UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA TERCER AÑO
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Dr. Mario Roberto Pinto INTRODUCCIÓN Las reacciones de hipersensibilidad son aquellas que genera el sistema inmune, que son inadecuadas o exageradas produciendo daño tisular al mismo organismo, siendo el estímulo microorganismo tales como bacterias, virus, hongos, protozoos, helmintos y ácaros, sustancias orgánicas e inorgánicas tales como pólenes de las plantas y compuestos de zinc. En 1964 Gell y Coombs hicieron una clasificación de las reacciones de hipersensibilidad: • • • •
Tipo I o anafilácticas Tipo II o citotóxicas Tipo III o por complejos inmunes Tipo IV o retardada
Las 3 primeras son mediadas por anticuerpos y la última es mediada por linfocitos T. Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I, Anafiláctica o Inmediata Esta reacción es la que comúnmente se conoce como alérgica, es mediada a través del anticuerpo IgE, se inicia casi inmediatamente o aproximadamente 30 segundos después de la penetración de un antígeno al que el individuo había elaborado anticuerpos IgE previamente. Esta reacción puede ser localizada o bien, generalizada la cual es conocida como anafilaxia. Fisiopatología Esta reacción tiene un componente fuertemente genético. Los individuos predispuestos tienen facilitada la síntesis de citoquinas del grupo de Linfocitos TH2, por lo cual el grupo de linfocitos predominante en sus respuestas es este. La genética juega un papel importante para las reacciones tipo 1, pues los pacientes atópico (alérgicos) tienen facilitada la expresión de genes que codifican para las citoquinas : IL4, IL5, IL6 e IL13, que están codificadas en el brazo corto del cromosoma 5, también el receptor de IgE de alta afinidad en el brazo corto del cromosoma 11, así como otros genes del cromosoma 14. Dichas citoquinas predominan para que el perfil de la persona sea predominantemente de linfocitos TH2, que a su vez producen estas citoquinas
en mayor cantidad. La IL4 juega un papel importante, pues induce el cambio de TH0 a TH2 en los linfocitos T y también cambia la cadena pesada del receptor de antígeno IgM e IgD a IgE de los linfocitos B maduros que han salido de la médula ósea, produciendo una respuesta de anticuerpos predominantes de este anticuerpo. También los pacientes atópicos tienen un número aumentado de mastocitos (células cebadas) en la submucosa o en el tejido conjuntivo subepidérmico, secundario, posiblemente por la acción de las citoquinas mencionadas anteriormente, pero lo que se ha observado y que están aumentados son los receptores de alta afinidad para IgE en dichos mastocitos y basófilos. Por lo tanto la IgE que se produce en las células plasmáticas que se formaron a partir de los linfocitos B con la cooperación de las citoquinas IL4 e IL5 es liberada al plasma y luego captada por los receptores de alta afinidad. Cuando penetra un antígeno que anteriormente originó la producción de esta IgE específica como por ejemplo antígenos del medio ambiente como lo de los ácaros de polvo casero, pólenes, proteínas de la saliva de los gatos, etc. Se establece un puente entre el antígeno y varias IgE unidos a los receptores de alta afinidad en los mastocitos, induciendo activación en las enzimas de membrana como la fosfolipasa a que inicia la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos C4, D4 y E4, que producen contracción prolongada del músculo liso bronquial, vaso dilatación, aumento de la permeabilidad vascular y aumento en la producción de moco, así como la activación de una proesterasa transformándose en una esterasa que facilita la penetración de Calcio en sus canales al citoplasma e induciendo la contracción de la tubulina de los microtúbulos desplazando a los gránulos del citoplasma a la superficie de la membrana celular y produciendo la liberación de estos gránulos cuya superficie es porosa por donde penetra el Sodio y el agua que los rompe liberando los mediadores químicos. Entre los mediadores liberados están: la histamina, que se encuentra dentro de los gránulos, que ya estaba preformada a partir de la descarboxilación del aminoácido L-histidina, la heparina que es parte de la corteza del gránulo, la tripsina y factores quimiotácticos para eosinófilos y polimorfonucleares neutrófilos. La histamina tiene receptores H1, H2 y H3. Las venas postcapilares son ricas en receptores H1 y es en este lugar principalmente donde se produce vaso dilatación y aumento de la permeabilidad vascular, así como en el músculo liso bronquial, induciendo contracción del mismo. El efecto de la histamina es muy rápido y se desactiva en aproximadamente 30 minutos, por lo que debe producirse constantemente. La reacción alérgica (marcha alérgica) tiene 2 componentes: la inmediata que es mediada por los mediadores químicos como por ejemplo la histamina y la tardía que es principalmente mediada por células como los eosinófilos y neutrófilos, la primera dura de minutos a 4-6 horas y la segunda de horas a días. Las enfermedades alérgicas también llamadas anafilácticas se clasifican de nuevo en 2: -
La localizada: Un ejemplo sería el asma bronquial cuyo órgano de choque son los bronquios, la rinitis alérgica cuyo órgano de choque es la mucosa nasal y dermatitis atópica es la piel.
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La reacción anafiláctica generalizada es el shock anafiláctico.
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La reacción normal mediada por los linfocitos TH2 y la IgE fue desarrollada en el ser humano a través de la evolución y se originó en respuesta a las infecciones por los parásitos como los helmintos. La razón por la cual las enfermedades alérgicas estén aumentando especialmente en los países desarrollados es porque han erradicado estos parásitos y esta rama importante de la respuesta inmune ha perdido su principal razón de ser y ha enfocado sus principales mecanismos contra alergenos del medio ambiente y posiblemente otro de los factores que aumentan la inmunogenicidad de estos alergenos es la contaminación ambiental que potencializa la estimulación de estos al sistema inmune.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II O CITOTÓXICAS Esta reacción de hipersensibilidad se caracteriza por la lisis y destrucción de las células en cuyas membranas celulares se produce una reacción antígenoanticuerpo. Los anticuerpos implicados son la IgM e IgG y otros componentes que participan en esta reacción son el Complemento y los fagocitos (PMN y los macrófagos). 3
Fisiopatología Para que la reacción tipo II o citotóxica se lleve a cabo, los antígenos que son reconocidos por el sistema inmune como extraños deben formar parte de las membranas celulares de ciertos tejidos ya sea que sean propios de las células que por alguna razón se modificó su estructura o bien proteínas extrañas que estén unidos a proteínas de la membrana celular o porque antígenos extraños que estén unidos a proteínas de la membrana celular o porque antígenos extraños se adhieran a la membrana celular. El sistema inmune forma anticuerpos de la clase IgM o IgG que se unen a los antígenos descritos anteriormente sobre la membrana celular y luego se fija el Complemento y el complejo de ataque C5b-C9, ocasiona perforaciones a la membrana celular atacada, facilitando la penetración de sodio y agua produciéndose lisis celular o bien los complejos inmunes unidos a los antígenos de membrana quedan expuestos al Fc de los anticuerpos y los fagocitos, que han sido atraídos entre otros por la fracción del Complemento C5a, se unen a receptores para el Fc que tienen su membrana celular, iniciándose entonces una fagocitosis de superficie, lo que causa no solo la destrucción de las células y de los tejidos vecinos que pueden lesionarse por el escape de las enzimas proteolíticas de las vacuolas fagocíticas que se están formando. Ejemplos: Síndrome de Goodpasture, esta enfermedad se caracteriza por hemoptisis y/o hematuria, se lesiona la membrana basal de los alvéolos pulmonares y la membrana glomerulas del riñón, por el ataque del sistema inmune antígeno que se encuentra en dichas membranas basales. Se ha observado que los pacientes tienen inhalación frecuente de vapores de hidrocarburos, los cuales se sospecha produzcan cambios en la morfología antigénica del pulmón y/o del riñón. Al fijarse los anticuerpos a la membrana basal, el complemento se une, se activa y lesiona dicha membrana basal produciendo microhemorragias que dan lugar a una reacción inflamatoria del pulmón o del riñón, pudiendo destruirse dichos órganos. Otro ejemplo es: la enfermedad Hemolítica del recién nacido. Las madres que son Rh- no tienen en sus eritrocitos antígeno D, dan a luz a un niño con eritrocitos Rh+, o sea que tienen eritrocitos con antígeno D, durante el parto hay intercambio de eritrocitos del niño a la circulación materna, la madre reconoce como extraño este antígeno, pues no lo tiene en sus eritrocitos propios e inicia la producción de anticuerpos de la clase IgG contra este antígeno, destruyendo dichos eritrocitos. Esta sensibilización da lugar a una generación de linfocitos B de memoria contra dichos antígenos D. Cuando se reproduce un nuevo embarazo de un niño con eritrocitos Rh+, la madre empieza a pasarle anticuerpos al niño a partir de 28 semanas de embarazo, pero se incrementa sustancialmente a partir de la 32 semanas, algunos de estos anticuerpos IgG son contra el antígeno D. Se empiezan a formar complejos inmunes en los eritrocitos del niño, se fija el complemento y se produce hemólisis de estos eritrocitos liberándose hemoglobina, la cual se degrada a biliverdina y luego se transforma en bilirrubina no conjugada, que se fija en núcleos de materia blanca cerebral, causando posteriormente daño irreversible al sistema nervioso central del niño; a esta enfermedad se le llama Kernicterus. Cuando el niño está en el útero el metabolismo de la bilirrubina no conjugada se efectúa principalmente por los
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hepatocitos de la madre, pero cuando se produce el parte, son los hepatocitos del niño los encargado de metabolizarla y normalmente el hígado del niño es incapaz de manejar toda esta bilirrubina que se forma por la hemólisis y se pueden producir altos niveles de bilirrubina indirecta y el daño potencial al sistema nervioso central del niño. Se utiliza como tratamiento la exanguinotransfusión que es el cambio de sangre del niño por otra que no tenga anticuerpos contra el Rh. Existe además una vacuna llamada Rogam (R) que está elaborada con anticuerpos contra el Rh o antígeno D y que debe administrársele a la madre en las primeras 24 horas postparto para eliminar los eritrocitos que pasan del niño a la madre, para que ella no se sensibilice contra los antígenos de los eritrocitos del niño, otro de los problemas que se presentan es la anemia que se causa por la destrucción de sus eritrocitos produciendo esplenomegalia y hepatomegalia por la formación de órganos hematopoyéticos secundarios. La severidad de esta enfermedad depende de la cantidad de anticuerpos que haya producido la madre contra el antígeno D. Otro ejemplo de estas reacciones son las anemias hemolíticas o las púrpuras trombocitopénicas medicamentosas secundarias a medicamentos como la cefalosporina o penicilina, ya que estos medicamentos se adhieren a las membranas de los eritrocitos y de las plaquetas y al ser reconocidos como extraños, estos medicamentos por el sistema inmune, ocasiona la destrucción de estas células.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III Estas reacciones se producen cuando se forman complejos inmunes circulantes, los anticuerpos que participan son de la clase IgM o IgG, los cuales se depositan en forma local o bien viajan a través de la circulación y se depositan en lugares lejanos donde se formaron. Los lugares donde se depositan generalmente se producen filtraciones de plasma o de sangre como son los riñones, los plexos coroidales del sistema nervioso, superficies articulares o bien en áreas extensas como los capilares sanguíneos de la piel. Estos complejos inmunes activan el Complemento o bien se unen a los
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fagocitos, generándose lesiones en los lugares vecinos produciéndose reacciones inflamatorias. Fisiopatología Depósitos de complejos inmunes locales. A esta reacción se le llama tipo Arthus y consiste en una reacción local en el área donde penetró el antígeno 5 a 7 horas después, con ligero aumento de la permeabilidad capilar (edema) y dolor, desaparece 48 a 72 horas después. Se produce cuando la cantidad de antígeno es poco y el organismo tiene una gran cantidad de anticuerpos IgG contra este antígeno por una exposición previa de dicho antígeno, se deposita por ejemplo en el tejido celular subcutáneo y empieza a ser complejos inmunes con los anticuerpos de la clase IgG previamente elaborados, que difunden de los capilares vecinos y se inicia la formación de complejos inmunes, estos activan el complemento formando las fracciones C3a y C5a, que son anafilatoxinas; las cuales tiene receptores en los mastocitos que se encuentran en el tejido conjuntivo subcutáneo, liberando los mediadores químicos como la histamina, factores quimiotácticos para eosinófilos y polimorfonucleares neutrófilos, lo que permite la facilitación de la llegada de los fagocitos a través del leucotrieno B4 y C5a, se establece una reacción inflamatoria con más activación del Complemento y fagocitos eliminando complejos inmunes, generando una reacción inflamatoria local con calor, eritema, edema y dolor. Ejemplo de enfermedades por complejos inmunes localizados: Las neumoconiosis: La enfermedad del pulmón de los criadores de gallinas, se presentan en los trabajadores que limpian los gallineros. Las heces de la gallina al secarse y al barrerse se suspenden en el ambiente, especialmente las proteínas en pequeñas motitas de polvo que al respirarse llegan a los alvéolos, son fagocitados por los macrófagos alveolares, luego procesadas como antígenos y presentadas a los linfocitos T alveolares, quienes las reconocen, activan y producen citoquinas IL2 Gamma interferón IL4, IL5 e IL6. Los linfocitos reconocen estos antígenos con sus receptores de membrana y con el apoyo de los linfocitos T se transforman en células plasmáticas productoras especialmente de IgG. Entre más es la exposición a estas proteínas, más anticuerpos se producen, se fija el Complemento y se estimula la fagocitosis por macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos, generándose una reacción inflamatoria local por el depósito de estos complejos inmunes en los alvéolos; produciéndose daño en el tejido y una fibrosis y cicatrización. La sintomatología de los pacientes es tos, fiebre, pérdida de peso, dificultad para respirar y si es severo, se produce insuficiencia cardiaca por corpulmonale. Los depósitos de complejos inmunes se observan en las radiografías de tórax como infiltrados que se movilizan en los pulmones. En un inicio, al retirar del área de trabajo a los pacientes, los síntomas desaparecen pero al retornar al área de trabajo se reinician de nuevo y si se prolonga, se vuelven permanentes por la fibrosis y cicatrización que produce. Depósitos de complejos inmunes circulantes Este tipo de reacción se lleva a cabo cuando hay poca cantidad de anticuerpos y una cantidad variable de antígenos, el cual puede pasar a la circulación y
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unirse a los anticuerpos IgG o IgM previamente elaborados, se depositan, en los vasos capilares sanguíneos o bien en áreas de filtración sanguínea como el riñón, depositándose en la membrana basal del glomérulo en forma progresiva, luego se activa el Complemento y la llegada posterior de los fagotitos y al eliminar dichos complejos inmunes, lesionan la membrana basal glomerular produciéndose una glomerulonefritis, que se caracteriza por la presencia de proteínas y sangre en la orina debido a la reacción inflamatoria. Cosa similar se puede observar en los plexos coroideos de las meninges donde se produce el líquido cefalorraquídeo, en las articulaciones y en áreas extensas como los capilares sanguíneos de la piel donde se producen las vasculitis por los depósitos de complejos inmunes, la activación subsiguiente del Complemento y la fagocitosis de estos complejos inmunes. Ejemplos de estas enfermedades son: Glomerunefritis post-estreptocóccica, Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes, enfermedad del suero y vasculitis autoinmunes o infecciosas. Figura3
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV O RETARDADA O TIPO TUBERCULOIDE O CELULAR Estas reacciones son efectuadas por linfocitos T y es la única que es realizada a través de células. Participan los linfocitos T sensibilizados y por macrófagos como células efectoras activadas por citoquinas de los linfocitos T. Se les denomina retardada porque se presentan de 48 a 72 horas después de penetrar el antígeno y se caracterizan por un infiltrado de linfocitos T y macrófagos activado. Hay induración, ligero edema y eritema y se describe más pruriginosa que dolorosa, puede desaparecer de 5 a 7 días después de iniciada. Fisiopatología
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Los antígenos que pueden inducir una respuesta tipo IV o retardada son principalmente antígenos de bacterias que utilizan la vía intracelular para producir infecciones como el Mycobacterium tuberculosis o leprae. Si se inyecta antígeno (tuberculina o lepromina) purificado subcutáneamente en pacientes sensibilizados o que hallan sido expuestos a estas micobacterias, los macrófagos fagocitan, procesan el antígeno y se lo presentan a los linfocitos T, la presentación se puede dar a través de los ansíenos de histocompatibilidad (HLA tipo I y II) activando a los linfocitos T CD4 y TC8. Los linfocitos T CD4 que participan son principalmente TH1, la respuesta es fuertemente celular y localizada o bien en el caso de estas enfermedades generalizadas de estas enfermedades en las que predominan los TH2 con pobre respuesta de inmunidad celular y cantidad elevada de anticuerpos. Los linfocitos TH1 producen al reconocer el antígeno, las citoquinas IL2 que inducen mitosis en los linfocitos T y B sensibilizados formando clonas y ampliando la respuesta inmune y el Gamma interferón que activa los macrófagos. Estos 2 grupos de células infiltran y eliminan el antígeno administrado produciendo un infiltrado inflamatorio a base de las dos células antes mencionadas. Otros antígenos que producen una respuesta de inmunidad celular T son metales como el zinc o el níquel que se unen a proteínas del cuerpo humano como la albúmina, transformándose en inmunogénicas, estos complejos son fagocitados por macrófagos o células dendríticas de Langhergans, quienes se las presenta a los linfocitos T, especialmente a los linfocitos TH1, quienes producen las citoquinas antes mencionadas induciendo una infiltración de linfocitos T y macrófagos en la piel, en el área de respuesta a estos metales, generándose una reacción inflamatoria con predominio de linfocitos T y macrófagos; la piel se engrosa en la capa córnea y se vulva escamosa, de un aspecto eritematoso-violáceo y es pruriginosa. Ejemplo de estas enfermedades son la dermatitis de contacto. Figura 4
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