QUALI UALI TY BY DE SIGN (QbD) DALAM PEMBUATAN SEDIAAN INJEKSI
Disusun Oleh: Kelompok 4
NUZLYL LAILY N. N. A.
260112160002 260112160002
RISWANTO NAPITUPULU
260112160024 260112160024
YOHANNA M. HALOHO
260112160030 260112160030
DEVI SURYANI
260112160032 260112160032
CHRISTINE CITRA DEWI
260112160058 260112160058
FIFI FITRIAWATI
260112160062 260112160062
ALISHA DWINAPUTRI
260112160068 260112160068
NADIA ANANDA PUTRI PUTRI
260112160074 260112160074
RIZA YUNIAR
260112160088 260112160088
BOBBY ELLYAS VALLAS
260112160104 260112160104
PROGRAM PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2016
BAB I PENDAHULUAN
I.
ENDAHULUAN
Kata “kualitas” memiliki arti yang berbeda dalam situasi yang berbeda. Kualitas produk mungkin memiliki makna yang lebih besar atau lebih kecil tergantung pada kebutuhan pengguna. Cara termudah untuk mengartikan “kualitas” adalah suatu derajat dari suatu produk untuk tujuan penggunaannya. Pengendalian kualitas (quality (quality control) mencakup control) mencakup semua upaya untuk mengelola kualitas dan dan menjamin terus kualitas dari produk tetap tinggi (Jain, 2006).
Gambar 1. Struktur Kimia Lidokain Hidroklorida (Sumber: dailymed.nlm.nih.gov)
Lidokain hidroklorida memiliki ciri khas bentuk serbuknya hablur, tidak berbau, rasa agak pahir disertai rasa tebal. Penyimpanan harus dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya (FI III, 1979). Injeksi lidokain hidroklorida adalah larutan steril yang dibuat dari Lidokain dengan penambahan asam klorida P dalam air untuk injeksi. Mengandung lidokain hidroklorida C 14H22 N2O.HCL, tidak kurang dari 95% dan tidak lebih dari 105% dari jumlah yang tertera di etiket. Memiliki pH antara 5-7. Wadah dan penyimpanan untuk injeksi lidokain hidroklorida dalam wadah dosis tunggal atau dosis ganda, sebaiknya dari kaca. Injeksi dapat dikemas dalam wadah dosis ganda 50 mL (FI IV, 1995). Indikasi lidokain hidroklorida aritmia ventrikel, terutama setelah infark miokard. Dosis injeksi intravena, pada pasien tanpa gangguan sirkulasi yang berat, 100 mg sebagai bolus selama beberapa menit (50 mg pada pasien dengan BB
lebih ringan atau pasien dengan gangguan sirkulasi yang berat), segera diikuti dengan infus 4 mg/menit selama 30 menit, 2 mg/menit selama 2 jam, kemudian 1 mg/menit; kadarnya dikurangi lagi bila infusnya dilanjutkan lebih dari 24 jam (pantauan EKG dan supervisi dokter ahli jantung). Efek samping yang biasanya dialami adalah pusing, kesemutan, atau mengantuk (terutama bila injeksi terlalu cepat); efek SSP lainnya (bingung, depresi pernapasan dan konvulsi); hipotensi dan bradikardia (sampai terjadi henti jantung); hipersensitivitas. Kontraindikasi gangguan nodus SA, semua derajat blok AV, depresi miokard yang berat; porfiria (BPOM RI, 2015).
BAB II BAHASAN
I.
PEMASTIAN MUTU SEDIAAN STERIL
Sediaan steril adalah sedian yang selain memenuhi persyaratan fisikakimia juga persyaratan steril. Steril berarti bebas mikroba. Sterilisasi adalah proses untuk mendapatkan kondisi steril. Dalam sediaan steril, banyak syarat yang perlu diperhatikan antara lain: Bebas dari mikroorganisme, Bebas dari pirogen, Bebas dari partikulat, Standar yang sangat tinggi dalam hal kemurnian dan kualitas. Berikut kualitas. Berikut ini merupakan alur quality control untuk untuk sediaan steril cair:
a. Pembuatan Secara Aseptik
a.
Komponen setelah dicuci hendaklah ditangani di lingkungan minimal kelas D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.
b.
Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di lingkungan kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.
c.
Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptik hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.
d.
Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses bekukering ( freeze drying ) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau dalam nampan (tray) transfer yang tertutup di lingkungan kelas B.
b. Kontrol Kualitas Sediaan Steril
Quality control adalah bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaannya. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur dalam semua rangkaian pembuatan adalah mutlak untuk menghasilkan obat yang bermutu mulai dari saat obat dibuat sampai pada distribusi obat jadi, sehingga untuk keperluan tersebut harus ada bagian pengawasan mutu yang berdiri sendiri. Pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisa yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan sampel, pemeriksaan, dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi. Pengawasan mutu meliputi juga program uji stabilitas pemantauan lingkungan kerja, validasi, dokumentasi suatu batch, program penyimpanan sampel, dan penyusunan, serta penyimpanan
sesuai dengan spesifikasi yang berlaku dari setiap bahan dan produk termasuk metode pengujiannya. Syarat sediaan steril:
Bebas mikroorganisme
Bebas pirogen
Memiliki kemurnian dan kualitas yang tinggi
Adapun tugas Quality Control adalah sebagai berikut: IMI (Incoming Material Inspection)
IPC (In Process Control)
NPC (Nonpharmaceutical control) c. IMI (I ncoming Material I nspection ) Pemeriksaan Bahan Baku (IMI)
1. Pelaksanaan pengambilan sampel 2. Pemeriksaan dilaboratorium
cek bagian pembelian : administrasi (spesifikasi dan jumlah barang) COA
Setelah pengecekan dan hasilnya sesuai
Laporan
Penerimaan Barang
(LPB)
Diberi label karantina
Sampling laboratorium
Setelah diperiksa dibuat Nota Hasil Pemeriksaan Barang (NHPB)
Release : label hijau, Reject : label merah
Supplier
Barang datang
LBP (Laporan penerimaan barang)
Gudang karantina
Label karantina
Sampling
IMI
Cek administrasi
Cek dokumen pembelian
Periksa laboratorium/COA
NHPB (Nota hasil penerimaan barang)
Label rilis
Label reject
II.
PENGAWASAN BAHAN AWAL, PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADI Spesifikasi. Tiap spesifikasi hendaklah disetujui dan disimpan oleh bagian
Pengawasan Mutu kecuali untuk produk jadi yang harus disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Spesifikasi bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi mengacu pada Butir 10.10 – 10.14; dan revisi berkala dari tiap spesifikasi perlu dilakukan agar memenuhi Farmakope Indonesia edisi terakhir atau compendia resmi lain. Pembelian/Procurement. Pembelian bahan awal adalah suatu aktifitas
penting dan oleh karena itu hendaklah melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok. Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan, dan bila memungkinkan, langsung dari produsen. Dianjurkan agar spesifikasi yang dibuat oleh pabrik pembuat untuk bahan awal dibicarakan dengan pemasok. Sangat menguntungkan bila semua aspek produksi dan pengawasan bahan awal tersebut, termasuk persyaratan penanganan, pemberian label dan
pengemasan, juga prosedur penanganan keluhan dan penolakan, dibicarakan dengan pabrik pembuat dan pemasok. Sehingga, untuk Pengadaan Bahan Awal, dokumen penting yang perlu disiapkan, antara lain : 1. 2.
Kualifikasi Pemasok Pre-audit Questionnaire for Manufacturer of Starting Material ,
3.
Daftar Periksa Audit Mutu / Sistem Mutu,
4.
Daftar pemasok ( supplier/vendor ) yang disetujui, dapat berupa produsen atau distributor bahan awal. Daftar pemasok tersebut berisi antara lain nama pemasok, nama dan alamat pabrik pembuat serta nama bahan yang dipasok.
5.
Quality Assurance Agreement antara pemasok dan pengguna yang antara lain memuat persetujuan spesifikasi, persetujuan audit, pemberitahuan atas perubahan yang dilakukan oleh produsen bahan baku obat, misal perubahan lokasi pabrik, perubahan teknologi pembuatan bahan baku obat.
Contoh Form Daftar Pemasok
a.
Penerimaan Bahan
Pada tiap penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya kerusakan bahan, dan tentang kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok. Sampel diambil oleh personil dan dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal daluwarsa bila ada. Wadah dari mana sampel bahan awal diambil diberi identifikasi. Sampel bahan awal diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian identitas yang dilakukan sendiri. Dilakukan langkah-langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu pengiriman berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok.Bahan awal yang diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu.
Contoh Design/Layout Gudang
Design Ruang Samplin
Produk Antara
Produk antara obat adalah setiap campuran bahan obat yang masih memerlukan satu atau lebih tahapan pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan obat. Produk Ruahan
Produk ruahan obat adalah bahan obat yang telah selesai diolah dan tinggal memerlukan pengemasan untuk menjadi produk setengah jadi. Produk ruahan dari produksi injeksi Lidokain HCl injeksi adalah hasil pengisian ampul. Penanganan Produk Antara dan Ruahan
Produk antara dan ruahan selama menunggu pengujian, disimpan dalam wadah yang sesuai di ruang terpisah. Wadah produk antara dan produk ruahan harus ditutup dengan benar untuk menjamin tidak adanya kontaminasi. Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses, termasuk produk ruahan, hendaklah ditetapkan agar produk tidak mengalami penurunan mutu selama penyimpanan sebelum dilakukan proses selanjutnya. Penetapan batas waktu dan kondisi penyimpanan tersebut hendaklah divalidasi.
Skema Mengelolaan Produk Antara dan Ruahan
b.
Pengambilan sampel
Pengambilan sampel merupakan kegiatan penting di mana hanya sebagian kecil saja dari satu bets yang diambil. Keabsahan kesimpulan secara keseluruhan tidak dapat didasarkan pada pengujian yang dilakukan terhadap sampel yang tidak
mewakili satu bets. Oleh karena itu, cara pengambilan sampel yang benar adalah bagian yang penting dari sistem Pemastian Mutu. Personil yang mengambil sampel telah memperoleh pelatihan awal dan pelatihan berkelanjutan secara teratur tentang tata cara pengambilan sampel yang benar. Pelatihan tersebut meliputi:
pola pengambilan sampel;
prosedur tertulis pengambilan sampel;
teknik dan peralatan untuk mengambil sampel;
risiko pencemaran silang;
tindakan pencegahan yang harus diambil terhadap bahan yang tidak stabil dan/atau steril;
pentingnya memperhatikan pemerian bahan, wadah dan label secara visual; dan
1.
pentingnya mencatat hal yang tidak diharapkan atau tidak biasa.
Bahan Awal
Identitas suatu bets bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan apabila sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap tiap sampel. Pengambilan sampel boleh dilakukan dari sebagian wadah bila telah dibuat prosedur tervalidasi untuk memastikan bahwa tidak satu pun wadah bahan awal yang salah label identitasnya. Mutu suatu bets bahan awal dapat dinilai dengan mengambil dan menguji sampel yang representatif. Sampel yang diambil untuk uji identitas dapat digunakan untuk tujuan tersebut. Jumlah yang diambil untuk menyiapkan sampel representatif hendaklah ditentukan secara statistik dan dicantumkan dalam pola pengambilan sampel. Jumlah sampel yang dapat dicampur menjadi satu sampel komposit hendaklah ditetapkan dengan pertimbangan sifat bahan, informasi tentang pemasok dan homogenitas sampel komposit itu.
2.
Bahan Pengemas
Pola pengambilan sampel bahan pengemas hendaklah setidaknya memperhatikan hal berikut: jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat
bahan (misalnya bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak), metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil hendaklah ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel.
3.
Kegiatan Pengambilan sampel
Pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh tidak baik terhadap mutu. Wadah yang diambil sampelnya hendaklah diberi label yang mencantumkan antara lain isi wadah, nomor bets, tanggal pengambilan sampel dan tanda bahwa sampel diambil dari wadah tersebut. Wadah hendaklah ditutup rapat kembali setelah pengambilan sampel.Semua alat pengambil sampel dan wadah sampel hendaklah terbuat dari bahan yang inert dan dijaga kebersihannya. Instruksi pengambilan sampel hendaklah mencakup :
metode dan pola pengambilan sampel;
peralatan yang digunakan;
jumlah sampel yang diambil;
instruksi pembagian sampel sesuai kebutuhan; jenis wadah sampel yang harus digunakan, yakni apakah untuk pengambilan sampel secara aseptik atau normal;
identitas wadah yang diambil sampelnya; peringatan khusus yang harus diperhatikan terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;
kondisi penyimpanan; dan
instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
Tiap wadah sampel hendaklah diberi label yang menunjukkan:
nama bahan sampel;
nomor bets atau lot;
nomor wadah yang diambil sampelnya;
tanda tangan petugas yang mengambil sampel; dan
tanggal pengambilan sampel.
Sebelum dan setelah tiap pemakaian, alat pengambil sampel hendaklah dibersihkan, jika perlu disterilkan, dan disimpan secara terpisah dari alat laboratorium lain.Pada saat pengambilan sampel hendaklah dilakukan pencegahan agar tidak terjadi pencemaran atau campur baur terhadap atau oleh bahan yang diambil sampelnya. Semua alat pengambil sampel yang bersentuhan dengan bahan hendaklah bersih. Perhatian khusus mungkin diperlukan untuk penanganan bahan yang berbahaya atau berpotensi tinggi. Sampel Pertinggal: -
Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets bahan awal untuk tiap penerimaan hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu.
-
Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets produk jadi dalam bentuk kemasan lengkap hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu. Sampel produk jadi hendaklah disimpan dalam kondisi yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana tertera pada label.
-
Jumlah sampel pertinggal sekurangkurangnya dua kali dari jumlah sampel yang dibutuhkan untuk pengujian lengkap, kecuali untuk uji sterilit as.
-
Sampel pertinggal hendaklah mewakili tiap bets bahan atau produk yang diambil sampelnya. Sampel lain juga dapat diambil untuk memantau bagian proses yang paling kritis (misalnya awal dan akhir proses).
-
Sampel pertinggal dari tiap bets produk jadi hendaklah disimpan hingga satu tahun setelah tanggal daluwarsa. Produk jadi hendaklah disimpan dalam kemasan akhirnya dan dalam kondisi yang ditetapkan. Sampel bahan awal (selain pelarut, gas, dan air) hendaklah disimpan selama minimal dua tahun setelah tanggal pelulusan produk jadi terkait, bila stabilitasnya memungkinkan. Jangka waktu penyimpanan dapat dikurangi bila stabilitasnya lebih singkat daripada yang tercantum dalam spesifikasi.
4. Persyaratan Pengujian
Tiap bahan awal hendaklah diuji terhadap pemenuhan spesifikasi identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain. Bahan pengemas hendaklah memenuhi spesifikasi, dengan penekanan pada kompatibilitas bahan terhadap produk yang diisikan ke dalamnya. Cacat fisik yang kritis dan dapat berdampak besar serta kebenaran penandaan yang dapat memberi kesan meragukan terhadap kualitas produk hendaklah diperiksa. Produk Antara dan Produk Ruahan a. Untuk memastikan keseragaman dan keutuhan bets, pengawasanselamaproses hendaklah dilakukan pengujian sampel yang representatif dari tiap bets produk antara dan produk ruahan untuk identitas, kekuatan, kemurnian dan mutunya. Persetujuan dari Bagian Pengawasan Mutu mutlak diperlukan setelah tahap produksi kritis selesai atau bila produk tersimpan lama sebelum tahap produksi selanjutnya dilaksanakan. b. Produk antara dan produk ruahan yang ditolak hendaklah diberi penandaan dan dikendalikan dengan sistem karantina yang dirancang untuk mencegah penggunaannya dalam proses selanjutnya, kecuali bila produk tersebut dinilai memenuhi syarat untuk kemudian diolah ulang.
c.
Penandaan
Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut: 1.
Nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;
2.
Nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan;
3.
Status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak);
4.
Tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.
5.
Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan hanya oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian pengawasan mutu. Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda dengan label yang digunakan oleh pemasok (misal dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan). Bila status bahan mengalami perubahan, maka label penunjuk status hendaklah juga diubah.
Contoh Label Bahan Awal dari Produsen
Contoh label karantina, diluluskan, dan ditolak
d. Penimbangan
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi. Pengawasan mutu yang dilakukan pada proses
penimbangan adalah pengecekkan kalibrasi alat timbang dan batas ambang mikroba pada ruang timbang. Penimbangan,
penghitungan
dan
penyerahan
bahan
baku,
bahan
pengemas, produk antara dan produk ruahan merupakan suatu bagian dari alur produksi dan didokumentasikan secara lengkap, yaitu ditulis dalam catatan pengolahan batch disertai paraf petugas dan pengawas yang melaksanakan kegiatan tersebut. Catatan pengelolaam batch juga dilengkapi dengan keterangan rekonsiliasi dari tahapan proses. Prosedur penanganan, penimbangan, perhitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk jadi dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis. Bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk jadi yang diserahkan harus telah diluluskan oleh bagian pengawasan mutu. Alat timbang dan alat ukur senantiasa diukur kapasitas, ketepatan, dan ketelitian sebelum digunakan dengan melakukan verifikasi harian sesuai dengan instruksi pada prosedur tertulis. Tempat penimbangan
dan penyerahan harus
dibersihkan setelah selesai dilakukan kegiatan dengan metode sesuai prosedur yang tertulis. Wadah dan peralatan yang digunakan untuk menimbang harus diperiksa terlebih dahulu kebersihannya oleh pengawas. Peralatan dan wadah yang sudah dibersihkan diberi label “BERSIH”.
IV.
PENGAWASAN MUTU PELARUTAN DAN PENYARINGAN
a)
Pelarutan dan Pencampuran
Sediaan injeksi Lidokain HCl merupakan salah satu sediaan steril untuk kegunaan parenteral yang berupa sediaan padat kering (untuk dilarutkan) yang setelah ditambahkan pelarut yang sesuai akan memenuhi syarat larutan injeksi, dimana salah satu syaratnya adalah larutan harus jernih. Oleh sebab itu, semua bahan-bahan harus larut dengan sempurna dalam pembawanya. Aqua pro injeksi digunakan sebagai pembawa dalam sediaan injeksi Lidokain HCl 1%. Berdasarkan kelarutannya, lidokain HCl bersifat sangat mudah larut dalam air. Maka dari itu, semua bahan-bahan tersebut akan terlarut sempurna dalam aqua pro injeksi.
IPC (I n Process Control) : Uji Kejernihan
Pengujian uji kejernihan dengan menggunakan mata secara langsung dilakukan dengan menyinari wadah dari samping dengan latar belakang berwarna hitam dan putih. Latar belakang warna hitam dipakai untuk menyelidiki kotorankotoran berwarna terang, sedangkan latar belakang putih untuk menyelidiki kotoran-kotoran berwarna gelap (Agoes, 2009). Secara umum, setiap sediaan steril harus jernih dan bebas dari kotorankotoran dan partikel. Partikel ini dapat berasal dari partikel-partikel tidak larut yang berasal dari air, bahan kimia, personil yang bekerja, serat dari alat/pakaian personil, alat-alat, lingkungan, atau dari bahan pengemas (gelas, plastik). Untuk infus volume besar, USP menetapkan batas 50 partikel 10 μm dan lebih besar, serta 5 partikel 25 μm dan lebih besar per milliliter. Untuk mengetahui adanya partikel dilakukan dengan mata secara langsung untuk partikel ukuran 50 μm. Sedangkan untuk partikel yang lebih kecil maka diperlukan teknik dan alat khusus.
Tujuan Memberikan rincian pemeriksaan visual larutan injeksi dan tetes mata
terhadap partikel asing yang dapat dilihat dengan mata telanjang dan atau dengan bantuan kaca pembesar.
Ruang Lingkup Protap ini berlaku untuk pemeriksaan sediaan steril berupa larutan (dalam
ampul dan botol/ vial transparan) di Ruang Inspeksi Visual.
Tanggung Jawab -
Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab mengkaji dan mengesahkan Protap ini.
-
Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji kembali dan melatihkan Protap ini kepada Personil terkait serta memastikan bahwa Operator yang melakukan pemeriksaan visual memenuhi kualifikasi yang diperlukan.
-
Supervisor Produksi Steril bertanggung jawab memastikan dan memantau agar seluruh Operator Pemeriksa Visual melaksanakan Protap dengan
benar dan meja visual (lux lampu) sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan. -
Operator Pemeriksa Visual bertanggung jawab pada pelaksanaan Protap ini.
Alat dan Bahan Meja Inspeksi Visual dengan kaca pembesar (magnifier) 3 x dan sumber
cahaya; kertas putih dan hitam
Prosedur -
Petugas tidak diijinkan memeriksa lebih dari satu jam tanpa istirahat. Mereka harus mendapat “istirahat mata” di luar ruang pemeriksaan selama 10 menit dalam tiap jam.
-
Periksa kesiapan meja inspeksi visual: lampu menyala dengan lux yang sesuai.
-
Sediaan diletakkan di depan kertas putih
-
Sediaan disinari dengan cahaya yang cukup
-
Amati kejernihan pada sediaan tersebut dengan memutar wadah sediaan. Lakukan kembali dengan kertas hitam
b)
Penyaringan
Filtrasi atau Penyaringan adalah metode sterilisasi produk larutan obat yang sering digunakan. Sterilisasi yang paling baik adalah dengan menggunakan filter yang dapat menyaring semua mikroorganisme dari proses awal, menghasilkan produk yang steril. Filter tersebut memiliki porositas sebesar 0,2 mm atau lebih kecil. Filter tunggal ataupun kombinasi, validasi harus menggunakan mikroorganisme untuk mensimulasikan kondisi produksi dengan kasus terburuk mengenai ukuran mikroorganisme dalam bahan yang akan disaring. Mikroorganisme harus cukup kecil untuk melewati porositas filter sebagai adanya kemungkinan mikroorganisme terkecil dalam produksi.
IPC (I n Process Control) : Pengujian Saringan Membran
Tujuan Untuk mendeteksi kebocoran pada sistem/ rakitan saringan/ filter sterilisasi.
Ruang Lingkup Protap ini berlaku untuk saringan membran yang digunakan untuk menyaring larutan produk-produk steril.
Tanggung Jawab -
Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji kembali dan melatihkan Protap ini kepada Personil terkait.
-
Operator Departemen Steril bertanggung jawab pada pelaksanaan Protap ini.
-
Supervisor Departemen Steril bertanggung jawab untuk mengawasi proses pengujian saringan membran sesuai dengan Protap ini.
Bahan dan Alat -
Bahan Gas Nitrogen yang disaring melalui filter gas Ø 0,22, air untuk Injeksi (WFI)
-
Alat Alat uji integritas, 2 buah selang steril, 1 lembar aluminium foil steril, 1 buah botol gelas steril bertutup karet 5 L.
Prosedur -
Secara aseptis, di atas meja dalam Ruang Steril dibawah LAF, basahi (rendam) Filter yang akan di uji dengan Air untuk Injeksi (WFI) sampai semua bagian filter terbasahi selama 1 jam.
-
Hubungkan kabel power alat uji integritas (No. 10) dengan stop kontak.
-
Hubungkan selang gas N2 dengan sumber gas N2 (No.1) dan sambungkan ujung konektor selang gas N2 (no.2) ke alat uji (No. 4)
-
Pasang Filter yang akan di test di Filter Housing (dibawah LAF).
-
Tutup Filter Housing, pasang Triclamp pada Filter Housing dan kencangkan.
-
Pasang External Vent Valve pada Filter Housing (No. 11)
-
Hubungkan selang Filter Housing (No. 7) dengan Integrity Tester melalui konektor (No. 3), dengan konfigurasi seperti pada Gambar 1.1.
-
Buka valve sumber gas N2.
-
Aktifkan Power switch, dan tunggu mesin melakukan Self Test sampai selesai. Bila Self Test gagal akan tampak tampilan “Service” pada layar, maka lakukan perbaikan sesuai Protap Pemeliharaan dan Perbaikan Alat Uji Intergitas Saringan.
-
Pada Main Menu pilih Metode Testing.
-
Pilih Test Program untuk memilih program yang sesuai (pastikan menu yang dipilih telah sesuai dengan Nama Filter dan Nama Produk yang akan di test).
-
Tekan tombol Input, kemudian isi Field kelengkapan produk, berupa Nama Operator, Nama Produk dan Nomor Bets produk yang akan di test, dan tekan tombol OK.
-
Tekan tombol Start untuk memulai pengoperasian Filter Integrity Test .
-
Tunggu Proses Testing sampai selesai.
-
Bila filter memenuhi syarat uji integritas, akan muncul :” Flow Within Limit ”, filter dapat dipakai untuk menyaring, bila tidak memenuhi syarat akan tampil “ Flow Outside Limit ”
-
Cetak Hasil Integrity Test, dan lampirkan pada Batch Record.
Gambar 1.1 Filter Housing
Keterangan : 1. Selang nitrogen 2. Koneksi selang nitrogen ke instrument 3. Koneksi ke “filter housing” 4. Koneksi selang nitrogen ke alat 5. Vent 6. Koneksi selang ke alat uji 7. Selang sambungan dari filter housing ke alat uji 8. Koneksi standar “filter housing” 9. “Filter housing” 10. Kabel listrik 11. Vent valve eksternal 12. Pressure gauge
V.
PENGISIAN LIDOCAIN HCL 1ml KE DALAM AMPUL
Sediaan steril adalah bentuk sediaan obat dalam bentuk terbagi-bagi yang bebas dari mikroorganisme hidup. Pada prinsipnya, yang termasuk sediaan ini antara lain sediaan parental preparat untuk mata dan preparat irigasi (misalnya
infus). Sediaan parenteral merupakan jenis sediaan yang unik diantara bentuk sediaan obat terbagi-bagi, karena sediaan ini disuntikkan melalui kulit atau membrane mukosa ke bagian tubuh yang paling efisien, yaitu membrane kulit dan mukosa, maka sediaan ini harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari bahan bahan toksis lainnya, serta harus memiliki tingkat kemurnian yang tinggi. Semua bahan dan proses yang terlibat dalam pembuatan produk ini harus dipilih dan dirancang untuk menghilangkan semua jenis kontaminasi, apakah kontaminasi fisik, kimia, atau mikrobiologis (Pri yambodo, B., 2007). Wadah berhubungan erat dengan produk. Tidak ada wadah yang tersedia sekarang ini yang benar-benar tidak reaktif, terutama dengan larutan air. Sifat fisika dan kimia mempengaruhi kestabilan produk tersebut, tetapi sifat fisika diberikan pertimbangan utama dalam pemilihan wadah pelindung (Lachman, 1994). 1.
Sterilisasi Ampul
Dalam industri besar, tersedia mesin-mesin pembersih ampul semiotomatis dan otomatis. Pada mesin pencuci otomatis pembersihan dilakuakan dengan cairan pencuci panas bersuhu 80C bertekanan tinggi (0,4 Mpa, 4 at) dimana serpihan gelas yang melekat erat pada dinding-dinding dan umumnya baru dapat dihilangkan pada saat sterilisasi melalui kerja panas, juga turut tercuci. Setelah dilakukan penyemprotan dengan cairan pencuci umumnya masih diikuti 2xpencucian dengan air pada tekanan yang sama dan diakhiri dengan air suling (0,05 Mpa, 0,5 at) (voight,1995).
2.
Sterilisasi Peralatan (Validation of Pharmaceutical Processes : 151)
Secara umum, panas kering digunakan untuk sterilisasi bahan – bahan melalui proses pengabuan dari mikroorganisme. Proses ini merupakan kelanjutan atau sekumpulan proses yang dilakukan dalam sebuah oven dengan temperatur sekelilingnya 170°C untuk sterilisasi atau 250°C untuk depirogenisasi. Panas kering digunakan untuk sterilisasi/depirogenisasi alat-alat gelas yang akan digunakan untuk proses produksi secara aseptik. Suhu yang digunakan ini, terlalu tinggi untuk wadah-wadah plastik. Sama seperti sterilisasi uap air, prosesnya dapat diprediksi dan hasilnya dapat dikontrol. Sterilisasi panas kering biasa
digunakan untuk depirogenisasi alat-alat gelas dan bahan-bahan lain yang memiliki kemampuan bertahan pada suhu yang digunakan. Secara umum, validasi untuk alur depirogenisasi untuk proses panas kering selalu termasuk proses sterilisasinya. Panas kering pada temperatur lebih 160oC efektif menghancurkan mikroorganisme hidup dengan sebuah proses kehilangan kelembaban secara inversible. Proses ini berjalan relatif lambat, mengisyaratkan sedikitnya 1 jam pada suhu 160oC tetapi lebih cepat pada temperatur yang tinggi. Panas kering ini sering merugikan beberapa produk.
3.
Filling Prosses
Pengisian ampul dengan larutan obat dilakuakn pada sebuah alat khusus untuk pabrik kecil atau menengah pengisian dilakukan dengan alat torak pengisi yang bekerja secara manual atau elektris. Melalui gerak lengannya larutan yang akan diisikan dihisap oleh sebuah torak kedalam penyemprot penakar dan melalui kebalikan gerak lengan dilakukan pengisiannya (voight,1995). Prosedur : -
Larutan lidocain HCL yang sudah dibuat diinkubasi pada suhu 20-30 oC selama minimal 5 hari di dalam incubator, catat suhu inkubasi setiap hari, setelah 5 hari inkubasi amati apakah larutan tetap jernih.
-
Bila larutan tetap jernih dilanjutkan pengisian sesuai “catatan pengelola bets” yang telah disiapkan untuk validasi proses aseptic.
-
Selama proses pengisian kepala bagian validasi mencatat aktivitas operator pengisian melalui jendela ruang pengisian di koridor (kelas D)
-
Gunakan udara tekanan yang dilewatkan melalui filter 0,2 µm sebagai pengganti penggunaan gas N2 karena dapat menghambat pertumbuhan mikroba.
-
Setelah semua ampul diisi, inkubasikan ampul selama 14 hari :
Sebelum inkubasi semua ampul dibalik balik agar seluruh permukaan terbasahi larutan lidocain HCL
Inkubasi 7 hari pada suhu 20-25 oC
Amati apakah terjadi kekeruhan, catat, balik balikan ampul
Inkubasi kembali selama 7 hari berikutnya pada suhu 30-35 oC
Lakukan monitoring suhu inkubasi secara kontinu dengan data logger
-
Lampirkan hasil monitoring pada catatan pengolahan bets
Lakukan inspeksi visual terhadap semua ampul hasil pengisian pada hari ke7 dan hari ke-14 inkubasi. Amati dan catat jumlah ampul yang keruh.
4.
Penutupan
Penutupan ampul dapat dilakukan dengan 2 cara. Pertama cara peleburan, dimana semburan nyala api diarahkan pada leher ampul yang terbuka dan ampul ditutup dengan membakar disatu lokasi lehernya sambil diputar kontinyu. Kedua cara tarikan, dimana seluruh alat penutup ampul otomat yang digunakan dalam industri bekerja menurut prinsip ini
Pada alat ini sebuah (atau juga 2 buah) semburan api diarahkan pada bagian tengah leher ampul. Setelah gelas melunak bagian atas le her dijepit dengan sebuah pinset (pada kerja manual), atau dilakukan oleh alat khusus (masinel) kemudian ditarik keatas kemudian ampul dapat ditutup (voight,1995).
VI.
PEMASTIAN MUTU PENGEMASAN
A.
Pengemasan
Pengemasan adalah suatu proses pembungkusan, pewadahan atau pengepakan suatu produk dengan menggunakan bahan tertentu sehingga produk terlindungi. Pengemas merupakan wadah yang melindungi keseluruan bahan kemas dari kerusakan yang dilengkapi dengan tulisan, label, keterangan lain yang menjelaskan isi, kegunaan dan informasi lain yang perlu disampaikan kepada konsumen (Voight, 1995).
Klasifikasi kemasan berdasarkan struktur sistem kemas (kontak produk dengan kemasan) adalah: 1. Kemasan primer, yaitu kemasan yang langsung mewadahi atau membungkus obat; 2. Kemasan
sekunder,
yaitu
kemasan
yang
fungsinya
melindungi
kelompok-kelompok kemasan lain; 3. Kelompok tersier, yaitu kemasan untuk mengemas setelah kemasan primer atau sekunder. Kemasan ini digunakan untuk pelindung selama pengangkutan. Bahan kemas yang kontak langsung dengan bahan yang dikemas, dinyatakan sebagai bahan kemas primer, contohnya strip/blister, botol, ampul, vial, plastik dan lain-lain. Sedangkan pembungkus selanjutnya seperti kotak terlipat karton dan sebagainya dinamakan bahan kemas sekunder (Voight, 1995). Ampul adalah wadah berbentuk silindris terbuat dari gelas, yang memiliki ujung runcing (leher) dan bidang dasar datar ukuran normalnya adalah 1, 2, 5, 10, 20, kadang – kadang juga 25 atau 30 ml. Ampul adalah wadah takaran tunggal, oleh karena total jumlah cairannya ditentukan pemakainannya untuk satu kali injeksi (Voight, 1995). Sediaan suntik dibuat secara steril karena sediaan ini diberikan secara parenteral. Istilah steril adalah keadaan bebas dari mikroorganisme baik bentuk vegetatif, nonvegetatif, pathogen maupun nonpatogen. Sedangkan parenteral menunjukkan pemberian dengan cara disuntikkan. Produk parenteral dibuat mengikuti prosedur steril mulai dari pemilihan pelarut hingga pengemasan. Bahan pengemas yang biasa digunakan sebagai sediaan steril yaitu gelas, plastik, elastik (karet), metal. Pengemasan sediaan suntik harus mengikuti prosedur aseptis dan steril karena pengemas ini langsung berinteraksi dengan sediaan yang dibuat, termasuk dalam hal ini wadah. Wadah merupakan bagian yang menampung dan melindungi bahan yang telah dibuat (ansel,1989).
Wadah obat suntik (termasuk tutupnya) harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik secara fisik maupun kimia karena akan mengubah kekuatan dan efektifitasnya. Bila wadah dibuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan tidak berwarna atau berwarna kekuningan, untuk memungkinkan pemeriksaan isinya. Jenis gelas yang sesuai dan dipilih untuk tiap sediaan parenteral biasanya dinyatakan dalam masing-masing monograf. Obat suntik ditempatkan dalam wadah dosis tunggal atau wadah dosis berganda (Ansel, 1989). Wadah dosis tunggal adalah suatu wadah yag kedap udara yang mempertahankan jumlah obat steril yang dimaksudkan untuk pemberian parenteral sebagai dosis tunggal, dan yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat kembali dengan jaminan tetap steril (Ansel,1989) Wadah dosis berganda adalah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya secara berulang tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas atau kemurnian pada bagian yang tertinggal (Ansel, 1989) Wadah dosis tunggal biasanya disebut ampul, tertutup rapat dengan melebur wadah gelas dalam kondisi aseptis. Wadah gelas dibuat mempunyai leher agar dapat dengan mudah dipisahkan dari bagian badan wadah tanpa terjadi serpihan-serpihan gelas. Sesudah dibuka, isi ampul dapat dihisap kedalam alat suntik dengan jarum hipodermik. Sekali dibuka, ampul tidak dapat ditutup dan digunakan lagi untuk waktu kemudian, karena sterilitas isinya tidak dapat dipertanggungjawabkan lagi. Beberapa produk yang dapat disuntikkan dikemas dalam alat suntik yang diisi sebelumnya dengan atau tanpa cara pemberian khusus. Gelas yang digunakan dalam mengemas sediaan farmasi digolongkan menjadi 4 kategori, yaitu : Gelas Tipe 1
Komposisi Borosilikat
Sifat-sifat
Aplikasi
Resistensi terhadap
Sediaan parenteral asidik
hidrolisis tinggi,eksporasi
dan netral, bisa juga
termal rendah
untuk sediaan alkali yang sama
Tipe II
Kaca soda kapur Resistensi hidrolitik relatif Sediaan parenteral asidik (diperlukan
tinggi
dealkalisasi)
dan netral, bisa juga untuk sediaan alkalin yang sesuai
Tipe III
Kaca soda lapur Sama dengan tipe II, tapi
Cairan anhidrat dan
(tidak
produk kurang, sediaan
dengan pelepasan oksida
mengalami
parenteral jika sesuai
perlakuan Tipe NP Kaca soda kapur Resistensi hidrolitik sangat Hanya digunakan (penggunaan
rendah
umum)
untuksediaaan non parenteral (oral, tipikal, dsb)
Tipe 1, 2 dan 3 dimaksudkan untuk produk parenteral
Dan tipe NP dimaksudkan untuk produk non-parenteral dan tipe itu dimaksudkan untuk penggunaan oral dan topical Keempat kategori tersebut tergantung pada bahan kimia dari gelas tersebut
dan kemampuannya untuk mencegah penguraian. Pembuatan sediaan farmasi harus memilih dan menggunakan wadah yang tidak mempengaruhi komposisi dan kestabilan dari produknya. Tipe 1 umumnya merupakan gelas yang paling tahan dari keempat kategori tersebut (Ansel,1989). Persyaratan utama dari larutan yang diberikan secara parenteral ialah kejernihan. Sediaan itu harus jernih, berkilauan, bebas dari semua zat-zat khusus (senyawa yang bergerak, tidak larut) dan pengotor seperti debu, serat baju, serpihan gelas, kelupasan dari wadah gelas atau plastik, yang tanpa disengaja masuk kedalam produk selama proses pembuatan, penyimpanaan dan pemberian. Untuk mencegah masuknya partikel yang tidak diinginkan kedalam produk parenteral, sejumlah tindakan pencegahan harus dilakukan selama pembuatan dan penyimpanan. Misalnya, larutan parenteral yang proses akhirnya disaring s ebelum dimasukkan kedalam wadah. Wadah harus dipilih dengan teliti, yang secara kimia tahan terhadap bahan yang akan dimasukkan dan mempunyai kualitas yang paling
baik untuk memperkecil kemungkinan terkelupasnya wadah dan kelupasan masuk kedalam larutan. Bila wadah telah dipakai, wadah harus dicuci dengan seksama agar bebas dari semua zat asing. Selanjutnya, selama pengisian wadah harus diperhatikan dengan sungguh-sungguh proses pengisian untuk mencegah masuknya debu yang dikandung udara, serat kain, atau pengotoran-pengotoran lain kedalam wadah (ansel,1989). B.
Proses tahapan pengemasan
a.
Pembersihan
Pada umumnya, ampul kosong yang dipasarkan dalam keadaan terbuka memiliki leher yang lebar untuk memudahkan pembersihan dan pengisian. Dengan cara pengisian ampul berulang kali dengan cairan pencuci dan akhirnya dikosongkan dapat diperoleh ampul yang bersih dan menjamin bahwa seluruh partikel pengotor dan serpihan gelas telah dihilangkan. Dalam industri kecil, digunakan beberapa alat pencuci dimana ampulampul dipasang pada kanula dan air ditekan mengalir kedalam ampul melaui kanula bermantel. Suplai air dihentikan digantikan dengan aliran udara bertekanan yang menekan keluar sisa-sisa air sampai ampul mengering. Dalam industri besar, tersedia mesin-mesin pembersih ampul semiotomatis dan otomatis. Pada mesin pencuci otomatis pembersihan dilakuakan dengan cairan pencuci panas bersuhu 80 oC bertekanan tinggi (0,4 Mpa, 4 at) dimana serpihan gelas yang melekat erat pada dinding-dinding dan umumnya baru dapat dihilangkan pada saat sterilisasi melalui kerja panas, juga turut tercuci. Setelah dilakukan penyemprotan dengan cairan pencuci umumnya masih diikuti 2 kali pencucian dengan air pada tekanan yang sama dan diakhiri dengan air suling (0,05 Mpa, 0,5 at) (voight,1995). b.
Pengisian
Pengisian ampul dengan larutan obat dilakukan pada sebuah alat khusus untuk pabrik kecil atau menengah pengisian dilakukan dengan alat torak pengisi yang bekerja secara manual atau elektris. Melalui gerak lengannya larutan
yangakan diisikan dihisap oleh sebuah torak kedalam penyemprot penakar dan melalui kebalikan gerak lengan dilakukan pengisiannya (voight,1995). c.
Penutupan
Penutupan ampul dapat dilakukan dengan 2 cara. Pertama cara peleburan, dimana semburan nyala api diarahkan pada leher ampul yang terbuka dan ampul ditutup dengan membakar disatu lokasi lehernya sambil diputar kontinyu. Kedua cara tarikan, dimana seluruh alat penutup ampul otomatis yang digunakan dalam industri bekerja menurut prinsip ini.
Gambar 2: Cara Tarik Pada alat ini sebuah (atau juga 2 buah) semburan api diarahkan pada bagian tengah leher ampul. Setelah gelas melunak bagian atas leher dijepit dengan sebuah pinset (pada kerja manual), atau dilakukan oleh alat khusus (masinel) kemudian ditarik keatas kemudian ampul dapat ditutup.
Gambar 3: Skema alat otomatis penuh untuk pembersihan,sterilisasi,dan pendinginan ampul,jenis CRT A 08,serta untuk pengisian dan penutupan ampul 1 sampai 5 ml atau 5 sampai 30 ml,jenis AVR 04 d.
Penyimpanan
Lidokain harus disimpan dalam suhu lebih kecil dari 40 oC, lebih baik antara
15-30oC.,
hindari
penyimpanan
pada
pendinginan.
Wadah
dan
penyimpanan dalam wadah yang tertutup baik (FI IV, 1995).
C.
Quality Control of Packaging Quality Control Bahan Kemas Primer Pre Formulasi
Bahan kemas primer yang digunakan adalah ampul. Sebelum ampul digunakan, sedapat mungkin dilakukan sterilisasi dengan menggunakan cara panas basah (otoklaf). Bila memungkinkan, proses sterilisasi dilakukan di area steril yang berpintu ganda berhubungan langsung dengan ruang kelas A. Namun apabila digunakan kereta otoklaf, saat dikeluarkan menuju ruang kelas B sebaiknya terdapat UDAF (Unidirectional air flow) yang sama dengan ruang kelas A sehingga ampul selalu terjaga . Bila tidak digunakan cara panas basah, dapat digunakan dengan menggunakan radiasi sinar gamma atau gas etilen oksida. Bahan kemas ini kemudian harus dibungkus dengan lapisan pelindung yang dapat menjaga integritas kestabilannya hingga sampai di ruang produksi kelas A. Proses transfer dapat dilakukan dengan menggunakan passbox (BPOM, 2013).
Quality Control Bahan Kemas Primer Post Formulasi
Dilakukan uji coba kebocoran ampul pada seluruh ampul pada satu bets. Ampul diletakkan pada posisi terbalik dalam otoklaf. Ampul yang tidak tertutup rapat (bocor) akan kosong pada saat pemeriksaan visual. Dapat juga digunakan dengan cara manual (BPOM, 2013).
VII.
EVALUASI FISIKA
1.
Penetapan pH (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 1039-1040) pH suatu sediaan injeksi perlu diukur karena sediaan injeksi harus
memiliki pH yang sesuai dengan pH dalam tubuh. pH dari sediaan injeksi diukur dengan menggunakan pH meter. pH meter yang digunakan berupa alat potensiometrik yang mampu mengukur harga pH hingga 0,02 unit pH menggunakan elektrode indikator yang peka terhadap ion hidrogen, elektrode kaca, dan elektrode pembanding yang sesuai seperti elektrode kalomel atau elektrode perak-perak klorida. Namun jika yang diperlukan hanya harga pH perkiraan, dapat digunakan indikator dan kertas indikator seperti pH universal. Berdasarkan Farmakope Indonesia edisi IV, persyaratan pH untuk sediaan injeksi lidokain hidroklorida antara 5,0-7,0. Prosedur pengukuran pH menggunakan pH meter yaitu: 1) pH meter disiapkan. 2) pH meter dibakukan dengan menggunakan larutan dapar yang sesuai. 3)
Elektrode dan sel kemudian dibilas dengan larutan uji.
4)
Isi sel dengan sedikit larutan uji dan baca harga pH.
Pengukuran pH dengan menggunakan pH indikator seperti pH universal dilakukan dengan menyiapkan larutan uji, selanjutnya dicelupkan pH universal ke dalam larutan dan didiam sejenak. Warna yang dihasilkan pH universal kemudian dicocokkan dengan referensi warna pada pH universal untuk diketahui harga pH dari larutan uji.
2.
Uji Kejernihan Larutan (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 998) Sediaan injeksi yang berupa larutan harus bebas dari partikel yang dapat
diamati pada pemeriksaan secara visual. Suatu cairan dinyatakan jernih jika
kejernihannya sama dengan pelarut yang digunakan dalam sediaan tersebut dengan kondisi yang akan dijelaskan dalam prosedur, atau jika opalesensinya tidak lebih nyata dari Suspensi padanan I. Prosedur uji kejernihan larutan berdasarkan Farmakope Indonesia edisi IV yaitu: 1)
Dua tabung reaksi alas datar diameter 15 mm, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral disiapkan.
2)
Pada tabung pertama dimasukkan larutan sediaan uji dan tabung kedua dimasukkan Suspensi padanan yang sesuai (Suspensi padanan dibuat segar), volume kedua larutan harus sampai setinggi 40 mm.
3)
Isi dari kedua tabung dibandingkan setelah 5 menit pembuatan Suspensi padanan dengan latar belakang hitam. Pengamatan dilakukan dengan menggunakan difusi cahaya sehingga dapat langsung dibedakan antara larutan sediaan uji dengan Suspensi padanan.
3.
Bahan Partikulat Dalam Injeksi (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 981984) Bahan partikulat merupakan zat asing, tidak larut dan melayang, kecuali
gelembung gas, yang tanpa disengaja ada dalam larutan parenteral. Sediaan injeksi yang berupa larutan harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada pemeriksaan secara visual, namun untuk partikel yang ukurannya lebih kecil dan sulit dilihat secara kasat mata membutuhkan teknik dan alat khusus. Prosedur untuk sediaan injeksi volume besar dan injeksi volume kecil berbeda. Sediaan injeksi lidokain hidroklorida yang ada di pasaran umumnya berupa dosis tunggal dan di bawah 100 mL, sehingga untuk sediaan ini menggunakan prosedur untuk injeksi volume kecil. Terdapat 2 metode untuk mengetahui jumlah partikel pada sediaan injeksi volume kecil, yaitu metode manual dan metode elektronik.
Metode manual Air hasil saringan dari suspensi baku partikel 10 µm diambil dari
pengaturan berbagai ambang ukuran partikel (mulai dari 5 µm hingga 15 µm). Kurva hitungan partikel terhadap ambang ukuran partikel yang sesuai dibuat
untuk menetapkan distribusi ukuran yang teramati. Presentase resolusi dihitung dengan rumus:
/2 % = (100 ) − Dimana: D = diameter rata-rata partikel; Var U dan Var B berturut-turut adalah varian distribusi ukuran teramati dan distribusi partikel baku yang tertera pada etiket. Resolusi tidak lebih dari 10%. Metode elektronik
Distribusi
luaran
voltase
sensor
partikel
direkam
menggunakan
penganalisis multi saluran sambil mengambil contoh suspensi dengan ukuran partikel baku 10 µm. Perhitungan metode ini sama dengan perhitungan metode manual. Resolusi tidak lebih dar 10%. 4.
Uji Keseragaman Volume (Farmakope Indonesia, edisi III, hlm. 19) atau Penetapan Volume Injeksi Dalam Wadah <1131> (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 1044) Uji keseragaman volume atau penetepan volume injeksi dalam wadah
merupakan uji yang sama, yaitu untuk memastikan volume dari sediaan injeksi sudah sesuai dengan penandaan yang tertera dan
kelebihan volume sediaan
injeksi yang telah dibuat sudah sesuai dengan yang dianjurkan. Berdasarkan Formularium Nasional edisi II, sediaan injeksi lidokain hidroklorida memiliki volume sebanyak 1 ml. Sehingga prosedur untuk uji ini yaitu: 1)
5 sediaan injeksi disiapkan.
2)
Larutan uji diambil dengan menggunakan alat suntik hipodermik kering.
3)
Larutan uji yang sudah diambil dipindahkan ke dalam gelas ukur kering yang telah dibakukan, kemudian volume dari larutan uji dicatat.
Selain prosedur diatas, dapat juga digunakan prosedur lain, yaitu dengan menimbang berat dari larutan uji dari 5 sediaan injeksi, volume didapatkan dengan membagi berat larutan uji dengan berat jenis larutan uji. Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji satu per satu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.
Tabel 1 Kelebihan Volume Yang Dianjurkan Sesuai Dengan Volume Yang Tertera Dalam Penandaan Kelebihan volume yang dianjurkan
Volume tertera dalam
Untuk Cairan
Untuk Cairan
encer
kental
0,5 ml
0,10 ml
0,12 ml
1,0 ml
0,10 ml
0,15 ml
2,0 ml
0,15 ml
0,25 ml
5,0 ml
0,30 ml
0,50 ml
10,0 ml
0,50 ml
0,70 ml
20,0 ml
0,60 ml
0,90 ml
30,0 ml
0,80 ml
1,20 ml
50,0 ml atau lebih
2%
3%
penandaan
5.
Uji Kebocoran Uji kebocoran dilakukan untuk memastikan jika sediaan injeksi tidak
mengalami kebocoran setelah disegel. Untuk menguji ini pada sediaan ampul, dapat dilakukan dengan merendam ampul yang sudah di segel ke dalam bak pewarna (pewarna yang digunakan biasa metilen biru) dan bisa bersamaan dengan penambahan tekanan dari vakum. Munculnya warna didalam ampul menunjukkan adanya kebocoran di ampul tersebut (Hambleton et al., 1994).
VIII. EVALUASI BIOLOGI SEDIAAN STERIL A.
Uji efektivitas pengawet antimikroba
Menunjukkan efektifitas pengawet antimikroba yang ditambahkan pada sediaan dosis ganda yang dibuat dengan basis atau bahan pembawa berair seperti produk parenteral yang dicantumkanpada etiket produk yang bersangkutan. Prinsip: Pengurangan jumlah mikroba yang dimasukkan ke dalam sediaan yang mengandung pengawet dalam selang waktu tertentu dapat digunakan sebagai parameter efektifitas pengawet dalam sediaan. Inokulasi mikroba pada sediaan dengan
cara
menginkubasi
tabung
bakteri
biologik
(Candida Albicans,
Aspergillus Niger, Pseudomonas aeruginosa dan Staphylococcus aureus) yang berisi sampel dari inokula pada suhu 20-25C dalam media Soybean-Casein Digest Agar. Suatu pengawet dinyatakan efektif di dalam contoh yang diuji, jika:
Jumlah bakteri viabel pada hari ke-14 berkurang hingga tidak lebih dari 0,1% dari jumlah awal.
Jumlah kapang dan khamir viabel selama 14 hari pertama adalah tetap atau kurang dari jumlah awal.
Kandungan zat antimikroba Khusus Pengawet : Metode I
Kromatografi gas (Benzil alkohol,
Klorbutanol, Fenol,Nipagin-Nipasol) Metode II
Polarigrafi (Fenil
Raksa (II) Nitrat, Timerosal) Menentukan kadar pengawet terendah yang masih efektif dan ditujukan untuk zat-zat yang paling umum digunakan untuk menunjukkan bahwa zat yangtertera memang ada, tetapi tidak lebih dari 20% dari jumlah yang tertera di etiket.Penentuan kandungan zat antimikroba menggunakan kromatografi gas atau polarografi (sesuaikan dengan pengawet yang digunakan) Persyaratan: Produk harus mengandung sejumlah zat antimikroba seperti yang tertera pada etiket ±20%. kandungan zat antimikroba dinyatakan dalam satuan b/v atau v/v.
B.
Uji Batas Mikroba Tujuan : Uji batas mikroba dilakukan untuk memperkirakan jumlah
mikroba aerob viabel di dalam semua jenis perbekalan farmasi, mulai dari bahan baku hingga sediaan jadi, dan untuk menyatakan perbekalan farmasi tersebut bebas dari spesies mikroba tertentu. Prosedur : Siapkan 10 ml contoh atau 10 g contoh untuk setiap uji
seperti yang tertera pada masing-masing monografi. Spesimen yang akan diuji disiapkan sedemikian rupa sesuai dengan sifat fisiknya dan tidak mengubah jumlah dan jenis mikroba yang semula ada hingga diperoleh larutan atau suspensi dari semua atau sebagian spesimen dalam bentuk yang sesuai dengan prosedur uji yang akan dilaksanakan. Untuk spesimen cair yang terdiri dari larutan, suspensi dalam air atau suatu pembawa hidroalkoholik yang mengandung etanol kurang dari 30%, dan untuk bahan padat yang mudah larut dan praktis larut sempurna di
dalam 90 ml dapar fosfat pH 7,2 atau media tertentu, lakukan pengujian seperti tertera pada Angka Mikroba Aerob Total ,
Uji Staphtyloccus
aureus dan
Pseudomonas aeruginosa, Uji Salmonella sp dan Escherichia coli.
C.
Uji pirogenitas
Uji pirogenitas adalah uji yang dilakukan untuk mengetahui apakan suatu sediaan uji bebas pirogen atau tidak (Anonim, 1995) dengan maksud untuk membatasi resiko reaksi demam yang dapat diterima oleh pasien apabila diinjeksi dengan suatu sediaan farmasi (Suwandi, 1988). Uji pirogenitas biasanya menggunakan kelinci. Pengujian ini ditetapkan di USP pertama kali pada tahun 1942 dan merupakan pengujian resmi untuk menentukan non-pirogenitas sediaan farmasi. Sejak diketahui bahwa endotoksin ternyata mampu menggumpalkan sel darah Limulus, kemudian dikembangkan suatu pengujian untuk mendeteksi adanya endotoksin dengan menggunakan reagensia yang dibuat dari sel darah Limulus. Pengujian ini kemudian dikenal sebagai metode Limulus Amebocyt Lysate (LAL Test).
D.
Uji Endotoksin
Uji dilakukan dengan menggunakan LAL reagen yang memiliki sensitivitas 0,25 EU/mL. Metode ini bisa dilakukan dengan single test vial (STV) dan multi test vial (MTV). Untuk MTV, sampel diambil 0,1 ml dan ditambahkan 0,1 ml LAL reagent, kemudian diinkubasi pada suhu 37°C±1ºC selama 60±2 menit. Sampel dinyatakan positif mengandung endotoksin (> 0,25 EU/mL) bila terbentuk gel dan sampel dinyatakan negatif endotoksin (< 0,25 EU/mL) bila tidak terbentuk gel setelah tabung dibalik 180º secara perlahan.
E.
Uji Sterilitas
Asas: larutan uji + media perbenihan, inkubasi 2000-250 °C. Metode uji pengujian: 1. Inokulasi langsung ke media uji
Inkubasi
Jika tidak dinyatakan lain, di dalam monografi atau dalam bab ini, inkubasi campuran uji dengan media tioglikolat cair (atau media tioglikolat alternatif, jika dinyatakan) selama 14 hari pada suhu 30° hingga 35 °, dan dengan soybean-casein digest medium pada suhu 20° hingga 25 °.
Pengamatan pertumbuhan pada media secara visual sesering mungkin sekurang-kurangnya pada hari ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau ke-8 dan pada hari terakhir pada masa uji. Jika zat uji menyebabkan media menjadi keruh sehingga ada atau tidaknya pertumbuhan mikroba tidak segera
dapat
ditentukan secara visual, pindahkan sejumlah memadai media ke dalam tabung baru yang berisi media yang sama, sekurangnya 1 kali antara hari ke-3 dan ke-7 sejak pengujian dimulai. Lanjutkan inkubasi media awal dan media baru selama total waktu tidak kurang dari 14 hari seak inokulasi awal. 2. Teknik penyaringan membrane Teknik penyaringan membran digunakan untuk bahan cair yang dapat diuji dengan cara inokulasi langsung ke dalam media uji. Jumlah uji tidak kurang dari volume dan jumlah seperti yang tertera pada Pemilihan spesimen uji dan masa inkubasi.
IX. EVALUASI KIMIA A.
Identifikasi
Lidokain HCl dapat diidentifikasi dengan menggunakan spektroskopi inframerah. Berdasarkan Farmakope Indonesia V, cara identifikasi lidokain HCl dalam sediaan injeksi adalah dengan memasukkan sediaan ke dalam corong pisah sejumlah larutan injeksi setara dengan lebih kurang 300 mg lidokain hidroklorida, diekstraksi empat kali, tiap kali dengan 15 ml kloroform P, lapisan kloroform dibuang . Kemudian diambahkan dengan 2 ml natrium hidroksida 2 N pada lapisan air dalam corong pisah, diekstraksi empat kali, tiap kali dengan 15 ml kloroform P. Ekstrak kloroformkemudian dikumpulkan, dan diuapkan dengan aliran udara hangat hingga kering. Hablur yang terbentuk kemudian dilarutkan dalam heksan P, diuapkan dengan aliran udara hangat, residu dikeringkan dalam hampa udara di atas silika gel P selama 24 jam; spektrum serapan inframerah
residu yang diperoleh dan didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Lidokain BPFI (Kementrian Kesehatan RI, 2013).
Gambar 1. Spektrum serapan inframerah dari : A. Lidokain BPFI, B. Lidokain HCl dalam sediaan (Kumar et al , 2010).
Penetapan kadar
Injeksi Lidokain Hidroklorida adalah larutan steril lidokain hidroklorida dalam Air untuk Injeksi atau larutan steril yang dibuat dari lidokain dengan penambahan asam klorida P dalam Air untuk Injeksi. Mengandung lidokain hidroklorida, C14H22 N2O.HCl, tidak kurang dari 95,0% dan tidak lebih dari 105,0% dari jumlah yang tertera pada etiket (Kementrian Kesehatan RI, 2013). Penetapan kadar lidokain hidroklorida dalam sediaan injeksi dapat dilakukan dengan menggunakan Kromatografi cair kinerja tinggi. Fase gerak yang digunakan adalah campuran asam asetat glasial P dan air dengan perbadingan 50 : 930 (pH 3,40 diatur dengan natrium hidroksida 1 N). Persiapan sampel (larutan uji) dilakukan dengan mencampur 4 bagian volume larutan injeksi dengan 1 bagian volume asetonitril P, hingga waktu retensi lidokain kurang lebih 4-6 menit. Saring dengan penyaring membran (dengan porositas 1 µm atau lebih kecil) dan awaudarakan (Kementrian Kesehatan RI, 2013). Persiapan Larutan baku dilakukan dengan meninmbang 85 mg Lidokain BPFI, dimasukkan ke dalam labu ukur 50 ml. Diarutkan dalam 0,5 ml asam
klorida 1 N, jika perlu dihangatkan, lalu diencerkan dengan Fase gerak sampai 50 ml. Larutan ini mengandung lidokain HCl 1,7 mg/ml. Kromatograf cair kinerja tinggi harus dilengkapi dengan kolom 3,9 mm x 30 cm berisi bahan pengisi L1, detektor elektrokimia dengan tegangan ±650 mV, pengatur arus latar belakang dan pencatat yang sesuai. Laju alir yang digunakan adalah 1 ml per menit. Untuk mengukur, Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,5%. Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µl) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung jumlah dalam mg lidokain hidroklorida, C14H22N2O.HCl, dalam tiap ml injeksi yang digunakan, dengan rumus:
270,80 dan 234,34 berturut-turut adalah bobot molekul lidokain hidroklorida dan lidokain; C adalah kadar Lidokain BPFI dalam mg/ml Larutan baku; V adalah volume injeksi yang digunakan dalam ml ; rU dan rS berturutturut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku (Kementrian Kesehatan RI, 2013).
BAB III PENILAIAN RESIKO DAN PENENTUAN TITIK KRITIS
3.1. Manajemen resiko
Setiap proses yang mempunyai risiko harus melalui Manajemen Risiko Mutu. Risiko ini dapat mempengaruhi kualitas produk farmasi. Manajemen Risiko Mutu ini merupakan persyaratan CPOB. Di dalam CPOB 2012 Manajemen Risiko Mutu tertuang dalam Aneks 14 MANAJEMEN RISIKO MUTU halaman 308-321. Manajemen Risiko Mutu: Proses sistematis untuk menilai mengendalikan, mengomunikasikan dan mengkaji risiko terhadap mutu produk jadi sepanjang siklus hidup. Manajemen Risiko Mutu (MRM) merupakan perangkat yang efektif dalam mempertahankan dan meningkatkan mutu produk farmasi. Secara umum risikoadalah kombinasi kemungkinan terjadi kerusakan (produk farmasi) dan tingkat keparahan dari kerusakan tersebut. MRM ini suatu pendekatan yang terbukti efektif mengidentifikasi secara proaktif risiko-risiko yang mungkin terjadi berkaitan dengan mutu. Adanya pendekatan ini lebih menjamin terpenuhinya mutu yang tinggi. Singkatnya dengan perangkat MRM ini sudah dikaji dan dihitung risiko-risiko yang mungkin terjadi sehingga bisa diantisipasi munculnya risiko dan sudah dipersiapkan penanganannya sehingga risiko tersebut tidak mengganggu mutu produk. Adanya antisipasi sebelum munculnya risiko membuat industri siap dengan permasalahan yang mungkin terjadi, kesiapan ini sangat membantu dalam mengambil keputusan yang tepat.
Skema penilaian resiko 3.2.CQAS (Critical Quality Attributes) Penntuan Titik Kritis
Sebuah CQA didefinisikan sebagai karakteristik fisik, kimia, biologi, atau properti mikrobiologi yang harus berada dalam batas ,rentang atau distribusi yang tepat, untuk memastikan kualitas produk yang diinginkan. CQAs produk dapat ditentukan berdasarkan pengetahuan sebelumnya dan profil produk target, dan mereka harus selalu dipertimbangkan selama perumusan dan proses pembangunan. Misalnya, pirogenitas (dan dalam kebanyakan kasus konten endotoksin) ad sebuah CQA penting untuk semua produk steril. (Akers, 2010;2005) Titik kritis yang harus diperhatikan dalam proses pembuatan produk steril contohnya adalah sterilisasi dengan menggunakan autoklaf. Maka titik yang akan dipantau adalah parameter proses sterilisasi dimana waktu dan suhu pada in-process bioburden limits untuk proses pemanasan dengan lembap harus dikontrol untuk menjamin sterilitas produk. Sebagai
tambahan kepada kontrol sterilisasi proses, sebuah pengisian komponen secara
aseptik
juga
harus
dilakukan
untuk
mencegah
terjadinya
kontaminasi mikroba. Pengendalian lingkungan dapat melalui barrier fisika
seperti
isolator
yang
juga
dapat
memonitoring
suasana
udara,permukaan dan personal saat pengisian aseptis.(Tidswell and mc garvey,2006).
DAFTAR PUSTAKA
Akers J. Risk and scientific considerations in the environmental monitoring of isolators in aseptic processing. Am Pharm Rev. 2010;13(1):92 – 6. Akers J, Agalloco J. Risk analysis for aseptic processing: the Akers-Agalloco. Method PharmTech. 2005;29(11):74 – 88. Ansel,H.C. 1989. Pengatar Bentuk sediaan Farmasi. Edisi 4. Jakarta: UI Press Agoes, Goeswin. 2009. Sediaan Farmasi Steril . Bandung: Penerbit ITB Badan POM RI. 2015. Pusat Informasi Obat Nasional: Lidokain Hidroklorida. Tersedia
di
http://pionas.pom.go.id/monografi/lidokain-hidroklorida-
lignokain-hidroklorida [diakses 3 Oktober 2016]. BPOM RI. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril . Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta BPOM.2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril . Jakarta. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia, edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia, edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia Jain, P.L. 2006. Quality Control and Total Quality Management . Tata McGrawHill Publishing Company. New Delhi. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, 606, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta. Kumar P, Awasthi R, Kumar PR, Kumar M, Kumar MP. Mucoadhesivein situ gels of local anaesthetic for periodontia. Der Pharm Lettre 2010 ; 2 : 28-39 Kurniawan, Dhadang Wahyu. 2012. Teknologi Sediaan Farmasi. Purwokerto: Laboratorium Farmasetika Unsoed.
