Pembuatan Lidokain HCl dan epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi lokal
http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksisebagai-anastesi-lokal/ Posted in Herbal | 0 comment
BAB I PENDAHLAN
!"! Latar Belakang olume ume Parentera Parenteral l (SVP Sediaan parenteral Sediaan parenteral volume kecil atau Small Vol (SVP adalah larutan dengan volume kecil !ang digunakan untuk injeksi dan dikemas pada "adah #$$ ml atau kurang (%SP &'. Salah satu contoh sediaan parenteral volume kecil adalah anastesi lokal.
Perkembangan anestesi lokal hampir sejal Perkembangan sejalan an dengan anestesi umum. Seperti haln!a anest anestesi esi umum maka perkembangan anestesi lokal juga dimulai dari bentuk sederhana. )nestesi lokal pertama adalah kokain !aitu suatu alkaloid !ang diperoleh dari daun suatu tumbuhan alangalang di pegunungan )ndes (Peru !ang pertama kali digunakan sebagai penghilang rasa n!eri pada pengobatan mata kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun #*+' dikembangkan anestetik lokal secara sintesis dan ditemukan prokain dan ben,okain pada tahun #+$ !ang disusul oleh ban!ak derivat lain seperti tetrakain butkain dan chincokain. emudian muncul anestetik lokal seperti lidokain (#+0 mepivakain (#+0 prilokain (#+1& dan bupivakain (#+10 (2atterall and 3ackie '$$1. S!arat untuk sediaan anestesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran gigi diantaran!a : memili mem iliki ki akt aktivi ivitas tas !an !ang g ti tinggi nggi !an !ang g dapa dapatt men menjam jamin in anas anastes tesii !an !ang g kom kompli plitt unt untuk uk sel seluru uruh h treatment gigi 4 memiliki onset (mula kerja !ang cepat4 masa kerja !ang adekuat dalam rentang &$-1$ menit4 toksisitas sistemik !ang lemah4 memiliki perbadingan efikasi !ang lebih tinggi dibanding toksisitasn!a4 dan reaksi efek samping !ang lemah (5ahn '$$#. onsentrasi anastesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran gigi cukup besar karena volume vol ume !an !ang g dapa dapatt dii diinje njeksi ksikan kan ke muk mukosa osa ter terbat batas. as. )n )nest estesi esi lok lokal al umu umumn! mn!aa dik dikomb ombina inasi si dengan vasokonstriktor vasokonstriktor terutama epinefrin dengan konsen konsentras trasii bervar bervariasi iasi mulai dari 6g/ml (#:'$$.$$$ sampai '$6g/ml (#:$.$$$. ombinasi anatesi lokal dengan vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari anestesi dan mengurangi laju absorpsi pada tempat pen!untikan untuk mengurangi potensi toksisitas sistemik (5ahn '$$#.
7idokain adalah aminoeth!lamida !ang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan maupun mau pun inf infilt iltras rasi. i. 7id 7idokai okain n ada adalah lah ane aneste stetik tik lok lokal al kuat !a !ang ng dig diguna unakan kan sec secara ara lua luass den dengan gan pemberian topikal dan suntikan. )nestesi terjadi lebih cepat lebih kuat lebih lama dan lebih ekstensif daripada !ang ditimbulkan oleh prokain. (2atterall and 3ackie '$$1. 3utu da 3utu dari ripa pada da an anes este tesi si lo loka kall di dipe peng ngar aruh uhii ol oleh eh be bent ntuk uk fo form rmul ulas asii ob obat at pe pena namb mbah ahan an vasoko vas okonst nstrik riktor tor pen penga" ga"et et dan ant antiok ioksid sidan. an. om ombin binasi asi lid lidokai okain n den dengan gan epi epinef nefrin rin seb sebaga agaii vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari lidokain dan mengurangi potensi oksidasi toksi tok sisit sitas. as. 8os 8osis is lid lidoka okain in !an !ang g dig diguna unakan kan pad padaa bid bidang ang kedo kedoter teran an gig gigii ada adalah lah '9 deng dengan an epinefrin # : *$.$$$. S!arat dari sediaan parenteral adalah steril bebas partikel dan bebas pirogen. Sterilitas dapat diartikan suatu kondisi !ang bebas dari mikroba viabel ()nonim #++. ondisi steril pada sediaan tidak dicapai han!a dengan mengandalkan proses sterilisasi sediaan akan tetapi harus ditangani sejak a"al mulai dari bahan baku dan pemba"a !ang memenuhi pers!aratan fasilitas peralatan !ang digunakan ruangan !ang memenuhi s!arat personel !ang terlatih proses pembuatan dan pengendalian mutu produk !ang dihasilkan. Proses produksi merupakan salah satu aspek !ang sangat mempengaruhi mutu dari produk !ang dihasilkan. %ntuk itu setiap tahapan dari proses produksi !ang dilakukan haruslah dimonitor dengan baik agar standar mutu !ang diinginkan dapat tercapai. una meminimalisir kontaminasi pada saat pengisian dan pengemasan maka dapat digunakan metode pencucian kemasan pengisian dan pengemasan sediaan injeksi ampul dalam satu line. 3etode ini memungkinkan untu un tuk k me menu nuru runk nkan an re resi siko ko ko kont ntam amin inas asii la laru ruta tan n da dari ri ke kema masa san n ka kare rena na am ampu pull !a !ang ng te tela lah h disterilisasi langsung diisi dengan produk dan ditutup langsung. Pada peng Pada pengemb embang angan an pro produk duk kal kalii ini akan dik dikemb embangk angkan an sed sediaa iaan n kom kombin binasi asi lid lidokai okain n dan epin ep inef efri rin n se seba bagai gai ana anast stes esii lo lokal kal pad padaa bi bida dang ng ke kedok dokte tera ran n gi gigi gi den denga gan n te tehni hnik k pr produ oduks ksii menggunakan mesin pencucian kemasan dan pengisian cairan injeksi dalam satu line untuk mengurangi resiko kontaminasi. !"# $ujuan
3engembang 3engem bangkan kan pro produk duk sed sediaa iaan n far farmas masii !a !ang ng men mengan gandung dung baha bahan n akt aktif if lid lidoka okain in ;2l dan epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi lokal !"% &anfaat
3ahasis"a mendapatkan gambaran bagaimana obat diran 3ahasis"a dirancang cang scale up sampai dengan proses registrasin!a. BAB II $IN'AAN P($A)A
#"! (ediaan Parenteral #"!"! Definisi sediaan parenteral
Sediaan parenteral adalah sediaan steril !ang dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi infus atau implan dalam tubuh.
#"!"# )euntungan dan kerugian sediaan parenteral
euntungan pemberian sediaan dengan cara parenteral diantaran!a !aitu : %ntuk obat-obat !ang rusak atau dinonaktifkan dalam sistem saluran pencernaan atau tidak diabso dia bsorbs rbsii den dengan gan bai baik k dapa dapatt dib diberi erikan kan den dengan gan car caraa ini unt untuk uk man mandapa dapatka tkan n res respon pon !a !ang ng memuaskan 8apat digunakan untuk obat-obat !ang diinginkan absorbsi !ang segera misal pada keadaan darurat adar obat dalam darah !ang dihasilkan jauh lebih bisa diramalkan %ntuk pengobatan dimana penderita tidak dapat menerima obat secara oral Sedangkan kerugian dari pemberian secara parenteral !aitu sekali obat diinjeksikan tidak dapat ditarik kembali hal ini berarti sekali ,at berada dalam jaringan atau ditempatkan langsung ke dalam darah maka penghilangan obat !ang jika diperlukan karena efek !ang tidak diinginkan atau karena toksik atau suatu kelebihan dosis karena tidak hati-hati adalah paling sukar.
#"!"% (ediaan Injeksi
membuang ke dalam adalah sediaan steril berupa larutan emulsi atau serbuk !ang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan !ang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit. ?iasan!a dibuat dalam bentuk dosis tunggal atau dalam dosis ganda.
#"# $injauan $entang Lidokain HCl #"#"! (ifat fisika kimia
@ama imia
: '-(8ieth!lamino-@-('1-dimeth!lphen!lacetamide '-(8ieth!lamino-@-('1-dimeth!lphen!lacetamide
.
Pemerian
: serbuk kristalin ber"arna putih atau kristal bening tidak
?erbau (%SP &'4 S"eetman '$$+. p;
: $$ A (untuk larutan $9 dalam air bebas 2B'
Citik lebur
: 0-0+D2 (%SP &'4 S"eetman '$$+
elarutan : sangat larut dalam air mudah larut dalam alkohol larut kloroform dan tidak larut dalam eter (S"eetman '$$+.
dalam
#"#"# $injauan farmakologi dan farmakokinetik
7idokain sebagai anastesi lokal !ang merupakan turunan amida digunakan untuk infiltrasi anastesi dan regional nerve block. 3empun!ai onset cepat dan efek anastesi dapat diperoleh dalam beberapa menit dan lama kerjan!a intermediate. Bnset dan duration of action lidokain ditingkatkan dengan penambahan vasokonstriktor sehingga absorpsi ke sirkulasi dari tempat pen!untikan berkurang. 8osis lidokain !ang digunakan untuk anastesi local tergantung tempat pen!untikan dan prosedur !ang digunakan. etika diberikan bersamaan dengan epinefrin dosin tunggal maksimum !ang disarankan adalah $$ mg sedangkan tanpa epinefrin rekomendasi dosis tunggal maksimum di % '$$ mg dan di %S) &$$ mg kecuali untuk spinal anstesi. 7arutan lidokain hidrochlorida !ang mengandung epinefrin #:'$$.$$$ digunakan untuk infiltrasi anastesi dan pemblok saraf termasuk epidural blok konsentrasi tinggi dari epinefrin jarang diperlukan kecuali untuk kedokteran gigi !ang mana larutan lidokain hidroclorida dengan epinefrin # : *$.$$$ sering digunakan. 8osis harus dikurangi pada anak-anak pada orang tua dan pada orang debil (S"eetman '$$+. 8osis individual !ang direkomendasikan sebagai anastesi local di %S):
Peripheral nerve block : tergantung rute pemberian. %ntuk brachial peEus block ''-&$$ mg (#'$ ml dengan menggunakan larutan #9 untuk intercostals nerve block &$ mg (& ml larutan #9 paracervical block #9 larutan #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi diulang tidak lebih dari +$ menit untuk paravertebral block #9 larutan digunakan dengan dosis &$-$ mg (&- ml larutan #9 direkomendasikan untuk pudendal block pada dosis #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi. %ntuk retrobulbar block dengan larutan 9 mungkin digunakan pada dosis #'-'$$ mg (&- ml. S!mpathetic nerve block : dianjurkan dengan larutan #9 dosis $ mg ( ml untuk cervical block dan $-#$$mg (-#$ ml untuk lumbal block. Fpidural anastesi : '-& ml larutan dibutuhkan untuk masing-masing dermatome sebagai anastesi tetapi dosis total umumn!a dan konsentrasi !ang dianjurkan adalah : lumbar epidural '$-&$$ mg ('-&$ml larutan #9 untuk analgesik (S"eetman '$$+.
Garmakokinetik : 7idokain diabsorpsi dari saluran cerna membran mukosa dan melalui kulit !ang terluka. )bsorpsi melalui keseluruhan kulit sangat lemah. )bsorpsin!a sangat cepat dari tempat pen!utikan termasuk otot. Setelah melalui pemberian intravena lidokain didistribusikan secara cepat dan luas ke dalam jaringan perfusi !ang tinggi !ang diikuti dengan redistribusi kedalam otot skeletal dan jaringan adipose. 7idokain terikat dengan protein plasma termasuk H#-acid g!cloprotein ()). 7uas ikatan bervariasi sekitar 119.
mikrosomal en,im dapat berakibat pada clearance lidokain. agal ginjal tidak berakibat pada clearance dari lidokain tetapi akumulasi dari metabolit aktif dapat terjadi (S"eetman '$$+. Ffek samping : 2@S termasuk kebingunganm deprsi pernafasan dan konvulsi hipotensi dan bradikardi (S"eetman '$$+.
#"% $injauan $entang Epinefrin #"%"! (ifat fisika kimia
@ama imia Pemerian &' S"eetman '$$+
: (#5-#-(&-8ih!droE!phen!l-'-(meth!lamino ethanol : Serbuk kristal putih ber"arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP
elarutan : Cidak larut dalam air etanol +19 dan meth!len klorida larut dalam ;2l (%SP &' S"eetman '$$+. Citik lebur
: '##-'#'D2 (%SP &'
Stabilitas
: berubah "arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP &'
#"%"% $injauan farmakologi
Fpinefrin adalah substansi endogen !ang diproduksi oleh kelenjar adrenal dan memiliki efek psikologis !ang penting. 8igunakan juga sebagai direct acting sympathomimetic . )gonis poten pada H dan H adrenoreseptor efek pada H adrenoreseptor lebih tampak meskipun dengan dosis !ang kecil. Ffek utama dari epinefrin tergantung dosis dan termasuk : - 3eningkatkan kecepatan dan kerja jantung : kontraksi (dengan dosis kecil meningkatkan tekanan sistolik mengurangi tekanan diastole keseluruhan tegangan perifer menurun tetapi dengan dosis besar tekanan sistole dan diastole meningkat sebagai stimulasi dari peningkatan tegangan perifer reseptor alfa perifer. - 3eningkatkan aliran darah ke otot (berkurang dengan dosis tinggi menurunkan aliran darah ke ginjal mukosa dan kulit efek langsung terhadap aliran darah ke cerebral namun kecil. - 5elaksasi otot polos bronki - ;!perglikemi dan meningkatkan konsumsi oksigen karena efek metabolik Fpinefrin sering ditambahkan pada anastesi lokal untuk memperlambat difusi dan absorpsi untuk memperpanjang durasi efek dan mengurangi toksisitas. adar !ang biasa digunakan adalah # dalam '$$.$$$ ( mcg/ml epinefrin tidak boleh ditambahkan ketika terkait jantung
telinga hidung penis atau scrotum karena resiko dari iskemi jaringan nekrosis. onsentrasi lebih dari # dalam *$.$$$ (#' mcg/ml biasa digunakan oleh dokter gigi !ang mana dosis total !ang diberikan kecil (S"eetman '$$+. #"* $injauan $entang Ba+an $amba+an #"*"! Asam sitrat
)sam sitrat secara luas digunakan pada formulasi sediaan farmasi atau pada produksi makanan terutama untuk adjust p; pada larutan. Selain itu juga sebagai acidifying agent antioksidan chelating agent dan penga"et. 8alam injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin asam sitrat digunakan sebagai stabilisator (5o"e et al '$$+. Sifat fisikokimia asam sitrat adalah: - arakteristik
: Serbuk kristal putih tidak berbau.
- pa #
: & #'* pada ' o2
- pa '
: 01# pada ' o2
- pa &
: 1&+1 pada ' o2
- 3elting point
: #&o 2
- 8ensitas
: #1 g/cm&
- elarutan dalam eter.
: larut dalam #: # etanol (+9 larut dalam # : # bagian air sedikit larut
- Stabilitas : ?ila dipanskan hingga $D2 maka akan kehilangan airn!a. Pengenceran dengan larutan aIua dapat men!ebabkan fermentasi. 8isimpan dalam "adah dingin dan kering -
#"*"# (odium c+lorida ,NaCl-
@a2l secara luas digunakan pada formulasi sediaan parenteral dan nonparenteral penggunaann!a terutama sebagai pengisotonik larutan. adar !ang digunakan sebagai pengisotonik pada sediaan intravena atau ophthalmic H $+9.
arakteristik : Serbuk kristal putih kristal tidak ber"arna berasa garam pola kristal berbentuk struktur kubus. -
p;
: 10-0&
-
?oiling point
: ##&D2
-
3elting point
: *$D2
-
8ensitas
: $+& g/cm& #$+ g/cm & (mampat
elarutan : sedikit larut dalam etanol # : '$ dalam etanol (+9 #:#$ dalam gliserin #: '* dalam air #: '1 dalam air (#$$D2 . -
Viskositas
: ##+ mPas (##+ cP untuk larutan #$9 b/v
Stabilitas :7arutan @a2l dalam aIua stabil tetapi dapat men!ebabkan peruraian pada partikel gelas tipe tertentu. 7arutan @a2l dapat disterilisasi dengan autoklaf atau filtrasi. Pen!impanan material @a2l pada "adah tertutup sejuk dan kering.
#"*"% Na metabisulfit
@a metabisulfit digunakan sebagai antioksidan pada formulasi sediaan oral parenteral dan topikal dengan kadar $$#-#$9 b/v dan pada kosentrasi kira-kira '09 b/v pada injeksi intramuskular. @a metabisulfit juga memiliki aktifitas antimikroba dan memiliki aktifitas besar pada suasana asam dan dapat juga digunakan sebagai penga"et pada sediaan oral seperti sirup. arakteristik asam serta berasa garam. -
p;
-
3elting point
: ristal prismatik serbuk krital putih berbau sulfur dioksida dan
: &-$ pada larutan 9 b/v suhu '$D2 : #$D2
elarutan : sedikit larut dalam etanol (+9 mudah larut dalam gliserin larut dalam air # : #+ dan # : #' pada #$$D2 -
Bsmolaritas
: #&*9 b/v larutan isoosmotik .
Stabilitas : Paparan udara dan kelembaban men!ebabkan @a metabisulfit teroksidasi menjadi @a sulfat dengan kristal !ang hancur. Penambahan asam kuat pada padatan
men!ebabkan peruraian sulfur dioksida. 7arutan !ang disterilisasi dengan autoklaf harus di isi kedalam "adah !ang udaran!a telah diusir dan diisi dengan gas inert. Seperti nitrogen. Penambahan dekstrosa pada larutan @a metabisulfit berakibat pada penurunan stabilitas dari metabisulfit. ?ulk harus disimpan pada "adah tertutup telindung d ari caha!a sejuk dan kering.
Setiap tahapan dalam proses pembuatan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrine harus dimonitor dan dikendalikan agar resiko kontaminasi sekecil mungkin. Proses pencucian kemasan dan pengisian larutan merupakan salah satu proses !ang harus mendapatkan perhatian ekstra. 3etode pencucian kemasan dan pengisian cairan dalam satu line dicapai secara aseptik dalam suatu tahapan !ang tak terputus tanpa terpapar oleh lingkungan !ang tidak steril selama proses. 3etode ini menerapkan pencucian kemasan sterilisasi dan pendinginan "adah dalam satu mesin dan dilanjutkan pengisian cairan dan penutupan "adah !ang masih satu line dengan proses pencucian kemasan. 3etode ini merupakan tindak lanjut dari pengembangan standar sterilitas !ang lebih tinggi. euntungan metode ini antara lain : Jaminan sterilitas lebih tinggi Jumlah mesin !ang dibutuhkan lebih sedikit 5esiko kontaminasi lebih renda
BAB III /1&LA(I %"! (pesifikasi produk
Sediaan injeksi 7idokain ;2l-epinefrin !ang akan dibuat diharapkan mempun!ai spesifikasi sediaan seperti data diba"ah ini.
?entuk sediaan
:
Pemerian
: 2airan jernih
?ahan tiap satuan dosis : 7idokain ;2l '9 dan epinefrin #:*$.$$$ 5ujukan
: %SP &'
arakteristik fisika kima : Volume sediaan
: ' ml
p;
: &&-
logam berat
: bebas dari logam berat
sterilitas
: bebas dari mikroba
endotoksin
: tidak lebih dari $' F%/ml
Pengambilan sampel
: metode random dengan rumus Hn K# o : pen!impanan pada suhu diba"ah &$ 2
Pen!impanan
Spesifikasi kemasan dan penandaan : kemasan dalam bentuk ampul %"# /ormula
Perhitungan konsentrasi @a2l !ang harus ditambahkan agar sediaan isotonis 3etode onsentrasi 3olekul F32 > ?3
@LM
>
' L #$
> $$0&*
'0$*
> $& A $$0&*
> $''1'
onsentrasi @a2l > $''1' L * > 11# g/dl > $119 b/v Gormula serta bahan bahan !ang digunakan untuk membuat injeksi 7idokain ;2l-epinefrin $abel" %"! /ormula (ediaan Injeksi Lidokain HCl2Epinefrin ,Elakain 3-
@o
omponen
?ahan
9 penggunaan # ampul
#$$$$ ampul
#
?ahan aktif
7idokain ;2lFpinefrin
' 9# : *$.$$$ $ mg# mcg
$$ mg
g#$
'
Stabili,er
)sam Sitrat
$.$' 9
$. mg
g
&
Pengisotonis
@a2l
$119
#&' mg
#&' g
)ntioksidan
@a 3etabisulfit
$$9
# mg
#$ g
Pelarut
MG<
ad ' ml
ad '$ 7
BAB I4 P1D)(I *"! Prosedur pembuatan
Prosedur pembuatan Sediaan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin sebagai berikut: *"!"! Penimbangan
7idokain ;2l
: $$ g
Fpinefrin
: #$ mg
)sam sitrat
:g
@a2l
: #&' g
@a metabisulfit
: #$ g
*"!"# Pembuatan
Pembuatan larutan injeksi 7idokain ;2l A epinefrin dilakukan di area bersih dimana untuk memasuki area bersih ini terlebih dahulu melalui ruang pen!angga. Produk larutan injeksi 7idokain ;2l A epinefrin disterilkan pada akhir proses. %ntuk proses pembuatan larutan dan pen!iapan komponen sebelum pengisian dilakukan di kelas 8 sedangkan untuk proses pengisian produk di ruangan kelas ). a. Proses Mater Creatment Sumber air !ang digunakan berasal dari sumur artesis !ang ditampung dalam storage tank . )ir !ang digunakan untuk produksi harus memenuhi pers!aratan tingkat kesadahan !ang rendah. o Proses pretreatment bertujuan untuk menurunkan kesadahan air dari '$-' o d; menjadi $ d;.
Raw water dari deep well diinjeksi dengan 2hlorine sebelum memasuki raw water tank bertujuan untuk membunuh bakteri. Setelah itu dialirkan menuju multimedia filter untuk menangkap partikel berukuran besar kotoran lain sehingga dihasilkan raw water !ang jernih. Selanjutn!a raw water dimasukkan water softener ke kolom resin anionik berfungsi mengikat kation 2a'K dan 3g'K. 8ihasilkan softened water dengan hardness $ Dd;. Softened water diinjeksi dengan ntiscalant untuk mencegah timbuln!a endapan atau kerak4 ditampung ke dalam filtered "ater tank . 3enggunakan feed water pump softened water dinjeksi Sodium metabisulphite untuk menetralisir kandungan 2hlorine sebelum memasuki cartridge filter berukuran mm. 2hlorine dapat men!ebabkan kerusakan membran 5B ( Reverse !smosis. Feed water (softened water !ang sudah dinetralisir kandungan 2hlorine-n!a dile"atkan membrane 5B# untuk menghasilkan permeate !ang akan ditampung ke dalam "reak tank sebagai feed water Bsmotron (5B'. Bsmotron menghasilkan purified water dengan proses softening 5B dan #lectro- $eioni%ation (F8<. Purified water !ang dihasilkan ditampung ke dalam purified water tank dan selanjutn!a disirkulasi kontin!u selama ' jam dengan 7oopo &main loop system' . 5B# Bsmotron dan 7oopo merupakan sistem !ang terintegrasi. 7oopo mensuplai kebutuhan purified water untuk produksi dengan parameter !ang selalu termonitor. Purified water !ang diperoleh digunakan untuk feed "ater MG< dan Purified water didestilasi menggunakan alat Ginn )Iua 0 (kecepatan 0 7/jam dan mengalami destilasi tingkat. )ir !ang masuk diuapkan kemudian dikondensasi dan dipanaskan lagi pada kolom berikutn!a. Proses ini diulang sampai kali dan menghasilkan (ater For )njection !ang dapat digunakan untuk produk parenteral karena bebas bakteri dan pirogen.
b. Proses Produksi Prosedur pembuatan
Persiapan larutan pemba"a -
Pemeriksaan p; MG< (s!arat -0
-
Periksa miEing tank
-
Cambahkan MG< N +$9 dari volume akhir
Persiapan ,at aktif -
Cambahkan 7idokain ;2l ke dalam miEing tank aduk hingga larut
-
Cambahkan asam sitrat ke dalam miEing tank aduk hingga larut
-
Cambahkan Fpinefrin ke dalam miEing tank aduk hingga larut dan
-
2ek p; (7idokain stabil pada p; -
dan homogen homogen
Persiapan bahan tambahan -
Cambahkan @a metabisulfit ke dalam miEing tank aduk hingga
larut dan homogen
-
Cambahkan @a2l ke dalam miEing tank aduk hingga larut dan
homogen
-
Cambahkan MG< sampai volume akhir
2ek p; sediaan &&-. Jika p; tidak memenuhi adjust dengan #$9 @a2l
#$9 ;2l atau
Giltrasi larutan dengan membran pen!aring ukuran $ 6m Pengemasan Primer -
Periksa ampul !ang telah dicuci dan disterilisasi
-
Periksa kebersihan filling machine dan daerah disekitar filling dan
-
7akukan pengisian cairan injeksi ke dalam ampul
sealing machine
Sterilisasi akhir -
7akukan sterilisasi akhir dengan autoklaf suhu ##D2 selama &$ menit
*"# )n Process *ontrol ,IPC*"#"! Pemeriksaan pH pada 5/I
2ara kerja 6 -
?ilas dan bersihkan elektrode p; dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
-
2elupkan electrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasiln!a (p;s
-
?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
-
2elupkan elektrode dalam MG< lalu catat hasiln!a.
-
S!arat p; MG< adalah -0
*"#"# Pemeriksaan kondukti7itas 5/I
%kur suhu dan konduktivitas MG< dengan menggunakan konduktiviti meter !ang tidak tergantung suhu. -
Pers!aratan konduktivit tidak melebihi !ang ada pada tabel
Suhu
Pers!aratan konduktivitas
$
$1
$*
#$
$+
#
#$
'$
##
'
#&
&$
#
&
#
$
#0
#*
$
#+
'#
1$
''
1
'
0$
'
0
'0
*$
'0
*
'0
+$
'0
+
'+
#$$
&#
-
S!arat konduktivitas MG< H #&6S/ cm pada 'D2
*"#"% Pemeriksaan endotoksin Prosedur 6
3asukkan ke dalam tabung reaksi (#$ mm E 0 mm atau vial uji sejumlah volume !ang telah ditentukan dari control negative kadar baku endotoksin spesimen dan kontrol sediaan positif. ontrol positif berisi bahan !ang telah ditambahkan ?aku Pembanding Fndotoksin hingga H tertentu. Cambahkan pereaksi 7)7 !ang telah dikonstitusi. 2ampur spesimen inkubasi dalam tangas air selama 1$ menit N ' menit pada suhu &0D N #D 2 tidak boleh ada gangguan dan secara hati-hati diangkat untuk diamati. 5eaksi positf ditandai dengan terbentukn!a gel !ang stabil dan akan tetap melekat pada dasar tabung bila dibalik #*$D. 5eaksi negatif ditandai dengan tidak terbentukn!a gel atau terbentuk gel kental !ang akan terlepas dari dasar tabung bila dibalik #*$D. Cetapkan titik akhir (uji positif !ang terakhir dalam satu seri kadar !ang menurun dari endotoksin spesimen atau spesimen !ang telah ditambah endotoksin. 2atat kadar titik akhir (e tetapkan logaritman!a. ;itung rata-rata geometrik kadar titik akhir Perhitungan kadar endotoksin (dalam unit per ml atau unit per g : ;itung kadar titik akhir (e untuk tiap seri pengenceran dengan mengalikan H dengan kebalikan faktor pengenceran titik akhir. %ntuk MG< dipers!aratkan endotoksin O $.' Fu/m7 (Farmakope )ndonesia ed+, hal ./
*"#"* ji mikrobiologi
*"#". ji 4olume
)mbil injeksi atau lebih ambil isi tiap "adah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari & kali volume !ang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor '# panjang tidak kurang dari ' cm. elembung udara dikeluarkanmasukkan sampel kedalam gelas ukur ukur volumen!a. Sediaan injeksi lidokain ;2l dan epinefrin (cairan encer dengan
volume !ang tertera pada penandaan adalah '$ ml maka kelebihan volume !ang dianjurkan seban!ak $# ml (Farmakope )ndonesia ed+, h+0. .
*"% 8C Pada produk jadi *"%"! ji sterilitas Inokulasi Langsung )e dalam &edia ji
Pindahkan cairan dari "adah uji menggunakan pipet atau jarum suntik steril. Secara aseptis inokulasikan sejumlah tertentu bahan dari tiap "adah uji ke dalam tabung media. 2ampur cairan dengan media tanpa aerasi berlebihan.
*"%"# ji partikel asing
8ilakukan secara visual dengan di ba"ah caha!a lampu dengan latar belakang "arna hitam untuk melihat partikel "arna putih. Sedangkan untuk melihat partikel "arna hitam digunakan latar belakang "arna putih. %ji partikel asing dilakukan pada seluruh "adah.
*"%"% Penetapan pH
Penetapan p; dengan menggunakan p; meter spesifikasi sediaan dibuat p; (rentang p; &&. %ntuk evaluasi p; larutan dicek dengan menggunakan p; meter. 2ara kerja 6 -
?ilas dan bersihkan elektrode p; dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
-
2elupkan elektrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasiln!a (p;s
-
?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
-
2elupkan elektrode dalam sediaan lalu catat hasiln!a.
*"%"* ji kebocoran
)mpul diletakkan dengan posisi terbalik dalam boE karton !ang telah dilapisi karton tebal kemudian divakum selama &$ menit. Jika terjadi kebocoran maka setelah divakum ampul akan berada pada kondisi kosong akibat keluarn!a larutan pada saat proses vakum.
*"%". ji 9arna dan kejerni+an
Pemeriksaan visual: masukkan larutan sampel ke dalam tabung gelas uji !ang cocok dengan latar belakang putih: larutan injeksi tidak ber"arna merah muda dan tidak ada endapan. Jika ada "arna kuning !ang teramati dalam larutan sampel tentukan absorbansi larutan sampel dan larutan baku dalam #-cm sel dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 1$ nm: absorbansi larutan sampel tidak melebihi dari larutan baku.
*"%": ji pirogen
%ji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat !ang dapt diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pirogenitas dilihat dari peningkatan suhu tubuh kelinci. Prosedur : # elinci ditempatkan satu ekor dalam satu kandang '. )daptasi suhu '$D-'&D 2 tidak lebih dari 0 hari $ &. ?eda suhu tak boleh & 2 dari suhu !ang ditetapkan
. Pengujian ulang untuk seekor kelinci harus H * Jam . ?ila kenaikan suhu H $1D 2 maka istirahat kelinci selama ' minggu 1. Perbedaan suhu antar kelinci dalam satu kelompok H #D2 0. Suhu masing-masing maksimum &+D2 *. Suntikkan larutan uji #$ ml per kg bb melalui vena tepi telinga & ekor
+. 5ekam suhu pada jam ke # dan jam ke &
Penafsiran hasil: enaikan suhu dianggap > nol Cak satupun kelinci suhun!a naik H $D2 alau ada !g naik lebih H $D2 diulang lagi dengan kelinci jadi total * kelinci Cidak lebih dari & kelinci !ang naik $D2 atau lebih Cotal kenaikan * kelinci harus H &&D2 (Farmakope )ndonesia #disi , hal .1
*"* )nspection 3 Packaging
Setelah dilakukan proses sterilisasi dan proses vakum ampul !ang lolos uji vakum dan tidak bocor dilakukan pemeriksaan partikel asing baik berupa benang beling atau kotoran hitam. Pada tahapan ini juga dilakukan
BAB 4 &E$DE ANALI(I( ."! Penetapan )adar Lidokain HCl 6 dengan kromatografi cair kinerja tinggi (2C
Gase gerak : buat campuran asam astetat glasial P : air (:+& atur p; hingga & dengan @aB; # @. 2ampur lebih kurang bagian volume larutan dengan # bagian volume
asetonitril P hingga "aktu retensi lidokain lebih kurang -1 menit. Saring dengan pen!aring membran (dengan porositas # 6m atau lebih kecil. 7arutan baku : * mg lidokain standar dalam $ ml labu ukur. 7arutkan dalam $ ml ;2l # @ jika perlu hangatkan dan encerkan dengan fase gerak ad tanda 7arutan uji fase gerak
: ?uat larutan uji dari sampel dengan konsentrasi lidokain ' mg/ml dalam
7arutan resolusi '$ ml larutan baku.
: 7arutan metilparaben dengan kadar ''$ 6g per ml campur ' ml dengan
ondisi 2C
:
a. 8etektor : %V H ' nm b. olom : &+ mm E &$ cm pengisi 7# c. Suhu : '$D-'D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih d. Glo" rate
: # ml/menit
Prosedur : simpangan baku relatif dan pen!untikan ulang tidak lebih dari #9 . 7akukan kromatografi terhadap lebih kurang '$ 6l. 7arutan resolusi: rekam respon puncak seperti tertera pada prosedur: resolusi 5 antara puncak lidokain dan puncak metilparaben tidak kurang dari &$. Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l 7arutan uji dan larutan baku ke dalam kromatograf ukur respons puncak utama . ;itung jumlah dalam persentase dari 2 #;'' @'B.;2l dalam tiap ml injeksi !ang digunakan dengan rumus: r u > respon puncak larutan uji r s > respon puncak larutan baku 2s> konsentrasi larutan baku (mg/ml 2u> konsentrasi larutan uji (mg/ml 3r#> berat molekul lidokain ;2l ('0$* 3r'> berat molekul lidokain ('&& riteria penerimaan +-#$9
."# Penetapan )adar Efinefrin 6 dengan kromatografi cair kinerja tinggi ,)C)$-
Gase gerak : buat campuran asam asetat glacial P A air (:+& atur p; hingga & dengan @aB; # @. 7arutkan ## g natrium #-heptanasulfonat P ke dalam larutan ini dan tambahkan #$ ml dinatrium edetat $# 3. 2ampur lebih kurang + bagian volume larutan ini dengan # bagian methanol P. hingga "aktu retensi epinefrin lebih kurang -1 menit. Saring dengan filter mebran # 6m atau lebih kecil. 7arutan baku : Fpinefrin bitartrat standart larutkan dalam fase gerak dengan kadar + 6g per ml. Pipet #$ ml larutan ini ke dalam labu ukur $ ml encerkan dengan fase gerak. (onsentrasi #* 6g/ml 7arutan uji : %kur volume setara dengan lebih kurang $ 6g lidokain ;2l encerkan dengan fase gerak ad $ ml (konsentrasi #6gRml. ondisi 2C a. 8etektor : Flektrokimia (F28 dengan tegangan K1$ mV b. olom : &+ mm E &$ cm pengisi 7# c. Suhu : '$D-'D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih d. Glo" rate : # ml/menit Prosedur : suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l. ;itung jumlah dalam mg 2+;#& @B& dalam tiap ml injeksi dengan rumus :
."% 4erifikasi &etode Analisa
Verifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar. Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu metode standar sebelum diterapkan di laboratorium 8idalam verifikasi metode kinerja !ang akan diuji adalah keselektifan seperti uji akurasi (ketepatan dan presisi (kecermatan. 8ua hal ini merupakan hal !ang paling minimal harus dilakukan dalam verifikasi sebuah metode. Parameter !ang diuji meliputi: Selektivitas Presisi )kurasi 7inieritas Robustness dan ruggedness
."%"! (elekti7itas
Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara sen!a"a analit dengan derivat/ degradan/ metabolit atau sen!a"a pengganggu lainn!a. 2ara menguji dengan melakukan overla! antara spektra larutan baku standar 7idokain ;2l dan Fpinefrin dengan spektra larutan sampel. emudian dilakukan perhitungan match factor (3G dan resolusi. 3atch factor +$$ metode dikatakan selektif.
."%"# Presisi
%ji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran !ang diperoleh dari sampel !ang homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan & tingkat konsentrasi !aitu *$9 #$$9 dan #'$9 dengan replikasi & kali. Repeatability din!atakan dengan nilai Simpangan ?aku 5elatif (S?5 dari & kali replikasi pada masing-masing tingkat konsentrasi. riteria penerimaan S?5 O '9.
."%"% Akurasi
8itimbang & macam kadar !aitu *$ 9 #$$ 9 dan #'$ 9 dari label masing A masing kadar dilakukan replikasi seban!ak 1 kali %ntuk perhitungan intermediate precision didapatkan dari V rata A rata persen recovery per hari. %ntuk perhitungan repeatibility precision didapatkan dari perhitungan V dari tiap kadar *$ 9 #$$ 9 dan #'$ 9 untuk hari !ang berbeda sehingga didapatkan + data. )kurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (9 recovery menggunakan rumus : 9 recovery )kurasi dihitung untuk tiga hari !ang berbeda dihitung rata A rata persen recovery- n!a. Pers!aratan 9 recovery > +* A #$' 9 dengan pers!aratan 9 V O '9
."%"* Linieritas
7inieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range !g diberikan dari suatu metode untuk memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar analit dalam sampel atau suatu metode !g harus diuji untuk membuktikan adan!a hubungan linier antara konsentrasi analit respon detektor. 7inieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan konsentrasi berbeda. 8ibuat garis regresi peak terhadap konsentrasi. riteria penerimaan !ang diterima jika nilai r lebih besar dari r tabel atau VEo O 9.
."%". 1obustness dan ruggedness Robustness
%ji kesesuaian hasil dimana dilakukan pada satu tempat laboratorium dengan analis !ang sama tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu tetapi hasil anTlisis menunjukkan hasil !ang reprodusible . 5+ Ruggedness
3emberikan hasil !ang reprodusible pada penetapan kadar kadar dimana teradapat variasi kondisi anTlisis antara lain laboratorium analis alat reagent dan hari !ang berbeda.
."* 4alidasi Proses
Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bah"a proses manufacturing atau packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk !ang berkualitas. Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter kritis pada proses pembuatan obat !ang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sudah sesuai dengan kriteria penerimaan !ang telah ditetapkan. 8ata !ang diperoleh harus dikumpulkan dan dicatat. 8eviasi !ang terjadi !ang harus didokumentasikan kemudian dilakukan evaluasi sehingga didapatkan suatu kesimpulan. 8alam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan injeksi 7idokain ;2l dan epinefrin ini menggunakan pendekatan Prospective Validation !aitu untuk produksi baru !ang belum dipasarkan dan divalidasi memerlukan & batch berturut-turut (;uber '$$0.
.". Cleaning 4alidation
2leaning validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk membuktikan bah"a proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari proses produksi sebelumn!a maupun sisa-sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Cujuan validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adan!a cross contamination dan untuk membuktikan efektifitas prosedur pembersihan. Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk !ang sama berturut-turut terhadap alat-alat produksi dan pengemasan primer terutama pada bagian !ang kontak langsung dengan produk.
BAB 4I 'I ($ABILI$A(
%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka "aktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu kelembaban dan caha!a. Selain itu uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. 3etode uji stabilitas !ang digunakan ada dua !aitu: #. Pen!impanan "aktu dipercepat (ccelerated 6est' Sediaan disimpan dalam climatic chamber pada suhu $H2 N 'H2 dan pada kelembaban relatif/ Relatif 7umidity 0 9 N 9.
:"! $es &aterial $abel :"! $es &aterial
?atch @o.
Packaging t!pe
$$#$$'
)mpul)mpul
$$&
)mpul
ondisi/periode pen!impanan Real time (&1 bulan ccelerate(1 bulan Real time (&1 bulan ccelerate (1 bulan Real time (&1 bulan ccelerate (1 bulan
:"# 1encana Pengambilan (ampel $abel :"# 1encana Pengambilan (ampel
ondisi Pen!impanan
Real time&$o2N 'H2 / 19 N 9 5;
?ulan ke $ & 1 #' #* ' &1 * 1$ 0'
ccelerated $o2N 'H2 / 09 N 9 5;
?ulan ke- $ # ' & 1 + #' #* '
:"% $est ;ang Dilakukan
8epartemen Q)/Q2 bertanggung ja"ab dalam pen!impanan dan test sampel dengan menggunakan kondisi pen!impanan dan metode tes !ang sudah valid. Sample diambil dari tempat pen!impanan sesuai dengan periode tanggal !ang telah dijad"alkan dan menjaga kondisi o suhu sediaan tidak berubah melebihi 2 dari suhu pen!impanan sampai analisis dilakukan. )nalisis sebaikn!a disimpulkan tidak lebih dari minggu setelah sampel keluar dari tempat pen!impanan. ?erikut test !ang dilakukan selama uji stabilitas: Cest fisik -
Penampakan fisik
-
Volume larutan rata-rata : '# ml
-
p;
Jumlah partikel larutan ' 6m tidak lebih dari &/ml
: larutan jernih
: & A : untuk partikel #$6m tidak lebih dari '/ml
andungan : -
7idokain ;2l
: + A #$9 dari !ang tertera pada tabel
-
Fpinefrin
: + A #$9 dari !ang tertera pada tabel
%ji kemurnian: -
Substansi organik
-
7ogam berat
untuk partikel
-
?esi
-
alsium
-
3agnesium
- )mmonium -Sulfat Produk din!atakan stabil apabila hasil uji memenuhi spesifikasi !ang telah ditetapkan.
BAB 4II )E&A(AN <"! Definisi
Pengemasan adalah seni dan teknologi dari suatu kegiatan atau proses perlindungan produk selama distribusi saat pen!impanan penjualan sampai dengan produk digunakan. Pengemasan dapat dilakukan dengan menggunakan media !ang biasa disebut kemasan. Proses pengemasan meliputi kegiatan merancang kemasan evaluasi kemasan dan produksi kemasan . Pada industri farmasi kegiatan pengemasan suatu produk obat merupakan tahap penting !ang tidak luput dari proses evaluasi demi menjaga kualitas produk. Cujuan dari pengemasan suatu produk obat antara lain: #. Perlindungan fisik produk emasan dapat melindungi produk dari baha!a benturan getaran tekanan dan suhu. '. Penghalang emasan dapat melindungi produk dari oksigen !ang men!ebabkan terjadin!a oksidasi uap air kelembaban dan debu. &. Penghalang aglomerasi produk Produk obat jadi dan bulk dan bahan baku sangat riskan dapat terjadi aglomerasi antar partikeln!a. 8engan dibuatkan kemasan tersendiri dapat mencegah terjadin!a aglomerasi produk . Sebagai sarana informasi
Pada kemasan umumn!a tercantum cara penggunaan indikasi pabrik pembuat tanggal kadaluarsa dan harga.
<"# $ipe )emasan
Pada industri farmasi penggunaan kemasan merupakan suatu hal !ang mutlak untuk dapat menjaga stabilitas mutu fisik obat dan sebagai sarana pengenalan produk kepada mas!arakat. 8ikenal ada tiga (& macam kemasan (ibson '$$# : #. emasan Primer ( )mmediate *ontainer emasan primer adalah kemasan !ang langsung bersentuhan dengan produk. emasan primer !ang digunakan haruslah !ang inert tidak mudah sobek/bocor serta aseptabel bagi konsumen. 8iperlukan optimasi dan evaluasi men!eluruh terhadap material kemasan primer mengingat pentingn!a fungsi dari kemasan primer. emasan primer dapat terbuat dari plastik (pol!mer kaca dan aluminium foil. '. emasan Sekunder ( Secondary *ontainer emasan sekunder adalah kemasan di luar kemasan primer (innerboE. 8apat terbuat dari karton dupleks. Pada kemasan sekunder tercantum informasi mengenai produk meliputi tanggal
kadaluarsa pabrik pembuat/logo pabrik tanggal pembuatan ;FC indikasi nomer registrasi produk nomer bets aturan pakai dan petunjuk pen!impanan produk. &. emasan tersier (6ertiary *ontainer emasan tersier adalah kemasan !ang berada paling luar. emasan tersier di buat untuk memudahkan distribusi (dalam jumlah ban!ak memudahkan pen!impanan dan dapat juga sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal !ang mungkin dapat terjadi terhadap produk.
<"% )emasan Injeksi Lidokain HCl2Epinefrin <"%"! )emasan primer
Seperti !ang dis!aratkan pada Garmakope
emasan sekunder !ang akan digunakan pada produk injeksi FlakainU 7idokain ;2l '9 dan epinefrin #:*$.$$$ adalah karton dupleks. eunggulann!a adalah lebih tebal kuat dan tidak mudah rusak oleh tekanan. emasan sekunder pada produk produk injeksi FlakainU 7idokain ;2l '9 dan epinefrin #:*$.$$$ merupakan kemasan dengan desain menarik dan atraktif tanpa menghilangkan fungsi utama dari kemasan sekunder. <"%"% )emasan tersier
emasan tersier !ang akan digunakan pada produk injeksi FlakainU 7idokain ;2l '9 dan epinefrin #:*$.$$$ adalah kemasan karton / kardus. emasan tersier berfungsi untuk memudahkan dan mengamankan produk saat distribusi dan pen!impanan. <"%"* Leaflet = Brosur
7eaflet atau brosur adalah keterangan tertulis dari produsen terhadap produk !ang berisikan kandungan bahan aktif produk4 farmakologi bahan aktif4 indikasi4 aturan pakai4 efek samping4 peringatan4 cara pen!impanan4 serta identitas produsen.
BAB 4III 1E>I($1A(I P1D)
8alam proses registrasi produk larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang dibuat termasuk dalam kategori dengan nama dagang. 7angkah langkah !ang dilakukan dalam registrasi larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin adalah sebagai berikut: 5egistrasi obat diajukan kepada epala ?adan PB3. 5egistrasi dilakukan dalam dua tahap !aitu pra-registrasi dan pen!erahan berkas registrasi. Pen!erahan berkas registrasi dilakukan dengan menggunakan formulir registrasi dan disket dilengkapi dengan dokumen-dokumen penunjang sesuai ketentuan !ang berlaku. 8ata dan segala sesuatu !ang berhubungan dengan penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaann!a oleh epala ?adan PB3.
?"! Pra registrasi
Pra-registrasi adalah prosedur registrasi !ang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori kategori . Pengajuan pra-registrasi disertai dengan pen!erahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat. @ama obat merupakan nama dagang berdasarkan Pedoman %mum @ama Bbat. 8okumen praregistrasi digunakan untuk pertimbangan penetapan jalur evaluasi dan dilengkapi dengnan laporan administratif. Jika diperlukan kriteria penetapan jalur evaluasi dilengkapi dengan rincian laporan independen. ;asil pra-registrasi diberitahukan secara tertulis kepada pendaftar dan bersifat mengikat. 8okumen pra-registrasi terdiri dari: 8okumen teknis 8okumen teknis !ang harus disertakan dalam pra registrasi larutan injeksi 7idokain ;2lFpinefrin !ang merupakan prduk kategori adalah sebagai berikut: 5ingkasan produk !ang didaftarkan 8okumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi elengkapan data mutu dan teknologi Spesifikasi dan prosedur tetap metoda pengujian bahan baku dan obat Protokol uji stabilitas obat b.
8okumen administrasi
7arutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang akan didattarkan merupakan obat produksi dalam negeri tanpa lisensi. 8okumen administrasi !ang harus disertakan adalah sebagai berikut. <,in industri farmasi Sertifikat 2ara Pembuatan Bbat !ang ?aik (2PB? untuk bentuk sediaan larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin Jalur evaluasi untuk larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin adalah jalur & !aitu jalur &$$ hari kerja. ?"# 1egistrasi
Pengajuan registrasi dilakukan dengan men!erahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi dan disket disertai bukti pemba!aran bia!a evaluasi dan pendaftaran dan hasil pra registrasi. Gormulir registrasi atau disket disediakan oleh 8irektorat Penilaian Bbat dan Produk ?iologi. ita di"ajibkan memba!ar bia!a evaluasi. ?ia!a evaluasi sesuai dengan etentuan Peraturan Pemerintah tentang Carif )tas Jenis Penerimaan @egara ?ukan Pajak (P@?P !ang berlaku pada ?adan Penga"as Bbat dan 3akanan. %ntuk keperluan evaluasi mutukita harus men!erahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin. Pelaksanaan pen!erahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri oleh epala ?adan PB3. 5egistrasi obat harus men!ertakan lampiran !ang telah ditentukan pada 7ampiran * eputusan epala ?adan PB3 5< @o. ;.$$.$.&.#+$ tentang riteria dan Cata 7aksana 5egistrasi Bbat. ?"% Berkas 1egistrasi
?erkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen penunjang. 8okumen administratif merupakan !ang harus dilengkapi untuk registrasi obat. 8okumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu4 dokumen uji pra klinik !ang menggambarkan farmakodinamik farmakokinetik maupun toksisitas !ang aman sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik4 dan dokumen uji klinik harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara me!akinkan dan matriks laporan uji klinik. Gormulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan !ang meliputi etiket dus/bungkus luar strip/blister catch cover dan kemasan lain sesuai ketentuan tentang pembungkusan dan penandaan !ang berlaku !ang merupakan rancangan kemasan obat !ang akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan "arna dan brosur !ang merupakan informasi mengenai obat.
%ntuk registrasi baru berkas !ang kita serahkan terdiri dari disket !ang telah diisi sesuai data pada Gormulir ) Gormulir ?# Gormulir ?' Gormulir ?& Gormulir ? Gormulir 2# Gormulir 2' Gormulir 2& Gormulir 8 dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori sesuai 7ampiran #1 eputusan epala ?adan PB3 5< @o. ;.$$.$.&.#+$ tentang riteria dan Cata 7aksana 5egistrasi Bbat. ?erkas registrasi obat cop! dengan ,at aktif !ang telah ada Standar
Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa
BAB I@ PE&BAHA(AN
7idokain adalah derivat asetanilida !ang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan maupun infiltrasi. 7idokain tidak larut dalam air oleh karana itu digunakan lidokain ;2l !ang lebih larut dalam air. 8alam pengembangan produk kali ini bahan aktif !ang digunakan adalah 7idokain ;2l !ang dikombinasi dengan epinefrin. ombinasi 7idokain ;2l dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama kerja dari lidokain. Sebagai anastesi lokal pemberian kombinasi 7idokain ;2l dengan epinefrin melalui rute intramuskular atau subkutan memiliki onset of action !ang cepat. 7idokain ;2l !ang dikombinasi dengan epinefrin dapat men!ebabkan perubahan p; dari larutan tersebut menjadi lebih tinggi oleh karena itu digunakan bahan tambahan asam sitrat sebagai stabili,er. Permasalahan lainn!a !aitu ketidakstabilan epinefrin di udara. Bleh karena itu ditambah antioksidan @a metabisulfit sebesar $$9. 8igunakan antioksidan @a metabisulfit karena memiliki potensial oksidasi lebih rendah dibandingkan d engan epinefrin. Selain itu dipilih bentuk garamn!a karena bila diberikan antioksidan bisulfit maka men!ebabkan epinefrin menjadi inaktif. Sedangkan kestabilan terhadap caha!a dapat diatasi dengan penggunaan ampul ber"arna gelap serta pen!impanann!a tidak boleh terkena sinar matahari secara langsung. Pada sediaan parenteral penggunaan bahan tambahan diusahakan seminimal mungkin. Pada formula ditambahkan @a2l sebagai bahan pengisotoni agar tidak menimbulkan rasa tidak
n!aman saat dilakukan penginjeksian sediaan pada pasien. Penambahan antimikroba atau bahan penga"et pada sediaan ini tidak perlu karena ditujukan untuk penggunaan single dose. Selain itu cara sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu ##D2 selama &$ menit memiliki nilai S)7 !ang tinggi. Citik kritis dari pembuatan sediaan injeksi adalah pencampuran bahan aktif homogenitas p; dan sterilitas sediaan. Citik titik kritis tersebut akan sangat mempengaruhi kualitas sediaan !ang dihasilkan sehingga dapat berpengaruh juga terhadap release tidakn!a produk ke pasaran. Setelah dimiEing kemudiaan cairan injeksi di filling ke dalam ampul !ang telah di washing dan disterilisasi. @amun sebelum di filling ke dalam ampul harus telah melalui uji p;. )mpul !ang digunakan adalah ampul amber karena sifat dari epinefrin !ang tidak stabil terhadap caha!a. 8alam hal ini mesin washing dan filling sealing ampul dibuat satu line sehingga dapat mengurangi kontaminasi. @amun disisi lain harus diperhatikan kesinambungan kedua mesin tersebut. Penggunaan mesin washing dan filling memiliki beberapa kelebihan diantaran!a dapat mengurangi resiko kontaminasi jaminan sterilitas !ang tinggi dan membutuhkan sedikit operator dibandingkan bila dilakukan secara konvensional dimana pencucian "adah dan pengisian dilakukan di mesin !ang berbeda. arena merupakan sediaan steril maka harus diperhatikan pada saat pengisian cairan injeksi ke dalam ampul. Filling cairan harus tepat volume n!a dan jangan sampai mengenai dinding ampul karena dapat men!ebabkan hitam pada saat sealing ampul dan !ang paling kritis adalah pada saat sealing ampul. )mpul harus tertutup sempurna sehingga tidak terjadi kebocoran. Sterilisasi injeksi lidokain ;2l dan epinefrin dilakukan dengan sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu ##D2 selama &$ menit. Cahapan proses !ang dilalui injeksi setelah di sterilisasi adalah vakum kebocoran dan uji partikel asing. Validasi pada pembuatan sediaan injeksi lidokain ;2l dan epinefrin ini adalah prevalidasi validasi proses dan validasi metode analisis. Validasi merupakan hal !ang dipers!aratkan dalam 2PB? karena akan menjamin konsistensi dari produk !ang dihasilkan. %ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka "aktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu kelembaban dan caha!a. Selain itu uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. %ji stabilitas dilakukan dalam bentuk real term dan accelerated . Sediaan injeksi merupakan sediaan steril karena itu perlu uji sterilitas sebelum sediaan tersebut di releas . %ji sterilitas injeksi lidokain dan epinefrin ini dilakukan pada media pertumbuhan bakteri dan media pertumbuhan jamur. Maktu inkubasi tergantung pada metode uji. 8alam hal ini digunakan metode uji inokulasi langsung sehingga dibutuhkan "aktu inkubasi selama #
hari. Sediaan dapat di releaes bila hasil uji sterilitas menunjukkan tidak ada pertumbuhan mikroorganisme maupun jamur.
BAB @ )E(I&PLAN DAN (A1AN !0"! )esimpulan !- ?erdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasis"a mampu mendapatkan gambaran dan pengetahuan secara men!eluruh tentang tahap-tahap pengembangan produk produksi sampai registrasi obat !ang dikembangkan sehingga obat mendapatkan ijin untuk edar. #- ombinasi 7idokain ;2l dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama kerja dari 7idokain ;2l. %- Validasi dalam proses pembuatan sediaan dilakukan untuk menjamin produk !ang dihasilkan memiliki konsistensi dalam hal kualitas.
!0"# (aran
8iperlukan suatu pengembangan formulasi sediaan 7idokain ;2l-Ffinefrin !ang lebih lanjut untuk menghantarkan bahan aktif 7idokain ;2l dan Fpinefrin sehingga dapat meminimalkan efek samping !ang dihasilkan.
DA/$A1 P($A)A
)nonim #++. Farmakope )ndonesia #disi 0V . Jakarta: 8epartemen esehatan 5epublik
