TUGAS KHUSUS PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER PREFORMULASI PREFORMULASI TABLET TRAMADOL DI LEMBAGA FARMASI TNI ANGKATAN LAUT DRS. MOCHAMAD MOCHAMAD KAMAL, KAMAL, JAKARTA PUSAT PUSAT
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat Memperoleh gelar Apoteker (Apt) Program Studi Profesi Apoteker
Disusun Oleh : Henny Puspitasari, Puspitasari , S.Farm
1543700313
Desiyanti, Desiyanti , S.Farm
1543700331
Desi Rika Silambi, S.Farm
1543700403
Lidia Sukmawardani Sukmawardani
1543700405
Tiyas Darmayanti, S.Farm
1543700309
Imelda Payungalo, S.Farm
1543700404
FAKULTAS FARMASI PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 2017
i
HALAMAN PENGESAHAN
TUGAS KHUSUS PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER PREFORMULASI PREFORMULASI TABLET TRAMADOL DI LEMBAGA FARMASI TNI ANGKATAN LAUT DRS. MOCHAMAD MOCHAMAD KAMAL, KAMAL, JAKARTA PUSAT PUSAT
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat Memperoleh gelar Apoteker (Apt) Program Studi Profesi Apoteker Disusun Oleh : Henny Puspitasari, Puspitasari , S.Farm
1543700313
Desiyanti, Desiyanti , S.Farm
1543700331
Desi Rika Silambi, S.Farm
1543700403
Lidia Sukmawardani Sukmawardani
1543700405
Tiyas Darmayanti, S.Farm
1543700309
Imelda Payungalo, S.Farm
1543700404
Telah disetujui oleh : Pembimbing Fakultas Universitas 17 Agustus 1945
Pembimbing PKPA LAFIAL Drs. Mochamad Kamal
Drs. Wahyudi Uun Hidayat, M.Sc., Apt.
Ningsih Rezeki, S.Farm., Apt. Kapten Laut (K/W) NRP 18914/P
Mengetahui A.n Ketua Program Studi Profesi Apoteker Universitas 17 Agustus 1945, Jakarta
Okpri Meila, M.Farm., Apt.
ii
HALAMAN PENGESAHAN
TUGAS KHUSUS PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER PREFORMULASI PREFORMULASI TABLET TRAMADOL DI LEMBAGA FARMASI TNI ANGKATAN LAUT DRS. MOCHAMAD MOCHAMAD KAMAL, KAMAL, JAKARTA PUSAT PUSAT
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat Memperoleh gelar Apoteker (Apt) Program Studi Profesi Apoteker Disusun Oleh : Henny Puspitasari, Puspitasari , S.Farm
1543700313
Desiyanti, Desiyanti , S.Farm
1543700331
Desi Rika Silambi, S.Farm
1543700403
Lidia Sukmawardani Sukmawardani
1543700405
Tiyas Darmayanti, S.Farm
1543700309
Imelda Payungalo, S.Farm
1543700404
Telah disetujui oleh : Pembimbing Fakultas Universitas 17 Agustus 1945
Pembimbing PKPA LAFIAL Drs. Mochamad Kamal
Drs. Wahyudi Uun Hidayat, M.Sc., Apt.
Ningsih Rezeki, S.Farm., Apt. Kapten Laut (K/W) NRP 18914/P
Mengetahui A.n Ketua Program Studi Profesi Apoteker Universitas 17 Agustus 1945, Jakarta
Okpri Meila, M.Farm., Apt.
ii
PROFESI APOTEKER UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA SURAT PERNYATAAN
Yang bertanda tangan di bawah ini : 1.
Laporan Praktek Kerja Kerja Profesi Apoteker ini adalah asli dan belum pernah diajukan untuk mendapatkan gelar akademik Apoteker, baik di Universitas 17 Agustus 1945 Jakarta maupun di Universitas lain. .
2.
Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker ini murni gagasan, rumusan dan penilaian
tim
penyusun, tanpa
bantuan pihak
lain,
kecuali
tim
pembimbing. 3.
Dalam Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker tidak terdapat karya karya atau pendapat yang telah ditulis dengan jelas dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan dengan disebutkan dan atau dipublikasikan orang lain, kecuali secara tertulis dengan jelas dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang serta dicantumkan dalam daftar pustaka.
4.
Pernyataan ini kami buat dengan sesungguhnya, apa bila dikemudian hari terdapat penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, maka tim penyusunan bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar serta sanksi lainnya sesuai peraturan perundang-undangan dan norma akademik berlaku di Universitas 17 Agustus Agustus 1945 Jakarta.
Jakarta, Maret 2017 Yang membuat pernyataan
Penulis
iii
KATA PENGANTAR
Puji syukur penyusun panjatkan hanya kepada Tuhan yang Maha Esa atas segala berkat dan kasih sayang yang di berika kepada penyusun sehingga dapat menyelesaikan Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) di Lembaga Farmasi Angkatan Laut (LAFIAL) Drs. Mochamad Kamal yang telah dilaksanakan pada tanggal 05-20 September 2016. Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker ini disusun sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Progam Profesi Apoteker di Jurusan Farmasi Universitas 17 Agustus 1645 Jakarta. Dalam melaksanakan Praktek Kerja Profesi Apoteker penyusun mendapatkan banyak bantuan, berupa bimbingan maupun informasi dan berbagai pihak, penyusun ingin ingin mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: 1.
Dr. Hasan Rahmat. M,DEA., Apt, selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas 17 Agustus 1945 Jakarta.
2.
Ibu Okpri Meila, M.Farm., Apt, selaku Ketua Program Studi Profesi Apoteker di Fakultas Farmasi Universitas 17 Agustus 1945.
3.
Drs. Wahyudi Uun Hidayat, M.Sc., Apt, selaku pembimbing Praktek Kerja Profesi Apoteker Universitas 17 Agustus 1945 Jakarta,
4.
Kepala Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal, Kolonel Laut (K) Drs. Taufik Riyadi, M.Si., Apt. Yang telah memberikan kesempatan pelaksanaan Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA)
5.
Kepala Bagian Material Kesehatan Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal Jakarta, Letnan Kolonel Laut (K) Drs. Riswandi, Apt.
6.
Kepala Bagian Diklitbang Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal Jakarta, Letnan Kolonel Laut (K) Drs. Tri Mar yanto, Apt.
7.
Kepala Bagian Produksi Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal Jakarta, Letnan Kolonel Laut (K) Drs. Arsyadi, M.Si., Apt.
8.
Kepala Bagian Pengawasan Mutu Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal Jakarta, Ibu Hendrika DMP, S.Si., M.Si., Apt
9.
Para Pembimbing lapangan di Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal Jakarta.
iv
10. Bapak Dadang Mulya Santosa, M.Farm., Apt dan Ibu Ningsih Rejeki, S.Farm., Apt selaku pembimbing PKPA di Lafial. 11. Ibu Andriningrum S, S. Farm., Apt, Ibu Asih Kusumawati, Ibu Rochmiati, Bapak Didik Suharto serta seluruh staf dan karyawan Lembaga Farmasi Angkatan Laut Drs. Mochamad Kamal Jakarta yang telah memberikan bantuan dan perhatian selama pelaksanaan Kerja Praktek Profesi Apoteker ini. Penulis menyadari bahwa dalam penulisan dan penyusunan Laporan ini masih terdapat banyak kekurangan. Oleh karena itu kritik dan saran yang membangun sangat penulis harapkan. Semoga Laporan hasil PKPA ini dapat bermanfaat bagi semua pihak, terutama rekan-rekan seprofesi dan pihak lain yang membutuhkan.
Jakarta, Maret 2017
Penulis
v
DAFTAR ISI
Halaman COVER ......................................................................................................... i HALAMAN PENGESAHAN .......................................................................
ii
SURAT PERNYATAAN PROFESI ............................................................
iii
KATA PENGANTAR ...................................................................................
iv
DAFTAR ISI ..................................................................................................
vi
DAFTAR TABEL .........................................................................................
viii
DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................
ix
PENDAHULUAN .........................................................................
1
A. Latar Belakang ...........................................................................
1
B. Tujuan ........................................................................................
2
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ...............................................................
3
A. Tablet ........................................................................................
3
B. Keuntungan dan Kerugian Tablet .............................................
3
C. Metode Pembuatan Tablet ........................................................
6
1. Kempa Langsung ................................................................
6
2. Granulasi Kering .................................................................
7
3. Granulasi Basah ..................................................................
8
D. Kriteria Umum Dalam Mendesain Sediaan Tablet ...................
8
E. Pemilihan Eksipien ...................................................................
9
1. Eksipien Untuk Kempa/Cetak Langsung ............................
9
2. Pengisi, Pengikat, Desintegran untuk Tempa Langsung ....
10
F. Evaluasi Granul ........................................................................
15
1. Penetapan Kadar Lembab ...................................................
15
2. Uji Waktu Alir ....................................................................
15
3. Uji Kompresibilitas .............................................................
16
G. Evaluasi Tablet .........................................................................
16
1. Uji Visual ............................................................................
17
2. Uji Keragaman Bobot .........................................................
17
3. Uji Keseragaman Ukuran ...................................................
17
BAB I.
vi
4. Uji Kekerasan Tablet ..........................................................
18
5. Uji Keregasan Tablet ..........................................................
18
H. Masalah-Masalah Dalam Pembuatan Tablet ............................
18
1. Variasi Bobot ......................................................................
18
2. Penempelan (Binding) ........................................................
19
3. Terbelah (Capping) .............................................................
19
4. Retak (Cracking) .................................................................
19
5. Sticking ...............................................................................
19
6. Picking ................................................................................
20
7. Mottling ..............................................................................
20
Sifat Fisika Kimia Zat Aktif .....................................................
20
BAB III. TINJAUAN KHUSUS ..................................................................
22
A. Alat .............................................................................................
22
B. Bahan .........................................................................................
22
C. Uraian Bahan .............................................................................
22
1. Tramadol HCL ....................................................................
22
2. Mikrokristalin Selulosa .......................................................
23
3. Mg Stearat ...........................................................................
24
4. Aerosil .................................................................................
25
5. Primojel ...............................................................................
26
6. Talkum ................................................................................
26
7. Laktosa Spray-Dried ...........................................................
27
D. Formulasi Tablet Tramadol .......................................................
27
E. Perhitungan Per Tablet ...............................................................
28
F. Prosedur Kerja ...........................................................................
28
G. Alasan Penambahan Bahan ........................................................
30
BAB IV. PEMBAHASAN ............................................................................
32
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN .....................................................
35
A. Kesimpulan ...............................................................................
35
B. Saran .........................................................................................
35
DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................
36
I.
vii
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1
Syarat Waktu Alir .........................................................................
16
Tabel 2.2
Kompresibiltas dan daya alir ........................................................
16
Tabel 2.3
Syarat keragaman bobot ...............................................................
17
Tabel 3.1
Persentase bahan yang digunakan ................................................
27
viii
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran
Kemasan Sediaan T-Mal .......................................................
ix
37
BAB 1 PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Industri farmasi merupakan salah satu tempat Apoteker melakukan pekerjaan kefarmasian terutama menyangkut pembuatan, pengendalian mutu sediaan
farmasi,
pengadaan,
penyimpanan,
pendistribusian
dan
pengembanganobat. Untuk menghasilkan produk obat yang bermutu, aman dan berkhasiat diperlukan suatu tahap kegiatan yang sesuai CPOB yang meliputi perencanaan, pengendalian dan pemantauan bahan awal, proses pembuatan sertapengawasan terhadap mutu, peralatan yang digunakan, bangunan, hygiene, sanitasi serta personalia yang terlibat di setiap proses produksi. Industri farmasi menurut Surat Keputusan Menteri Kesehatan No. 1799/Menkes/XII/2010 adalah badan usaha yang memiliki izin dari Mentri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahanobat. Pembuatan obat adalah seluruh tahapan kegiatan dalam menghasilkan obat yang meliputi pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, produksi, pengemasan, pengawasan mutu, dan pemastian mutu sampai diperoleh obat untuk didistribusikan. Industri farmasi dibagi dalam dua kelompok yaitu industri padat modal dan industri padat karya. Industri padat modal adalah industri yang menggunakan mesin-mesin produksi dalam jumlah yang lebih besar daripada jumlah
tenaga
kerjanya,
sedangkan
industri
padat
karya
lebih banyak menggunakan tenaga manusia dari pada tenaga mesin. Tramadol adalah salah satu obat jeni obat pereda sakit yang kuat yang digunakan untuk menangani rasa sakit tingkat sedang hingga berat. Tramadol bekerja dengan dua mekanisme, pertama, dengan mengikat secara stereospesifik reseptor µ-opioid doi sistem saraf pusat untuk mengeblok sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri (inflamasi). Kedua, menghambat pelepasan neurotransmitter, serotonin dan norepinephrine dari sistem saraf
1
aferen yang sensitif terhadap rangsang yang berakibat terhambatnya implus nyeri. Tramadol cepat dan hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral; berarti bioavailibilitas absolut adalah sekitar 75%. Bioavailibilat dari 200 mg tablet lepas lambat adalah 85-90% dari tablet konvensional yang diberikan pada dosis harian yang setara 950 mg setiap 6 jam). Konsentrasi plasma puncak tramadol dan metabolit aktf, O-desmethyltramadol (M1), biasanya terjadi dalam waktu 2 dan 3 jam, secara berurutan. Setelah pemberian sebagai tablet konvensional, konsentrasi puncak tertunda, terjadi dalam waktu 12 daan 15 jam, secara berurutan. Onset analgesia terjadi dalam 1 jam dan efek puncak terjadi dalam 2-4 jam. Durasi analgesia setelah dosis oral tunggal yaitu 3-6 jam. Sifat fisikokimia tramadol yaitu serbuk Kristal berwarna putih, mudah larut dalam air dan metil alcohol, sukar larut dalam aseton, selain itu tramadol memiliki sifat kompresibilitas yang baik sehingga dapat dibuat tablet dengan metode kempa langsung. Titik didih tramadol 180 0 - 1830 C; pH : 5,0 – 6,2; bobot molekul : 299,8
B. Tujuan
Tujuan dariPreformulasi tablet Tramadol ini adalah : a.
Untuk mengetahui data ilmiah mengenai sifat fisika-kimia bahan baku obat tramadol beserta eksipiennya.
b.
Untuk mengetahui apakah tablet tramadol dapat dibuat dengan metode kempa langsung berdasarkan data ilmiah yang sudah diperoleh.
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A. Tablet
Tablet dapat didefinisikan sebagai sediaan solid yang mengandung satu atau lebih zat aktif dengan atau tanpa berbagai eksipien (yang meningkatkan mutu sediaan tablet, kelancaran sifat aliran bebas, sifat kohesivitas, kecepatan disintegrasi, dan sifat anti lekat) dan dibuat dengan mengempa campuran serbuk dalam mesin tablet(FI III, 1979).
B. Keuntungan dan Kerugian Tablet
Tablet ini memiliki bebarapa keuntungan yang meliputi (Lachman, 1994): a)
Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah.
b)
Tablet merupakan bentuk sediaan yang ongkos pembuatannya paling rendah.
c)
Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling kompak.
d)
Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah dan mudah untuk dikemas dan dikirim.
e)
Pemberian tanda pengenal produk pada tablet yang paling mudah dan murah;
tidak
memerlukan
langkah
pekerjaan
tambahan
bila
menggunakan permukaan pencetakan yang bermonogram atau berhiasan timbul. f)
Tablet paling mudah ditelan serta paling kemungkinan pecah/hancurnya tablet tidak segera terjadi.
g)
Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan khusus, seperti pelepasan di usus atau produk lepas lambat.
h)
Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas mikrobiologi yang baik.
3
Adapun Kerugian tablet yaitu (Lachman, 1994) : a)
Beberapa obat tidak dapat dikempa menjadi padat dan kompak; tergantung pada keadaan amorfnya, flokulasi atau rendahnya berat jenis.
b)
Obat yang sukar dibasahkan, lama melarut, dosisnya cukupan atau tinggi, absorpsi optimumnya tinggi melalui cerna atau setiap kombinasi dari sifat diatas, akan sukar tidak mungkin diformulasi dan di fabrikasi dalam bentuk tablet yang masih menghasilkan bioavailabilitas obat cukup.
c)
Obat yang rasanya pahit, obat dengan bau yang tidak dapat dihilangkan atau obat yang peka terhadap oksigen atau lembab perlu pengkapsulan atau
penyelubung
dulu
sebelum
dikempa
(bila
mungkin)
atau
memerlukan penyalutan dulu.
Komposisi sediaan tablet meliputi (Howard, A, 1989) a.
Zat berkhasiat Bahan-bahan berkhasiat keras. Umumnya terdapat dalam dosis kecil sehingga perlu zat tambahan. Untuk formula yang baik perlu memperhatikan sifat fisika dan kimia obat, sifat farmakokinetiknya dan bioavailabilitasnya.
b.
Pengisi (filler) Pengisi adalah bahan tambahan yang diperlukan sebagai pemenuhan bulk atau massa tablet, khususnya untuk bahan berkhasiat dengan dosis kecil selain menimbulkan kesulitan dalam penanganan, juga mengandung resiko berbahaya pada penggunaanya akibat masalah keseragaman dosis.
c.
Pengikat (binder) Pengikat merupakan bahan tambahan yang diperlukan untuk memberikan sifat kohesif terhadap granul sehingga dapat membentuk struktur yang kompak setelah pencetakan. Bahan pengikat menyatukan partikel kedalam butiran granulat. Pemilihan pengikat tergantung daya kohesi atau ikat yang diinginkan untuk membentuk granul dan kompatibilitas dengan bahan lainnya. Bahan pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk kering, pasta (mucilage), cairan atau larutan. Pembasah atau pelarut yang
4
umum digunakan adalah air, pelarut organik seperti alkohol untuk penggunaan pengikat PVP (polivinil pirolidon). d.
Penghancur (disintegran) Bahan penghancur ditambahkan untuk memudahkan menghancurkan sediaan ketika terjadi kontak dengan cairan saluran cerna. Dapat berfungsi menarik air kedalam tablet mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian-bagian. Syarat suatu bahan dapat digunakan sebagai penghancur antara lain memungkinkan terjadinya proses kapilarisasi cairan, mudah mengembang dan meningkatkan kemampuan pembasahan tablet. Zat penghancur yang biasa digunakan adalah amilum dan derivatderivatnya, tanah liat, selulosa dan derivat-derivatnya, alginat dan derivatnya, PVP berikatan silang, veegum 3-6%, bentonit 2-5%, aerosil 2-5%, aerosil 1-2%, asam basa organik, NaHCO3, dan Na2CO3.
e.
Pelicin ( lubrikan ) Pelicin berfungsi untuk mengurangi gesekan logam-logam dan gesekan antara ruang cetak dengan sisi tablet, terutama pada proses ejeksi tablet. Contoh pelicin yang sering digunakan adalah talk, Ca/Mg stearat, asam stearat, paraffin, pati, PEG dan stearil atau setil alcohol.
f.
Pelincir (glidant) Pelincir berfungsi untuk memperbaiki sifat alir granul dan serbuk massa granul, mengurangi penyimpangan bobot granul. Contohnya talk, Ca/Mg stearat, aerosil, PEG dan untuk mencegah melekatnya granul pada alat pencetak digunakan antidherent seperti amilum, talk dan mg stearat.
g.
Zat tambahan lain Zat tambahan yang ditambahkan pada proses pembuatan granul bertujuan untuk meningkatkan penampilan tablet secara fisik sehingga memenuhi nilai estetika, menyenangkan pasien, menutupi bau dan rasa obat yang tidak menyenangkan. Zat tambahan ini dapat berupa zat pewarna, pengharum dan pemanis yang memenuhi syarat sebagai bahan aditif pada makanan. Zat tambahan lain yang juga berfungsi sebagai adsorben
5
misalnya aerosil yang dapat menyerap uap air atau air. Penambahan aerosil biasanya pada bahan berkhasiat yang sangat labil terhadap pengaruh udara dan air.
C. Metode Pembuatan Tablet 1.
Kempa Langsung
Istilah kempa langsung telah lama digunakan digunakan untuk memperkenalkan pengempaan senyawa kristalin tunggal (biasanya garam anorganik dengan struktur kristal bubuk, seperti natrium klorida, natrium bromida, dan kalium bromida) menjadi suatu padatan tanpa penambahan zat-zat lain. Sekarang istilah kempa langsung digunakan untuk menyatakan proses ketika tablet dikempa langsung dari campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang sesuai (termasuk pengisi, disintegran, dan lubrikan), yang akan mengalir dengan seragam kelubang kempa dan membentuk suatu padatan yang kokoh(Siregar, 2007). Pengisian yang dapat langsung dikompresi adalah zat netral yang dapat dikompakkan dengan sedikit kesukaran dan dapat dikempa walau sejumlah obat dicampur. Kapasitas kempa tetap, dipertahankan pada saat bahan tablet lain yang perlu untuk pengaliran, disintegran dan sebagainya dicampurkan ke dalamnya. Zat pembawa dan bahan-bahan dikempa langsung, disamping baik alirannya dan kompresibilitas, juga harus inert, tidak berasa, dapat dikerjakan kembali, bila pecah dan murah(Lachman, 1994). Kempa langsung akan memerlukan lagi penambahan sejumlah besar pengisi untuk mempermudah pengempaan, tetapi mengakibatkan tablet menjadi tidak layak karena akan menghasilkan peningkatan ukuran tablet. Kesederhanaan proses kempa langsung jelas. Akan tetapi, kesederhanaan
ini
menyebabkan
banyak
kegagalan
awal
dalam
mengganti dari granulasi basah menjadi kempa langsung (Siregar, 2007). Metode kempa langsung yaitu pencetakan bahan obat dan bahan tambahan yang berbentuk serbuk tanpa proses pengolahan awal atau
6
granulasi. Kempa langsung membangkitkan gaya ikatan diantara partikel sehingga tablet memiliki kekompakan yang cukup. ( Voight, 1984). Metode ini digunakan untuk bahan yang memiliki sifat mudah mengalir sebagaimana juga sifat-sifat kohesifnya yang memungkinkan untuk di kompresi dalam mesin tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering, (Ansel, 1989). Kempa langsung tidak dapat dilakukan pada zat aktif dengan dosis kecil, zat aktif dengan masalah pemisahan dan keseragaman kandungan, zat aktif yang memiliki sifat alir buruk, ( Lieberman, 1989). Kelebihan
dari
kempa
langsung
adalah
hanya
melibatkan
pencampuran kering, ekonomis, lebih efisien waktu dan energi, pemrosesan tanpa memerlukan lembab dan panas, disintegran dapat berfungsi secara optimum, permasalah stabilitas kimia tablet kempa langsung lebih sedikit. Sedangkan kekurangan dari kempa langsung adalah dosis zat aktif yang kecil menyebabkan bahan tidak homogen atau tak tercampurkan, pengisi dan pengikat pada tablet cetak langsung harus memiliki sifat kompresibilitas dan fluiditas, campuran kempa langsung mudah
tidak
bercampur
dalam
tahap-tahap
perlakuan
pasca
pencampuran, ( siregar dan wikarsa, 2010).
2.
Granulasi Kering
Granulasi adalah suatu proses pembesaran ukuran ketika partikel partikel kecil dibentuk menjadi gumpalan (aglomerat ) yang lebih besar, kuat secara fisik, kuat secara fisik, sedangkan partikel-partikel orisinil masih dapat diidentifikasi. Tujuan metode granulasi kering adalah untuk memperoleh granul yang dapat mengalir bebas untuk pembuatan tablet (Siregar, 2007). Granulasi kering dilakukan apabila zat aktif tidak mungkin digranulasi basah karena tidak stabil atau peka terhadap panas dan/atau lembab atau juga tidak mungkin dikempa langsung menjadi tablet karena
7
zat aktif tidak dapat mengalir bebas, dan/atau dosis efektif zat aktif terlalu besar untuk kempa langsung. Granulasi kering dilakukan pada campuran seluruh ingredient dalam suatu formulasi tablet tanpa menggunakan cairan penggranulasi. Granulasi kering dibuat dengan mengempa langsung seluruh campuran ingredient formulasi dengan tekanan tinggi menggunakan suatu mesin pembuat bongkah ( slugging machine) atau mesin kompaktor (Siregar, 2007).
3.
Granulasi Basah
Granulasi basah adalah proses menambahkan cairan pada suatu serbuk atau campuran serbuk dalam suatu wadah yang dilengkapi dengan pengadukan
yang
akan
menghasilkan
aglomerasi atau
granul.
Kemungkinan pembasahan serbuk dengan beraneka ragam cairan, yang juga dapat bertindak sebagai suatu pembawa bahan tertentu, sehingga meningkatkan karakteristik dan sifat-sifat fisik granulasi yang baik dan mempunyai banyak keuntungan.Dalam granulasi basah, sifat kohesif pengikat cair yang disiapkan, biasanya cukup untuk menghasilkan ikatan dengan zat tambahan yang minimal.Alasan utama memilih menggunakan granulasi basah untuk memastikan keseragaman kandungan tablet denganmendispersikan dosis kecil zat aktif dan/atau zat tambahan pewarna dengan melarutkannya dalam pengikat cair(Siregar, 2007).
D. Kriteria umum dalam mendesain sediaan tablet :
1.
Disolusi obat optimal sesuai dengan ketentuan spesifikasi/farmakope.
2.
Ketersediaan hayati sesuai dengan tujuan penggunaan (pelepasan segera atau modifikasi).
3.
Ketelitian dan keseragaman kandungan obat dalam setiap takaran.
4.
Stabilitas; termasuk stabilitas bahan aktif; formulasi tablet secara menyeluruh, waktu hancur, kecepatan dan jumlah bahan aktif terdisolusi dari tablet untuk jangka tunda.
8
5.
Penerimaan pasien, sedapat mungkin produk-jadi harus berpenampilan menarik, termasuk warna, ukuran, rasa, dan lain sebagainya sehingga secara maksimal dapat diterima pasien dan mendorong pasien untuk mengikuti ketentuan penggunaan obat.
6.
Manufakrutabilitas;
rancangan
formulasi
memungkinkan
untuk
memproduksi bet obat secara efisien, ekonomis, praktis selama produksi, dan reprodusibel.
Sifat tablet yang dihasilkan dievaluasi secara fisika, kimia, dan biologi (mikrobiologi, biofarmasi). Eksipien sangat menentukan dalam mendesain bentuk sediaan tablet. Konsep baru adalah eksipien sama pentingnya dengan bahan aktif. Pemilihan eksipien bertujuan untuk : 1.
Meningkatkan stabilitas (antioksidan, aksober uv).
2.
Mengoptimalkan atau memodifikasi pelepasan obat (desintegran, poimer hidrofilik, bahan pembasah, polimer biodegradable).
3.
Memberikan fungsi esensial dalam teknologi manufaktur (pengikat, glidant, lubrikan).
4.
Meningkatkan penerimaan pasien, missal dengan penambahan rasa.
5.
Membantu identifikasi produk (zat warna).
E. Pemilihan Eksipien 1.
Eksipien untuk kempa/cetak langsung
Pemilihan eksipien haruslah berdasarkan pertimbangan persyaratan fungsional untuk menghasilkan tablet kempa/cetak langsung pada skala industry (komersial). Persyaratan dasar fungsional adalah dapat dikempa (compaction), sifat aliran baik (flowability), lubrikani, disintegrasi, dan disolusi. Dalam
pemilihan
eksipien
diperhatikan faktor-faktor berikut ini :
9
untuk
kempa
langsung
perlu
1.
Keterkempaan tinggi (high compactibility).
2.
Sifat aliran baik.
3.
Sifat ketercampuran, tanpa pemisahan potensial BA dan eksipien (ketidaksempurnaan campuran)
4.
Sensitivitas rendah terhadap lubrikan pada pengempaan dan stabilitas yang baik.
5.
Peningkatan disintegrasi dan disolusi tablet.
6.
Tidak mengganggu ketersediaan hayati bahan aktif.
7.
Reprodusibilitas antarbet baik ditinjau dari sifat fisika maupun sifat fisiko mekanikal.
2.
Pengisi, pengikat, dan desintegran untuk kempa langsung
Kemajuan pesat kempa langsung dipicu oleh penemuan eksipien mikrokristalin selulosa (Avicel PH mikrokristalin cellulose (MCC)) walaupun
laktosa
kering
beku
sudah
ditemukan
satu
tahun
sebelumnya.keduanya sering digunakan dalam bentuk campuran dalam fomulasi tablet kempa langsung. Untuk meningkatkan fungsionalitas amilum (pati), diintroduksi amilum pregelatinasi sebagai pengisi pengikat dan penghancur. Eksipien
organic
seperti
kalsium
fosfat
dibase
dihidrat
(encompres), kalsium sulfat dihidrat (compactrol), dan tri kalsium fosfat (Tritab), merupakan eksipien kempa langsung yang harus digunakan dengan hati-hati karena berpotensi memperlambat disolusi bahan aktif in vitro setelah tablet menua (aging).
Senyawa selulosa Selulosa merupakan eksipien dengan kerangka utama yang banyak digunakan dalam produk yang diperdagangkan. Derajat farmasetik selulosa diperoleh baik secara proses mekanik maupun kimia, ataupun kombinasi keduanya. Selulosa murni dapat diperoleh secara
mekanik
atau
melalui
10
perlakuan
tambahan
dengan
penambahan asam hidroklorida. Serbuk yang dihasilkan berupa serbuk selulosa atau selulosa mikrokristalin. Serbuk selulosa memperlihatkan keterkempaan yang rendah dibandingkan dengan selulosa mikrokristal dan umumnya tidak digunakan dalam formulasi kempa langsung.
Laktosa Merupakan dishakarida alam dari susu yang mengandung lebih kurang 4,6% laktosa, setara dengan lebih kurang 38% kandungan padat kering. Laktosa berada dalam 2 bentuk isomer, laktosa α dan laktosa β, dapat berbentuk Kristal atau amorf.Laktosa α kristalin berada dalam bentuk monohidrat dan anhidrat.Bentuk amorf murni laktosa tidak ada dalam perdagangan. Laktosa kering beku monohidrat, diciptakan khusus untuk kempa langsung, sesuai untuk bahan aktif yang tidak dapat dikempa dengan baik.Digunakan dalam konsentri 15%, mengandung 10-20% laktosa amorf, dan 80-90% laktosa α monohidrat.Keterkempaan tidak dipengaruhi oleh kelembapan dan sensitivitas terhadap lubrikan terutama alkali stearate pada pengempaan rendah.
Gula Lain a) Gula kempa (Compressible sugar) Kristal kasar sukrosa mngalir dengan baik melalui “hopper ” atu lubang halus akan tetapi sifat kempa buruk. Untuk mengatasi masalah ini, sukrosa dimodifikasi agar supaya lebih mudah dikempa.Bentuk modifikasi ini dikenal sebagai gula kempa (Compressible Sugar NF).Produk terdiri atas sukrosa yang mengandung
amylum,
malto
dekstrin,
atau
gula
invert.
Keterkempaan gula ini bergantung pula pada kandungan kelembapan (kesetimbangan kandungan kelembapan optimum 0,4%). Karena kelarutan sukrosa tinggi, tablet tidak hancur, akan tetapi gula melarut membebaskan bahan aktif.
11
b) Dekstrosa Dekstrosa tersedia dalam bentuk anhidrat dan monohidrat, sifat keteerkempaan dekstrosa anhidrat buruk. Campuran 50:50 dekstrosa anhidrat dan monohidrat menghasilkan tablet yang lunak ( soft ). c) Dekstrat ( Dextrates) Dekstrat merupakan campuran yang dimusrnikan sebagai hasil hidrolisis
enzimatik
amilum,
mengandung
antara
93-00%
dekstrose, baik dalam bentuk hidrat atau anhidrat.Karena rasa amnis dan panas pelarutan negatif, direkomendasikan untuk tablet kemut (chewable).
Amilum dan turunan amilum Amilum berfungsi sebagai bahan penghancur, pengikat, dan atau pengisis bergantung pada tipenya.Sumber amilum dapat berasal dari singkong, jagung, gandum, kentang dan beras.Amilum dimodifikasi baik secara parsial maupun penuh dari biji secara mekanik atau kimia.Turunan amilum yang sudah diesterifikasi dikenal sebagai amilum karboksimeti, amilum hidroksimetil dan amilum granul atau aglomerat.
Garam Organik a) Kalsium fosfat dibase Yang paling umum untuk kempa langsung sebagai pengikat dan pengisi
adalah
kalsium
fosfat
dibase
dihidrat.Selain
itu,
digunakan pula senyawa anhidratnya. Dengan catatan bahan aktif yang digunakan adalah bahan aktif dengan kelarutan dalam air terbatas karena selanjutnya akan memperlambat disolusi. Kalsium fosfat dibase dihidrat sedikit agak bersifat alkalis.Oleh sebab itu, jarang digunakan untuk bahan aktif yang peka terhadap pH di atas 7. Kalsium fosfat dibase dihidrat merupakan eksipien
12
yang bersifat abrasive sehingga akan mempengaruhi usia pakai mesin tablet. b) Kalsium fosfat tribase Produk
komersial
ini
yang
terdiri
atas
hidroksipatit
Ca5(OH)(p\PO4)3, juga biasanya (tetapi kurang tepat) dinyatakan sebagai trikalsium base Ca3(PO4)2Ca(OH)2, atau kalsiumfosfat tribase, merupakan campuran bervariasi dari kalsium dan fosfat.Digunakan sebagai pengisi, pengikat rdalam tablet kempa langsung, dan sebagai pengisi dalam granulasi basah. Kekurangan
dari
kalsium
fosfat
tribase
ini
adalah
kecenderungannya melengket pada lumping dan alu (“ punch” dan “die”). Untuk mengatasi hal ini ditambahkan lu brikan atau atau antiadheren lebih tinggi (besar).Kalsium fosfat tribase ini kehilangan sifat keterkempaannya jika dicampur dengan Mg stearate.sensitivitas terhadap lubrikan ini lebih besar dari kalsium fosfat. Efek lain yang agak mengganggu adalah pengaruh terhadap disolusi terutama sesudah aging tablet. c) Kalsium sulfat Kalsium sulfat dihidrat yang diproses secara khusus (terre alba) dengan nama dagang “Compractol ” adalah pengisi yang tidak mahal. Tablet dengan “Compractol ”akan menurun kekerasannya jika disimpan pada kondisi dipercepat, akan tetapi tidak ada pengaruhnya pada waktu hancur atau waktu disolusi obat.
Senyawa Poliol Dalam poliol ini termasuk sorbitol, manitol, dan xillitol.Secara kimiawi, sorbitol adalah isomer dari manitol.Perbedaan signifikan antara manitol dan sorbitol adalah sifat higroskopisitasnya.Sorbitol bersifat higroskopis sedangkan manitol nonhigroskopis.Kelarutan air sorbitol lebih tinggi dari manitol.
13
a) Manitol Ada 4-polimorfisme dari manitol yaitubentuk alfa, beta, gamma, dan
bentuk
belum
teridentifikasi.Pada
saat
mengalami
pengempaan, tidak terlihat adanyatransisi polimorfisme.Aliran dan karakteristik pengempaan serbuk manitol buruk.Bentuk granul untuk kempa langsung tersedia secara komersial dan menunjukkan sifat aliran dan sifat pengempaan yang baik. b) Sorbitol Secara kimiawi, sorbitol terkait dekat dengan glukosa, yang dapat diperoleh dari milum atau sukrosa.Sorbitol derajat farmastik tersedia dalam berbagai bentuk fisik.Empat bentuk kristalin dari bentuk polimorfisme sorbitol sudah dikarakterisasi, seperti halnya bentuk
anhidrat.
Higroskopisitas
sorbitol
membatasi
penggunaanya dalam tablet. c) Xylitol Xylitol digunakan sebagai pemanis nonkariogenik dalam tablet, sirup, dan penyalutan. Digunakan pula sebagai alternative pengganti sukrosa dalam produk makanan dan konfeksionari.
Eksipien yang sudah dikompresi Eksipien koproses tidak begitu popular karena tersedia dalam perbandingan tetap.Dalam pemilihan eksipien untuk pengembangan formulasi sediaan farmasi harus fleksibel. a) Ludipress Suatu produk yang mengandung 93,4% laktosa α monohidrat sebagai pengisi, 3% povidon sebagai pengikat, dan 3,4% krospovidon sebagai penghancur. b) Cellactose Suatu produk yang terdiri dari 75% laktosa α monohidrat dan 25% laktosa.Sifat keterkempaan dan alirnya lebih ungguk dari campuran fisik laktosa aglomerat (tablettose) dengan serbuk sellulosa (Elcerna P100) atau Avicel PH 102.
14
c) Pharmatose DCL Suatu produk yang mengandung 95% laktosa anhidrat dan 5% laktitol. Menurut pustaka Pharmatose DCL 40 menunjukkan keunggulan dalam potensial dilusi dan produk berbasis laktosa lain yang tersedia.
F.
Evaluasi Granul
Parameter yang diamati adalah kadar lembab,uji sifat alir dan uji kompresibilitas. 1.
Penetapan Kadar Lembab
Lembab di dalam zat padat dinyatakan berdasarkan berat basah atau berat kering. Berdasarkan berat basah, kandungan air dari suatu bahan dihitung sebagai persen berat dari bahan basah, sedangkan berdasarkan berat kering, air dinyatakan sebagai persen berat dari bahan kering. Di bidang farmasi, istilah susut saat pengeringan umumnya disebut LOD (loss on drying), yaitu suatu pernyataan kadar lembab berdasarkan berat basah. LOD dari suatu zat padat basah sering ditentukan dengan menggunakan neraca lembab, yang mempunyai sumber panas untuk pemanasan cepat dan skala kalibrasi dalam % LOD. Suatu Sampel yang telah ditimbang diletakkan pada neraca dan dibiarkan kering sampai beratnya konstan. Air yang hilang karena penguapan dibaca langsung pada skala LOD %. Dianggap tidak ada bahan lain yang menguap(9). Granul sebanyak 5 gram dimasukkan kedalam lemari pengering sampai bobot konstan.
2.
Uji Waktu Alir
Granul ditempatkan pada corong alat uji waktu alir dalam keadaan tertutup.Penutup corong dibuka sehingga granul keluar dan ditampung pada bidang datar.waktu alir di catat menggunakan stopwatch sebanyak 3 kali. Syarat waktu alir adalah 100 gram/10 detik merupakan batas yang masih memberikan laju alir baik.
15
Tabel 2.1. Syarat waktu alir
Nilai (g/detik)
3.
Gambaran alir
>10.0
Mengalir bebas
4.0-10.0
Mudah mengalir
1.6-4.0
Kohesif
<1,6
Sangat kohesif
Uji Kompresibilitas
Pengukuran dari suatu serbuk yang bebas mengalir adalah kompresibilitas. Granul sebanyak 100ml dimasukkan kedalam gelas ukur dari alat jouling volumeter catat volume, kemudian granul dimampatkan sebanyak 500 kali ketukan dengan alat uji, dicatat volume uji sebelum dimampatkan ( P 1) dan volume setelah dimampatkan dengan pengetukan 500 kali ( P 0). Dihitung dari kerapatan serbuk dengan persamaan (28) :
Tabel 2.2. Kompresibiltas dan daya alir ( flowablity )(30)
Kompresibilitas
Daya alir
5-15 %
Baik sekali
12-16 %
Baik
18-21 %
Sedang dapat lewat
23-35 %
Buruk
33-38 %
Sangat buruk
>40
Sangat buruk sekali
G. Evaluasi Tablet
Evaluasi terhadap sediaan tablet meliputi: uji visual tablet, uji keragaman bobot, uji keseragaman ukuran, uji kekerasan tablet, uji kerenyahan tablet, uji bioadhesif, uji wash off , uji penetapan kadar dan uji disolusi.
16
1.
Uji Visual
Dilakukan pengamatan terhadap penampilan umum fisik tablet yaitu bentuk, teksturpermukaan, warna tablet, ada tidaknya bau dan ada tidaknya rasa dari tablet.
2.
Uji Keragaman bobot
Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut : timbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang mutu permutu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rataratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B, jika tidak mencukupi 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet; tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan kolom B.
Tabel 2.3. Syarat keragaman bobot
Bobot rata-rata
Penyimpangan bobot rata-rata A
B
25 mg atau kurang
15%
30%
26 mg sampai dengan 150mg
10%
20%
151 mg sampai dengan 300mg
7,5%
15%
Lebih dari 300mg
5%
10%
3.
Uji Keseragaman Ukuran
Untuk mendapatkan tablet yang seragam tebalnya selama produksi dan di antara produksi untuk formula yang sama, harus dilakukan pengawasan supaya volume bahan yang diisikan dan tekanan yang diberikan tetap sama.
17
Dilakukan pengukuran terhadap tablet, diameter dan tebal tablet dengan menggunakan jangka sorong (28). Syarat : kecuali dinyatakan lain, tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet.
4.
Uji Kekerasan Tablet
Pengujian kekerasan tablet dengan alat yang bernama pengetesan kekerasan hardness tester .Dalam alat logam kecil diletakan sebuah tablet dan
tekanannya
diatur
sedemikian
rupa,
sehingga
tablet
stabil
ditempatnya dan jarum petunjuk berada pada skala 0. Besarnya tekanan dibaca langsung pada skala (18).Persyaratan kekerasan tablet adalah ukuran yang didapat untuk tablet biasa minimal 4 kg/cm 2.
5. Uji Keregasan Tablet
Alat penguji friabilitas adalah friabilator. Memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh goresan dan guncangan dengan memakai sejenis kotak plastik yang berputar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit dengan menjatuhkan tablet sejauh enam inci pada setiap putaran. Persyaratan :Kehilangan berat lebih kecil dari 0,5%sampai 1% masih dapat dibenarkan.Bila terlihat adanya capping pada uji keregasan, tablet itu tidak boleh dijual, berapapun persentase kehilangannya. Perhitungan : % Loss = Initial weight – Final weight X 100 Initial weight H. Masalah-masalah dalam Pembuatan Tablet 1.
Variasi Bobot
Faktor yang mempengaruhi variasi bobot dari suatu tablet adalah keseragaman dari ukuran dan bentuk dari granul yang dibuat dalam proses granulasi. Penyebab variasi bobot terlalu besar yaitu sifat alir granul yang jelek, terjadi pemisahan granul karena kurang meratanya cairan pengikat pada waktu proses granulasi atau kekeringan granul yang
18
tidak merata dan adanya perbedaan ukuran, pada penempatan dengan mesin rotary, serta adanya variasi bobot tablet juga disebabkan karena pemasangan punch yang kurang tepat.
2.
Penempelan (Binding)
Kerusakan pada tablet menempel di dinding punch dikarenakan adanya ketidaksesuaian pada pengaturan pencetakan dan dapat juga disebabkan oleh granul yang terlalu lembab atau dapat juga disebabkan kurang atau tidak cocoknya akanpenambahan suatu bahan pelincir atau anti lengket.
3.
Terbelah (Capping)
Kerusakan pada tablet dimana terbelahnya lapisan atas dan bawah tablet sebagian atau menyeluruh yang disebabkan karena granul yang terlalu kering. Hal ini dapat diatasi dengan cara menambah air pada granul yang terlalu kering kembali. Selain itu ada faktor lainpenyebab capping yaitu kurangnya pengikat, terlalu banyak fines dari granul ataupun karena bentuk tablet yang bervariasi.
4.
Retak (Cracking)
Kerusakan pada tablet dimana granul yang terlalu lembab yang dapat diatasi dengan pengeringan kembali dari granulat, ketidaksesuaian penggunaan lubrikan yang dapat diatasi dengan mengganti lubrikan, secara faktor mekanik yang terjadi akibat ketidaksesuaian punch.
5.
Sticking
Kerusakan pada tablet dimana ada sebagian masa tablet yang melekat pada stempel, dapat disebabkan oleh beberapa faktor misalnya pengaruh dari lingkungan yang diatasi dengan mengeringkan granul atau memperbaiki kondisi udara diruangan, penurunan titik lebur yang diperbaiki dengan perbaikan granulat sesuai komposisi, penurunan
19
kohesi komposisi tunggal diperbaiki dengan perbaikan granulat sesuai komposisi, penurunan kohesi komposisi tunggal diperbaiki dengan menaikan tekanan sedikit demi sedikit.
6.
Picking
Kerusakan pada tablet dimana terjadi penempelan sebagian kecil dari permukaan tablet, penyebab picking adalah granulat yang lembab, terlalu banyak fines, kurangnya bahan antiadheren, penandaan yang terlalu rapat serta punch yang permukaannya rusak.
7.
Mottling
Keadaan dimana distribusi warna tablet tidak merata dengan terdapatnya bagian-bagian terang dan gelappada permukaan yang seragam. Penyebab mottling ialah berbedanya warna obat dengan bahan penambah atau bila hasil uraian obatnya berwarna yang dapat diatasi dengan pemberian zat warna dengan pencampuran yang merata dan homogeny(Lachman, 1994).
I.
Sifat fisika kimia zat Aktif
Nama Kimia
: (±)cis-2[(dimetilamino)metil]- 1-(3 metoksifenil sikloheksanol) hidroklorida.
Rumus kimia
: C16H25NO2
Bobot Molekul
: 299,8
20
Pemerian
: Serbuk kristal putih, berasa pahit dan tidak berbau.
Kelarutan
: Mudah larut dalam air dan metanol, sangat sedikit larut dalam pelarut eter.
Titik Didih
: 180° - 183° C.
pH
: 5,0 – 6,2
Bioavaibilitas oral : 68-90% (Refarmed, Certificate of Analysis) Indikasi
: analgetik atau antinyeri. Tramadol HCl mempunyai waktu paro eliminasi sekitar 5,5 jam,diberikan dengan dosis 100 mg, stabil dalam air dan etanol
Harga pKa
: 9,14
log koefisien partisi (logP)
: Sebesar 1,35 (Anonim, 2004).
21
BAB III TINJAUAN KHUSUS PEMBUATAN SEDIAAN TABLET TRAMADOL
A. Alat
Alat-alat yang digunakan yaitu : Alat penyalut, Ayakan, Beaker glass, Disintegrator Friability tester, Gelas Ukur Neraca, Analitik Pemanas Listrik, Perkamen Neraca Analitik, Ticknnes tester Flowability tester, Monsanto Hardness teste r, Friabilator, Disentegran tester.
B. Bahan
Bahan-bahan yang digunakan yaitu : Aerosil, Amylum, Aquadest, Microcrystalline celullose (Avicel 102) , Lactosa Methyl hidroxypropiyl cellulosa (HPMC), Magnesium stearat , Sodium Starch Glycolate (Primogel), Talk, Tramadol HCl, NaCL 0,1 N.
C. Uraian Bahan 1.
Tramadol HCL
Nama Kimia
: (±)cis-2[(dimetilamino)metil]- 1-(3 metoksifenil sikloheksanol) hidroklorida.
Rumus kimia
: C16H25NO2
22
Bobot Molekul
: 299,8
Pemerian
: Serbuk kristal putih, berasa pahit dan tidak berbau.
Kelarutan
: Mudah larut dalam air dan metanol, sangat sedikit larut dalam
pelarut
eter.
2.
Titik Didih
: 180° - 183° C.
pH
: 5,0 – 6,2
Mikrokristalin Selulosa (Excipient, 2009: 129)
Nama resmi
: CELLULOSE MICROCRYSTALINE
Nama lain
:
Microcrystalline
cellulose
gel;
Cellulose;
hellulosum
Cellets;
Celex;
microcristallinum;
Celphere; Ceolus KG; crystalline cellulose; E460; Emcocel;
Ethispheres;
Fibrocel;
MCC
Sanaq;
Pharmacel; Tabulose; Vivapur; avicel PH Rumus molekul pH
: C6H10O5 : 5.0 – 7.5
Range
: 1-5%
Titik lebur
: 260-2700C
BM
: 36000
Pemerian
: Putih, tidak berbau, tidak berasa, kristal bubuk terdiri dari partikel berpori. Ini tersedia secara komersialdalam ukuran partikel yang berbeda dan
23
nilai kelembaban yang memiliki berbedasifat dan aplikasi. Kelarutan
: Sedikit larut dalam larutan natrium hidroksida5 % b/v, praktis tidak larut dalam air, asam encer, dan pelarutorganik
Inkompatabilitas
: Tidak kompatibel dengan agen oksidator kuat.
Stabilitas
: Stabil terhadapbahanhidroskopik
Penyimpanan
: Harus disimpan dalam wadah tertutup baik dalam sejuk dan kering.
Khasiat
3.
: Sebagaipengikat
Mg Stearat (Excipients, 2009 : 404)
Nama Resmi
: Magnesium Stearat
Berat Molekul
: 591.24
Rumus Molekul
: C36H70MgO4
Titik Lebur
: 117°C-150°C
Pemerian
: Serbuk putih terang, tidak berasa, bulk yang memiliki BJ rendah
Kelarutan
: Praktis tidak larut dalam air, dalam etanol 95% dan eter, sedikit larut dalam benzene hangat dan etanol 95% hangat.
Khasiat
: Lubrikan
Range
: 0,25-0,5%
In kompabilitas
:Asam kuat, basa kuat dengan garam besi. Hindari
pencampuran
pengoksidasi kuat.
24
dengan
bahan
4.
Aerosil (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal.185 FI IV hal 1197)
Nama Resmi
: Colloidal Silicon Dioxide
Rumus Molekul
: SiO2
BM
: 60,8
Pemerian
: Terhidrat sebagian, amorf, terdapat dalam bentuk granul seperti kaca dengan berbagai ukuran
Ukuran Partikel Kelarutan
: 7 – 16 nm : Praktis tidak larut dalam solven organik, air, & asam kecuali HCl, larut dalam larutan panas alkali hidroksidaMembentuk dispersi koloid dengan iar. Untuk aerosil,kelarutan dalam air 150 mg/L suhu 250
Titik Leleh
: 16000C
Berat Jenis
: 0,029 – 0,042 g/cm 3
pH
: 3,8 – 4,2
Stabilitas
: Higroskopis, menyerap banyak air tanpa menjadi cair. Bila pH lebih besar dari 7,5 viskositas akan berkurang, dan di atas 10,7 kemampuan akan hilang.
Kegunaan
: Adsorben, suspending agent, anticaking agent, glidant,zat peningkat viskositas
Inkompatibilitas
: Dengan dietilstilbestrol
Penyimpanan
: Dalam wadah tertutup baik.
Konsentrasi
: 2,0 – 10,0%
25
5.
Primojel (Excipient,2009 : 663)
Nama Resmi
: Sodium Starch Glycolate
Nama lain
:Carboxymethyl
starch,
sodium
salt;
carboxymethylamylumnatricum; Explosol; Explotab;
Glycolys;
Primojel;
starch
carboxymethyl ether, sodium salt; Tablo; Vivastar P. Pemerian
:
Serbukputihatauhampirputih, bebasmengalirdansangathigroskopis.
6.
Kelarutan
: Tidaklarutdalammetilenclorida
Khasiat
: Zatpenghancur
Range
: 2-8%
Incompabilitas
: DenganAsamasorbat
Talkum ( FIEdisi III, hal. 391 danEffionora, 2012)
Nama Resmi
: TALCUM
Nama Lain
: Talk
pH
: 7-10% untuk 20% w/v larutan terdispersi
Pemerian
: Serbuk hablur sangat halus, mudah melekat pada kulit, bebas dari butiran, warna putih/putih kelabu.
Kelarutan
: Praktis tidak larut dalam larutan asam dan basa, pelarut organik, serta air
Penyimpanan
:Dalam wadah tertutup rapat dan di simpan pada tempat yang dingin dan kering
Khasiat
: Sebagai glidant
Incompabilitas
: Talk dapat bereaksi ammonium kuartener
Range
: 1-10%
26
dengan senyawa
7.
Laktosa Spray-Dried ( FI Edisi IV, hal.489 )
Nama Lain
: Flow Lac 90; Flow Lac 100; Lactopress Spray-Dried;Lactopress Spray-Dried 250; NF Lactose – 315; NF Lactose – 316 Fast Flo; SuperTab 11SD; SuperTab 14SD.
Pemerian
: Serbuk atau massa hablur, keras, putih atau putih krem, tidak berbau dan sedikit manis,
stabil
di
udara
tapi
mudah
menyerap bau. Kelarutan
: Mudah (pelan) larut dalam air, dan lebih mudah larut dalam air mendidih, sangat sukar larut dalam etanol tidak larut dalam kloroform dan eter.
Khasiat
: Sebagai pengisi untuk tablet langsung. : Dalamwadahtertutupbaik.
Penyimpanan
kempa
D. Formulasi Tablet tramadol Tabel 3.1. Persentase bahan yang digunakan
Bahan
Fungsi
Persentase
Satu
Satu Bets
(%)
tablet
100.000
(200
tablet
mg) Tramadol
Zat aktif
Lactosa spried dried ad Pengisi
25 %
50 mg
5 Kg
51,7 %
103,4
10,34 Kg
400
mg
Avicel 102
Pengikat
5%
10 mg
1Kg
Primogel
Penghancur
8%
16 mg
1,6 Kg
Talk
Glidant
5%
10 mg
1 Kg
Aerosil
Antiadherent 5 %
10 mg
1 Kg
Magnesium stearat
Lubrikan
0,6 mg
60 g
27
0,3 %
E. Perhitungan PerTablet
Zat aktif Tramadol = Tiap tablet mengandung 50 mg Zat tambahan
F.
-
Avicel
=
-
Mg Stearat
=
-
Aerosil
=
-
Primogel
=
-
Talk
=
-
Laktosa
=
3
x 200 mg = 6 mg
100 0,3
x 200 mg = 0,6 mg
100 5
x 200 mg = 10 mg
100 8
x 200 mg = 16 mg
100 5
x 200 mg = 10 mg
100
51,7 100
x 200 mg = 103,4 mg
Prosedur kerja Prosedur Pembuatan
1.
Ditimbang bahan-bahan sesuai kebutuhan.
2.
Bahan-bahan dicampur Tramadol dan Avicel pH 102 selama ±15 menit hingga homogen, kemudian ditambahkan mg stearat dan talk, dicampur homogen.
3.
Dilakukan evaluasi terhadap massa cetak, sebagaimana evaluasi yang dilakukan pada granul.
4.
Massa cetak dikempa dengan menggunakan punch yang sesuai dengan bobot tablet yang telah ditentukan.
5.
Dilakukan evaluasi terhadap tablet yang diperoleh.
Cara Kerja Evaluasi Massa Cetak
1.
Pengujian Kandungan Lembab Massa CetakSejumlah 2 gram zat (bahan) ditimbang, kemudian dimasukkan ke alat moisture balance yang sebelumnya telah dibersihkan dan ditara dahulu. Bahan yang telah dimasukkan ke alat diratakan dengan cara digoyang-goyang. Setelah rata, tutup alat dan dicatat bobot awal dari zat. Lalu tekan Start dan ditunggu
28
hingga angka yang tertera tepat pada suhu 70 oC. Catat nilai LOD yang dihasilkan. 2.
Pengujian Kemampuan AlirSebanyak 100 gram serbuk ditimbang, kemudian dimasukkan kedalam corong glass untuk diuji laju alirnya. Lalu, tutup lubang bawah corong dibuka, serbuk akan turun ke bawah, waktunya dicatat, diameter dan tingginya diukur.
3.
Pengujian Kompresibilitas25 gram sampel ditimbang seksama dengan menggunakan timbangan, lalu sampel yang sudah ditimbang dimasukkan secara hati – hati kedalam labu ukur 100 ml, lalu diratakan. Tinggi awal dari sampel dicatat, kemudia dilakukan pengetukan secara bertahap hingga diperoleh volume mampat, tinggi akhir sampel dicatat kembali.
4.
Pengujian Kadar Bahan Antara (Uji Homogenitas) a.
Larutan Standar
Timbang 100 mg Amoksisilin BPFI. Masukan dalam labu takar 100 ml.
Tambahkan larutan HCl 0,1 N hingga ½ labu takar kemudian sonikasi selama 15 menit dan tambahkan kembali larutan HCl 0,1 N hingga tanda batas.
Pipet 1 ml dan dimasukan pada labu 50 ml.
Tambahkan larutan HCl 0,1 N hingga tanda batas
Lakukan penetapan kadar menggunakan spektrofotometer dengan panjang gelombang 273 nm
b.
Larutan Sampel
Timbang campuran serbuk 121,81 mg. Masukan dalam labu takar 100 ml.
Tambahkan larutan HCl 0,1 N hingga ½ labu takar kemudian sonikasi selama 15 menit dan tambahkan kembali larutan HCl 0,1 N hingga tanda batas.
Saring larutan.
Pipet 1 ml dan dimasukan pada labu 50 ml.
Tambahkan larutan HCl 0,1 N hingga tanda batas
29
Lakukan
penetapan
kadar
menggunakan
spektrofotometer
dengan panjang gelombang 273 nm
G. Alasan Penambahan Bahan a.
Avicel PH 102 (pengikat) - PH 102 mampu berdispersi dengan mudah ke dalam massa serta memiliki daya kohesi yang baik dalam membentuk granul dan kompatibilitas dengan bahan lainnya. - Avicel ph 102 memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang baik.
b.
Primogel - Sodium starch glycolate memiliki daya mengembang yang baik dalam air (300 kali dalam air) - Keefektifan sodium strach glycolate sebagai disintegrant tidak di pengaruhi oleh adanya eksipien lain yang bersifat hidrofobik seperti lubrikan. - Sodiun strach glycolate memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang baik.
c.
Magnesium Stearat (pelincir) - Magnesium Stearat umunya dipakai sebagai pelincir pada pembuatan sediaan padat untuk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk kedalam mesin pencetak. Sifat magnesium yang hidrofobik dapat memperlambat disolusi pada obat dengan bentuk sediaan padat, sedapat mungkin digunakan kosentrasi yang kecil dalam formulasi (Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, hal 227). - Konsentrasi Magnesium stearate sebagai pelincir adalah 0,25-2 % (Handbook of Pharmaceutical Excipient 6 Th Edition, hal 404).
d.
Talk (pelincir) - Talk dapat meningkatkan aliran serbuk atau granul dengan jalan mengurangi gesekan antra partikel-partikel.
30
e.
Laktosa (Pengisi) - Bahan pengisi yang baik sifat kompresibilitas dan laju alir yang sangat baik. Cocok digunakan pada metode kompresi langsung dan granulasi, harganya murah dibandingkan pengisi yang lain dan bahan baku mudah didapat.
31
BAB IV PEMBAHASAN
Lafial adalah salah satu unit pelaksana teknis Dinas Kesehatan Angkatan Laut (Diskesal).yang berkedudukan langsung dibawah Kepala Dinas Kesehatan TNI AL. Lafial mempunyai tugas pokok dalam memproduksi obat-obatan, khususnya untuk anggota TNI Angkatan Laut beserta keluarganya dan instansi lain yang terkait. Produksi yang dilaksanakan Lafial menggunakan dana APBN dan 2% dari gaji masing-masing anggota TNI AL, oleh sebab itu Lafial merupakan industri farmasi yang tidak berorientasi pasar. Obat-obatan yang diproduksi Lafial merupakan me tooproduct yaitu dengan mencontoh sediaan yang telah beredar di pasaran. Denganketerbatasan yang ada, Lafial sebagai lembaga farmasi yang tetap berusaha untuk melaksanakan seluruh kegiatan produksinya yang berpedoman pada CPOB, akan tetapi minimnya dana yang tersedia menjadi kendala tersendiri sehingga sampai sekarang penerapan CPOB belum terlaksana secara optimal. Namun, semenjak adanya sistem Badan Penyelenggara jaminan Sosial (BPJS), maka Lafial hanya memproduksi untuk kebutuhan Perbekalan TNI AL saja, tidak didistribusikan ke Rumah Sakit milik TNI AL. Dengan adanya sistem Badan Penyelenggara jaminan Sosial (BPJS) ini maka Lafial sekarang sedang melaksanakan penerapan CPOB secara optimal, agar kegiatan produksinya kembali berjalan, dan bisa bekerjasama dengan ` Penyelenggara jaminan Sosial (BPJS) dalam pendistribusian obat ke rumah sakit TNI AL. Tramadol adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat.Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di system saraf purat sehinga memblok sensasi rasa nyeri dan respon terhadap nyeri.Disamping itu tramadol menghambat pelepasan neurotransmitter dari saraf aferen yang sensitive terhadap rangsang, akibatnya impuls nyeri terhambat. Tramadol cepat dan hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral; berarti bioavailibilitas absolut adalah sekitar 75%. Bioavailibilat dari 200 mg tablet lepas lambat adalah 85-90% dari tablet konvensional yang diberikan pada
32
dosis harian yang setara 950 mg setiap 6 jam). Konsentrasi plasma puncak tramadol dan metabolit aktf, O-desmethyltramadol (M1), biasanya terjadi dalam waktu 2 dan 3 jam, secara berurutan. Setelah pemberian sebagai tablet konvensional, konsentrasi puncak tertunda, terjadi dalam waktu 12 daan 15 jam, secara berurutan. Onset analgesia terjadi dalam 1 jam dan efek puncak terjadi dalam 2-4 jam. Durasi analgesia setelah dosis oral tunggal yaitu 3-6 jam. Sifat fisikokimia tramadol yaitu serbuk Kristal berwarna putih, mudah larut dalam air dan metil alcohol, sukar larut dalam aseton, selain itu tramadol memiliki sifat kompresibilitas yang baik sehingga dapat dibuat tablet dengan metode kempa langsung. Titik didih tramadol 180 0 - 1830 C; pH : 5,0 – 6,2; bobot molekul : 299,8 Istilah kempa langsung digunakan untuk menyatakan proses ketika tablet dikempa langsung dari campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang sesuai (termasuk pengisi, disintegran, dan lubrikan), yang akan mengalir dengan seragam ke dalam lubang kempa dan membentuk suatu padatan yang kokoh. Tidak ada prosedur praperlakuan granulasi basah atau kering yang diperlukan pada campuran serbuk (Siregar dan Wikarsa, 2010).Metode ini digunakan pada keadaan dosis efektif terlalu tinggi untuk pencetakan langsung, obatnya peka terhadap pemanasan, kelembaban, atau keduanya (Lachman, et al., 1994).Setelah penimbangan dan pencampuran bahan, serbuk di slugg atau dikompresi menjadi tablet yang besar dan datar dengan garis tengah sekitar 1 inci.Kempaan harus cukup
keras
agar
ketika
dipecahkan
tidak
menimbulkan
serbuk
yang
berceceran.Tablet kempaan ini dipecahkan dengan tangan atau alat dan diayak dengan lubang yang diinginkan, pelicin ditambahkan dan tablet dikempa (Ansel, 1989). Zat berkhasiat, pengisi dan penghancur dicampur homogen, lalu dibasahi dengan larutan pengikat, bila perlu ditambahkan pewarna.Diayak menjadi granul dan dikeringkan dalam lemari pengering pada suhu 40-50°C. Setelah kering diayak lagi untuk memperoleh granul dengan ukuran yang diperlukan dan ditambahkan bahan pelicin dan dicetak dengan mesin tablet (Anief, 1994). Alasan pemilihan Laktosa yaitu Laktosa merupakan bahan pengisi yang
33
baik, Sifat kompresibilitas dan laju alir yang sangat baik, Cocok digunakan pada metode kompresi langsung dan granulasi, Harganya murah dibandingkan pengisi yang lain selain itu bahan baku mudah didapat Alasan pemilihan Primojel yaitu Sifat kompresibilitas yang baik, Memiliki daya mengembang yang baik dalam air yaitu 200-300%, Primojel termasuk superdisentegran dan bahan baku mudah didapat. Alasan pemilihan Amylum Maydis yaitu bahan baku mudah didapat dan termasuk penghancur yang baik selain itu juga harganya relatif murah. Alasan pemilihan Talk, karena Talk berfungsi sebagai pemacu aliran serbuk atau granul dan mencegah pelekatan pada permukaan (antiadheren). Alasan pemilihan Magnesium stearat karena dapat mengurangi gesekan antara partikel-partikel dan dapat meningkatkan aliran.
34
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan
Berdasarkan studi preformulasi dapat disimpulkan bahwa zat aktif tramadol dapat dibuat menjadi sediaan tablet dengan metode kempa langsung. B. Saran
Penulis menyarankan untuk melanjutkan ke tahap berikutnya seperti formulasi dan tahap produksi sehingga dapat diperoleh sediaan yang diharapkan.
35
DAFTAR PUSTAKA
Ansel, Howard C. (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi 4. Jakarta : Penerbit UI Press. Anwar, Effionora. (2009). Eksipien Dalam Sediaan Farmasi. Jakarta : Penerbit Dian Rakyat. Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan. (1979). Farmakope Indonesia edisi III.Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan. (1995). Farmakope Indonesia edisi IV.Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Lachman, L, Herbert, A.L dan Joseph, L. K. (1994). Teori dan Praktek Industri Farmasi, edisi 3. Terj. Siti Suyatmi.Jakarta : Penerbit UI Press. Siregar, Charles, J. P. (2010). Teknologi Farmasi Sediaan Tablet .Jakarta : EGC.
36
