PEMILIHAN ANTIBIOTIK PADA SEPSIS Herdiman T Pohan , Sudirman Katu Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
PENDAHULUAN Sepsis merupakan respon sistemik dari host terhadap infeksi di mana patogen atau toksin dilepaskan ke dalam sirkulasi darah sehingga terjadi aktivasi proses inflamasi. Dua keadaan yang terjadi dalam patogenesis sepsis yaitu infeksi dan inflamasi. Infeksi adalah istilah untuk menamakan keberadaan berbagai kuman yang masuk ke dalam tubuh manusia. Bila kuman berkembang biak dan menyebabkan kerusakan jaringan di sebut penyakit infeksi. Pada penyakit infeksi terjadi jejas sehingga timbulah reaksi inflamasi. Meskipun dasar proses inflamasi sama, namun intensitas dan luasnya tidak sama, tergantung luas jejas dan reaksi tubuh. Inflamasi akut dapat terbatas pada tempat jejas saja atau dapat meluas serta menyebabkan tanda dan gejala sistemik. 1 Inflamasi ialah reaksi jaringan vaskuler terhadap semua bentuk jejas. Pada dasarnya inflamasi adalah suatu reaksi pembuluh darah, syaraf, cairan dan sel tubuh di tempat jejas. Inflamasi akut merupakan respon langsung yang dini terhadap agen penyebab jejas dan kejadian yang berhubungan dengan inflamasi akut sebagian besar dimungkinkan oleh produksi dan pelepasan berbagai macam mediator kimia. Meskipun jenis jaringan yang mengalami inflamasi berbeda, mediator yang dilepaskan adalah sama. Patogen dan komponennya merupakan pencetus terjadinya proses inflamasi yang melibatkan berbagai mediator inflamasi (makrofag, netrofil, limfosit, endotel, sitokin, kemokin, komplemen, mediator lipid, faktor koagulasi, fibrinolisis dan antikoagulan). 2 Angka kejadian sepsis dalam 20 tahun terakhir di Amerika Serikat meningkat dan diperkirakan sekitar 400.000-500.000 setiap tahunnya. Peningkatan kasus sepsis ini nampaknya bertolak belakang dengan semakin jelasnya diketahui patofisiologi terjadinya sepsis dan berbagai penelitian dalam tatalaksana sepsis. Faktor yang berkaitan dengan meningkatnya kasus sepsis adalah kemampuan dokter dalam diagnosis sepsis lebih awal, peningkatan kasus imunokompromais, pengingkatan penggunaan prosedur invasif, peningkatan resistensi kuman dan semakin banyaknya usia lanjut yang rentan terhadap infeksi dan sepsis. 1, 3
1
Dalam
praktek
sehari-hari,
penetapan
diagnosis
sepsis
seringkali
didapat
kesulitan,oleh karena kultur darah baru di dapat setelah beberapa hari perawatan, hasil kultur positif antara 30-50%, sedangkan terapi empirik antimikroba perlu segera diberikan. Karena keberhasilan pengobatan sepsis sangat tergantung pada penetapan diagnosis secara dini, diperlukan ketelitian dalam mengenali tampilan klinis, disfungsi organ dengan pertimbangan terdapatnya faktor resiko komorbiditas. Terapi antibiotik empirik yang tepat (appropriate) dan optimalisasi terapi suportif perlu segera diberikan untuk meningkatkan keberhasilan dan mencegah mortalitas. 4, 5
DEFINISI DAN PATOFISIOLOGI Berbagai terminologi terkait dengan sepsis adalah bakteremia, toksemia, sindroma respons inflamasi sistemik (SRIS), sepsis dan gagal multiorgan (multiple organ dysfunction/failure). Bakteremia dan toksemia menunjukkan terdapatnya bakteri atau toksin di dalam sirkulasi darah. Sedangkan SRIS menunjukkan terdapatnya respons terhadap inflamasi berupa peningkatan suhu > 38 oC atau < 36 oC, takikardia, takipnu dan peningkatan leukosit atau leukopenia atau meningkatnya leukosit muda dalam darah (batang>10%).
6
Pada konsensus terbaru the Surviving Sepsis Campaign Campaign (SSC) tahun 2008 diutarakan kriteria sepsis adalah proses infeksi dengan gejala SRIS yang memenuhi minimal dua dari empat kriteria berikut : (i) Suhu > 38 0C atau < 360C, (ii) Denyut jantung > 90 denyut/ menit, (iii) Respirasi >20/menit atau PaCO 2< 32mmHg, (iv) Hitung leukosit >12.000/mm 3, < 4.000/mm3 atau > 10% sel matur (tabel 1). 7Terdapat tambahan terhadap kriteria diagnosis baru untuk sepsis seperti petanda biomolekuler yaitu procalcitonin (PCT) dan C-reactive C-reactive protein (CRP), sebagai langkah awal dalam diagnosis sepsis. 8
2
Tabel 1. Kriteria Sepsis 7 Systemic Inf lamatory Respons e Syndrome (SIRS) Two or more of t he following criteria: Temperature < 36 or > 38° C Heart rate > 90 beats/minute Respiratory rate > 20 or PaCO2 < 32 WBC < 4000 or > 12,000; or band > 10% SEPSIS Two or more SIRS criteria plus suspected or confirmed infection SEVERE SEPSIS Sepsis + organ dysfunction (examples below) Altered mental status Hipotension responsive to 20 cc/kg fluid bolus Arterial hypoxemia (PaO2/FiO2 < 300) Acute oliguria (urine output < 0.5 mL/kg/hr for at least 2 hrs) Creatinine increase > 0.5 mg/dL from baseline Coagulation abnormalities (INR > 1.5 or aPTT> 60 sec) Ileus (absent bowel sounds) Thrombocytopenia (platelet count < 100,000/uL) Hyperbilirubinemia (plasma total bilirubin > 4 mg/dL) SEPTIC SHOCK Severe sepsis + hypotension unresponsive to 20 cc/kg fluid bolus Key: WBC = white blood cell count; INR = international normalized ratio; aPTT = activated partial thromboplastin time; PaO2 = partial pressure of oxygen in arterial blood; FiO2 = fraction of inspired oxygen.
Patofisiologi sepsis sangat kompleks akibat dari interaksi antara produk bakteri yang berupa toksin, baik endotoksin maupun eksotoksin sebagai super antigen, virus, parasit, kerusakan jaringan (faktor eksternal) dengan faktor penjamu yang disebut respon imun meliputi faktor pertahanan humoral dan seluler. 9
ETIOLOGI Sepsis dapat disebabkan oleh infeksi dan non infeksi, penyebab infeksi yang sering ditemukan adalah infeksi bakteri, virus, jamur dan parasit. Sedangkan non infeksi seperti trauma, luka bakar, pankreatitis dll. Bakteri penyebab sepsis adalah bakteri gram positif maupun bakteri gram negatif, namun yang terbanyak adalah bakteri gram negatif dengan prosentase 60% sampai 70% kasus. 1 Pada bakteri gram negatif dinding sel terdiri dari 3 lapisan, membran luar, periplasma dan membran dalam. Lipopolisakarida (LPS) terdapat pada membran luar dinding sel,terdiri dari 3 bagian : antigen O, core dan lipid A. Antigen O adalah polimer yang tersusun dari 4-5 monosakarida, salah satu ujung dari rantainya terpapar pada permukaan bakteri, ujung lainnya berikatan dengan core. Core berikatan dengan lipid A. Lipid A merupakan fosfolipid dengan basis glukosamin. Lipid A berikatan dengan membran luar dinding sel pada gugus asil yang bersifat hidrofobik.Lipid A merupakan
3
bagian LPS yang bersifat toksik, dimana gugus fosfat pada posisi C1 dan C4 menentukan toksisitasnya.Struktur core pada LPS berbeda pada setiap spesies bakteri. Core LPS pada E.coli berbeda dengan Pseudomonas aeruginosa ataupun dengan Klebsiella pneumoniae. 10, 11 Pada bakteri gram positif, komponen dinding sel bakteri yang merupakan induktor sitokin adalah lipotheichoic acid (LTA) dan peptidoglikan (PG).LTA merupakan polimer gliserol dan fosfat, berikatan dengan membran sel monosit pada gugus asil di reseptor LTA (reseptor scavenger tipe I).Mekanisme transduksi sinyal intrasel LTA masih belum jelas. Peptidoglikan terdiri dari polimer β1-4,glukosamin-N-asam asetilmuramat, dengan ikatan silang peptida. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa PG dapat menginduksi produksi sitokin pada monosit dengan ikatan pada CD14. 12Mekanisme transduksi sinyal intrasel PG juga belum diketahui. Staphylococci, Pneumococci, Streptococci dan bakteri Gram positif lainnya dapat menyebabkan sepsis, dengan angka kejadian 20% sampai 40% dari keseluruhan kasus. Selain itu jamur oportunistik, virus (Dengue dan Herpes) atau protozoa (Falciparum malariae) dilaporkan dapat menyebabkan sepsis, walaupun angka kejadiannya jarang. 10, 13
PERANAN MEDIATOR INFLAMASI Inflamasi sebagai respon imunitas tubuh terhadap berbagai macam stimulasi imunogen
dari
luar.Inflamasi
sesungguhnya
merupakan
upaya
tubuh
untuk
menghilangkan dan eradikasi organisme penyebab. Berbagai jenis sel akan teraktivasi dan memproduksi berbagai jenis mediator inflamasi termasuk berbagai sitokin. Mediator inflamasi sangat komplek karena melibatkan banyak sel dan mediator yang dapat mempengaruhi satu sama lain. 14 Aktivasi respon inflamasi sistemik pada sepsis dibutuhkan tubuh sebagai pertahanan tubuh terhadap agen infeksi. Berbagai jalur inflamasi diaktifkan pada awal sepsis dengan tujuan untuk menghambat invasi bakteri. Mekanisme ini termasuk pengeluaran sitokin, aktivasi neutrofil, monosit, makrofag dan perubahan sel endothel, serta aktivasi system komplemen, koagulasi, fibrinolisis dan sistem kontak (gambar 1). Pengeluaran tissue-damaging proteinase, radikal eicosanoids, oksigen dan nitrogen juga merupakan bagian mekanisme pertahanan tubuh. 15, 16 Sitokin sebagai mediator inflamasi tidak berdiri sendiri dalam sepsis. Masih banyak faktor lain (non sitokin) yang sangat berperanan dalam menentukan perjalanan suatu penyakit. Respon tubuh terhadap suatu patogen melibatkan bermacam-macam komponen sistem imun dan berbagai macam sitokin baik itu yang bersifat proinflamasi dan antiinflamasi.Termasuk sitokin proinflamasi adalah TNF- α, IL-1, Interferon (IFN- γ) yang
bekerja
membantu
sel
untuk
4
menghancurkan
mikroorganisme
yang
menginfeksi.Termasuk sitokin antiinflamasi adalah interleukin-1 reseptor antagonis (IL1ra), IL-4, IL-10 yang bertugas untuk memodulasi, koordinasi atau represi terhadap respon yang berlebihan. Apabila keseimbangan kerja antara pro-inflamasi dan antiinflamasi mediator ini tidak tercapai dengan sempurna maka dapat memberikan kerugian bagi tubuh. 13, 17,2
Gambar 1. Skema Peranan LPS /TLR pada proses inflamasi s epsis18
Penyebab sepsis dan syok septik yang paling banyak berasal dari stimulasi toksin, baik dari endotoksin gram (-) maupun eksotoksin gram (+).Endotoksin dapat secara langsung dengan LPS dan bersama-sama dengan antibodi dalam serum darah penderita membentuk LPSab (Lipo Poli Sakarida Antibodi). LPSab yang berada dalam darah penderita dengan perantaraan reseptor CD14 +akan bereaksi dengan makrofag dan mengekspresikan imuno modulator di atas hanya dapat terjadi pada bakteri gram negatif yang mempunyai LPS dalam dindingnya. Padahal sepsis dapat terjadi pada rangasangan endotoksin , eksotoksin, virus dan parasit, maka mekanisme tersebut di atas masih kurang lengkap dan tidak dapat menerangkan patogenesis sepsis dalam arti keseluruhan, oleh karena konsep tersebut tidak melibatkan peran limfosit T dalam keadaan sepsis dan kejadian syok septik. 2, 17 Eksotoksin
yang
dihasilkan
oleh
berbagai
macam
kuman,
misalnya
β-hemolisin (S. Aurens), E. Coli haemolisin (E. Coli) dapat merusak integritas membran
sel imun secara langsung.Dari semua faktor di atas, faktor yang paling penting adalah LPS endotoksin gram negatif dan dinyatakan sebagai penyebab sepsis terbanyak.LPS dapat langsung mengaktifkan sistem imun selular dan humoral, yang dapat menimbulkan perkembangan gejala septikemia.LPS sendiri tidak mempunyai sifat toksik, tetapi merangsang pengeluaran mediator inflamasi yang bertanggung jawab terhadap sepsis. Makrofag mengeluarkan polipeptida, yang disebut Tumor necrosis
5
factor (TNF) dan interleukin 1 (IL-1), IL-6 dan IL-8 yang merupakan mediator kunci dan sering meningkatpada penderita immunocompromise (IC) yang mengalami sepsis. 2, 13, 16 Di Indonesia dan negara berkembang, sepsis tidak hanya disebabkan oleh gram negatif
saja,
tetapi
juga
disebabkan
oleh
gram
positif
yang
mengeluarkan
eksotoksin.19Eksotoksin, virus, dan parasit yang dapat berperan sebagai superantigen setelah di fagosit oleh monosit atau makrofag yang berperan sebagai Antigen Processing
Cell
dan
kemudian
ditampilkan
dalam Antigen
Presenting
Cell
(APC).Antigen ini membawa muatan polipeptida spesifik yang berasal dari Major Histocompatibility Complex (MHC). Antigen yang bermuatan peptida MCH kelas II akan berikatan dengan CD4 + (limfosit Th1 dan Th2) dengan perantaraan TCR (T Cell Receptor).16 Sebagai usaha tubuh untuk beraksi terhadap sepsis maka limfosit T akan mengeluarkan substansi dari Th1 yang berfungsi sebagai imuno modulator yaitu : IFN- γ, IL-2 dan M-CSF
(Macrophage colony stimulating factor) . Limfosit Th2 akan
mengekspresikan IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10. IFN- γ merangsang makrofag mengeluarkan IL-1 dan TNF-. IFN-γ, IL-1 dan TNF- merupakan sitokin proinflamatori, sehingga pada keadaan sepsis terjadi peningkatan kadar IL-1 dan TNF serum penderita. Pada beberapa kajian biasanya selama terjadi sepsis tingkat IL-1 dan TNF berkolerasi dengan keparahan penyakit dalam kematian, tetapi ternyata sitokin IL-2
dan TNF- selain merupakan reaksi terhadap sepsis dapat pula merusakkan endotel pembuluh darah yang mekanismenya sampai dengan saat ini belum jelas. IL1 sebagai imuno regulator utama juga mempunyai efek pada sel endotelial termasuk di dalamnya pembentukan prostaglandin E2 (PG-E 2) dan merangsang ekspresi intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1).16, 18 Dengan adanya ICAM-1 menyebabkan neutrofil yang telah tersensitasi oleh granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) akan mudah mengadakan adhesi. Interaksi endotel dengan neutrofil terdiri dari tiga langkah, yaitu : 1). Bergulirnya neutrofil, P dan E-selektin yang dikeluarkan oleh endotel dan L-selektin neutrofil dalam mengikat ligan respektif; 2). Merupakan langkah yang sangat penting, adhesi dan aktivasi neutrofil yang mengikat intergretin CD-11 atau CD-18, yang melekatkan neutrofil pada endotel dengan molekul adhesi (ICAM) yang dihasilkan oleh endotel; 3). Transmigrasi netrofil menembus dinding endotel. 17, 18 Neutrofil yang beradhesi dengan endotel akan megeluarkan lisosim yang akan menyebabkan dinding endotel lisis, akibatnya endotel terbuka. Neutrofil yang masuk ini juga membawa superoksidan yang termasuk dalam radikal bebas yang akan mempengaruhi oksigenasi pada mitokondria dan siklus GMPs. Akibat dari proses tersebut endotel menjadi nekrosis,
6
sehingga terjadi kerusakan endotel pembuluh darah. Ternyata kerusakan endotel pembuluh darah tersebut akan menyebabkan terjadinya gangguan vaskuler (vascular leak) sehingga menyebabkan kerusakan organ multipel oleh inflamasi yang sistemik dengan sitokin sebagai mediator dan karena trombosis dan koagulasi dalam pembuluh darah kecil sehingga terjadi syok septik yang berakhir dengan kematian.13,20
DISFUNGSI ORGAN PADA SEPSIS Pada sepsis dan SIRS diketahui terjadi gangguan mikrosirkulasi yang menyebabkan hipoksia jaringan, dan mengakibatkan disfungsi organ dan gagal organ multipel. Disfungsi mikrosirkulasi sudah terjadi sejak awal sepsis dan merupakan stadium kritis awal kondisi hipoksia jaringan dan gagal organ. Akibat disfungsi mikrosirkulasi terdapat daerah dengan unit mikrosirkulasi yang lemah atau weak microcirculatory unit (WMU), sehingga aliran darah tidak dapat atau kurang melalui daerah tersebut, dan aliran darah akan pindah (shunting) melewati daerah lain yang tidak mengalami WMU. Bila hantaran oksigen tidak mencukupi kebutuhan oksigen jaringan, terjadi mekanisme kompensasi dengan meningkatkan ekstraksi oksigen.Bila mekanisme kompensasi telah mengalami kelelahan maka terjadi hipoksia jaringan yang menyebabkan metabolisme anaerobik dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan produksi laktat.12, 21 Hiperlaktatemia masih tetap merupakan petanda prognosis sepsis yang cukup bisa diandalkan. Konsentrasi laktat awal, konsentrasi laktat puncak, durasi laktatemia, dan laktat klirens dalam 6 jam pertama mampu memprediksi
survival pada
sepsis.Konsentrasi laktat arteri lebih 4 mmol/L yang diukur di ruang gawat darurat mempunyai spesifitas yang tinggi untuk mengenali outcome yang jelek pasien-pasien di rumah sakit dengan gejala dan tanda infeksi. 22, 23
7
Gambar 7.Karakterisik fisiologis antara MODS dan berbagai organ yang terkena.
Sindrom Disfungsi Organ Multipel
(Multiple Organ Dysfunction Sidromes
/MODS), dikenal juga sebagai sindrome gagal organ multisistem.Sindrom gagal organ multipel merupakan pola klinis dari disfungsi organ yang beruntun dan progresif yang biasa terjadi pada pasien dengan penyakit kritis. The American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine Consensus Conference (ACCP/SCCMC) 1992 mendefinisikan MODS sebagai adanya gangguan fungsi organ pada pasien penyakit akut sedemikian hingga homeostatsis tidak dapat dipertahankan tanpa suatu intervensi.23,
24
MODS dibagi menjadi primer atau sekunder, padayang disfungsi organ
primer terjadi oleh karena jejas secara langsung pada organ itu sendiri. Sedangkan pada yang disfungsi organ sekunder terjadi bukan akibat langsung dari jejas namun karena respon penjamu terhadap jejas primer, seperti infeksi. Beberapa sistem organ yang potensial mengalami disfungsi/gagal organ adalah sebagai berikut ; 1. Disfungsi Kardiovaskuler 25, 26 Mikrosirkulasi merupakan target organ penting yang mengalami injury pada sepsis.
Penurunan
jumlah
kapiler
fungsional
menyebabkan
ketidakmampuan
melakukan ekstraksi oksigen secara maksimal.Hal ini disebabkan oleh penekanan kapiler baik secara intrinsik maupun ekstrinsik dan penyumbatan lumen pembuluh darah oleh sel-sel darah.Meningkatnya permeabilitas pembuluh darah menyebabkan edema jaringan dengan cairan yang kaya protein.Pada sepsis berat, disfungsi mikrosirkulasi dan depresi mitokondria menyebabkan distres jaringan regional, oleh
8
karena hipoksia jaringan yang menetap.Kondisi ini dinamakan síndroma distres mitokondria dan mikrosirkulasi. 2. Disfungsi Paru.1, 27 Jejas endotel vaskuler paru menyebabkan gangguan aliran darah kapiler dan meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler, menyebabkan edema alveolar dan intersisial.Neutrofil yang terperangkap dalam mikrosirkulasi pulmonal mengawali dan memperkuat jejas pada membran kapiler alveolar. Acute Respiraory Distress Síndrome (ARDS )merupakan manifestasi tersering dari disfungsi pulmonal. 3. Disfungsi Hati28, 29 Berdasarkan peran hati sebagai pertahanan pejamu (Host), fungsi sintetik yang tidak normal akibat disfungsi hati, dapat berperan dalam inisiasi maupun progresivitas sepsis.Sistem retikuloendotelial hati bertindak sebagai lini pertama pertahanan dalam membersihkan bakteri maupun produknya sehingga disfungsi hati menyebabkan produk-produk tersebut keluar ke dalam sirkulasi sistemik. 4. Disfungsi Ginjal 27, 29 Gagal ginjal akut sering timbul menyertai sepsis berkaitan dengan akut tubuler nekrosis.Mekanismenya melalui hipotensi sistemik, vasokonstriksi ginjal secara langsung, pelepasan sitokin (misal, TNF) dan aktivasi neutrofil oleh endotoksin dan peptida yang lain, yang turut berperan dalam injury g injal. Faktor hemodinamik dan inflamasi secara sinergis dapat menyebabkan jejas pada sel yang mengakibatkan overload Ca+ intrasel, apoptosis atau kematian sel, menyebabkan disfungsi tubulus dan glomerulus. 5. Disfungsi Sistem Saraf Pusat27 Keterlibatan sistem saraf pusaf pada sepsis menyebabkan ensefalopati dan neuropati perifer.Namur demikian mekanisme yang mendasarinya hingga saat ini belum jelas.31 6. Disfungsi Sistem Koagulasi30 Trombositopenia sering terjadi pada sepsis dan sepsis merupakan faktor resiko terjadinya
trombositopenia.Akan
tetapi
bagaimana
mekanisme
sesungguhnya
bagaimana terjadinya trombositopenia pada sepsis hingga saat ini belum jelas. Pada penderita diabetes melitus, sirosis hati, gagal ginjal kronik dan usia lanjut yang merupakan kelompok IC lebih mudah menderita sepsis. Pada penderita IC bila mengalami sepsis sering terjadi komplikasi yang berat yaitu syok septik dan berakhir dengan kematian. Skor SOFA terdiri atas penilaian 6 sistem organ, masing-masing mempunyai nilai antara 0 – 4 berdasarkan derajat disfungsinya (tabel 2).Dengan total 12 variabel, skor SOFA mempunyai variabel lebih sedikit dibanding sistem penilaian tingkat
9
keparahan penyakit di ICU yang lainnya, seperti APACHE II dan SAPS II.Peningkatan skor SOFA dalam 48 jam pertama di ICU dapat memprediksi mortalitas sebesar 50%. 24, 31
Tabel 2. Skor SOFA 24 0
1
SKOR SOFA 2
>400
≤ 400
≤ 300
≤ 200
≤ 100
>150
≤150
≤100
≤ 50
≤ 20
1,2
1,2-1,9
2,0-5,9
6,0-11,9
>12,0
Kardiovaskuler, Hipotensi,mmHg
Tidak ada
MAP < 70
Dop≤5 atau Dobutamin
Dop>5, Epi≤ 0,1, atau norEpi≤0,1
Dop>15, Epi≤ 0,1, atau norEpi≤0,1
Sistem Saraf Pusat, GCS
15
13-14
10-12
6-9
<6
Ginjal, Kreatinin mg/dL atau produksi urine ml/hari
<1,2
1,2-1,9
2,0-3,4
3,5-4,7atau < 500
>5 atau < 200
Variabel Respirasi, PaO2/Fi O2, mmHg Koagulasi, Platelet, x103 /µL Hati, Bilirubin,mg/dL
3
4
Keterangan : Norepi = norepineprin; dop = dopamine, FiO2 = fraction of inspiration oxygen
GAMBARAN K LINIS Gejala klinik sepsis biasanya tidak spesifik, biasanya didahului oleh tanda-tanda sepsis non spesifik, meliputi demam, menggigil, dan gejala konstitutif seperti lelah, malaise, gelisah atau kebingungan.Gejala tersebut tidak khusus untuk infeksi dan dapat dijumpai pada banyak macam kondisi inflamasi non-infeksius. Tempat infeksi yang paling sering : paru, traktur digestifus, traktus urinaris, kulit, jaringan lunak dan saraf pusat. Sumber infeksi merupakan determinan penting untuk terjadi berat dan tidaknya gejala sepsis. Gejala sepsis tersebut akan menjadi lebih berat pada penderita usia lanjut,
penderita
diabetes,
kanker,
gagal
organ
utama,
dan
pasien
dengan
granulosiopenia.32Yang sering diikuti gejala MODS sampai dengan terjadinya syok sepsis. Tanda-tanda MODS dengan terjadinya komplikasi : 1) sindrom distress pernafasan pada dewasa, 2) koagulasi intravaskular, 3) gagal ginjal akut, 4) perdarahan usus, 5) gagal hati, 6) disfungsi sistem saraf pusat, 7) gagal jantung, 8) kematian. 1, 33
DIAGNOSIS LAB ORATORIUM Diagnosis sepsis sangat sulit ditegakkan disebabkan gejala klinis yang tidak khas sedangkan diagnosis pasti adalah biakan kuman( kultur bakteri) yang membutuhkan waktu agak lama. Sangat penting melakukan diagnosis sedini mungkin dimana dibutuhkan pemeriksaan laboratorium yang cepat dan tepat.
10
22, 34
a. Hematologi : Leukositosis: > 12000/ mm3, Neutropenia :<10001mm3, Rasio sel neutrofil immatur dan matur( rasio IT) > 0.2, Trombositopenia, LED meningkat, Tes apusan darah tepi (ditemukan sel-sel leukosit immature pada darah tepi, granulasi toksik, vakuolisasi sitoplasma dan dohle badies), Prothrombin time memanjang( >18.9 detik pada sepsis berat), Activated Partial thrombine time (APTT) memanjang( >15 detik), Protein C menurun (<43%). b. Analisa Gas Darah : Tanda-tanda hipoksia, alkalosis respiratorius (pada awal penyakit), asidosis metabolik(pada sepsis berat).Pemeriksaan Kimia klinik: Glukosa > 140 mg/dl, Plasma laktat meningkat >2.2mmol/L, Ureum dan kreatinin meningkat ringan, AST dan ALT meningkat 5-20 kali dari kadar normal. Sitokin dan protein fase akut, antara lain prokalsitonin (PCT), IFN- γ, CRP, lL-1ra, TNF- α, IL-6, lL-18, LPS, dan lainlain. Tes Molekuler (PCR : Polymerase Chain Reaction) untuk identifikasi bakteri selain kultur bakteri. c. Kultur Bakteri (darah,feses, urin, cairan lain) merupakan pemeriksaan baku emas untuk diagnosis sepsis, tetapi hanya positif pada 40-90% kasus.
TATALAKSANA SEPSIS Secara umum konsep penatalaksanaan sepsis ; eliminasi sumber infeksi, terapi antimikroba pada jam pertama Sepsis (gambar 2), terapi suportif, modfikasi respon imun maladaptif.
35
Adapun tujuan terapi pada sepsis adalah mengobati infeksi, memperbaiki
perfusi organ, mepertahankan oksigenase jaringan, modifikasi proses inflamasi maladaptif dan mencegah komplikasi. 36 Salah satu kendala dibeberapa rumah sakit dalam tatalaksana sepsis berat karena belum tersedianya pemeriksaan kultur dan sensitifitas bakteri, dan hasil kultur positif berkisar 30-50%. Sehingga diperlukan beberapa pendekatan dalam memilih terapi antibiotik empirik pada kasus sepsis berat. 34, 37 Sementara pemberian antibiotik harus diberikan 1 jam setelah diagnosa sepsis ditegakkan. Penatalaksanaan sepsis yang optimal mencakup eliminasi patogen penyebab infeksi, mengontrol sumber infeksi dengan tindakan drainase atau bedah bila diperlukan, terapi antimikroba yang sesuai, resusitasi bila terjadi kegagalan organ atau renjatan, vasopressor dan inotropik, terapi suportif terhadap kegagalan organ, gangguan koagulasi dan terapi imunologi bila terjadi respon imun maladaptif host terhadap infeksi. 38,
39
Hal ini telah
diuraikan pada Surviving Sepsis Campaign International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2008 yang membagi tatalaksana sepsis itu dalam tiga kelompok yaitu ; tatalaksana sepsis berat, terapi suportif sepsis berat, dan sepsis berat pada pediatrik.
40, 41
11
Gambar 2. Algoritme Early Goal Directed Therapy (EGDT)42 TERAPI SUPORTIF Dari gambar 2 ini terlihat resusitasi dan pemberian antibiotik merupakan kontrol awal tatalaksana sepsis. Masalah mendesak yang dihadapi pasien dengan sepsis berat adalah pemulihan abnormalitas yang membahayakan jiwa (ABC: airway, breathing, circulation). Perubahan status mental atau penurunan tingkat kesadaran akibat sepsis memerlukan perlindungan langsung terhadap jalan napas pasien. Intubasi diperlukan juga untuk memberikan kadar oksigen lebih tinggi. Ventilasi mekanis dapat membantu menurunkan konsumsi oksigen oleh otot pernapasan dan peningkatan ketersediaan oksigen untuk jaringan lain. Peredaran darah terancam, dan penurunan bermakna pada tekanan darah memerlukan terapi empirik gabungan yang agresif dengan cairan (ditambah kristaloid atau koloid)
dan
inotrop/vasopresor
(dopamin,
norepinefrin).37, 43
12
dobutamin,
fenilefrin,
epinefrin,
atau
Pada sepsis berat diperlukan pemantauan peredaran darah.CVP ( central venous pressure) normal 10-15 cm dari 0.9% NaCl; PAW normal ( wedge pressure arteri paru) 14-18 mm Hg, pertahankan volume plasma yang adekuat dengan infus cairan.Pasien dengan sepsis berat harus dimasukkan dalam ICU.Tanda vital pasien (tekanan darah, denyut jantung, laju napas, dan suhu badan) harus dipantau.Frekuensinya tergantung pada berat sepsis.Pertahankan curah jantung dan ventilasi yang memadai dengan obat.Pertimbangkan dialisis untuk membantu fungsi ginjal. Pertahankan tekanan darah arteri pada pasien hipotensif dengan obat vasoaktif, misalnya dengan dopamin, dobutamin, atau norepinefrin. 41, 44
PEMILIHAN ANTIBIOTIK EMPIRIK Pemilihan antibiotik idealnya harus sesuai hasil tes identifikasi dan sensitivitas kuman. Namun dalam beberapa keadaan dapat diberikan antibiotik spektrum luas sebagai lini pertama, sambil menunggu hasil pemeriksaan kultur. Antibiotik sebaiknya diberikan segera, terutama jika telah terjadi syok septik (30-60 menit setelah masuk rumah sakit). Morgan menyatakan bahwa keterlambatan terapi antibiotik akan menyebabkan mortalitas meningkat 7.6% per jam.
45, 46
Selain pemberian antibiotik, yang terpenting juga adalah mengatasi
sumber infeksi seperti mengangkat benda asing (kateter,inplan dll), alirkan eksudat purulen, khususnya untuk infeksi anaerobic, angkat organ yang terinfeksi, hilangkan atau potong jaringan yang gangren. 47 Terapi antimikroba dalam hal ini antibiotik merupakan modalitas yang sangat penting dalam pengobatan sepsis . Perlu diperhatikan bahwa dalam terapi antibiotik secara empirik, pemilihan antibiotik dengan spektrum luas mencakup kemungkinan patogen penyebab, profil farmakokinetik/farmakodinamik, dosis, cara pemberian, keamanan dan biaya perlu menjadi pertimbangan. Dalam evaluasi pasien sepsis, diperlukan ketelitian dan pengalaman dalam mencari dan menentukan sumber infeksi agar dapat dieliminasi, menentukan apakah kuman penyebab sebagai patogen berdasarkan pengalaman klinis dan pola kuman di rumahsakit setempat, sebagai panduan dalam memberikan terapi antimikroba empirik. Berbagai organ yang yang seringkali menjadi sumber infeksi perlu mendapatkan perhatian khusus karena harus diketahui kemungkinan kuman yang hidup sebagai flora normal di seluruh tubuh. Penggunaan antibiotik pada kasus sepsis ada 3 aspek yang berkaitan erat yaitu : aspek antibiotik itu sendiri, aspek kuman dan aspek host. 35, 46
a. Asp ek Hos t Beberapa aspek dari penderita perlu diperhatikan dalam pemberian antibiotik, antara lain derajat infeksi, tempat infeksi, usia, berat badan, faktor genetik dan penyakit komorbid, status imunitas, kehamilan atau laktasi, riwayat alergi dan faktor sosial
13
ekonomi. Dari segi derajat infeksi pada penderita,perlu diperhatikan berat ringannya infeksi dari gejala klinik, jenis dan patogenitas mikroba, serta status imunitas penderita. Penundaan pemberian antibiotik justru akan memberikan kesempatan kepada tubuh untuk merangsang timbulnya mekanisme kekebalan tubuh. Namun pada infeksi yang berat dan atau telah berlangsung lama, terapi antibiotika dapat segera dimulai. 35, 48 Tempat infeksi juga mempengaruhi pertimbangan pemberian antibiotik, misalnya organ yang memiliki vaskularisasi sedikit seperti tulang atau organ yang memiliki sawar khusus seperti susunan saraf pusat. Pada organ tersebut, pemberian antibiotika harus meliputi antibiotik yang dapat menembus sawar darah otak sehingga obat dapat bekerja dengan baik. Selain itu adanya abese,jaringan nekrotik, mukus yang banyak, benda asing dan sebagainya juga dapat mengurangi efektivitas kerja antibiotik sehingga diperlukan tindakan seperti pembersihan luka, insisi dan sebagainya sebelum antibiotik diberikan.49 Faktor lain yang harus diperhatikan adalah usia, pada usia lanjut terjadi penurunan fungsi berbagai organ seperti fungsi ginjal, fungsi hati yang akan memudahkan terjadinya toksisitas antibiotik. Selain itu menurunnya kadar air tubuh dan meningkatnya kadar lemak tubuh dapat mempengaruhi
konsentrasi, kelarutan dan
efektivitas kerja obat dalam tubuh. Adanya penyakit penyerta seperti kelainan hati atau ginjal harus diperhatikan karena dapat menurunkan efektivitas obat dan juga kelainan genetik seperti defisiensi enzim G6PD juga dapat menimbulkan anemia hemolitik pada pemberian antibiotik tertentu seperti kloramfenikol dan sulfonamid. 50, 51 Status imuntas baik seluler maupun humoral pada penderita harus menjadi pertimbangan dalam pemilihan jenis antibiotik. Pada penderita yang imunokompeten, antibiotik dengan efek bakteriostatik mungkin cukup efektif untuk mengendalikan infeksi tertentu, sedangkan pada pasien dengan penurunan status imun pada infeksi yang sama mungkin diperlukan antibiotik dengan efek bakterisidal untuk mengatasinya. 48 Kehamilan dan laktasi juga merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi pemilihan antibiotik, karena beberapa antibiotik dapat menembus sawar darah plasenta dan masuk ke dalam peredaran darah janin serta menimbulkan efek yang tidak diinginkan, seperti efek teratogenik. Ibu menyusui juga perlu diperhatikan karena beberapa jenis antibiotik dapat ditemukan dalam air susu ibu. Dalam pertimbangan biaya, selain harga obat harus pula diperhatikan lama dan interval pemberian obat, sehubungan dengan jumlah obat yang diperlukan. Biaya pengobatan tersebut merupakan salah satu aspek sosial ekonomi dari suatu penyakit. 48, 52
14
b. Aspek Kuman Sedapat mungkin, jenis kuman patogen hendaknya diidentifiaksi sebelum dimulainya terapi. Pemeriksaan biakan dan resistensi sebaiknya dilakukan sebelum pemberian terapi, namun karena hasilnya memakan waktu yang cukup lama,terapi empirik dapat diberikan dengan panduan pemeriksaan yang lebih sederhana, seperti pewarnaan gram. Selain itu adanya data mengenai pola kuman pada bagian tubuh (kolonisasi atau komensal) serta data epidemiologi kuman pada daerah tertentu berikut dengan pola resistensinya akan sangat membantu dalam penentuan jenis antibiotik yang akan diberikan kepada penderita (gambar 3). 53
Gambar 3. Distribusi kuman yang normal berada di seluruh tubuh 47
Strategi
dalam
memilih
terapi
antibiotik
empirik
selain
farmakodinamik/
farmakokinetik antibiotik juga harus diketahui riwayat penyakit pasien, intoleransi obat, penyakit penyerta (komorbid), sindrom klinis, kemungkinan patogennya dari komunitas atau rumah sakit, dan kumannya apakah kolonisasi atau patogen. Selain itu memiliki
15
efek terapi maksimal dan resiko efek samping minimal. Pada sepsis pemilihan antibiotik empirik berdasarkan spektrum yang luas (deeskalasi), gambar 6.
Dalam memilih
antibiotik di rawat jalan dapat mengacu hal di atas namun dalam memilih antibitoik di RS sebaiknya dibedakan apakah pasien stabil atau tidak stabil (sepsis berat). Kalau kondisi stabil sebaiknya menunggu hasil kultur atau dengan terapi eskalasi sesuai dengan pola kuman setempat (lokal RS), pola resistensi, status imun, komorbid dan disfungi organ. Pada kondisi tidak stabil sebaiknya memakai antibiotik spektrum luas. 11
c. Aspek Antibiotik Dalam memilih antibiotik harus diketahui beberapa prinsip dasar yaitu ; indikasi, cara kerja, cara pemilihan, dosis, waktu dan lama pemberian, serta antisipasi terhadap keberhasilan, kegagalan dan efek samping terapi sehingga
penggunaan antibiotik
dapat lebih efektif dan efisien.(gambar 4) 5 Farmakokinetik merupakan aspek yang menjelaskan mengenai perjalanan serta apa yang terjadi pada obat di dalam tubuh. Diantaranya termasuk absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Proses absorpsi umumnya dikaitkan dengan pemberian antibiotik secara oral, sedangkan pada pemberian antibiotik intravena, obat akan langsung memasuki sirkulasi sitemik. Setelah mencapai kadar puncak dalam darah, konsentrasi obat akan menurun secara cepat dalam fase yang disebut dengan fase alfa. Pada fase selanutnya yaitu fase beta, konsentrasi antibiotik akan menurun secara perlahan dan stabil. Fase beta inilah yang memerlukan waktu paruh (t 1/2) dari suatu antibiotik. Antibiotik umumnya dieliminasi melalui ginjal dan diekskresikan melalui urin dalam bentuk metabolit aktif dan inaktif. Antibiotik juga dapat dieliminasi melalui empedu dan dieksresikan ke dalam rongga usus. Dari dalam usus sebagian obat akan dibuang melalui feses dan sebagian akan kembali diserap dan dibuang melalui ginjal. Sebagian kecil obat juga dieksresikan melalui keringat, liur, airmata dan air susu. 5, 54
16
Gambar 4. Strategi pemilihan antibiotik berdasarkan PK/PD 46 Farmakodinamik menggambarkan efek kerja suatu obat. Secara umum aktivitas antibiotik dibagi menjadi bakteriostatik (menghambat pertumbuhan kuman) dan baktersidal (membunuh mikroba). Selain itu dikenal pula istilah kadar hambat minimal (minimal inhibitory concentration) yaitu kadar minimal yang diperlukan untuk menghambat pertumbuhan atau membunuh mikroba. Hubungan antara cara kerja antibiotik terhadap kadar hambat minimal (KHM) dapat dibagi menjadi bergantung terhadap konsentrasi (concentration dependent) dan terhadap waktu (time dependent). Pada antibiotik golongan concentration dependent, semakin tinggi kadar obat dalam darah maka semakin tinggi pula daya kerjanya sehingga kecepatan dan efektivitas kerjanya dapat ditingkatkan dengan meningkatkan kadar obat dalam darah hingga jauh di atas kadar hambat minimal (contoh quinolon dan aminoglikosida). Untuk quinolon dan aminoglikosida, efektivitas terbaik dicapai pada kadar 10-12 kali lipat di atas KHM. Sedangkan pada antibiotik golongan time dependent, selama kadarnya dapat dipertahankan sedikit di atas KHM sepanjang masa kerjanya, kecepatan dan efektivitas kerja obat tersebut akan mencapai nilai maksimal (contoh betalaktam). Untuk betalaktam, efektivitas terbaik dicapai bila kadar obat melebihi KHM dalam jangka waktu setidaknya 40-60% dari interval dosis yang diberikan. 5 Antibiotik memiliki cara kerja yang berbeda-beda dalam membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme. Klasifikasi berbagai antibiotik dibuat berdasarkan mekanisme kerja ; menghambat sintesis dinding sel bakteri, merusak membran sel mikroorganisme, menghambat sintesis protein mikroorganisme, mengikat subunit ribosom 30S, menghambat sintesis asam nukleat sel mikroba dan menghambat enzim asam folat, seperti pada gambar 5. 5
17
Beberapa contoh antibiotik yang bekerja pada sintesis protein kuman seperti aminoglikosida,
kloramfenikol,tetracyclin,makrolide,
linkosamid,
streptrogram,
oxazolidin, antibiotik jenis ini umumnya bersifat bakterisidal dan bakteriostatik. Antibiotik yang bekerja pada membran sel kuman seperti polymyxin B, pada metabolisme asam folic yaitu sulfonamides. Pada sintesa asam nukleat umumnya oeh antibiotik quinolon dan rifampin, sedangkan antibiotik yang mempengaruhi dinding sel kuman diantaranya penisilin, sefalosforin, vancomisin, basitrasin, meropenem, izoniasid, ethambutol, antibitik golongan ini umumnya bersifat bakterisidal. 5
Gambar 5. Target kerja antibiotik 5
Pemilihan antibiotik empirik untuk terapi sepsis dapat pula disesuaikan dengan kemungkinan kuman patogen, sumber infeksi dan organ yang terkena, atau berdasarkan sumber infeksi (tabel 2). Terapi empirik dilakukan sebelum ada hasil kultur, pada umumnya disesuaikan dengan sumber infeksinya. Pada infeksi yang dicurigai febril neutropneia dan tidak ada riwayat alergi penicilin dapat diberikan Pip/Tazobactam 4,5 gr dan Vancomycin 1 gr, jika terdapat riwayat alergi penicillin sebaiknya memilih aztreonam 2 gr dan vancomycin 1 gr. Pada tabel 2 ini dapat dilihat pemilihan antibiotik perdasarkan sumber infeksi dan ada tidaknya riwayat alergi penicilin. Yang perlu diingat bahwa pemberian antibiotik empirik lebih awal (<12 jam) dengan metode deeskalasi akan didapatkan mortalitas < 20%, namun pemberian antibiotik setelah 15 jam terjadinya sepsis akan meningkatkan mortalitas hingga 85%. Pemberian antibiotik lebih awal ini akan mengurangi inflamasi yang terjadi, menurunkan kadar asam laktat dan mengurangi terjadinya hipotensi. 55
18
Tabel 2. Pemilihan antibiotik empirik berdasarkan lokasi sumber infeksi 40
Jika hasil kultur telah diketahui dan test kepekaan kumannya juga telah jelas,maka terapi definitif dapat dilakukan (tabel 3). Pada infeksi kuman gram positif umumnya natibiotik yang digunakan monoterapi. Namun infeksi kuman gram negatif umumnya menggunakan terapi kombinasi antibiotik terutama kuman “SPACE” (serratia, pseudomonas, acinetobacter, citrobacter, enterobacter). Penilaian masa terapi juga diperlukan, umumnya pemberian antibiotik dilakukan secara individual dengan mempertimbangkan respon klinik pasien, lama pemberian antibiotik berkisar 5-7 hari dan dihentikan setelah 3-5 hari respon klinis membaik. 56, 57 Penentuan dosis harus didasarkan pada diagnosis penyakit, beratnya infeksi, efek dan kerja antibiotik, serta efek samping obat itu sendiri. Efek samping yang mungkin timbul juga harus mendapatkan perhatian, terutama terkait dengan keadaan pasien seperti adanya kelainan ginjal, usia, berat badan, fungsi hati dan sebagainya (tabel 4). Pada beberapa jenis antibiotik yang sering dilakukan penyesuaian dosis jika ditemukan kelainan hati atau kelainan ginjal. 48, 58
19
Tabel 3. Pemilihan antibiotik berdasarkan jenis bakteri
46
Sebagian besar infeksi dapat diatasi dengan satu macam antibiotik, namun dalam beberapa keadaan sering dibutuhkan kombinasi antibiotik (gambar 6). Indikasi penggunaan antibiotik kombinasi : pada terapi empirik yang belum diketahui fokus infeksinya, pada infeksi polimikrobial seperti abses yang disebabkan kuman aerob dan anaerob, untuk mengurangi kejadian resistensi, untuk mengurangi toksisitas yang terkait dengan dosis dan untuk meningkatkan daya hambat atau daya bunuh. 45 Strategi dalam memilih antibiotik untuk kasus sepsis berat dengan faktor risiko yang tinggi sebaiknya pemberian antibiotik dengan “deeskalasi” artinya untuk kasus sepssi berat ini diberikan antbiotik spektrum luas. Untuk kondisi pasien yang stabil pemilihan antibiotik dengan cara “eskalasi” dengan pemilihan antibiotik spektrum sempit atau berdasarkan hasil kultur kuman. Penggunaan antibiotik empirik yang luas dan tidak sesuai dengan guideline dikaitkan dengan meningkatnya angka kematian pada pasien sepsis. 35,
56
Pemilihan
antibiotik emprik seharusnya mempertimbangkan faktor host, mikrobiologi dan farmakologi
dan
idealnya
menggunakan
data
pola
kuman
setempat
(lokal).
Penyesuaian terapi antibiotik berdasarkan kultur dan sensitivitas akan mengurangi biaya, menurunkan terjadinya superinfeksi dan meminimalisasi terjadinya resistensi. 57
20
Gambar 6. Strategi pemilihan antibiotik empirik 48
Beberapa faktor yang harus dipertimbangkan ketika memilih terapi empirik antibiotik adalah ; faktor pasien : menentukan sumber infeksi (dengan pemeriksaan darah,sputum,urine dll), tentukan ada tidaknya komorbid (pembedahan, trauma, penyakit kronik), dan riwayat pemberian antibiotik sebelumnya; faktor mikrobiologi : identifikasi patogen penyebab yang paling sering sesuai pola kuman ; faktor farmakologi : potensi toksisitas obat, bioavaibilitas dan distribusi ke sumber infeksi. 57 Pada pasien sepsis, pemberian antibiotik empirik sebaiknya dinilai kembali dan disesuaikan
dengan
hasil
kultur
dan
sensitivitas
untuk
mengurangi
biaya
perawatan/obat, menurunkan insidens superinfeksi dan meminimalisasi resistensi antimikroba.56 Dalam pemberian antibiotik empirik sebagai inisiasi awal perlu diperhatikan
pentingnya
pemilihan
antibiotik
yang
tepat
dan
sesuai
karena
keterlambatan pemberian dan tidak sesuainya pemilihan antibiotik akan berdampak pada meningkatnya angka kesakitan dan kematian.
57
Kombinasi terapi antibiotik empirik dapat digunakan pada kecurigaan kuman multi-drug resistant (MDR), oleh karena itu dipilih antibiotik dengan mekanisme kerja yang berbeda (berbeda kelompok terapi). Untuk pasien sepsis berat direkomendasikan memberikan antibiotik intravena dalam satu jam setelah setelah sepsis berat didiagnosa dan setelah pengambilan sampel darah untuk kultur. Karena waktu pemberian antibiotik ini menjadi salah satu faktor penentu keberhasilan terapi pada sepsis. 4, 48, 59 Evaluasi pemberian antibiotik umumnya dilakukan setelah tiga hari pemberian antibiotik. Penilaian respon terapi terutama dilakukan berdasarkan gambaran/respon klinis. Beberapa pemeriksaan laboratorium seperti leukosit, CRP, procalcitonin dan hasil kultur dan resistensi dapat dijadikan parameter untuk mengevaluasi keberhasilan terapi antibiotik.11, 52
21
Tabel 4. Dosis antibiotik berdasarkan fungsi ginjal
22
60
DAFTAR PUSTAKA 1.
2.
3. 4. 5. 6. 7.
8.
9. 10. 11.
12. 13.
14. 15. 16. 17.
18. 19.
20.
21. 22. 23.
Lorraine B. Ware MDE, Kevin R. Flaherty. Clinical year in review ii. Sepsis, mechanical ventilation, occupational and environmental lung disease, and sleep. Proc Am Thorac Soc 2009;6:494-499 John G. Younger, David O. Bracho, Hangyul M. Chung-Esaki, Moonseok Lee, Gurpreet K. Rana, Ananda Sen, Jones AE. Complement activation in emergency department patients with severe sepsis. Academic Emerg Med . 2010;17:353-359 H. M. Ziglam, D. Morales, K. Webb, Nathwani D. Knowledge about sepsis among traininggrade doctors. J of Antimicrob Chemoth . 2006;57:963-965 Marc Francis, Tom Rich, Tyler Williamson, Peterson D. Effect of an emergency department sepsis protocol on time to antibiotics in severe sepsis. Clin J Emerg Med . 2010;12:303-310 Stephen H. Gillespie, Bamford KB. Antibacterial therapy. Medical microbiology and infection at a glance. British: A John Wiley & Sons, Ltd.; 2012:16-45. Balk RA. Severe sepsis and septic shock, definition, epidemiology and clinical manifestation. Crit Care Clin. 2000;16:179-192 Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, et.al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med . 2008;36:296-327 Vandack Nobre SH, Jean-Daniel Graf, Peter Rohner, Je´roˆme Pugin. Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am J Respir Crit Care Med . 2008;177:498-505 Richard S. Hotchkiss, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med . 2003;348:138-150 Julliette M. Buckley, Jiang Huai Wang, Redmond HP. Cellular reprogramming by grampositive bacterial components: A review. J Leukoc Biol . 2006;80:731-741 Mical Paul ADN, Elad Goldberg, Steen Andreassen, Evelina Tacconelli,Nadja Almanasreh, Uwe Frank, Roberto Cauda,Leonard Leibovici. Prediction of specific pathogens in patients with sepsis: Evaluation of treat, a computerized decision support system. J of Antimicrob Chemoth. 2007;59:1204-1207 Rebecca M. Baron, Miriam J. Baron, Perrella MA. Pathobiology of sepsis. Are we still asking the same questions?. Am J Respir Cell Mol Biol . 2006;34:129-134 Edwin S. Van Amersfoort, Theo J. C. Van Berkel, Kuiper J. Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock. Clin. Microb Review . 2003;16:379414 Chris Snowden, Kirkman E. The pathophysiology of sepsis. British J of Anaesth. 2002;2:1015 Pierre Yves Bochud, Calandra T. Pathogenesis of sepsis: New concepts and implications for future treatment. British Med J . 2003;326:262-266 Amal Nadiri, Melissa K. Wolinski, Saleh M. The inflammatory caspases: Key players in the host response to pathogenic invasion and sepsis. J of Immunol . 2006;177:4239-4245 Martha Sue Carraway, Karen E. Welty-Wolf, Debra L. Miller, Thomas L. Ortel, Steven Idell, et.al. Blockade of tissue factor treatment for organ injury in established sepsis. Am J Respir Crit Care Med . 2003;167:1200-1209 Kirsten Peters, Ronald E. Unger, Joachim Brunner, Kirkpatrick CJ. Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis. J Cardio Research. 2003;60:49-57 Widodo D. The clinical, laboratory, and microbiological profile of patients with sepsis at the internal medicine inpatient unit of dr. Ciptomangukusumo national general hospital, jakarta. Med J Indonesia. 2004;13:90-95 Doreen E. Wesche, Joanne L. Lomas-Neira, Mario Perl, Chun-Shiang Chung, Ayala A. Leukocyte apoptosis and its significance in sepsis and shock. J. Leukoc. Biol. 2005;78:325337 Macdonald J, H. F. Galley, Webster NR. Oxidative stress and gene expression in sepsis. British J of Anaesth. 2003;90:221-232 Larosa SP. Sepsis: Menu of new approaches replaces one therapy for all. Cleveland Clin J of Med. 2002;69:65-75 Aird WC. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood . 2003;101:3765-3777
23
24.
25. 26. 27.
28. 29. 30. 31.
32.
33. 34. 35.
36. 37.
38. 39. 40. 41. 42.
43. 44. 45.
46. 47. 48.
49.
K. Lee SBH, C. M. Lim, Y. Koh. Sequential organ failure assessment score and comorbidity: Valuable prognostic indicators in chronically critically ill patients. Anaesth Intensive Care. 2008;36:528-534 J. D. Hunter, Doddi M. Sepsis and the heart. British J of Anaesth. 2010;104:3-11 M.W. Merx, Weber C. Sepsis and the heart. Circulation. 2007;116:793-802 T. K. Nfor, T. S. Walsh, Prescott RJ. The impact of organ failures and their relationship with outcome in intensive care: Analysis of a prospective multicentre database of adult admissions. J of Anaesth. 2006;61:731-738 O'brien JM Jr , NA Ali , Abraham E. Year in review in critical care, 2004: Sepsis and multiorgan failure. Crit Care Med . 2005;9:409-413 Bertrand Guidet, Philippe Aegerter, Remy Gauzit, Patrick Meshaka, Dreyfuss D. Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. Chest . 2005;127:942-951 Aird WC. The hematologic system as a marker of organ dysfunction in sepsis. Mayo Clin Proc. 2003;78:869-881 E Cholongitas MS, D. Patch, S. Shaw, C. Hui, A. K. Burroughs. Review article: Scoring systems for assessing prognosis in critically ill adult cirrhotics. Aliment Pharm Therapy . 2006;24:453-464 Wesley Ely, Ruth M. Kleinpell, Goyette RE. Advances in the understanding of clinical manifestations and therapy of severe sepsis: An update for critical care nurses. Am J Crit Care. 2003;12:120-133 Maria Regina Bentlin, Suppo LM. Late-onset sepsis: Epidemiology, evaluation, and outcome. Neo Reviews. 2010;11:426-435 Yann-Erick Claessens, Dhainaut J-F. Diagnosis and treatment of severe sepsis. Crit Care. 2007;11:1-8 Jose´ Garnacho-Montero CO-L, Inmaculada Herrera-Melero,Teresa Aldabo´-Palla´ s, Aurelio Cayuela-Dominguez, Juan A. Marquez-Vacaro,Jesus Carbajal-Guerrero, Jose L. GarciaGarmendia. Mortality and morbidity attributable to inadequate empirical antimicrobial therapy in patients admitted to the icu with sepsis: A matched cohort study. J of Antimicrob Chemoth. 2008;61:436-441 Engineer R, Blicker J, Patel A. Sepsis management. Emerg Med Rep. 2005;11:133-139 Emanuel P. Rivers LM, David C. Morro, Kandis K. Rivers. Early and innovative interventions for severe sepsis and septic shock: Taking advantage of a window of opportunity. CMAJ . 2005;173:1054-1065 James AR. Management of sepsis. N Engl J Med 2006;355:1699-1713 J. B. Poulsen, K. Moller, H. Kehler, Perner A. Long-term physical outcome in patients with septic shock. Acta Anaesth Scand . 2009;53:724-730 Munish Goyal, David F. Gaieski, Rivers E. Sepsis management 2010. Emerg Med Rep. 2010;31:301-316 Angus DC. Management of sepsis. JAMA. 2011;305:1469-1477 Ronny M. Otero, H. Bryant Nguyen, David T. Huang, David F. Gaieski, Munish Goyal, et.al. Early goal-directed therapy in severe sepsis and septic shock revisited* concepts, controversies, and contemporary findings. Chest . 2006;130:1579-1595 Marik PE. Surviving sepsis: Going beyond the guidelines. Annals of Intensive Care. 2011;1:17-25 D. Eissa, E. G. Carton, Buggy DJ. Anaesthetic management of patients with severe sepsis. British J of Anaesth. 2010;105:734-743 Rodger D. Mac Arthur, Mark Miller, Timothy Albertson, Edward Panacek, David Johnso, Leah Teoh, Barchu W. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the monarcs trial. Clin Infect Diseases. 2004;38:284-288 Evans M. Antibiotic guidelines for the empirical treatment of sepsis in immunocompetent adults. Nottingham Antibiotic Guidelines Committee . 2008:1-14 Barbara Bannister SG, Jane Jones. Infection,pathogens and antimicrobial agents. In: Sugden M, ed. Infection : Microbiology and management . Oxford; 2006:3-24. Scott T. Micek, Emily C. Welch, Junaid Khan, Mubashir Pervez, Joshua A. Doherty, Richard M. Reichley, Kollef MH. Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to gram-negative bacteria: A retrospective analysis. Antimicrob Agent and Chemoth. 2010;54:1742-1748 Poulton B. Advances in the management of sepsis: The randomised controlled trials behind the surviving sepsis campaign recommendations. J of Antimicrob Agents. 2006;27:97-101
24
50. 51. 52.
53.
54.
55. 56.
57.
58. 59. 60.
Steen C. Developments in the management of patients with sepsis. Nursing Standard . 2009;23:48-55 Cheryl L. Holmes, James A. Russell, Walley KR. Genetic polymorphisms in sepsis and septic shock* role in prognosis and potential for therapy. Chest . 2003;124:1103-1115 Ricard Ferrer AA, David Suarez, Eduardo Palencia, Mitchell M. Levy, Angel Arenzana,Xose Luis Pe´rez, Josep-Maria Sirvent. Effectiveness of treatments for severe sepsis a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med . 2009;180:861-866 David L. Horn, David C. Morrison, Steven M. Opal, Richard Silverstein, Kumar Visvanathan, Zabriskie JB. What are the microbial components implicated in the pathogenesis of sepsis? Report on a symposium. Clin Infect Diseases. 2000;31:851-858 Jessina C. McGregor SER, Anthony D. Harris, Eli N. Perencevich,Regina Osih,Thomas P. Lodise, Ram R. Miller,Jon P. Buruno. A systematic review of the methods used to assess the association between appropriate antibiotic therapy and mortality in bacteremic patients. Clin Infect Diseases. 2007;45:329-337 Henry Ostman, Vinay K. Sharma , Karim Djekidel, Haber A. Time to antibiotic administration and outcome in severe sepsis and septic shock. Chest . 2007;132:495 A. Shorr SM, E. Welch, J. Doherty, R. Reichley, M. Kollef. Inappropriate antibiotic therapy in gram-negative sepsis increases hospital length of stay. Am J Respir Crit Care Med . 2010;181:1138 J. Goncalves-Pereira, P. R. Povoa, C. Lobo, Carneiro AH. Time of antibiotic therapy and sepsis resolution. Results from the portuguese community-acquired epsis study (saciuci study). Am J Respir Crit Care Med . 2011;183:A38-53 Leonard Leibovici MP, Ovadia Ezra. Ethical dilemmas in antibiotic treatment. J Antimicrob Chemother . 2012;67:12-16 Daniels R. Surviving the first hours in sepsis: Getting the basics right (an intensivist’s perspective). J Antimicrob Chemother . 2011;66:ii11-ii23 The department of surgical education . Empiric antibiotic use in critically ill patients. Guideline Orlando Regional Medical Center . 2007:1-9
25
