Anestetik lokal atau zat-zat penghalang rasa adalah obat yang pada penggunaan lokal merintangi secara reversibel penerusan impus-impuls saraf ke sistem saraf pusat dan demikian menghilangkan rasa nyeri, gatal-gatal, rasa panas, atau dingin. Anestetik lokal pertama adalah kokain, yaitu suatu alkaloid yang diperoleh dari daun suatu tumbuhan alang-alang di pegunungan Andes (Peru), yang pertama kali digunakan sebagai penghilang rasa nyeri pada pengobatan mata, kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun 1892 dikembangkan anestetik lokal secara sintesis dan ditemukan prokain dan benzokain pada tahun 1905, yang disusul oleh banyak derivat lain seperti tetrakain, butkain, dan chincokain. Kemudian muncul anestetik lokal seperti lidokain (1947), mepivakain (1957), prilokain (1963), dan bupivakain (1967).
Lidokain adalah derivat asetanilida yang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan maupun infiltrasi. Lidokain adalah anestetik lokal kuat yang digunakan secara luas dengan pemberian topikal dan suntikan. Anestesi terjadi lebih cepat, lebih kuat, lebih lama, dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain. Lidokain ialah obat anestesi lokal yang banyak digunakan dalam bidang kedokteran oleh karena mempunyai awitan kerja yang lebih cepat dan bekerja lebih stabil dibandingkan dengan obat – obat anestesi lokal lainnya. Obat ini mempunyai kemampuan untuk menghambat konduksi di sepanjang serabut saraf secara reversibel, baik serabut saraf sensorik, motorik, maupun otonom.Kerja obat tersebut dapat dipakai secara klinis untuk menyekat rasa sakit dari – atau impuls vasokonstriktor menuju daerah tubuh tertentu. Lidokain mampu melewati sawar darah otak dan diserap secara cepat dari tempat injeksi. Dalam hepar, lidokain diubah menjadi metabolit yang lebih larut dalam air dan disekresikan ke dalam urin. Absorbsi dari lidokain dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain tempat injeksi, dosis obat, adanya vasokonstriktor, ikatan obat – jaringan, dan karakter fisikokimianya.
Anestetik Lokal Absorpsi anestetik lokal yang diinjeksikan dari tempat pemberian dimodifikasi oleh beberapa faktor, meliputi dosis, daerah injeksi, ikatan obat jaringan, adanya senyawa yang menyebabkan vasokonstriksi dan karateristik fisiko kimia obat yang bersangkutan. Penggunaan anestetik lokal pada daerah-daerah yang sangat kaya pembuluh darah misalnya mukosa trakea menyebabkan absorpsi yang lebih cepat dan menghasilkan kadar obat dalam darah yang tinggi dari jika anestetik lokal tersebut diinjeksikan ke daerah yang miskin pembuluh darah misalnya tendon. Untuk anestesi regional yang meliputi penyekatan saraf besar, kadar anestetik lokal maksimum di dalam darah akan menurun sesuai dengan tempat pemberian sesuai dengan tingkatan sebagai berikut: interkostal (tertinggi) > kaudal > epidural > pleksus brakhialis > nervus skiatikus (terendah). Anestetik lokal golongan amida seperti lidokain didistribusikan secara luas di dalam tubuh setelah pemberian bolus intravena. Adanya kenyataan bahwa sekuestrasi terjadi pada tempat penimbunan, kemungkinan jaringan lemak. Setelah fase distribusi permulaan yang sangat cepat, yang menunjukkan adanya ambilan menuju organ-organ yang kaya pembuluh darah misalnya otak, hati, ginjal dan jantung maka fase distribusi yang lebih lambat terjadi dengan adanya ambilan menuju jaringan-jaringan yang mendapatkan perfusi aliran darah sedang, seperti otot dan usus. Anestesi lokal diubah di dalam hati atau plasma menjadi metabolit-metabolit yang larut air, kemudian diekskresikan dalam urin. Oleh karena anestetika lokal dalam bentuk yang tidak bermuatan berdifusi dengan cepat melalui lipid, maka sedikit sekali atau tidak sama sekali dari bentuk netral yang akan diekskresi dalam urin. Pengasaman urin akan meningkatkan ionisasi dari basa tersier menjadi bentuk bermuatan yang lebih larut air, yang lebih mudah diekskresi karena tidak mudah mengalami reabsorpsi oleh tubulus ginjal. Mekanisme Kerja Anestetik Lokal Anestesi lokal mengganggu fungsi saluran ion di dalam membran sel neuron mencegah transmisi potensial aksi saraf. Hal ini diduga terjadi melalui pengikatan spesifik dari molekul anestesi lokal (dalam bentuk terionisasi mereka) untuk saluran natrium, menahan mereka dalam keadaan tidak
aktif sehingga depolarisasi lebih lanjut dapat terjadi. Efek ini dimediasi dari dalam sel, sehingga anestesi lokal harus melintasi membran sel sebelum dapat mengerahkan efeknya. Mekanisme kedua juga berpikir untuk beroperasi, melibatkan gangguan fungsi saluran ion oleh penggabungan molekul anestesi lokal ke dalam membran sel (teori ekspansi membran). Ini adalah pemikiran yang akan dimediasi terutama oleh bentuk serikat bertindak dari luar neuron. Serat saraf berbeda dalam kepekaan mereka untuk anestesi lokal. Serabut saraf kecil lebih sensitif dari serabut saraf besar sementara serat myelinated diblokir sebelum serat nonmyelinated dari diameter yang sama. Dengan demikian hilangnya fungsi saraf sebagai hasil hilangnya rasa sakit, temperatur, sentuhan, proprioception, dan kemudian otot rangka. Inilah sebabnya mengapa orang masih dapat merasakan sentuhan tetapi tidak sakit saat menggunakan anestesi lokal. LIDOCAINE Lidocaine (XYLOCAINE, dan lain-lain), yang diperkenalkan pada tahun 1948, sekarang merupakan anestesik lokal yang paling banyak digunakan dalam bidang kedokteran dan kedokteran gigi. Merupakan anestetika lokal yang berguna untuk infiltrasi dan memblokir syaraf (nerve block). Aksi Farmakologi Lidokain cepat menghasilkan, lebih intens, lebih tahan lama dan merupakan anastesi lebih luas daripada prokain dengan konsentrasi yang sama. Tidak seperti prokain, senyawa ini merupakan suatu senyawa aminoetilamida dan merupakan anggota prototipikal golongan anestetik lokal amida. Lidokain adalah pilihan alternatif untuk individual yang sensitif terhadap anestesi lokal tipe ester. Lidokain digunakan pada perawatan ventricular cardiac arrhytmias dan tahanan jantung dengan fibrilasi ventrikular, khususnya dengan iskemia akut, tetapi tidak digunakan pada perawatan atrial arrhytmia. Farmakodinamik Lidokain di absorbsi secara cepat setelah pemberian parenteral serta dari saluran gastrointestinal dan pernafasan. Walaupun senyawa ini efektif jika digunakan tanpa vasokonstriktor, dengan
adanya epinephrine menurunkan laju absorbsinya, sehingga toksisitasnya menurun dan lama kerjanya diperpanjang. Disamping sediaan untuk injeksi, tersedia sistem pengantaran obat bebas jarum (needle-free drug-delivery system) untuk larutan dari lidocaine dan epinephrine (IONTOCAINE). Sistem ini secara umum digunakan untuk prosedur dermal dan menghasilkan anestesi sampai kedalaman 10 mm. Lidocaine bagian transdermal (LIDODERM) digunakan untuk nyeri yang berhubungan dengan postherpetic neuralgia. Kombinasi dari lidocaine (2.59%) and prilocaine (2.5%) digunakan sebagai anestesi sebelum venipuncture, skin graft harvesting, dan infiltrasi dari anestesi ke dalam genitalia. Lidocaine didealkylasi pada hati oleh CYPs menjadi monoethylglycine xylidide dan glycine xylidide, yang dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi monoethylglycine dan xylidide. Keduanya, monoethylglycine xylidide dan glycine xylidide menahan aktivitas anastesi lokal. Pada manusia, sekitar 75% dari xylidide diekskresikan lewat urin sebagai metabolit lebih lanjut 4-hydroxy-2, 6-dimethylaniline. Toksisitas Efek samping dari lidokain diperlihatkan dengan adanya peningkatan dosis diantaranya mengantuk, tinnitus, dysgeusia, pusing, dan kejang (berkedut). Jika dosis meningkat, akan terjadi serangan jantung, koma, serta depresi dan henti pernafasan. Depresi kardiovaskular yang signifikan secara klinik biasanya terjadi pada level serum lidocaine yang menghasilkan efek SSP yang nyata. Metabolit dari monoethylglycine xylidide dan glycine xylidide dapat berperan pada beberapa efek samping tersebut. Penggunaan Klinik Lidokain memiliki indeks terapi yang luas dari penggunaan klinik sebagai anestesi lokal ; ini digunakan pada sebahagian besar aplikasi ketika diperlukan anestesi lokal dari durasi tingkat menengah. Lidocain sering digunakan sebagai agen antiarrhytmia. Inkompabilitas
Lidokain dilaporkan inkompatibel dengan larutan amfoterisin B, na Sulfadiazin, na metohexital, na fenitoin dan na cefazolin. Efek samping 1. Pada SSP Adanya reaksi psikotik dilaporkan terjadi pada 6 pasien dengan pemberian lidokain IV untuk pengobatan penyakit jantung. Pada kasus lain pasien mengalami gejala ataxia serebral setelah penggunaan lidokain topikal untuk endoskopi. 2. Pada kulit Eritema dan pigmentasi pada bibir atas terjadi pada anak-anak setelah infiltrasi dental lokal dari lidokain. Eritema juga terjadi setelah pemberian topikal pada beberapa formula lidokain seperti transdermal patch. 3. Kehamilan Efek samping serius dari anestesi epidural jarang terjadi tetapi lidokain mungkin memberikan efek transient pada sistem auditory neonatal. PERHATIAN Sebagai anestesi lokal Umumnya lidokain tidak diberikan pada pasien yang hipovolaemia, dan seharusnya menjadi perhatian pada jika digunakan pada pasien dengan gagal jantung kongestif, bradikardi atau depresi pernapasan. Lidokain dimetabolisme dihati dan harus diperhatikan pemberian pada pasien yang mengalami kerusakan hati. T1/2 lidokain mungkin diperpanjang pada kondisi kurangnya aliran darah hati seperti gagal jantung atau gagal sirkulasi. Metabolit lidokain mungkin berakumulasi dengan pasien yang mengalami kerusakan ginjal. Injeksi IM lidokain mungkin meningkatkan konsentrasi kreatinin fosfokinase yang dapat mengganggu diagnosa dari Infark myocard akut.
Ibu menyusui Tidak ditemukan efek samping pada bayi yang ibunya menggunakan lidokain. Kerusakan serebrovaskular Lidokain 5 mg/kg infus IV sekitar 30 menit menyebabkan berkurangnya aliran darah otak sebanyak 12% dan akan kembali normal dalam 60 menit. Aliran darah otak pada pasien dengan diabetes lebih rendah dari pada orang yang sehat tetapi kurang berefek dengan infus lidokain, terjadi penurunan reaktivitas serebrovaskular. Gangguan ginjal Farmakokinetik lidokain dan metabolitnya monoetilglisinlidid tidak berefek pada pasien dengan gangguan ginjal tetapi akumilasinya terjadi selama infus 12 jam atau lebih. Merokok Efek merokok terhadap lidokain belum jelas. Penelitian pada beberapa pasien menunjukkan penurunan bioavailabilitas sistemik. INTERAKSI Klirens lidokain dapat berkurang oleh propranolol dan simetidin. Efek depresi jantung lidokain bersifat aditif dengan beberapa beta bloker dan antiaritmia. Efek aditif kardiak dapat terjadi ketika lidokain diberikan dengan fenitoin IV. Bagaimanapun penggunaan jangka panjang fenitoin dan penginduksi enzim lainnya dapat meningkatkan pemberian dosis lidokain. Hipokalemia terjadi pada penggunaan lidokain dengan asetazolamid, diuretik loop, dan antagonis tiazid. Antiaritmia Toksisitas lidokain muncul pada penggunaan sediaan oral mengandung lidokain pada pasien yang mendapatkan mexiletin.
Antiepilepsi Studi pada subjek sehat dan pasien epilepsi menunjukkan bahwa penggunaan lama dari obat fenitoin atau barbiturat dapat meningkatkan pemberian dosis lidokain karena induksi enzim mikrosomal. Fenitoin juga dapat meningkatkan konsentrasi plasma dari α1-acid glycoprotein dan hal tersebut mengurangi konsentrasi obat bebas lidokain dalam plasma. Efek depresi kardiak lidokain sangat berbahaya dengan adanya fenitoin IV. Beta blockers Peningkatan signifikan konsentrasi lidokain dalam plasma terjadi dengan propranolol,karena mengurangi klirens lidokain dari plasma. Interaksi sama terjadi pada nadolol dan metoprolol meskipun pada beberapa studi metoprolol tidak mempengaruhi farmakokinetik lidokain. Antagonis H2 Simetidine mengurangi metabolisme hepatik lidokain. Juga dapat mengurangi klirens lidokain karena penurunan aliran darah hepatik. Peningkatan signifikan dari konsentrasi lidokain dalam plasma telah dilaporkan. Anestesi Lokal Bupivacin dapat mengurangi jumlah lidokain yang berikatan pada α1-acid glycoprotein. PENGGUNAAN Lidokain digunakan pada pemberian injeksi, seperti pada sediaan yang mengandung kortikosteroid, untuk menghilangkan rasa sakit, rasa gatal, dan iritasi lokal lainnya. Lidokain sodium juga digunakan pada injeksi intramuskular dari beberapa antibakterial untuk mengurangi rasa sakit pada saat injeksi. Lidokain juga merupakan obat antiaritmik golongan Ib yang digunakan pada pengobatan aritmia ventrikular, terutama setelah infark miokard. Lidokain juga tersedia dalam infus intravena untuk pengobatan epilepsi yang sulit dikendalikan.
Penggunaan dosis dari lidokain hidroklorida pada anestetik lokal bergantung pada tempat injeksi dan prosedur penggunaan. Dosis penggunaan lidokain secara spesifik untuk individual tidak selalu tersedia pada UK, meskipun produk dari US sering menyediakan informasi tentang penggunaannya. Ketika diberikan dengan adrenalin, dosis maksimum lidokain yang disarankan adalah 500 mg; tanpa adrenalin yang direkomendasikan oleh UK adalah 200 mg dan USA 300 mg, kecuali pada anestesi pada spinal. Larutan Lidocaine HCl mengandung adrenalin 1 dalam 200.000 digunakan untuk infiltrasi anestetik dan memblok nervus termasuk blok epidural. Konsentrasi tinggi dari adrenalin jarang dibutuhkan, kecuali pada dokter gigi. Sedangkan larutan lidokain HCL dengan adrenalin 1 dalam 80.000 banyak digunakan. Dosis seharusnya dikurangi pada anak-anak, orang tua dan pasien yang lemah. Dosis percobaan,biasanya dengan adrenalin, seharusnya diberikan sebelum memulai blok epidural untuk mendeteksi dosis intravaskular yang kurang hati-hati atau dosis subaraknoid. Berikut ini dosis yang direkomendasikan untuk penatalaksanaan anestesi lokal secara individu di USA :
Untuk anestesi infiltrasi perkutan, 5 sampai 300 mg ( 1 dalam 60 mL dari 0,5% larutan, atau 0,5 sampai 30 mL dari 1% larutan).
Dosis untuk memblok saraf perifer tergantung oleh rute penggunaan. Untuk memblok plexus brankial 225 sampai 300 mg (15 sampai 20 mL) dalam larutan 1,5%.
Untuk memblok saraf simpatis larutan 1% direkomendasikan. Dosis 50 mg(5 mL) untuk blok servical dan 50 sampai 100mg (5 sampai 10 mL) untuk blok lumbal.
Untuk anestesi epidural 2 sampai 3 mL larutan dibutuhkan. Untuk anestesi epidural lanjutan,dosis maksimum sebaiknya tidak diulangi terus-menerus lebih dari 90 menit.
Larutan hiperbarik 1,5% atau 5% lidokain HCL dalam glukosa 7,5% tersedia untuk anestesi spinal ; adrenalin tidak bisa digunakan. Dosis sampai 75 mg (1,5 mL) dalam larutan 5% digunakan dalam operasi caesar. Dan 75 sampai 100 mg (1,5 sampai 2 mL) untuk prosedur operasi lainnya.
Untuk anestesi regional IV larutan 0,5% tanpa adrenalin dapat digunakan dalam dosis 50 sampai 300 mg (10 sampai 60 mL) ; dosis maksimum 4 mg/kg direkomendasikan untuk dewasa.
Lidokain juga dapat digunakan dalam berbagai jenia formulasi anestesi permukaan.
Lidokain salep digunakan untuk anestesi pada kulit dan membran mukosa dengan dosis yang direkomendasikan sebesar 20 g dalam 5% salep (setara 1 g lidokain basa) dalam 24 jam.
Gels digunaan untuk anestesi pada saluran kemih dan dosisnya bermacam-macam tiap negara. Di UK diberikan dosis 2% gel.
Larutan topikal digunakan untuk anestesi permukaan dari membran mukosa mulut, tenggorokan, dan saluran kemih atas. Untuk mulut dan tenggorokan digunakan larutan 2%, dapat ditingkatkan 300 mg (15mL). Untuk sakit faringeal obat kumur dibutuhkan, tidak lebih dari 3 jam sekali. Dosis yang direkomendasikan di USA untuk larutan oral topikal adalah 2,4 g. Lidokain dalam konsentrasi 10% digunakan sebagai spray untuk mencegah sakit pada membran mukosa.
Lidokain digunakan secara rektal sebagai supositoria, spray, salep, dan krim untuk mengobati hemoroid dan kondisi perianal lainnya.
Tetes mata mengandung lidokain HCL 4% dengan fluoresin.
Penggunaan pada Aritmia Untuk pengobatan aritmia ventrikular lidokain diberikan secara IV sebagai lidokain HCl. Untuk dewasa, dosis biasanya sekitar 1 sampai 1,5 mg/kg dapat diberikan dan diulangi sampai 3 mg/kg. Lidokain juga digunakan untuk aritmia ventrikular lainnya pada pasien dengan kondisi yang kurang stabil. Infus IV lanjutan biasa direkomendasikan setelah dosis awal sekitar 1 sampai 4 mg/menit. Jarang dibutuhkan infus lanjutan lebih lama dari 24 jam. Pada situasi gawat,lidokain HCl diberikan sebagai injeksi IM 300mgdiulangi bila perlu setelah 60 sampai 90menit. Definisi Prokain adalah ester aminobenzoat untuk infiltrasi, blok, spinal, epidural, merupakan obatstandard untuk perbandingan potensi dan toksisitas terhadap jenis obat-obat anestetik lokal lain.Prokain disintesis dan diperkenalkan tahun 1905 dengan nama dagang novokain. Selama lebihdari 50 tahun, obat ini merupakan obat terpilih untuk anestetik lokal suntikan; namunkegunaannya kemudian terdesak oleh obat anestetik lain, lidokain yang ternyata lebih kuat danlebih aman dibanding dengan prokain.Sebagai anestetik lokal, prokain pernah digunakan untuk anestesi infiltrasi, anestesi blok saraf (nerve block anesthesia), anesthesia spinal,
anesthesia epidural dan anesthesia kaudal. Namun,karena potensinya rendah, mula kerja lambat serta masa kerja yang pendek, maka penggunaannya sekarang ini hanya terbatas untuk anesthesia inflitrasi dan kadang-kadang untuk anesthesia blok saraf. Di dalam tubuh, prokain akan dihidrolisis menjadi PABA, yang dapatmenghambat kerja sulfonamide. Indikasi Diberikan intarvena untuk pengobatan aritmia selama anestesi umum, bedah jantung, atauinduced hypothermia. Kontraindikasi Pemberian intarvena merupakan kontraindikasi untuk penderita miastemia gravis karena prokain menghasilkan derajat blok neuromuskuler. Dan prokain juga tidak boleh diberikan bersama-sama dengan sulfonamide. Bentuk sediaan obat Sediaan suntik prokain terdapat dalam kadar 1-2% dengan atau tanpa epinefrin untuk anesthesia infiltrasi dan blockade saraf dan 5-20% untuk anestesi spinal.sedangkan larutan 0,1-0,2 % dalam garam faali disediakan untuk infuse IV. Untuk anestesi kaudal yang terus menerus,dosis awal ialah 30 ml larutan prokain 1,5%. Mekanisme kerja obat
Pemberian prokain dengan anestesi infiltrasi maximum dosis 400 mg dengan durasi 3050 menit, dosis 800 mg, durasi 30-45 menit.
Pemberian dengan anestesi epidural dosis 300-900 mg, durasi 30-90 menit, onset 515menit.
Pemberian dengan anestesi spinal: preparat 10%, durasi 30-45 menit.
Efek terapi Pada penyuntikan prokain dengan dosis 100-800 mg, terjadi analgesia umum ringan yang derajatnya berbanding lurus dengan dosis. Efek maksimal berlangsung 10-20 menit, danmenghilang sesudah 60 menit. Efek ini mungkin merupakan efek sentral, atau mungkin efek daridietilaminoetanol yaitu hasil hidrolisis prokain. Efek samping Efek samping yang serius adalah hipersensitasi,yang kadang-kadang pada dosis rendahsudah dapat mengakibatkan kolaps dan kematian. Efek samping yang harus dipertimbangkan pula
adalah reaksi alergi terhadap kombinasi prokain penisilin. Berlainan dengan kokain, zat initidak mengakibatkan adikasi. Cara pemberian obat. Cara pemberian obat bius prokain diberikan secara injeksi interavena pada atau sekitar jaringan yang akan di anestesi, sehingga mengakibatkan hilangnya rasa di kulit dan di jaringanyang terletak lebih dalam, misalnya: pada praktek THT atau pencabutan gigi. Dosis pemberian obat
Dosis 15 mg/kgbb. Untuk infiltrasi : larutan 0,25-0,5 dosis maksimum 1000 mg. onset :25 menit, durasi 30-60 menit. Bisa ditambah adrenalin (1: 100.000).
Dosis untuk blok epidural (maksimum) 25 ml larutan 1,5%. Untuk kaudal : 25 ml larutan 1,5%.
Spinal analgesia 50-200 mg tergantung efek yang di kehendaki, lamanya 1 jam.
Farmakokinetik Absorpsi berlangsung cepat dari tempat suntikan dan untuk memperlambat absorpsi perluditambahkan vasokonstriktor. Sesudah diabsorpsi, prokain cepat dihidrolisis oleh esterase dalam plasma menjadi PABA dan dietilaminoetanol. PABA diekskresi dalam urine, kira-kira 80%dalam bentuk utuh dan bentuk konjugasi. 30% dietilaminoetanol ditemukan dalam urine, danselebihnya mengalami degradasi lebih lanjut. Interaksi obat Prokain dan anestetik lokal lain dalam badan dihidrolisis menjadi PABA(para amino benzoic acid), yang dapat menghambat daya kerja sulfonamide. Oleh karena itusebaiknya prokian dan asnestetik lokal lain tidak diberikan bersamaan dengan terapi sulfonamide. Prokain dapat membentuk garam atau konjugat dengan obat lain sehinggamemperpanjang masa kerja obat tesebut. Misalnya garam prokain penisilin dan prokainheparin. Evaluasi Sebagai anestetik lokal, prokain pernah digunakan untuk anesthesia infiltrasi, anesthesia blok saraf, anesthesia spinal, anesthesia epidural dan anesthesia kaudal. Namun karena potensinya rendah, mula kerja lambat serta masa kerjanya pendek, maka penggunaannyasekarang ini hanya terbatas untuk anesthesia blok saraf. Di dalam tubuh,prokain akan dihidrolisismenjadi PABA, yang dapat menghambat kerja sulfonamide.
DAFTAR PUSTAKA 1. Mardjono,Mahar.(1995).Farmakologi dan Terapi Edisi 4,Jakarta,Gaya Baru. 2. Mardjono, Mahar.(2007). Farmakologi dan Terapi Edisi 5, Jakarta, Gaya Baru. 3. Katzung G, Betram. (1997). Farmakologi Dasar Dan Klinik. Edisi 6. Jakarta: EGC 4. Mustchler E. (1991). Dinamika Obat. Bandung: ITB 5. Purwanto H, dkk. (2008). Data Obat Di Indonesia. Edisi 11. jakarta: PT Muliapurna jayaterbit DAFTAR PUSTAKA 1. Catterall w & Mackie K. Anestetik lokal. Di dalam : Goodman & Gilman, editor. Dasar Farmakologi Terapi. Ed.10, vol.1. 2. Katzung BG & Miller RD. Anestetik Lokal. Di dalam : Katzung BG, editor. Farmakologi Dasar dan Klinik. Ed. 8, vol.2. Salemba Medika. Jakarta. 2002. Hal.162-163 3. Martindale. The Complete Drug Reference. 35th ed. Pharmaceutical Press, London. 2007. Available as compiled HTML file, e-book 4. Ganiswarna. S. A. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2005. Hal.332 5. Tan HT dan Rahardja K. Obat-obat penting. Ed. 5. Kelompok Gramedia. Jakarta. 2002. hal. 308,311
