RANCANGAN FORMULA Tiap 10 ml sediaan mengandung: Lidokain HCl
4%
Gliserol
0,1%
NaH2PO4
0,56%
Na2HPO4
0,284%
HCl/NaOH
q.s to pH 6,5
Purified Water
ad 100%
MASTER FORMULA Nama Produk
: Lidoin ®
Jumlah Produk
: 10 botol @ 10 ml
Tanggal Formulasi
: 7 Maret 2013
Rencana Produksi
: 28 Maret 2013
No. Reg (Rencana)
: DKL 1300100347 A1
No. Batch (Rencana)
: D03001
No
Komposisi
Kegunaan
1 2 3 4 5 6
Lidokain HCl Gliserol NaH2PO4 Na2HPO4 HCl/NaOH Purified Water
Zat Aktif Pengental Pendapar Pendapar Penyesuai pH Pembawa
Jumlah Perwadah (mg) 400 10 56 28,4 q.s 9486
Jumlah Perbatch (mg) 4000 100 560 284 q.s 94860
BAB I DASAR FORMULASI I.1 Dasar Pembuatan Sediaan a. Rute internasal cukup ideal untuk kenyaman dan kemudahan pemberian terutama ketika dibutuhkan absorpsi obat pada kondisi saat injeksi parenteral atau pemberian rektal yang tidak praktis. Pemberian obat pada pasien yang mual dan muntah memiliki kerugian nyata yaitu kesulitan menelan obat dan relatif lambat. (1) b. Kebanyakan preparat hidung dalam bentuk larutan dan dipakai sebagau tetes atau semprot hidung. (2) c. Bentuk spray baik untuk penggunaan obat dengan efek sistemik. d. Telah ditemukan botol spray bebas preservatif yang dilengkapi dengan filter mikrobiologikal. Kombinasi dari tekanan yang tinggi dan diameter kecil dari mulut/lubang memberikan cairan untuk meninggalkan sistem dispersing pada kecepatan yang sangat tinggi. Sumber kontaminan yang dapat terjadi harus berenang melawan aliran. (3) e. Menggunakan bentuk sediaan
tetes hidung
lebih
memerlukan
perhatian khusus terutama dalam mencegah tutup penetesnya dari kontaminan mikroorganisme. Tutup penetes hendaknya dibilas dengan air hangat dan dikeringkan dengan tissue sebelum menempatkannya kembali ke botol penetes. Dan saat hendak digunakan perlu dibilas dengan air dan kemudian dikeringkan dengna tissue sebelum digunakan. Sehingga penggunaan tetes hidung kurang praktis. (4)
I.2 Dasar Pemilihan Zat Aktif a. Lidokain praktis tidak larut dalam air sedangkan lidokain HCl sangat larut dalam air. (5) b. Lidokain HCl memiliki efek sebagai obat migren dan sakit kepala. (5) c. Lidokain HCl sangat larut dalam air dan dalam alkohol; larut dalam kloroform, tidak larut dalam eter. (6) d. pH normal sekresi hidung kira-kira sekitar 5,5 –6,5. Lidokain HCl memiliki kestabilan larutan pada pH sekitar 5-7. (4,6) I.3 Dasar Pembuatan Zat Aktif Dasar pemhuatan zat aktif dalam bentuk sediaan hidung I.4 Dasar Pemilihan Metode Kerja dengan cara teknik aseptis
BAB II DASAR PEMILIHAN BAHAN DAN WADAH II.1 Uraian Penggunaan Zat Aktif II.1.1 Farmakologi a. Lidokain menstabilkan membran neuronal dengan penghambatan fluks ionik untuk inisiasi dan konduksi dari implus. (5) b. Lidokain cepat menghasilkan, lebih intens, lebih tahan lama dan merupakan anastesi lebih luas daripada prokain dengan konsentrasi yang sama. Tidak seperti prokain, senyawa ini merupakan suatu senyawa
aminoetilamida
dan
merupakan
anggota
prototipikal
golongan anestetik lokal amida. Lidokain adalah pilihan alternatif untuk individual yang sensitif terhadap anestesi lokal tipe ester. Lidokain digunakan pada perawatan ventricular cardiac arrhytmias dan tahanan jantung dengan fibrilasi ventrikular, khususnya dengan iskemia akut, tetapi tidak digunakan pada perawatan atrial arrhytmia. (10) c. Obat ini tergolong obat antiaritmia kelas IB, yang sedikit sekali mengubah depolarisasi fase 0 dan kecepatan konduksi di serabut Purkinje bila nilai Vm normal. Akan tetapi efek penekanan obat kelas ini
terhadpa
parameter
ini
sangat
diperkuat
bila
membran
terdepolarisasi atau bila frekuensi eksilasi dinaikkan. Berlawanan dengan obat kelas IA, obat kelas ini mempercepat repolarisasi membran. (11)
II.1.2 Farmakokinetik a. Lidokain
sempurna
diabsorbsi
melalui
rute
parenteral.
Laju
absorpsinya tergantung sebagai contoh berdasarkan dari tempat pemberian dan kehadiran dari agen vasokontriktor kecuali untuk rute intravaskular.
Ikatan
plasama
dari
lidokain
terganrung
pada
konsentrasi obat dan ikatan fraksi menurun dengan peningkatan konsentrasi. Pada konsentrasi 1 mcg hingga 4 mcg dari bentuk bebas per ml, 60-80 persen dari lidokain adalah berikatan dengan protein. Ikatan ini juga tergantung pada konsentrasi plasma dari alpha-1-asam glikoprotein. Lidokain melewati sawar darah otak dan plasenta melalui difusi pasif. Lidokain dimetabolisme dengna cepat oleh hati dan metabolit diekskresikan melalui ginjal. (5) b. Lidokain di absorbsi secara cepat setelah pemberian parenteral serta dari saluran gastrointestinal dan pernafasan. Walaupun senyawa ini efektif
jika
digunakan
tanpa
vasokonstriktor,
dengan
adanya
epinephrine menurunkan laju absorbsinya, sehingga toksisitasnya menurun dan lama kerjanya diperpanjang. (10) c. Obat ini mengalami metabolism yang ekstensif sewaktu melewati hati, dan hanya sepertiga yang dapat mencapai sirkulasi sistemik. (11) II.1.3 Indikasi a. Lidokain HCl ditemukan dapat diterima dalam manajemen pengobatan migrain atau sakit kepala kluster. (5) b. Lidokain HCl mengurangi rasa sakit kepala migren dan mual. (7)
c. Lidokain memiliki indeks terapi yang luas dari penggunaan klinik sebagai anestesi lokal; ini digunakan pada sebahagian besar aplikasi ketika diperlukan anestesi lokal dari durasi tingkat menengah. Lidocain sering digunakan sebagai agen antiarrhytmia. (10) II.1.4 Kontraindikasi Lidokain dikontaindikasikan pada pasien yang diketahui memiliki reaksi hipersensitivitas. (5,10) II.1.5 Efek Samping a. Perasaan terbakar atau kaku (mati rasa) pada lubang hidung atau sekitar mata. Kaku (mati rasa) pada sekitar tenggorokan. Rasa tidak enak pada mulut. (7) b. Efek samping yang dapat ditimbulkan adalah sebagai berikut; (10) 1) Pada SSP Adanya reaksi psikotik dilaporkan terjadi pada 6 pasien dengan pemberian lidokain IV untuk pengobatan penyakit jantung. Pada kasus lain pasien mengalami gejala ataxia serebral setelah penggunaan lidokain topikal untuk endoskopi. 2) Pada kulit Eritema dan pigmentasi pada bibir atas terjadi pada anak-anak setelah infiltrasi dental lokal dari lidokain. Eritema juga terjadi setelah pemberian topikal pada beberapa formula lidokain seperti transdermal patch.
3) Kehamilan Efek samping serius dari anestesi epidural jarang terjadi tetapi lidokain mungkin memberikan efek transient pada sistem auditory neonatal. c. Yang terpenting adalah rasa lena (surf.), juga pada dosis biasa. (12) II.1.6 Dosis a. Lidokain digunakan sebesar 4% dalam sediaan hidung. (7) II.1.7 Perhatian a. Kehamilan dan menyusui. (5) II.1.8 Interaksi Obat Klirens dari lidokain bisa menurun oleh propanolol dan simetidin. Efek depresan kardiak dari lidokain dapat ditambahkan dengan beta blokers dan antiaritmia lainnya. Efek kardiak juga bertambah dengan pemberian bersama dengan fenitoin IV. Hipokalemia terjadi dengan asetazolamida, diuretik, tiazida antagonis dengan efek dari lidokain. (5) II.1.9 Stabilitas a. Lindungi dari cahaya dan dapat dilakukan pengaturan pH antara 5 dan 7 dengan asam klorida atau natrium hidroksida. (5) b. Penyimpanan dilakukan pada wadah tertutup baik. Berada pada rentang pH antara 5 dan 7. (6) c. Hindari dari preparasi bahan perak, pengoksidasi kuat, dan sumber panas dan nyala api. (8) d. Tidak bercampur dengan kondisi basa kuat, metil vinil eter, zink. (9)
II.1.10 Cara Sterilisasi Zat aktif perlu dihindari dari sumber panas dan nyala api sehingga dapat diketahui bahwa zat aktif tidak disterilkan dengan menggunakan metode sterilisasi panas kering ataupun lembab. Selain itu, Lidokain HCl merupakan senyawa yang tergolong dalam jenis senyawa amida berarti dengan adanya pemanasan dapat merusak zat aktif tersebut. Sehingga dilakukan sterilisasi dengan menggunakan metode radiasi pengion
dengan menggunakan sinar γ. (5,8) II.1.11 Inkompabilitas Tidak bercampur dengan amphoterisin B, natrium sulfadiazin, natrium methohexital, natrium sefazolin, atau natrium fenitoin. (5) II.2 Dasar Penggunaan Bahan a. Gliserol -
Pada
sediaan
spray hidung
peningkat
viskos
yang
sering
digunakan adalah metilselulosa. (2) -
Untuk menghasilkan viskositas larutan yang seimbang dengan viskositas mukus hidung (agar silia tidak terganggu).
b. Buffer Fosfat (Na2HPO4 dan NaH2PO4) -
Zat pendapar yang dapat digunakan dapar fosfat yang cocok dengan pH 6,5. (13)
-
Buffer fosfat memiliki rentang pH antara 5,9 dan 8. (14)
-
pH sekresi hidung orang dewasa antara 5,5 - 6,5 dan pH sekresi anak-anak antara 5,0 - 6,7. (4)
c. Purified Water -
Pembawa yang sering digunakan dalam sediaan steril dan lebih efektif dalam mengurangi kontaminan dari mikroorganisme. (15)
II.3 Dasar Pewadahan Lidokain HCl harus dilindungi dari pengaruh cahaya sehingga digunakan botol coklat. Digunakan botol spray dengan sistem bebas preservatif. Botol spray yang dilengkapi dengan filter mikrobiologikal. Kombinasi dari tekanan yang tinggi dan diameter kecil dari mulut/lubang memberikan
cairan
untuk
meninggalkan
sistem
dispersing
pada
kecepatan yang sangat tinggi. Sehingga sumber kontaminan yang dapat terjadi harus bergerak berlawanan dengan alirannya. (3) II.4 Uraian Bahan a.
Lidokain HCl (5) Nama Resmi
: Lidocaine Hydrochloride
Sinonim
: Lidokain Hidroklorida
RM/BM
: C14H22N2OHCl. H2O/288,8
Pemerian
: putih atau hampir putih, serbuk kristal.
Kelarutan
: Sangat larut dalam air, sangat larut dalam alkohol.
Stabilitas
: lindungi dari cahaya, stabil pada pH antara 5 dan 7.
Incompabilitas : tidak bercampur dengan amphoterisin B, natrium sulfadiazin, natrium methohexital, natrium sefazolin, atau natrium fenitoin. Penyimpanan : Simpan pada wadah tertutup baik.
b.
Gliserol (15) Nama Resmi
: Glycerolum
Sinonim
: Gliserol, Gliserin
Pemerian
: putih , serbuk fibrous atau granul, praktis tidak berbau dan tidak berasa.
Kelarutan
: Praktis tidak larut dalam aseton, kloroform, metanol, etanol (95%), eter, toluene, dan air panas. Larut dalam asam asetat glacial dan campuran dengan volume sama antara kloroform dan etanol.
Stabilitas
: serbuk yang stabil walaupun agak higroskopis, seharusnya di simpan pada wadah yang kedap udara dalam tempat yang dingin dan kering. Larutan dari metilselulosa stabil hingga suasana alkalis dan asam encer pada pH 3-11 pada temperatur ruangan.
Incompabilitas : tidak bercampur dengan aminacrine hidroklorida; klorokresol; merkuri klorida; fenol; resorsinol; asam tannin;
perak
hydroxybenzoic
nitrat;
setilpiridinium
acid;
klorida;
paminobenzoic
metilparaben; propilparaben; and butilparaben. c.
Dinatrium Fosfat (15) Nama Resmi
: Sodium Phosphate, Dibasic
Sinonim
: Anhydous Disodium Hidrogen Phosphate
RM/BM
: Na2HPO4/141,96
p-
acid;
Pemerian
: serbuk putih , kristal tidak berbau tidak berwarna atau kristal transparan.
Kelarutan
: sangat larut dalam air, lebih pada air panas atau mendidih, praktis tidak larut dalam etanol.
Stabilitas
: serbuk yang stabil walaupun agak higroskopis, seharusnya di simpan pada wadah yang kedap udara dalam tempat yang dingin dan kering. Larutan dari metilselulosa stabil hingga suasana alkalis dan asam encer pada pH 3-11 pada temperatur ruangan.
Incompabilitas : tidak bercampur dengan aminacrine hidroklorida; klorokresol; merkuri klorida; fenol; resorsinol; asam tannin;
perak
nitrat;
hydroxybenzoic
acid;
setilpiridinium
klorida;
paminobenzoic
p-
acid;
metilparaben; propilparaben; dan butilparaben. d.
Natrium Bifosfat (15) Nama Resmi
: Sodium Phosphate, monobasic
Sinonim
: Anhydous Sodium Dihidrogen Phosphate
RM/BM
: NaH2PO4/119,98
Pemerian
: tidak berbau, tidak berasa atau putih atau agak kristal transparan.
Kelarutan
: larut dalam satu bagian air, sangat agak larut dalam etanol (95%)
Stabilitas
: secara kimia stabil, walaupun agak kristal. Pada pemanasan pada 100 oC, dihidrat kehilangan air dari kristal. Larutan cairannya stabil dan bisa disterilkan dengan autoklaf.
Incompabilitas : tidak bercampur dengan bahan basa dan karbonat, larutan cairan dari monobasic sodium phosphate bersifat asam dan akan menyebabkan carbonat membuih. e. Purified Water (15) Nama Resmi
: Purified Water
Sinonim
: Aqua, Aqua purificata
RM/BM
: H2O/18,02
Pemerian
: tidak berbau, tidak berasa, tidak berwarna
Stabilitas
: secara kimia stabil pada segala kondisi (beku, cair dan uap)
Incompabilitas : dalam formulasi farmasetika, air dapar bereaksi dengan obat dan zat tambahan lainnya yang rentan mengalami hidrolisis (dekomposisi dalam kehadiran air atau kelembaban). Penyimpanan : Simpan pada wadah tertutup baik
BAB III METODE KERJA III.1 Alat dan Bahan III.1.1 Alat Alat-alat yang digunakan adalah batang pengaduk, botol coklat, buret, cawan porselin, erlenmeyer, gelas ukur, kertas saring, kertas timbang, lumpang dan alu, pipet tetes, pipet volume, pinset, sendok tanduk. III.1.2 Bahan Bahan-bahan yang digunakan adalah air suling, deterjen, lidokain HCl, gliserol, HCl, HgCl, NaHCO3, Na2HPO4, NaH2PO4, NaOH, Natrium Lauril Sulfat, dan Purified Water. III.2 Cara Kerja A. Persiapan 1. Dicuci botol dengan deterjen, dibebas alkalikan dengan cara direndam dengan HCl 0,1 N panas selama 30 menit lalu dibilas dengan air suling, lalu disterilkan dengan autoklaf 2. Dibersihkan tutup karet dan dibebas sulfurkan dengan cara direndam dalam NaHCO3 2% yang mengandung 0,1%
Natrium Lauril Sulfat
dipanaskan selama 15 menit, kemudian dibilas dengan air suling. 3. Direndam buret dengan HgCl2 1% selama 24 jam lalu dibilas dengan API.
4. Disterilkan alat dan bahan sesuai dengan metode yang sesuai. B. Pencampuran 1. Dibuat dapar fosfat: -
Dimasukkan Na2HPO4 1,848 gram dalam 20 ml purified water
-
Dimasukkan NaH2PO4 0,138 gram dalam larutan Na2HPO4
2. Dimasukkan gliserol 1 gram dalam 10 ml purified water 3. Dilarutkan lidokain HCl dalam sebagian purified water kemudian dicampur dengan larutan gliserol dan larutan dapar fosfat. 4. Dicek pH larutan (pH 6,5) kemudian dicukupkan volumenya hingga 100 ml, dan diadjust dengan NaOH atau HCl bila perlu. 5. Disaring larutan yang diperoleh dengan menggunakan kertas saring. 6. Dibilas buret dengan 5 ml larutan sediaan kemudian dimasukkan 95 ml larutan sisanya. C. Pengemasan 1. Dimasukkan dalam wadah plastik sebanyak 10 ml dan disterilisasi akhir dengan menggunakan autoklaf pada suhu 121 oC selama 12 menit. 2. Diberi etiket dan dikemas III.3 Perhitungan III.3.1 Perhitungan Bahan 1. Lidokain HCl
= 4% x 10 ml
= 400 mg
2. Metilselulosa
= 0,3% x 10 ml
= 30 mg
3. NaH2PO4
= 0,56% x 10 ml
= 56 mg
4. Na2HPO4
= 0,284% x 10 ml
= 28,4 mg
5. Purified Water
= 10.000 mg – (400+30+56+28,4) mg = 9,5 ml
III.3.2 Perhitungan Perbatch 1. Lidokain HCl
= 400 mg x 10
= 4000 mg
2. Gliserol
= 10 mg x 10
= 100 mg
3. NaH2PO4
= 56 mg x 10
= 560 mg
4. Na2HPO4
= 28,4 mg x 10
= 284 mg
5. Purified Water
= 9,5 ml x 10
= 95 ml
III.3.3 Perhitungan Tonisitas PTB
= =
= =
= - 0,303 (Hipertonis)
DAFTAR PUSTAKA 1. Martin., (1971), Dispensing of Medication, Marck Publishing Company, Pensilvania. Hal. 915 2. Howard, C. Ansel. 1989. “ Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi ” Edisi IV. UI Press. Jakarta. Hal. 570 3. Swarbrick, James. Encyclopedia Pharmaceutical Technology, Third Edition. New York: PharmaceuTech, Inc. 2007. Hal. 1205 4. King, R.E., (1984), Dispensing of Medication, Ninth Edition, Marck Publishing Company, Philadelphia. Hal. 156, 158 5. Parfitt,K., (1994), Martindale The Complete Drug Reference, 32nd Edition, Pharmacy Press. Hal. 1862-1865 6. Anonim. US Pharmacopeia 30, The Standard of Quality. Official Compendia of Standard. 2007. 7. www.headachewellnesscenter.com. Lidocaine Nasal Drops. New York: Yanceyville St. 2007.pdf 8. Anonim. Manufacturing Safety Data Sheet, Lidocaine Hydrochloride. New York: Altana Inc. 2012. Hal. 1-2 9. Anonim. Manufacturing Safety Data Sheet, Lidocaine HCl Injection USP . New York: Hospira Inc. 2008. Hal. 4 10. Katzung BG & Miller RD. Anestetik Lokal. Di dalam : Katzung BG, editor. Farmakologi Dasar dan Klinik . Ed. 8, vol.2. Salemba Medika. Jakarta. 2002. Hal.162-163
11. Ganiswarna. S. A. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2005. Hal.328-330 12. Tan HT dan Rahardja K. Obat-obat penting . Ed. 5. Kelompok Gramedia. Jakarta. 2002. hal. 605 13. Dirjen POM. 1979. Farmakope Indonesia, Edisi III Jakarta: Dep Kes RI. Hal. 10 14. Jenkins, G.L., (1969), Scoville's:The Art of Compounding , Burgess Publishing Co,USA. 15. Kibbe,A.H., (1994), Handbook of Pharmaceutical Excipient , The Pharmaceutical Press, London.
LAMPIRAN Tabel Sterilisasi Alat dan Bahan No
Nama Alat
Jumlah
Metode Sterilisasi
Pustaka Parrot: 286 Parrot: 298 Parrot: 298 Parrot: 286 Parrot: 286 Parrot: 286 Parrot: 298 Parrot: 286 Scoville: 404 Scoville: 203
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pipet Tetes Erlenmeyer Sendok Tanduk Kertas Timbang Kertas Saring Cawan Porselin Lumpang dan Alu Pinset Gelas Arloji Buret
5 bh 2 bh 2 bh 5 bh 1 lbr 2 bh 1 psg 2 bh 3 psg 1 bh
11
Batang Pengaduk
3 bh
Oven, 170oC, 2½ jam Oven, 170oC, 2½ jam Autoklaf,121 oC, 15 mnt Oven, 150oC, 2½ jam Oven, 150oC, 2½ jam Oven, 150 oC, 1 jam Oven, 150 oC, 2 jam Oven, 180oC, 2½ jam Oven, 180oC, 2 jam Bilas dengan HgCl2, rendam dengan API Oven, 150oC, 2 jam
12 13
Tutup Karet Wadah Gelas
5 bh 8 bh
Autoklaf, 121oC, 15 mnt Autoklaf, 121oC, 15 mnt
No 1 2 3 4 5 6 7
Nama Bahan Lidokain HCl Na2HPO4 NaH2PO4 Gliserol NaOH/ HCl Purified Water Produk Akhir
Jumlah 5g 0,3 g 0,66 g 0,5 g 50 ml 100 ml 100 ml
Lachman: 266 Scoville: 407 Scoville: 407
Bebas Sulfur
√ √ √
Metode Sterilisasi
Pustaka
Radiasi sinar γ
Exp : 58
o
Autoklaf, 121 C, Autoklaf, 121oC, Autoklaf, 121oC, Autoklaf, 121oC, Autoklaf, 121oC,
30 mnt 30 mnt 30 mnt 30 mnt 30 mnt
Radiasi Sinar γ
Bebas Alkali
Excp: 657 Excp: 657 Exp: 284 Excp: 649 SDF: 309 Exp : 379
