UNIVERSIDAD AUTÓNOMA METROPOLITANA Unidad Xochimilco DIVISIÓN: Ciencias Biológicas y de la Salud Departamento de Sistemas Biológicos CARRERA: Químico Farmacéutico Biólogo MÓDULO: Obtención de materias primas para la producción de medicamentos
PRÁCTICA 1: Síntesis de isoxazoles. Obtención de 3,5-dimetilisoxazol
DOCENTES: Dra. Irma Rojas Oviedo Dra. Ma. Concepción Lozada García
POR: Cuautla Vargas Olga Lidia
209372862
De la Luz Cuéllar Yarim Elideth
209359149
Espinosa Bustos Vanessa
209327752
Mendoza Colín Perla Anahí
209244221
Vargas Benítez Ana Yadira
209358915
GRUPO: BE01Q
TRIMESTRE: 11/Otoño 14 de Octubre de 2011
ÍNDICE Objetivos…………………………………………………….……………3 Antecedentes…………………………………………….………………4
Reacción y estequiometría ………………………………………….… 6
Propiedades físicas de los reactivos y productos …………….……. 8
Procedimiento experimental …………………………………………. 10
Observaciones…………………………………………………………. 11
Resultados……………………………………………………………… 11
Análisis de resultados ……………………………………………….... 11
Bibliografía………………………………………………………….….. 12
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OBJETIVOS DEL EXPERIMENTO
Efectuar la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos con derivados de amoniaco para obtener un anillo de 5 miembros con dos heteroátomos.
Preparar 3,5.dimetilisoxasol de acuerdo a las condiciones de reacción establecidas en la técnica.
Conocer el interés biológico de los isoxazoles.
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ANTECEDENTES El isoxazol y el isotiazol son líquidos móviles (p. eb. 95°C y 113°C, respectivamente), de olor precido a la piridina. La química de los isoxazoles se comenzó a investigar en el siglo pasado. Hay varios isoxazoles naturales con actividad farmacológica importante. El muscimol, del hongo manita muscaria (toronja matamoscas), tiene poderosos efectos psicotrópicos. Esta sustancia muestra actividad sobre las célular nerviosas del cerebro que utilizan ácido -aminobuttírico (GBA; aminobuthyric acid) como neurotransmisor. Se ha aptovechdo esta estructura como base para el diseño de algunos isoxazoles sintéticos como posibles de analgésicos. La cicloserina es un antibiótico antituberculoso natural, y la isoxazolina es un antibiótico antitumoral, que también se encuentra en la naturaleza. Algunas penicilinas semisintéticas comerciales ( oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) poseen cadenas laterales de isoxazoles. El 4-hidroxiisoxazol es un inhibidor natural de la germinación de semilla. Los isoxazoles, en particular, han sido utilizados ampliamente como reactivo de síntesis, porque el sistema anular tiene la estabilidad suficiente para permitir la sustitución y manipulación de grupos funcionales, pero se rompe con facilidad, cuando es necesario, por reducción u otros métodos. Los dos métodos generales más importantes para construir el anillo isoxazol son (a) la reacción de la hidroxilamina con un componente de tres átomos de carbono, como una 1,3-dicetona o una cetona α,β-insaturada, y (b) la reacción de un óxido de nitrilo con un alqueno o alquino. El segundo método ofrece una ruta versátil para sintetizar isoxazoles, porque los sustituyentes de ambos componentes pueden variar ampliamente.
Las reacciones de cicloadición de nitronas también conducen a la formación del sistema anular de isoxazol, aunque con un nivel más bajo de oxidación. La reacción de la hidroxilamina con 1,3dicetonas, es un buen método para obtener isoxazoles 3,5 disustituido; hay muchas variantes de la reacción, que permiten formar otros isómeros. Por ejemplo, el éter de enol y otros compuestos similares, reaccionan con hidroxilamina para dar oxazoles 4,5 –disustituidos. También es posible emplear compuestos carbobnilicos acetilénicos en estas reacciones, si el grupo carbonilico es aldehídico, o es reactivo por alguna otra causa, el proceso inicial es la formación de la oxima, pero en otros casos la estructura del isoxzol que se forma indica que la hidroxilamina reacciona por adición conjugada al triple enlace. [1]
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Interés bioquímico y farmacéutico de isoxazoles y sus análogos
Isoxazoles sustituidos y su utilización como antibióticos: Los compuestos de fórmula (I), donde X es O, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CO-NH, NH-CS o NH-CS-NH; R 4 es H, (C1-C3)-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, o un radical heterocíclico de carbono seleccionado entre varias posibilidades; R1 y R3 son H o F; y R2 es un radical heterocíclico de nitrógeno o carbono, son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en el cuerpo humano o animal. Diversos agentes terapéuticos contienen en su estructura anillos de 1,2-azol, entre ellos se encuentran la Fenilbutazona, utilizada en el tratamiento de la artritis severa y la Leflunomida, que se emplea en la terapia de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Muchos derivados de pirazol se utilizan como colorantes, la Tartracina es una pirazolona que se utiliza como colorante alimentario. Tiazoles : La vitamina B1, también llamada tiamina y ocasionalmente aneurina, es una sal de tiazolio. Su pirofosfato es una coenzima que ha sido aislada en forma cristalina a partir de cascarilla de arroz y de levadura y que está involucrada en la descarboxilación del ácido pirúvico a acetaldehído. La tiamina puede convertirse en pirofosfato por calentamiento con acido ortofosfórico y pirofosfato de sodio. La deficiencia de tiamina en el hombre produce beriberi y polineuritis.
El método clave de degradación que condujo rápidamente a la estructura de la vitamina se efectuó con sulfito de sodio. Los productos fueron una pirimidina y un tiazol que por oxidación con ácido nítrico produjo el ácido 4-metil-tiazol-5-carboxilico ya conocido; éste ácido también se puede obtener por oxidación directa de la tiamina con ácido nítrico. El pirofosfato de tiamina es una coenzima que está involucrada en forma importante en el metabolismo de los carbohidratos. El tiocromo, pigmento fuerte fluorescente, puede obtenerse de la tiamnina por oxidación con ferrocianuro de potasio alcalino y también se encuentra junto con la tiamina en la levadura. El sulfatiazol es un agente antimicrobiano muy útil. La luciferina es el compuesto luminiscente de la luciérnaga americana, que ha sido sintetizado y puede ser formado en vivo a partir de benzoquinona y cisterna. La reacción de luminiscencia se efectúa con formación del anhídrido mixto debido a una reacción con trifosfato de adenosina. [2]
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REACCIÓN Y ESTEQUIOMETRÍA
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PROPIEDADES FÍSICAS DE LOS REACTIVOS Y PRODUCTOS [3], [4]
Nombre y molécula
Formula
Estado de
Masa
agregación
molar
P.f.
P.e.
Solubilidad
Acetato de etilo
Toxicidad
La sustancia C4H8O2
Líquido incoloro
88.1
77°C
Agua
irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio
Acetilacetona C5H8O2
Líquido incoloro
100.13
140°C
Agua, 1g/100 ml
Irritaciones en el tracto respiratorio.
Causa irritación Carbonato de sodio Sólido Na2CO3
color
10.9g por 105.98
cada100ml
854ºc
blanco
de agua.
de mucosas, en la boca, garganta, esófago y estomago.
Clorhidrato de hidroxilamina (NH3OH)Cl
Cristales blancos
69.49
151°C
1000 g/l en
Irrita los ojos y la
agua a 20°C
piel
Líquido
Cloruro férrico Fecl3
Marrón
Aguda, irritación 162,20
315 °C
Agua
oscuro
en tracto respiratorio. Es irritante para
Diclorometano
los ojos, piel y las membranas CH2Cl2
Líquido incoloro
84.9
40°C
Agua, 1g/100
mucosas. En
ml a 20°C
exposiciones agudas puede causar efectos narcóticos.
3,5-dimetilisoxasol Líquido C5H7NO
aceitoso color
92.05
marrón
8
141 143 °C
Agua,
50.9 g/l (20 °C)
La sustancia irrita los ojos. La inhalación de
Etanol C2H5OH
Líquido incoloro
46.1
79°C
Miscible en agua
altas concentraciones puede originar irritación de los ojos y del tracto respiratorio. Sensación de quemazón, tos, dificultad respiratoria, jadeo, dolor de
hidroxido de sodio
Sólido Naoh
blanco
40.0
318°C
cristalino
Agua,
garganta;
alcoholes,
Quemaduras
glicerol.
cutáneas graves, dolor; visión borrosa, quemaduras profundas graves.
Sulfato de sodio
Sustancia Na2SO4
incolora
Solubilidad 142.1
cristalina
888°C
en agua muy elevada
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Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Se pesan 0.71 g de clorhidrato de hidroxilamina, se le agregan 5 mL de agua y 5 mL acetilacetona; se calientan y se ponen a reflujo durante 45 minutos, se realiza prueba del FeCl 3 (al 3%) a la mezcla de reacción. Se agregan 25 mL de agua (en hielo) y se hace extracción (x3) de la mezcla de reacción con 25, 10 y 5 ml de acetato de etilo, respectivamente (40 ml en total). Secar con sulfato de sodio anhidro, y se realiza filtración rápida. Procede la destilación hasta obtener un líquido aceitoso de color café-amarillento.
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OBSERVACIONES SOBRE EL DESARROLLO EXPERIMENTAL El procedimiento experimental que llevamos a cabo fue favorecido debido a la rapidez con que se efectuó la reacción (45 min), pues la prueba del cloruro férrico resultó negativa y no fue necesario continuar con el reflujo. Para conocer el resultado positivo en esta prueba, se realizó la misma al producto final del desarrollo experimental en la siguiente sesión en el laboratorio; fue posible ver el color rojo oscuro.
RESULTADOS Peso del vial: 5.90 g
6.37-5.90= 0.47 g obtenido
Peso con muestra: 6.37g
Rendimiento: 0.97g-----------------100% 0.47g---------------- x x = 48.45%
Cromatografía
Rf = 0.62
Rf = 0.57
3,5-dimetilisoxazol acetilacetona
ANÁLISIS DE RESULTADOS A pesar de haber obtenido un rendimiento relativamente bajo, pudimos observar en la cromatografía que la reacción se llevó a cabo de manera adecuada, y que no quedaron remanentes de materia prima en nuestro producto final.
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BIBLIOGRAFÍA
1. T. L. Gilchrist, “Química Heterocíclic”, 2da ed.Addison -Wesley Iberoamericana , Pág 313-316. 2. Paquette Leo A; “Fundamentos de química heterocíclica”, Limusa; México (2004), pág 189 196 3. The Merck Index 4. Sci Finder Scholar
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