13/12/17 UNIVERSITAS TADULAKO TADULAKO | JURUSAN FARMASI 2017
KELOMPO K 3 KELAS D
ANTIKANKER AGEN PENGALKILASI
MATA KULIAH FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI JURUSAN FARMASI UNIVERSITAS TADULAKO
TUGAS ANTIKANKER AGEN PENGALKILASI
KELOMPOK 3 : AHMAD ANGGARA SADEWA (G 701 15 004) ALIMUDIN (G 701 15 039) SINTA (G 701 15 104) NOFRIANTI (G 701 15 1!1) NUR"AM"A (G 701 15 #3!) KELAS D
JURUSAN FARMASI FAKULTAS AKULTAS MATEMATIKA MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS TADULAKO PALU #017
KATA PENGANTAR
Alhamdulillah puji dan syukur panjatkan kehadirat Allah SWT beserta Rasul Nya Muhammad SAW yang senantiasa memberikan lindungan dan limpahan atas segala nikmat dan kekuatan yang telah diberikan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan
makalah
PENGALKILASI
ini
dengan berjudul
ANTI
KANKER
: AGEN
ini merupakan salah satu syarat dalam rangka memperoleh nilai
dari dosen pengampuN. Terlepas dari semua itu, Kami menyadari sepenuhnya baha masih ada kekurangan baik dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya. !leh karena itu dengan tangan terbuka kami menerima segala saran dan kritik dari pemba"a agar kami dapat memperbaiki makalah ini. Akhir kata kami berharap semoga makalah ini dapat berman#aat.
$alu, %& 'esember ()%*
Tim $enyusun
DAFTAR ISI
Kata $engantar .......................................................................................................... 'a#tar +si ................................................................................................................... ab + $endahuluan .................................................................................................. +.% atar elakang ......................................................................................... +.( Rumusan Masalah .................................................................................... 1.3 Tujuan ......................................................................................................
ab ++ $embahasan ................................................. ................................................. ++.% 'e#inisi Kanker .................................................................................... ++.( 'e#inisi Antikanker ............................................................................. ++.& Antikanker Agen $engalkilasi .................................. ............................ ++. Mekanisme Kerja 'ari Agen $engalkilasi ........................................... ++./ 0enis-0enis Agen $engalkilasi ............................................................ ++.1 2ontoh !bat 'ari Agen $engalkilasi .................................................. ab +++ $enutup ............................................... .......................................................... +++.% Kesimpulan ......................................................................................... +++.( Saran ................................................................................................... 'a#tar $ustaka ...........................................................................................................
$A$ I PENDAHULUAN I%1 LATAR $ELAKANG Kanker telah menjadi masalah kesehatan serius di +ndonesia maupun di seluruh
dunia. Kanker disebabkan oleh pertumbuhan tidak normal sel-sel penyusun jaringan tubuh yang mengakibatkan pembelahan sel yang tidak terkontrol sehingga menghasilkan massa sel abnormal di dalam tubuh 34elde et al., %55/6. Kanker menyerang siapa saja dari berbagai golongan usia, jenis kelamin serta tidak mengenal ras dan negara. $ada saat ini, pengobatan kanker menggunakan beberapa bahan kimia sintetis memberikan e#ek samping yang "ukup serius bagi penderita.
Keberadaan
beberapa
senyaa
pada
obat
antikanker
dapat
menyebabkan perubahan atau kerusakan sktruktur 'NA, kerusakan sel normal lainnya atau menyebabkan e#ek resisten. !bat yang digunakan untuk mengatasi kanker seperti sisplatin, doksorubisin, bleosin, karboplatin dan beberapa senyaa lain dirasa masih belum "ukup mengobati kanker se"ara e#ekti#. eberapa senyaa obat antikanker tersebut dapat menimbulkan e#ek kerusakan ginjal, depresi sumsum tulang, serta kerusakan mukosa usus. 7paya pen"arian dan pengembangan obat antikanker selama ini masih terus dilakukan. $enelitian untuk men"ari dan mengembangkan obat antikanker diutamakan berasal dari bahan alami. !bat yang berasal dari bahan alami dianggap memiliki e#ek samping yang lebih ringan bahkan kemungkinan tidak memiliki e#ek samping. Sumber bahan obat alami diutamakan berasal dari tumbuhan atau organisme yang mudah dikembangbiakan. 8al ini dikarenakan senyaa bahan alami tersebut selain ( mudah juga dapat diperoleh dalam jumlah banyak. Tumbuhan yang menghasilkan bahan obat alami tersebut juga lebih mudah diperbanyak. 8al ini mendukung langkah peman#aatan tumbuhan sebagai sumber bahan obat herbal.
I%# RUMUSAN MASALAH %. Apa yang dimaksud dengan kanker 9 (. Apa yang dimaksud dengan antikanker 9 &. Apa yang dimaksud dengan antikanker agen pengalkilasi 9 . agaimana mekanisme kerja dari agen pengalkilasi 9 1. Apa saja agen pengalkilasi 9 /. Apa saja "ontoh obat dari agen pengalkilasi 9 I%3 TUJUAN %. 7ntuk mengetahui apa de#inisi kanker (. 7ntuk mengetahui de#inisi antikanker &. 7ntuk mengetahui de#inisi antikanker agen pengalkilasi . 7ntuk mengetahui mekanisme kerja dari agen pengalkilasi 1. 7ntuk mengetahui jenis-jenis agen pengalkilasi /. 7ntuk mengetahui "ontoh obat dari agen pengalkilasi
$A$ II PEM$AHASAN II%1 KANKER Kanker adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan tidak
terkendali sel tubuh tertentu yang berakibat merusak sel dan jaringan tubuh lain, bahkan sering berakhir dengan kematian. Karena si#atnya demikian
ganas
3tumbuh tak terkendali dan berakibat kematian6, maka kanker juga disebut sebagai penyakit keganasan, dan sel kanker disebut juga sel ganas. Semua sel tubuh dapat terkena kanker, ke"uali rambut, gigi dan kuku 38endry,dkk ())*6. Kanker merupakan penyakit atau kelainan pada tubuh sebagai akibat dari sel-sel tubuh yang tumbuh dan berkembang abnormal, diluar batas keajaran dan sangat liar. Keadaan kanker terjadi jika sel-sel normal berubah dengan pertumbuhan yang sangat "epat, sehingga tidak dapat dikendalikan oleh tubuh dan tidak berbentuk. Kanker dapat terjadi disetiap bagian tubuh. ila kanker terjadi di bagian permukaan tubuh, akan mudah diketahui dan diobati. Namun bila terjadi di dalam tubuh, kanker itu akan sulit diketahui dan kadang-kadang tidak memiliki gejala. Kalaupun timbul gejala, biasanya sudah stadium lanjut sehingga sulit diobati 3:ale dkk, ()))6. 'alam keadaan normal, sel hanya
akan
membelah
diri
bila
tubuh
membutuhkannya seperti mengganti sel-sel yang rusak atau mati. Sebaliknya, sel kanker akan membelah diri meskipun tidak dibutuhkan sehingga terjadi kelebihan sel-sel baru. Kanker dapat tumbuh di semua sel jaringan tubuh, seperti sel kulit, sel hati, sel darah, sel otak, sel lambung, sel usus, sel paru, sel saluran ken"ing, dan berbagai ma"am sel tubuh lainnya. !leh karena itu, dikenal berma"am-ma"am jenis kanker menurut sel atau jaringan asalnya. Keadaan ini yang menyebabkan adanya perbedaan ke"epatan pertumbuhannya maupun reaksi terhadap pengobatan 3:ale dkk, ()))6.
Karsinogen se"ara umum dapat diartikan sebagai penyebab yang dapat merangsang pembentukan kanker. eberapa karsinogen yang diduga dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker sebagai berikut. a. Senyaa kimia 3;at karsinogen6, dalam hal ini adalah ;at pearna, ;at pengaet, bahan tambahan pada makanan dan minuman. b.
%. terapi penyinaran, (. pembedahan, dan &. kemoterapi Kemoterapi adalah pemberian golongan obat obatan tertentu dengan tujuan menghambat pertumbuhan sel kanker bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker. !bat itu disebut sitostatika atau obat anti kanker. Anti kanker adalah obat untuk men"egah dan mengobati pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. !bat antikanker sendiri dibagi menjadi & bagian yaitu > Multidrug?kombinasi, @#ek terhadap sel kanker yang b erada dalam siklus sel, @#ek terhadap sel sehat yang "epat berproli#erasi, @#ek terhadap sel kanker nonsolid dan solid 32alabresi, $ ())%6. II%3 ANTIKANKER AGEN PENGALKILASI
Agen pengalkilasi merupakan senyaa reakti# yang dapat mentrans#er alkil untuk membentuk ikatan kol=alen dengan 'NA. at pengalkil digunakan dalam kemoterapi kanker se"ara luas karena e#ekti# dalam mematikan sel kanker melalui reaksinya yang langsung dengan 'NA dalam sel kanker. 8al ini menyebabkan 'NA kehilangan kemampuannya untuk melakukan replikasi sel 3ullmann et al., ()))6. 'i dalam tubuh, obat pengalkil dengan mudah dapat berinteraksi dengan basa basa yang terdapat pada 'NA dan men"egah pembelahan sel dengan membuat tautan silang 3"ross-link6 dari untai heliks ganda 3Neal, ())/6. Alkylating memengaruhi molekul 'NA dengan mengubah struktur atau #ungsinya sehingga tidak dapat berkembang biak. Situs utama dari alkilasi 'NA adalah guanin, namun basa lain juga dapat mengalami alkilasi dengan derajat yang lebih rendah. $embentukan tautan silang 3"ross-link6 'NA merupakan #aktor yang sangat penting dalam mekanisme alkilasi dan sel-sel yang sedang mengalami replikasi paling rentan terhadap agen pengalkilasi. $roses tersebut sangat berpengaruh selama #ase S dalam siklus sel. $eristia alkilasi dapat terjadi pada sel sehat dan pada umumnya berupa yang dapat menimbulkan beberapa e#ek samping. 8al tersebut dipengaruhi oleh dosis toksisitas senyaa golongan pengalkilasi yang dapat memberikan e#ek terhadap jaringan yang sedang berkembang dengan "epat seperti sumsum tulang, saluran pen"ernaan, dan sistem reproduksi 3runton et al., ()%)6. II%4 MEKANISME KERJA DARI AGEN PENGALKILASI
Agen alkilasi adalah entitas elektro#ilik yang bereaksi dengan bagian nukleo#ilik 'NA atau protein yang menghasilkan pengalihan ko=alen dari gugus alkil. @#ek sitotoksik dari agen ini terutama disebabkan oleh alkilasi 'NA basa yang dapat merusak proses 'NA penting seperti 'NA replikasi dan ? atau transkripsi. Reaksi kimia dari alkilasi dirangkum dalam :ambar %A dimana RB menga"u pada ;at alkilasi dan B atom bermuatan negati# sema"am itu sebagai klorin, dan di mana RC8 adalah target nukleo#ilik 38olland 0<,
alkilasi. Alkilasi adalah substitusi nukleo#ilik 3SN6 di yang atom hidrogen 3meninggalkan kelompok6 diganti oleh gugus alkil dari agen alkilasi 3rion 0-', ())&6. Ada dua yaitu A. Reaksi alkilasi di mana RB meakili alkilasiagen dengan gugus alkilnya 3R6 dan atom halogen 3B6, biasanya klorin,dan RC8 target nukleo#ilik dari alkilasi dimana atom hidrogen darihidroksil, amina, karboksil, atau kelompok sul#hidril, diganti. 36 keduanya jenis substitusi nukleo#il 3SN% dan SN(6. jenis substitusi nukleo#il 3SN% atau SN(6 tergantung pada jumlah langkah reaksi . 3:ambar %6. Reaksi SN% melibatkan pembentukan karbokation yang stabil dengan a Struktur planar yang bisa diserang oleh nukleo#il di kedua sisi dengan probabilitas yang sama, menyebabkan rasemat produk. Sebaliknya, reaksi SN( menyiratkan pembentukan perantara pendek tinggal di mana kelompok yang meninggalkan tidak benar-benar terlepas dan nukleo#il hampir dihubungkan se"ara ko=alen, mengarah ke in=ersi kon#igurasi dari karbon asimetris
II%5 &'*+&'* ,-' .'-,//,* Menurut jurnal D
3StFphane $uyo, 'aniGle Montaudon, $hilippe $ourHuier ∗ INSERM U916, Institut Bergonié, 229 cours de l’Argonne, 3306 Borde!u" cede", #r!nce
A""epted %I 0uly ()%&6 Ada * kelas agen alkilasi yang JstandarJ, mengingat baha mitomy"in 2 termasuk dalam ethylene imines dan itu Senyaa platinum, meski tidak mengalkilasi 'NA stri"to sensu tapi bentuk "o=alent addu"ts dengan itu, se"ara tradisional termasuk dalam kategori ini. Struktur kimia dari #armakope yang sesuai disajikan pada :ambar 1. $ada bagian berikut, kami akan meninjau mekanisme tindakan yang telah dijelaskan untuk deri=ati# utama Setiap kelas yang biasa digunakan dalam kemoterapi, dan akan hanya menyebutkan turunan baru dengan akti=itas menjanjikan di uji klinis praklinis atau aal.
%. Nitrogen mustard Agen alkilasi ini berasal dari belerang mustard dan yang pertama digunakan sebagai agen kemoterapi untuk pengobatan leukemia dan lim#oma. Mereka berbagi moti# amino bis yang umum 3(-kloroetil6 yang mengarah ke pembentukan ion a;iridinium, entitas elektro#ilik bertanggung jaab atas pembentukan hubungan ko=alen dengan pusat nukleo#ilik dasar, terutama N* dari guanine 3:ambar /6. $roduk hasil mono-alkilasi dapat menyebabkan dasar salah paham yang berpotensi mutageni"3Tabel %6. Sebagai alternati#, kelompok kloro dapat bereaksi dengan posisi N* dari guanin yang berdekatan untuk membentuk intra atau silang antar untai 3:ambar /6. Mustard nitrogen hanya
digunakan
se"ara
sporadis
dalam
pengobatan
keganasan
hematologis,multiple myeloma, kanker o=arium, atau re#rakter kanker prostat dalam kasus estramustine 3Tabel (6.
(. Tro#os#amid
Tro#os#amide adalah kandidat menarik lainnya untuk paliati# peraatan, namun belum dipasarkan. 'ua turunan lainnya juga dikembangkan> ma#os#amid yang diubah menjadi - hidroksi-siklo#os#amid tapi menarik untuk digunakan di terapi regional, dan glu#os#amid yang akti=asi tidak menyebabkan produksi metabolit bera"un, aset itu mendorong pengenalannya ke dalam uji klinis dengan spesi#ik indikasi pada kanker pankreas . :ambar 1.b
:ambar *.b
&. @tilen
imines
a. $olya;iridin ahan alkilasi ini ditandai dengan adanya dari satu atau lebih siklus a;iridin 3:ambar 12 dan IA6. Thiotepa dan altretamin adalah senyaa utama dari ini kelas. Mereka mengalkilasi 'NA melalui mekanisme yang sama seperti nitrogen mustard ke"uali baha siklus a;iridin tidak diisi dan karena itu kurang reakti#. Thiotepa bisa membentuk ko=alen hubungan antara kebanyakan nukleo#il dasar dan juga bisa terbentuk inter-strand N*:>
N*:
"ross-link. Thiotepa
jarang
terjadi
digunakan
untuk
pengobatan kanker o=arium dan payudara, dan sebagai intra=esi"al instillation untuk kanker kandung kemih, serta altretamin untuk pengobatan kanker o=arium dan sel ke"il kanker paru-paru 3Tabel (6. b. Mitomisin 2 Mitomy"in 2 3:ambar I6 memiliki dua siklus a;iridin dan bagian kuinon yang memberi si#at spesi#ik yang mungkin menjelaskan mengapa molekul ini sering dipisahkan dari yang lain etilen imines. +ni adalah antibiotik yang diambil dari #ermentasi bakteri Streptomy"es. Mekanisme alkilasinya kompleks dan telah dipelajari se"ara ekstensi#. Mitomy"in 2 memiliki dua pusat elektro#ilik yang dapat diakti#kan> karbon % dan %) 3:ambar I6. ergantung pada lingkungan, berbeda 0alur telah dijelaskan mengarah ke berbagai jenis addu"ts Alkilasi 'NA oleh mitomy"in 2 memerlukan akti=asi dengan pengurangan en;imatik yang mengarah ke protonasinya dan pembukaan siklus a;iridin 3:ambar I6, selanjutnya merangsang hubungan nukleo#il dengan karbonnya % 3:ambar I dan 26. Sebaliknya untuk agen alkilasi lainnya, nukleo#il terutama nitrogen ( dari guanin, yang posisi mitomisin 2 dalam alur minor 'NA. $roduk monoalkilasi juga dapat dikurangi $enghapusan bagian karbamat yang berakibat pada pengakti#an karbon %). is-alkilasi guanin kedua kemudian mungkin terjadi di ilayah 2p: yang kaya, menghasilkan intra atau antar-untai lintas-link tergantung pada apakah itu terletak di untai yang sama atau
tidak, masing-masing 3:ambar I26. 'NA Alkilasi dalam alur utama juga dimungkinkan karena N* monoaddu"ts melibatkan akti=asi karbon %) dari mitomy"in 2 juga telah diamati 3:ambar I26. Se"ara klinis, Mitomy"in 2 masih digunakan untuk pengobatan berbagai adenokarsinoma 3perut, pankreas, usus besar, rektum, payudara dan kandung kemih6
:ambar I.b
:ambar I."
. Nitrosoureas
Kelas agen alkilasi ini mun"ul dari pengamatan oleh N2+ baha MNN: 3%-methyl-&-nitro-%-nitrosoguanidin6 3:ambar 1' dan 5A6 ditandai @#ek antiproli#erati# terhadap berbagai sel kanker. Turunan lainnya seperti MN7 3%-metil-%- nitrosourea6 atau 2N7 3%,&-bis 3(-kloroetil6 -%nitrosourea6 bahkan akti# melaan tumor otak enogra#ted pada tikus, menunjukkan baha molekul ini bisa meleati hematoen"ephali" penghalang. 0ika MNN: dan MN7 masih 'igunakan untuk tujuan penelitian sebagai turunan Jbukti konsepJ Molekul lain telah di"oba atau digunakan di klinik> 2N7 3"armustine6, 22N7 3lomustine6, nimustine 3tidak dipasarkan6, #otemustin dan turunan aminoglikosilasi strepto;o"ine 3:ambar 5A6. Agen ini terutama digunakan untuk pengobatan tumor otak, melanoma, dan beberapa tumor karsinoid 3Tabel (6. Mekanisme tindakan mereka bergantung pada pembentukan dia;ohidroksi dalam kondisi dasar, yang pada gilirannya menghasilkan kation reakti# yang bertanggung jaab alkilasi yang terjadi terutama pada posisi !/ atau N* dari guanin 3:ambar 56. Alkilasi !/: oleh "armustine dijelaskan pada :ambar 5. $ertama, kloroetilasi 8asil adisi dihasilkan dan diikuti dengan pembentukan a N%:> NTS2 inter-strand "ross-link 3:ambar 56. +ni 0enis lesi berkontribusi terhadap sitotoksisitas nitrosoureas Tingkat yang sama dari pada "ross-link lainnya seperti !/:> N%2 atau N*:> N&2. $rotein karbamoyilasi pada lisin atau arginin Residu yang diinduksi isosianat 3:ambar 56 juga dapat mengganggu akti=itas protein utama yang terlibat dalam kelangsungan hidup sel seperti
:ambar 1.d
:ambar 5,a dan 5.b
5. Alkil alkena sul#onate
usul#an adalah satu-satunya senyaa keluarga ini 3:ambar 1@6 untuk digunakan untuk pengobatan mieloid kronis re#rakter leukemia 3Tabel (6 dan sebelum sel induk hematopoieti" transplantasi pada "angkokan . usul#an adalah bi#ungsi tersul#onisasi agen alkilasi yang menginduksi N*:> N&A intra- atau N*:> N*: antar untai 'NA "ross-link atau protein'NA "ross-link yang bertanggung jaab atas sitotoksisitasnya 3:ambar %)6 . /. Tria;enes dan hidra;in Tria;ena ditandai dengan adanya & bersebelahan atom nitrogen 3:ambar 1<6. 'ua deri=ati=e digunakan di klinik, sendirian atau dikombinasikan dengan agen sitotoksik lainnya> da"arba;ine untuk pengobatan melanoma, lim#oma dan sarkoma, dan temo;olomida untuk pengobatan tumor otak 3glioma, glioblastoma dan astrositoma6 3Tabel (6. Kedua turunan tersebut merupakan
prekursor
dari
1-
3&-metil-%-tria;enil6
imida;ol--
karboksamida 3M+T26 dan produk sampingannya mengandung ion methyldia;onium untuk alkilasi 3:ambar %%A6. Metilasi 'NA oleh da"arba;ine dan temo;olomide terjadi pada adenine N& dan guanine N* dan !/, yang terakhir bertanggung jaab atas mayor bagian dari sitotoksisitasnya 3:ambar %%A6. !/-metil guanin adalah mutagenik karena mispairing dengan timin dan selanjutnya :> 2 ke A> Transisi T ,ketekunannya menyebabkan e#ek sitotoksik oleh generasi sekunder untai istirahat. $ro"arba;ine termasuk keluarga hidra;in. +ni pertama kali dikembangkan sebagai inhibitor oksidase mono-amina namun dengan "epat digunakan untuk properti antikanker yang terkait dengannya bagian metilhidra;in. $ro"arba;ine juga merupakan prodrug itu menghasilkan ion dia;onium yang sangat reakti# se"ara en;imatik kon=ersi 3:ambar %%6. Seperti banyak mono#ungsional agen, pro"arba;ine menginduksi !/: dan N*: mono-addu"ts dan peme"ahan 'NA berikutnya yang bertanggung jaab atas sitotoksisitasnya . Masih digunakan dalam kombinasi obat untuk pengobatan lim#oma dan tumor otak.
:ambar 1.#
:ambar %%.a dan %%.b
*.
$latinum Turunan $latinum 3:ambar 1:6 telah mun"ul di klinik pada akhir *)an dengan penggunaan "isplatin 3"is diaminodi"hloroplatinum, 2''$6 dan hasil spektakulernya di kanker testis meskipun memiliki toksisitas ginjal
yang tinggi. +ni menyebabkan sintesis karboplatin turunan yang kurang bera"un dan generasi ketiga dari senyaa yang disebut 'A28 3diamino"y"loheyl6 -platins antara yang oaliplatin dan tetraplatin 3:ambar %(A6. Selain tetraplatin yang tidak dipasarkan, Senyaa platinum biasa digunakan untuk $engobatan berbagai tumor padat> testis, o=arium, kanker kerongkongan, kandung kemih, kepala dan leher dan epidermoid dalam kasus "isplatin dan "arboplatin, dan kolon metastati" kanker untuk oaliplatin @#ek sitotoksik mereka disebabkan oleh pembentukan 'NA intra-strand 351L6 atau antar untai 31L6 lintas-link 3:ambar
%(6,
atau untuk
penambahan selular
protein. Karena
penggunaan klinisnya yang luas, resistansi untuk turunan platinum telah 3dan masih6 subjek dari banyak penelitian yang mengidenti#ikasi banyak mekanisme yang bisa mempengaruhi respons tumor terhadap agen ini. :ambar 1. :
:ambar %(.a dan %(.b
II%! ONTOH O$AT DARI AGEN PENGALKILASI
$A$ III PENUTUP
III%1
K'*2./,
erdasarkan hasil yang diperoleh dapat disimpulkan baha > %. Agen pengalkilasi merupakan senyaa reakti# yang dapat mentrans#er alkil untuk membentuk ikatan kol=alen dengan 'NA. at pengalkil digunakan dalam kemoterapi kanker se"ara luas karena e#ekti# dalam mematikan sel kanker melalui reaksinya yang langsung dengan 'NA dalam sel kanker. 8al ini menyebabkan 'NA kehilangan kemampuannya untuk melakukan replikasi sel (. Ada * jenis- jenis agen pengalkilasi, yaitu > %6 Nitrogen Mustard (6 Tro#os#amid &6 @tilen +mines 6 Nitrosoureas 16 Alkil Alkena Sul#onate /6 Tria;enes 'an 8idra;in *6 $latinum
III%#
S,,
'engan dibuatnya makalah ini mengenai !AT ANT+KANK@R > A:@N $@N:AK+AS+ diharapkan dapat membantu mahasisa dan pemba"a dalam proses pembelajaran dan semoga bisa menambah ilmu pengetahuan.
DAFTAR PUSTAKA
rion 0-'. Agents Alkylants> :FnFralitFs MFdi"aments antitumorauet perspe"ti=es dans le traitement des "an"ers. $aris> T@2 '!2 ())&. p. & 1(. runton, .. et al., Terjemahan @.O. Sukandar, et al. ()%). :oodman :ilman> Manual @:2 2alabresi, $ dan ru"e, A. 2. 3()%(6. Kemoterapi $enyakit Neoplastik. 'alam> uku :oodman dan :ilman 'asar $enerbit uku Kedokteran @:2. balai $enerbit 2 'e"ker +n". ())& ullmann 8, Mohr K, iegler A, ieger '. ())). 2olor Atlas o# $harma"ology. (nd @dition. Thieme Stuttgart. Ne Oork. Neal M. 0., ())/, At a :lan"e @rlangga
