Patofisiologi dari Cedera Otak Traumatik Traumatik C. Werner dan K. Engelhard Pengetahuan tentang patofisiologi setelah cedera kepala traumatik diperlukan untuk pengobatan berorientasi pasien yang adekuat. Sebagai pencetus utama, yang mewakili kerusakan mekanik langsung, hal hal ini tidak dapat dipengaruhi dipengaruhi secara terapi, target pengobatan pengobatan adalah pembatasan pembatasan kerusakan sekunder (kerusakan non-mekanik yang tertunda). Hal ini dipengaruhi oleh perubahan aliran darah otak (hipo- dan hiperperfusi), gangguan autoregulasi serebrovaskular serebrovaskular,, disfungsi disfungsi metabolik otak dan oksigenasi otak yang tidak tidak memadai. Selanutnya, kerusakan sel eksitotoksik dan inflamasi dapat menyebabkan kematian sel secara apoptosis dan nekrosis. !emahami kaskade multidimensi dari cedera otak sekunder menawarkan pilihan-pilihan terapi yang terdiferensiasi. Oleh jurnal anestesi 2007: 99: 4-9
aliran n dara darah h otak otak;; komp kompli lika kasi si;; vaso vasosp spas asme me;; kepa kepala la,, traum trauma; a; Kata Kata kun kunci: ci: alira inflamasi; patofisiologi. Cedera otak traumatik (TBI) masih merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada individu di bawah usia ! tahun di seluruh dunia. Banyak analisis eksperimental dan klinis terhadap biomekanika "edera dan kerusakan #aringan, telah memperluas pengetahuan mengenai peristiwa$peristiwa patofisiologi yang berpotensi berfungsi sebagai dasar untuk menentukan pembaharuan atau memperb memperbaiki aiki strateg strategii pengo pengobat batan an yang yang telah telah ada. ada. %lasan %lasan ini mengga menggabun bungka gkan n pandangan patofisiologi dari TBI yang se"ara dominan berasal dari usaha klinis deng dengan an pene peneka kana nan n khus khusus us pada pada alir aliran an dara darah h otak otak (CB& (CB&)) dan dan metab metabol olism isme, e, oksigenasi otak, eksitotoksisitas, pembentukan edema, dan proses inflamasi.
1
Biomekanik dan Neuropatologis Klasifikasi Cedera
'ekanisme utama TBI diklasifikasikan sebagai (a) kerusakan otak fokal oleh karena #enis "edera kontak yang mengakibatkan memar, luka gores, dan perdarahan intrakranial atau (b) kerusakan otak difus oleh karena #enis "edera yang mengalami per"epatanperlambatan, mengakibatkan "edera aksonal difus atau pembengkakan otak. asil akhir dari "edera kepala ditentukan oleh dua substansial mekanismetahapan berbeda* (a) +enyebab primer (kerusakan primer, kerusakan mekanis) ter#adi pada saat tubrukan. alam hal pengobatan, #enis "edera ini se"ara eksklusif sensitif terhadap tindakan preventif, tetapi tidak terhadap tindakan terapeutik. (B) +enyebab sekunder (kerusakan sekunder, tertunda kerusakan non$mekanik) merupakan proses patologis berurutan yang dimulai pada saat "edera, dengan presentasi klinis yang tertunda. Iskemia serebral dan hipertensi intrakranial menga"u pada penyebab sekunder dan, dalam hal pengobatan, #enis "edera ini sensitif terhadap intervensi terapeutik. Patofisiologi umum cedera otak traumatik
Tahap pertama "edera otak setelah TBI ditandai dengan kerusakan #aringan langsung dan gangguan regulasi CB& serta metabolisme. +ola -seperti$iskemia- ini menyebabkan peningkatan
penimbunan permeabilitas
asam
laktat
membran,
oleh
dan
karena
glikolisis
pembentukan
edema.
anaerob, arena
metabolisme anaerobik tidak memadai untuk mempertahankan status energi sel, +enyimpanan /T+ terkuras dan kegagalan pompa ion membran yang bergantung pada energi ter#adi. Tahap kedua dari kaskade patofisiologi ditandai dengan depolarisasi membran terminal bersama dengan pelepasan berlebihan dari neurotransmitter eksitasi (yaitu glutamat, aspartat), aktivasi dari 0$methyl$$ aspartat, a$amino$1$hidroksi$!$metil$$iso2a3olpropionat, serta Ca45 teganganan$ dependen dan saluran 0a 5. Influks Ca 45 dan 0a5 berturut$turut mengarah pada
2
proses intraseluler yang men"erna dirinya sendiri (katabolik). Ca45 mengaktifkan peroksidase lipid, protease, dan fosfolifase yang pada gilirannya meningkatkan konsentrasi intraseluler dari asam lemak bebas dan radikal bebas. 6elain itu, aktivasi caspases (protein seperti$IC7), translokase, dan endonuklease memulai perubahan struktural se"ara progresif daripada membran biologis dan 0/ nukleosomal (fragmentasi 0/ dan inhibisi terhadap perbaikan 0/). 6e"ara bersama$sama, peristiwa ini menyebabkan degradasi membran dari pembuluh darah dan struktur selular, dan pada akhirnya mengalami nekrotik atau kematian sel yang terprogram (apoptosis). Patofisiologi spesifik dari cedera otak traumatik Aliran darah otak ipoperfusi dan hiperperfusi
6tudi pada hewan laboratorium dan manusia telah meneliti efek TBI terhadap CB&. 'enggunakan "##$e scintillation detection, "##$e computed tomography (%&), stable 'enon %&, or "* positron emission %& untuk menilai CB& dalam kisaran temporer, mulai dari tahap paling awal hingga tahap akhir setelah TBI, banyak penyelidikan telah mengungkapkan bahwa fokus atau iskemia serebral global sering ter#adi. 'eskipun total volume otak yang iskemik mungkin kurang dari 89: se"ara rata$rata, adanya iskemia serebral berhubungan dengan hasil akhir neurologis yang buruk, yaitu, kematian atau keadaan vegetatif. 6eringnya ter#adi hubungan antara hipoperfusi serebral dan hasil yang buruk menun#ukkan bahwa TBI dan 6troke iskemik memiliki mekanisme dasar yang sama. 'eskipun asumsi ini mungkin benar untuk beberapa hal, perbedaan utama ada pada kedua #enis dari "edera primer yang berbeda. 'isalnya, ambang kritis dari CB& untuk berkembangnya kerusakan #aringan ireversibel adalah 8! ml 899g$8 min$8 pada pasien dengan TBI dibandingkan dengan ! $ ,! ml 899g $8 min$8 pada pasien dengan stroke iskemik. 6ementara iskemia serebral utamanya mengarah ke stres metabolik dan gangguan ionik, trauma kepala sebagai tambahan #uga mengekspos #aringan otak hingga mengalami pergeseran paksa dengan "edera struktural 3
berturut$turut mulai dari badan sel saraf, astrosit, dan mikroglia, serta mikrovaskuler otak dan kerusakan sel endotel. 'ekanisme di mana iskemia pas"a$ trauma ter#adi termasuk "edera morfologi (misalnya distorsi pembuluh darah) sebagai akibat dari perpindahan mekanik, hipotensi dengan adanya kegagalan autoregulator, ketersediaan nitrat oksida atau kolinergik neurotransmitter yang tidak
memadai,
dan
potensiasi
daripada
vasokonstriksi
yang
diinduksi
prostaglandin. +asien dengan TBI dapat mengembangkan hiperperfusi serebral (CB& < 9,!! ml 899g $8 min$8) pada tahap awal "edera. emikian #uga, hiperemi mungkin diikuti iskemia pas"a$trauma langsung. +atologi ini tampaknya sama merugikannya seperti iskemia dalam hal hasil karena peningkatan CB& di luar kebutuhan metabolik berhubungan dengan vasoparalisis dengan kenaikan berturut$turut volume darah otak, dan pada gilirannya, kenaikan tekanan intrakranial (IC+). +enting untuk di"atat bahwa mendiagnosis hipoperfusi atau hiperperfusi hanya berlaku setelah menilai pengukuran dari CB& dalam kaitannya dengan konsumsi oksigen otak. Baik iskemia
serebral maupun hiperemia
meru#uk pada
ketidaksesuaian antara CB& dan metabolisme otak. 'isalnya, aliran rendah dengan tingkat metabolisme yang normal atau tinggi merupakan situasi iskemik, sedangkan CB& tinggi dengan tingkat metabolisme normal atau berkurang mewakili hiperemi otak. 6ebaliknya, CB& yang rendah dengan tingkat metabolisme rendah atau CB& tinggi dengan tingkat metabolisme yang tinggi merupakan penghubung antara aliran dan metabolisme, sebuah situasi yang tidak selalu men"erminkan kondisi patologis. Autoregulasi sere!ro"askular dan reakti"itas CO #
/utoregulasi serebrovaskular dan reaktivitas C=4 adalah mekanisme penting untuk menyediakan CB& yang memadai setiap saat. emikian #uga, kedua pola tersebut adalah dasar bagi mana#emen tekanan perfusi otak (C++) dan IC+ serta gangguan daripada mekanisme regulasi ini men"erminkan peningkatan risiko kerusakan otak sekunder. 4
6etelah TBI, autoregulasi CB& (yaitu penyempitan pembuluh darah otak atau dilatasi dalam menanggapi kenaikan atau penurunan C++) terganggu atau lenyap pada kebanyakan pasien. +rofil temporal dari patologi ini sama tidak konsistennya dengan
keparahan
"edera
untuk
menghasilkan
kegagalan
autoregulasi.
/utoregulasi CB& yang "a"at mungkin hadir segera setelah trauma atau dapat berkembang dari waktu ke waktu, dan apakah ia transien atau persisten pada dasarnya tidak terlepas dari adanya kerusakan ringan, sedang, ataupun berat. >uga, autoregulator vasokonstriksi autoregulatorik tampaknya lebih tahan dibandingkan dengan vasodilatasi, menun#ukkan bahwa pasien lebih sensitif terhadap kerusakan akibat C++ rendah daripada C++ tinggi. ibandingkan dengan autoregulasi CB&, reaktivitas C= 4 serebrovaskular (yaitu penyempitan pembuluh darah otak atau dilatasi dalam menanggapi hipo atau hiperkapnia) tampaknya men#adi fenomena yang lebih kuat. +ada pasien dengan "edera otak parah dan hasil yang buruk, reaktivitas C= 4 terganggu pada tahap awal setelah trauma. 6ebaliknya, reaktivitas C=4 masih utuh atau bahkan meningkat pada kebanyakan pasien lain yang menawarkan prinsip fisiologis ini sebagai target untuk mana#emen IC+ dalam kondisi hiperemik. $asospasme sere!ral
?asospasme serebral pas"a$trauma merupakan penyebab sekunder penting yang menentukan hasil akhir dari pasien. ?asospasme ter#adi pada lebih dari sepertiga pasien dengan TBI dan menun#ukkan kerusakan yang parah pada otak. +rofil temporal dan luasnya hipoperfusi dengan vasospasme post$traumatik berbeda dari vasospasme yang ter#adi setelah aneurisma perdarahan subara"hnoidal. =nsetnya yang bervariasi mulai dari pas"a$traumatik hari 4 hingga 8! dan hipoperfusi (vasospasme signifikan se"ara hemodinamik) ter#adi pada !9: dari semua pasien yang mengembangkan vasospasme. 'ekanisme di mana vasospasme ter#adi meliputi depolarisasi kronis dari otot polos pembuluh darah oleh karena berkurangnya aktivitas saluran potassium, pelepasan endotelin bersama dengan berkurangnya ketersediaan nitrat oksida, penipisan @'+ siklik dari otot polos
5
pembuluh darah, potensiasi dari vasokonstriksi yang diinduksi prostaglandin, dan pembentukan radikal bebas. %isfungsi meta!olik sere!ral
'etabolisme otak (yang di"erminkan oleh oksigen serebral dan konsumsi glukosa) dan keadaan energi otak (yang di"erminkan oleh konsentrasi #aringan terhadap fosfokreatin dan /T+ atau se"ara tidak langsung dengan rasio laktatpiruvat) sering berkurang setelah TBI dan hadir dengan heterogenitas temporal dan spasial yang "ukup. Tingkat egagalan metabolisme berhubungan dengan tingkat keparahan penyebab utama, dan hasil akhrinya adalah lebih buruk pada pasien dengan tingkat metabolisme yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka dengan disfungsi metabolik yang ringan atau bahkan tidak ada. +enurunan metabolisme otak pas"a$trauma berhubungan dengan penyebab (primer) segera, yang
menyebabkan
disfungsi
mitokondria
dengan
ke"epatan
penurunan
pernapasan dan produksi /T+, berkurangnya ketersediaan dari nikotinat lubuk "o$ en3im, dan overload Ca45 intramitokondrial. 0amun, penggunaan hiperoksia dalam upaya untuk mengoreksi kegagalan metabolisme menghasilkan hasil yang tidak konsisten. 'enariknya, penurunan kebutuhan metabolik otak mungkin atau tidak mungkin berhubungan dengan pen"o"okan penurunan daripada CB&. Aang terakhir men"erminkan pemutusan hubungan antara CB& dan metabolisme, yang mungkin disebabkan oleh karena peningkatan ketersediaan adenosin. 6ebagai sebuah proses patofisiologis alternatif, hipermetabolisme glukosa dapat ter#adi. al ini didorong oleh fluksus ionik transmembran yang transien tetapi besar dengan neuroeksitasi berurutan yang tidak "ukup adekuat dipenuhi oleh peningkatan
CB&
(bersamaan).
>enis
dari
pemutusan
hubungan
aliran$
metabolisme mendukung evolusi dari penyebab iskemik sekunder. Oksigenasi otak
TBI ditandai dengan ketidakseimbangan antara pengiriman oksigen otak dan konsumsi oksigen otak. 'eskipun ketidak"o"okan ini disebabkan oleh beberapa
6
pembuluh darah dan mekanisme hemodinamik yang berbeda seperti yang ditun#ukkan sebelumnya, hasil akhir yang umum ter#adi adalah hipoksia #aringan otak. +engukuran tekanan oksigen #aringan otak pada pasien yang menderita TBI telah mengidentifikasi ambang kritis di bawah 8!$89 mm g +t=4 di mana infark #aringan saraf ter#adi. 6ebagai konsekuensi dari hal ini, ke#adian, durasi, dan tingkat hipoksia #aringan berkorelasi dengan hasil yang buruk. 0amun, kekurangan oksigen pada otak dengan kerusakan otak sekunder berurutan dapat ter#adi bahkan dalam keadaan C++ atau IC+ normal. 6e#alan dengan ini, protokol klinis mengintegrasikan parameter tekanan oksigen #aringan otak men#adi algoritma mana#emen yang dipandu oleh IC+ atau C++, menambahkan pengetahuan penting tentang interaksi antara pengiriman oksigen dan kebutuhan oksigen dan menun#ukkan hasil TBI yang membaik ketika mengindividualkan pengobatan berdasarkan oksigenasi #aringan otak kritis. Eksitoksisitas dan stres oksidatif
TBI se"ara primer dan sekunder berkaitan dengan pelepasan masif daripada eksitasi neurotransmiter asam amino, khususnya glutamat. elebihan dalam ketersediaan glutamat ekstrasel ini mempengaruhi neuron dan astrosit dan menyebabkan over$stimulasi dari reseptor ionotropik dan glutamat metabotropik dengan fluks konsekutif Ca 45, 0a5, dan 5. 'eskipun peristiwa ini memi"u proses katabolik termasuk rusaknya sawar darah$otak, upaya selular untuk mengimbangi gradien ionik meningkatkan aktivitas 0a5 5$/T+ase dan pada gilirannya permintaan
metabolik,
men"iptakan
lingkaran
setan
daripada
pemutusan
hubungan antara metabolisme$aliran menu#u sel. 6tres oksidatif berhubungan dengan pembangkitan dari spesies oksigen reaktif (oksigen radikal bebas dan entitas terkait termasuk superoksida, hidrogen peroksida, nitrat oksida, dan peroksinitrit) dalam menanggapi TBI. +roduksi berlebihan dari spesies oksigen reaktif adalah oleh karena eksitoksisitas dan kelelahan dari sistem antioksidan endogen (misalnya superoksida dismutase, glutasi peroksidase, dan katalase) menginduksi peroksidasi dari struktur selular
7
dan vaskular, oksidasi protein, pembelahan 0/, dan penghambatan transpor rantai elektron mitokondria. 'eskipun mekanisme ini adekuat untuk berkontribusi terhadap kematian langsung sel, proses inflamasi dan program apoptosis awal atau akhir, adalah diinduksi oleh stres oksidatif. Edema
+embentukan 7dema sering ter#adi setelah TBI. lasifikasi edema otak saat ini berkaitan dengan kerusakan struktural atau ketidakseimbangan osmotik dan "airan yang disebabkan oleh "edera primer atau sekunder. 7dema otak
vasogenik
disebabkan oleh gangguan mekanis atau autodigestif, ataupun kerusakan fungsional dari lapisan sel endotel (struktur penting dari sawar darah$otak) dari pembuluh
otak.
isintegrasi
dari
dinding
endotel
vaskular
serebral
memungkinkan untuk transfer ion dan protein yang tidak terkontrol dari kompartemen intravaskular ke ekstraseluler (interstitial) otak dengan memastikan akumulasi "airan. 6e"ara anatomis, proses patologi ini meningkatkan volume ruang ekstraselular. 7dema otak sitotoksik ditandai dengan penumpukan "arian intraseluler yang terdiri dari neuron, astrosit, dan mikroglia, terlepas dari integritas dinding endotel pembuluh darah. +atologi ini disebabkan oleh permeabilitas membran sel meningkat terhadap ion, kegagalan pompa ion oleh karena deplesi energi, dan reabsorpsi seluler dari 3at terlarut yang aktif se"ara osmotik. 'eskipun edema sitotoksik tampaknya lebih sering ter#adi daripada edema vasogenik pada pasien setelah TBI, kedua entitas ini berhubungan dengan peningkatan IC+ dan ke#adian iskemik sekunder. &nflamasi
TBI menginduksi pembiasan yang kompleks dari respon imunologiinflamasi #aringan dengan kesamaannya dengan "edera reperfusi iskemik. Baik penyebab primer dan sekunder mengaktifkan pelepasan mediator seluler termasuk sitokin proinflamasi, prostaglandin, radikal bebas, dan faktor pelengkap. +roses ini menyebabkan kemokin dan molekul adhesi dan pada gilirannya memobilisasi sel imun dan glial se"ara paralel dalam sebuah keadaan yang sinergis. 'isalnya, 8
leukosit polimorfonuklear aktif melekat pada lapisan sel endotel yang rusak tetapi #uga
utuh
sebagaimana
dimediasi
melalui
molekul
adhesi.
6el$sel
ini
menginfiltrasi #aringan yang terluka bersama dengan makrofag dan sel$T limfosit. Infiltrasi leukosit pada #aringan difasilitasi melalui peningkatan regulasi adhesi molekul interseluler seperti +$selektin, intercellular adhesion molecules (IC/'$ 8), dan vascular adhesion molecules
(?C/'$8). 'enanggapi proses$proses
inflamasi, luka$luka dan #aringan yang berdekatan (berdasarkan pada -penyebaran depresi-) akan tereliminasi dan dalam hitungan #am, hari, dan minggu, astrosit menghasilkan mikrofilamen dan neutropin dengan tu#uan utama untuk mensintesis #aringan parut. 7n3im proinflamasi seperti tumor necrosis factor , interleukin$8$, dan interleukin$ akan diregulasi dalam beberapa #am dari "edera. +erkembangan daripada kerusakan #aringan berhubungan dengan pelepasan langsung dari mediator neurotoksik atau se"ara tidak langsung dengan pelepasan nitrat oksida dan sitokin. +elepasan tambahan dari vasokonstriktor (prostaglandin dan leukotrin), pemusnahan dari mikrovaskulatur melalui adhesi leukosit dan trombosit, lesi sawar darah$otak, dan pembentukan edema mengurangi perfusi #aringan, dan akibatnya memperburuk kerusakan otak sekunder. Nekrosis "s apoptosis
ua #enis kematian sel dapat ter#adi setelah TBI* nekrosis dan apoptosis (kematian sel terprogram). 0ekrosis ter#adi sebagai respons terhadap kerusakan mekanis atau iskemik yang berathipoksia #aringan, dengan pelepasan berlebihan daripada eksitasi neurotransmitter asam amino dan kegagalan metabolisme. 6etelah itu, fosfolipase, protease, dan membran biologis peroksidase lipid mengalami autolisis. etritus sel yang dihasilkan diakui sebagai -antigen- dan akan dihapus oleh proses inflamasi, meninggalkan #aringan parut. 6ebaliknya, neuron yang mengalami apoptosis se"ara morfologis utuh selama periode segera setelah pas"a$ trauma dengan produksi$/T+ memadai menyediakan sebuah potensial membran fisiologis. 0amun, apoptosis men#adi #elas beberapa #am atau hari setelah penyebab utama. Translokasi dari fosfatidilserin memulai disintegrasi membran diskrit tetapi progresif bersamaan dengan lisis membran nuklir, kromatin
9
kondensasi, dan fragmentasi 0/. emikian #uga, partikel yang sangat ke"il yang berasal dari bahan intraseluler yang kental (-badan apoptosis-) dikeluarkan dari sel yang menyusut oleh mekanisme eksitotik. 6ifat apoptosis umumnya membutuhkan pasokan energi dan ketidakseimbangan antara protein pro dan anti$ apoptosis alami. /ktivasi berturut$turut dan deaktivasi dari pemindahan, yang mewakili protease spesifik daripada keluarga en3im interleukin-converting , telah diindentifikasi sebagai mediator yang paling penting dari kematian sel yang terprogram (apoptosis). Delevansi klinis dari apoptosis berhubungan dengan onset tertunda dari kerusakan sel, yang berpotensi menawarkan kesempatan yang lebih realistis untuk terapi intervensi (anti$apoptosis). 'ingkasan dan Kesimpulan
TBI
menghubungkan
stres
mekanik
terhadap
#aringan
otak
dengan
ketidakseimbangan antara CB& dan metabolisme, eksitotoksisitas, pembentukan edema, dan proses inflamasi serta apoptosis. 'emahami kaskade multidimensi dari "edera menawarkan pilihan terapi termasuk pengelolaan C++,
(hiper$)
ventilasi mekanik, terapi kinetik untuk meningkatkan oksigenasi dan mengurangi IC+, dan intervensi farmakologis untuk mengurangi eksitotoksisitas dan IC+. 0amun, ketidakpastian patofisiologi dari individu membutuhkan pemantauan terhadap otak yang terluka, dalam rangka untuk menyesuaikan pengobatan yang sesuai dengan status tertentu dari pasien.
10
