexto ecuat oriano, la frase “alergia a la penicilina” es muy usado por la población a un cuadro clínico que va desde efectos adversos no relacionados en si mismo con el antimicrobiano, hasta reacciones anafilácticas que ponen en peligro a la vida del paciente, pasando por diversas lesiones cutáneas o urticarias. Por lo anterior es importante un diagnóstico adecuado, y de esta manera no sobre o subestimar el diagnóstico de “Alergia a la Penicilina” muy utilizado en nuestra población.

Epidemiología No existen datos estadísticos de la prevalencia de alergia a los antibióticos en nuestro medio. En un estudio de prevalencia por medio de entrevistas en San Diego (California USA) de 411.543 pacientes: 9% asumían que tenían alergia a la penicilina documentada en su expediente clínico. clínico. Y que de todos los los eventos adversos asociados a fármacos en los servicios de urgencias 19,3 % se imputaban a los antibióticos.

Penicilinas. La farmacología de la alergia a la penicilina radica en la apertura del anillo penicilánico con lo lo que se liga a un terminal proteico de lisina creando el complejo peniciloil-proteina. De la misma manera se pueden crear otros determinantes antigénico con los derivados isoméricos del ácido penicilánico. Ver la Figura No.1. A O C

S

R N

Farmacología de los antimicrobianos e hipersensibilidad Debido a su pequeño tamaño molecular molecular,, los antibióticos no estimulan el sistema inmunitario. Para que exista una respuesta inmunitaria anómala, anómala, los antibióticos tienen que ligarse a moléculas de mayor tamaño y de esta manera crear un complejo transportadortr ansportadorhapteno con capacidad de desencadenar una respuesta de hipersensibilidad a los siguientes grupos de antibióticos:

H N

O COOH B

O

H N

S

R HN

O

NH

COOH

Proteína

Figura 1. Estructura química de la Penicilina (A) y del Complejo PenicilinoilPenicilinoil- Proteína (B) (B) 3

Reacciones de Hipersensibilidad a los Antibióticos

Cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos. T Todos odos ellos pueden crear cr ear reacciones de hipersensibilidad bajo el mismo mecanismo de las penicilina. En contraste, la alergia cruzada a las cefalosporinas por parte de los alérgicos a la penicilina es muy baja y oscila entre un 5 a 10 %. Sulfonamidas. Las sulfas también forman complejos hapteno-transportador, pero a la inversa de los betalactámicos, las sulfas son más estables y requieren acetilación u oxidación para formar el N4-sulfonamidol el cual se liga a grandes moléculas para activar el sistema inmune. Ver Ver la Figura No. 2. C

H 2N

SO2

H N

R

D

SO2

HN

H N

R

Vancomicina. Este antibiótico causa dos tipos de reacciones: el síndrome del hombre rojo y una alergia verdadera. El Síndrome del Hombre rojo es una reacción pseudoalérgica desencadenada por la velocidad de perfusión del antibiótico, por lo que se recomienda administrar a una perfusión de 10 mg/ minuto. Las alergias verdaderas pueden estar determinadas por respuesta de IgE o IgA, las que desencadenan anafilaxia y epidermolisis necrósica tóxica respectivamente. Reacciones de hipersensibilidad mediadas por respuesta inmune Las reacciones de hipersensibilidad a los antimicrobianos se hallan mediadas por la respuesta inmunitaria del huésped a determinates antigénicos dentro de las moléculas del antibiótico o a epítopes formados por la asociación del antibiótico con proteinas del huésped u otros tipos de macromoléculas. Las reacciones Tipo Tipo I se las las llaman Inmediatas y Retardadas a las Tipo II, III y IV. Ver la Tabla No. 1.

Portador

Figura No. 2. Estructura química de las sulfonamidas (C) y del N 4- sulfonamidol Tabla No. 1. Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad mediadas por respuesta inmune (Gell y Coombs) de las alergias Clase

Mecanismo

I Hipersensibilidad Inmediata

Liberación de autacoides mediado por IgE.

II Hipersensibilidad Citotóxica Antígeno-anticuerpo

Anticuerpo Ig G o Ig Ig M se ligan a la la superficie celular inductores de lisis por complemento

III Hipersensibilidad por Inmuno comple- Complejos antígeno anticuerpo depositados en jos células o tejidos IV Hipersensibilidad Retardada

4

Liberación de citoquinas mediado por células T


Los antibióticos, como cualquier otro tipo de fármacos, pueden desencadenar respuesta de hipersensibilidad o alergias a través de la respuesta inmunitaria del huésped. Estas reacciones, en relación al tiempo, pueden ser inmediatas o tardías: La respuesta inmediata que ocurre hasta antes de una hora de la exposición al antibiótico se halla mediada por Ig Ig E y es la de mayor mayor

peligro debido al hecho que puede producir anafilaxia con el riesgo de la vida del paciente. La respuesta de tipo retardada que ocurre luego de una hora después de exposición a los antibióticos suele caracterizarse por el aparecimiento de lesiones cutáneas o rash y comprende las respuestas de la Clase II, III y IV . Ver la Tabla No. 2.

Tabla No. 2. Reacciones de Hipersensibilidad tipo IV Tipo de reacción

Tipo de célula T

Reactante inmune

Mecanismo efector

Signos clínicos

IV a

Th1

IFNTNF-

Activación Monocito / macrófagos

Dermatitis de contacto, exantema bulloso

IV b

Th2

IL-5, IL-4, IL-13, eotaxina

Inflamación eosinofílica derivada de células T

Exantema bulloso y máculo papular

IV c

Células T Citotóxicas

Perforina, granzima B

Células T asesinas mediadas por CD4+/CD8+

Dermatitis de contacto. Exantema maculopapular maculopapular,, pustular y bulloso

Células T

CXCL-8, CM-CSF

Células T inductoras de activación y reclutamiento de neutrófilos

Exantema pustular

IV d

Diagnóstico Clínico La anamnesis previa a la prescripción de un antimicrobiano es mandatorio para la evaluación de la potencial hipersensibilidad al mismo. Se recomienda indagar: •

• • • •

Historial previo: paciente, familia, médico, historia clínica Antibiótico indicado Dosis y vía de administración Signos y síntomas experimentados Tiempo entre la administración y el inicio de los efectos adversos

• • •

•

•

Necesidad de manejo hospitalario Tratamiento administrado Si ha tomado la medicación otra vez luego del primer evento Si ha tenido signos o síntomas repetitivos luego de la administración subsecuente Determinar si ha tomado otro tipo de medicación al momento de la ocurrencia del primer evento y si estos fármacos fueron administrados nuevamente

5


No hay que olvidar que otra clase de medicamentos pueden generar efectos adversos de hipersensibilidad en un paciente. Cabe mencionar los más importantes: • • • • •

Antiepilépticos Antihipertensivos Antiretrovirales Relajantes musculares AINEs

• • • •

Allopurinol Opiáceos Quimioterapia basada en platino Proteínas y polipéptidos

De acuerdo al tiempo transcurrido entre la administración del antibiótico causante del evento adverso, se puede inferir de modo aproximado el tipo de reacción de hipersensibilidad. Ver Tabla No 3.

Tabla No. 3. Ti Tiempo empo de inicio del aparecimiento de las reacciones de hipersensibilidad Tipo de reacción

Pacientes previamente sensibilizados

Pacientes No previamente sensibilizados

Tipo I

0-1 h

0-1 h

Tipo II

24-36 h

7-14 d

Tipo III

24-36 h

7-14 d

Tipo IV

48-96 h

> 14 d

En resumen, es importante el análisis clínico del historial alergénico previo, los fármacos administrados concomitantemente y las características clínicas y evolutivas que acompañan al evento adverso.

Cuadro Clínico La expresión clínica de la hipersensibilidad a los medicamentos presenta tres síndromes: Figura proporcionada por el autor

1. Reacciones cutáneas

Figura No. 3. Urticaria medicamentosa.

Leves a moderadas: Caracterizadas por la presencia de urticaria, angioedema, exantema máculopapular,, erupción fija medicamentosa, máculopapular eccemas, fotodermatosis, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa generalizada, pustulosis exantemática aguda generalizada, eritrodermia, vasculitis cutánea y erupciones bullosas. Ver Figuras No. 3 y 4. Figura proporcionada por el autor

Figura No. 4. Habones de urticaria con centro eritematoso 6


2. Reacciones cutáneas severas Se pueden presentar como Síndrome de Stevens Jhonson, Necrosis Epidermolítico Tóxica o una combinación de ambos. Figura No. 5.

realizar la prueba intradérmica colocando un volumen de 0,02 a 0,05 mL de la dilución de manera intradérmica. Ambas se deben realizar en el antebrazo con un control en el contralateral y lectura a los 15-20 minutos. En las reacciones retardadas la lectura se realiza a los 20 minutos, 48 y 72 horas. 1 mg de Penicilina G sódica = 1.667 1.667 UI 1 mg de Penicilina G Potásica = 1595 UI UI

Figura proporcionada por el autor

Figura No. 5. Necrosis Epidermolítica Tóxica

3. Anafilaxis Es una forma severa que atenta a la la vida del paciente y se halla caracteriza por la presencia de una respuesta de hipersensibilida severa generalizada por: • • • • • •

Eritema generalizado. Urticaria Angioedema facial, labial o lingual. Estridor respiratorio Roncus Hipotensión o Shock

Pruebas Cutáneas La sensibilidad de las pruebas cutáneas para el diagnóstico de los efectos adversos inmediatos no superan al 70% por lo que se puede esperar un 30% de falsos negativos. La especificidad de las mismas es del casi 100%. La respuesta de las pruebas cutáneas para reacciones retardadas es muy variable.

Para el diagnóstico de hipersensibilidad retardada se puede realizar Test con parches cutáneos. Consisten en colocar en un adhesivo el antibiótico durante 1 o 2 días adherido a la piel y evaluar la respuesta 2 a 3 días después.

Test de Laboratorio Se pueden realizar algunos test serológicos in vitro para evaluar la la respuesta alergénica a los antibióticos; éstos son: •

•

•

•

Determinación de anticuerpos específicos para Inmunoglobulina E (RAST y CAP-FEIA) Activación de basófilos por citometría de fujo Test de transformación linfocitaria Un algoritmo de diagnóstico de evaluación a las reacciones adversas a los antibióticos elaborado por varias sociedades científicas españolas se expone en la Figura No. 6

Para la realización de las pruebas cutáneas se puede realizar un prick (pinchazo) en la primera instancia. Si resulta negativa se debe 7


Figura No. 6. Algoritmo diagnóstico y terapéutico en pacientes con reacción adversa a un betalactámico. Tomado de J. Barberán Reacción adversa a un antibiótico betalactámico

Historia clínica detallada. Exploración física

¿Se sospecha una reacción alérgica?

No

Reacción adversa no inmunológica

Sí Reacción inmediata (urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) Exantemas Urticarias

Evaluación alergológica

Reacción selectiva Valorar la provocación controlada con otro betalactámico

Reacciones graves (Stevens - Johnson, NET, síndrome de hipersensibilidad o DRESS y organoespecíficas)

Reacción no selectiva Evitar betalactámicos Desensibilización

Tratamiento La mayoría de las muertes resultantes de la anafilaxis a los antibióticos se deben a fallo respiratorio seguido de un compromiso cardiovascular. Por lo que, el manejo adecuado de la vía aérea y el sistema cardiocirculatorio se convierten en el eje terapéutico de la anafilaxia. El fármaco de primera elección elección para el rescate de esta emergecia es la epinefrina cuya administración debe ser inmediata. Si el evento anafiláctico se da en un consultorio, la vía intramuscular y predominantemente en la 8

Reacción no inmediata

Evitar betalactámicos

región anterolateral del muslo es la más recomendada. En el entorno hospitalario la vía intravenosa a 0,2 ug/kg debe ser dado en bolo, seguido de una perfusión de norepinefrina para mantener una presión sistólica > de 90 mm Hg. Se recomienda a la vez la perfusión concomitante de altos volúmenes de cristaloides. Concomitantemente al manejo del shock anafiláctico previamente descrito, algunos autores recomiendan el uso de corticoides y antihistamínicos. Se los utiliza para reducir la respuesta inflamatoria en el angioedema o la urticaria asociada. Se pueden utilizar de


manera combinada bloqueadores H1 y H2 y de la misma manera los corticoides por vía sistémica. En situaciones de hipersensibilidad a los antibióticos que no determinen un peligro vital, v ital, el uso de antihistamínicos y corticosteoides por vía oral es mandatorio. Estos fármacos deben caracterizarse por su acción rápida y se deben administrarse de manera sostenida y de manera personalizada a la respuesta clínica para cada paciente y por un tiempo determinado.

Desensibilización La desensibilización es un procedimiento mediante el cual, el antibiótico al cual el

paciente es alérgico es administrado en dosis pequeñas, sucesivas y en aumento para inducir un estado de tolerancia temporal al antibiótico causal del evento adverso. Este procedimiento se debe realizar sólo en circunstancias ante el cual el antibiótico es necesario e irremplazable. Este método método se lo ha realizado predominantemente a la alergia a la penicilina y se lo explica por una probable desensibilización de los mastocitos, inhibición de haptenos, consumo de IgE y depleción de mediadores de la respuesta inflamatoria. Las diluciones respectivas para un plan de desensibilización de la penicilina tanto por vía oral o parenteral previa hospitalización del paciente se esponen en las Tablas No. 4 y 5.

Tabla No. 4. Protocolo de desensibilización oral a la penicilina Paso

Penicilina (mg/ml)

Volumen (ml)

Dosis (mg)

Dosis Total (mg)

1

0.5

0.1

0.05

0.05

2

0.5

0.2

0.1

0.15

3

0.5

0.4

0.2

0.35

4

0.5

0.8

0.4

0.75

5

0.5

1.6

0.8

1.55

6

0.5

3.2

1.6

3.15

7

0.5

6.4

3.2

6.35

8

5.0

1.2

6.0

12.35

9

5.0

2.4

12.0

24.35

10

5.0

5.0

25.0

49.35

11

50.0

1.0

50.0

100.0

12

50.0

2.0

100.0

200.0

13

50.0

4.0

200.0

400.0

14

50.0

8.0

400.0

800.0

El intervalo entre las dosis es de 15 minutos. Después de la dosis final fin al observe al paciente por 30 minutos y entonces administre la primera dosis total por la vía indicada 9


Tabla No. 5. Protocolo de desensibilización parenteral a la penicilina (usar bomba de infusión) Paso

Penicilina (mg/ml)

Veloc. fluído (ml/h)

Dosis (mg)

Dosis Total (mg)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0.01 0.01 0.01 0.01 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0

6 12 24 50 10 20 40 80 160 3 6 12 25 50 100 200

0.015 0.03 0.06 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 7.5 15.0 30.0 62.5 125.0 250.0 500.0

0.015 0.045 0.105 0.23 0.48 1.0 2.0 4.0 8.0 15.0 30.0 60.0 123.0 250.0 500.0 1000.0

El intervalo entre las dosis es de 15 minutos. Después de la dosis final observe al paciente por 30 minutos y entonces administre la primera dosis total por la vía indicada

Bibliografía •

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